CN107625747A - 一种(s)‑4‑羟基‑2氧代‑1‑吡咯烷乙酰胺缓释胶囊及其制备方法 - Google Patents

Abstract

一种（S）‑4‑羟基‑2氧代‑1‑吡咯烷乙酰胺缓释胶囊是由下列原辅料制的：（S）‑4‑羟基‑2氧代‑1‑吡咯烷乙酰胺1份，乳糖1.2份~1.8份，羟丙甲基纤维素K4M 1.1份~2.0份，巴西棕榈蜡0.8份~1.5份，十八烷醇0.05份~0.11份，硬脂酸镁0.13~0.18，磷酸氢钙0.2~0.9份、微粉硅胶0.5~1.1份，硫代硫酸钠0.13~0.18份，体积分数为50%~70%的乙醇溶液2.6份~3.5份；本发明具有颗粒流动性好，颗粒休止角小于36°，释放速度慢，释放周期长达12小时，同时，本品稳定性好，储存过程胶囊不会发生粘连现象，杂质增量仅为0.05%，货架期可至24个月，制备工艺简单可行，值得市场推广。

Description

一种(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺缓释胶囊及其制备 方法

技术领域

本发明主要涉及制药技术领域，具体涉及一种(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺缓释胶囊及其制备方法。

背景技术

左旋奥拉西坦化学名称为：S-(-)-4-羟基-2-氧代吡咯烷-N-乙酰胺，为白色微晶状粉末，熔点135～136℃，旋光度-36°(C＝1.00in water)，(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺的溶解性明显优于消旋体。化学结构式如下式所示：

该药于1987年在意大利上市，上市的剂型为片剂，800mg；胶囊，800mg；注射液，1g/5ml。目前国内只有奥拉西坦胶囊和注射液上市，且所用主要活性成分均为外消旋体。叶雷等在公开号为CN 103735545A专利中提到(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺对酒精中毒所致昏迷的促醒作用明显，而右旋奥拉西坦基本没有作用，(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺的上述促醒效果为消旋奥拉西坦的2倍；(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺对外伤、麻醉所致昏迷的促醒作用均显著。张峰等在公开号为CN 103599101A的专利中披露(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺对液压及自由落体所致创伤性脑损伤大鼠学习记忆认知功能障碍均有明显的改善作用，其药效远高于右旋奥拉西坦。且200mg/kg(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺与400mg/kg奥拉西坦的作用相当。药代动力学研究结果显示：(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺和右旋奥拉西坦在比格犬体内无明显手性转化。比格犬单次静脉注射给予左旋和2倍剂量的消旋奥拉西坦后血浆中(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺的主要药动学参数均无明显差异。安全药理、急毒、长毒等试验结果表明，在同等剂量水平下，(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺与奥拉西坦对受试动物或细胞的毒性无明显差异。上述临床前的研究结果表明，(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺是奥拉西坦体内发挥药效的主要活性成分， 单独使用本品可降低临床使用剂量，降低潜在的毒副反应。

现有(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺缓释胶囊主要存在释放度不能较好控制，不能达到缓释制剂的要求，颗粒流动性不好，填充装量过程装量差异较大，影响用药剂量，储存过程胶囊易粘连结块，杂质增量较大等技术问题。

发明内容

本发明的目的在于提供一种释放度好、稳定性好的(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺缓释胶囊。

本发明的另一目的在于提供上述(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺缓释胶囊的制备方法。

本发明的目的是通过如下技术措施实现的：

一种(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺缓释胶囊，其特征在于，它是以(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺为原料，再加入一定量的缓释骨架材料、阻滞剂、润滑剂、粘合剂和稳定剂制得；其中所述缓释骨架材料为羟丙甲基纤维素、乙基纤维素、聚乙烯、聚丙烯、聚硅氧烷、聚氧乙烯、乳糖、果糖、蔗糖、甘露糖醇、海藻酸钠、琼脂、壳多糖、半乳糖中的一种或几种；所述阻滞剂为脂肪、蜂蜡、巴西棕榈蜡、氢化植物油、硬脂醇、单硬脂酸甘油酯、微粉硅胶、磷酸氢钙、微晶纤维素中的一种或几种；所述润滑剂为硬脂酸镁、滑石粉、二氧化硅、十八烷醇中的一种或几种；所用粘合剂为乙醇溶液，淀粉浆，蔗糖溶液，水，聚维酮乙醇溶液中的任一种；所述稳定剂为维生素C，甲硫氨酸，硫代硫酸钠、枸橼酸、酒石酸、半胱氨酸、谷胱甘肽中的一种或多种。

发明人在研究过程中发现特定的原辅料种类，配合特殊的原辅料用量配比关系，再配合特定的制备方法，可使得上述(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺缓释胶囊释放时间长达12小时，颗粒流动性更好，填充过程装量差异更稳定，储存过程稳定性更好，胶囊不会发生粘连结块的现象，有关物质增量也较小，上述(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺缓释胶囊，其特征在于：(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺1份，乳糖1.2份～1.8份，羟丙甲基纤维素K4M 1.1份～2.0份，巴西棕榈蜡0.8份～1.5份，十八烷醇0.05份～0.11份，硬脂酸镁0.13～0.18，磷酸氢钙0.2～0.9份、微粉硅胶0.5～1.1份，硫代硫酸钠0.13～0.18份，体积分数为50％～70％的乙醇溶液2.6份～3.5份；取处方量的(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺、乳糖、羟丙甲基纤维素K4M、巴西棕榈蜡、硫代硫酸钠置混合粉碎机中混合粉碎成细粉(全部通过5号筛且能通过6号筛的量不得少于总量的95％)，过筛；加入乙醇溶液，用18目筛混合制粒，将制成的湿颗粒，置于热风烘箱中，设置温度40～60℃，干燥至颗粒水分≤3％，整粒(过24目筛)，备用；将硬脂酸镁、十八烷醇粉碎过100目筛，加入整粒后的颗粒中，用三维运动混 合机混合10min～20min。

进一步的，为了使得(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺缓释胶囊颗粒流动性更好，填充过程装量差异更稳定，上述(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺缓释胶囊，其特征在于：(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺1份，乳糖1.3份～1.6份，羟丙甲基纤维素K4M1.5份～1.8份，巴西棕榈蜡0.9份～1.1份，十八烷醇0.07份～0.10份，硬脂酸镁0.15～0.17，磷酸氢钙0.5～0.7份、微粉硅胶0.7～1.1份，硫代硫酸钠0.15～0.17份，体积分数为50％～70％的乙醇溶液2.8份～3.1份；取处方量的(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺、乳糖、羟丙甲基纤维素K4M、巴西棕榈蜡、硫代硫酸钠置混合粉碎机中混合粉碎成细粉(全部通过5号筛且能通过6号筛的量不得少于总量的95％)，过筛；加入乙醇溶液，用18目筛混合制粒，将制成的湿颗粒，置于热风烘箱中，设置温度40～60℃，干燥至颗粒水分≤3％，整粒(过24目筛)，备用；将硬脂酸镁、十八烷醇粉碎过100目筛，加入整粒后的颗粒中，用三维运动混合机混合10min～20min。

一种(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺缓释胶囊的制备方法，其特征在于，它是按如下步骤制得的：

1.原辅料前处理：取处方量的主药、缓释骨架材料、阻滞剂以及稳定剂置混合粉碎机中混合粉碎成细粉(全部通过5号筛且能通过6号筛的量不得少于总量的95％)，过筛；

2.制粒：加入粘合剂，用18目筛混合制粒，将制成的湿颗粒，置于热风烘箱中，设置温度40～60℃，干燥至颗粒水分≤3％，整粒(过24目筛)，备用；

3.总混：将润滑剂粉碎过100目筛，加入整粒后的颗粒中，用三维运动混合机混合10min～20min；

4.填充：用全自动胶囊填充剂填充，调节装量0.5g/粒，整个填充过程需控制相对湿度在50％以下；

5.铝塑包装：用铝塑泡罩包装机分装，每板10粒，操作间相对湿度必须低于50％；

6.外包即得。

本发明具有如下的有益效果：

本发明(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺缓释胶囊具有颗粒流动性好，颗粒休止角小于36°，释放速度慢，释放周期长达12小时，故本品较传统制剂可减少服用次数，每天服用一次即可；同时，本品稳定性好，储存过程胶囊不会发生粘连现象，杂质增量仅为0.05％，货架期可至24个月，制备工艺简单可行，值得市场推广。

具体实施方式

下面通过实施例对本发明进行具体的描述，有必要在此指出的是以下实施例只用于对本发明进行进一步说明，不能理解为对本发明保护范围的限制，在不背离本发明精神和实质的情况下，对本发明方法、步骤或条件所作的修改或替换，均属于本发明的范围。

实施例1

一种(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺缓释胶囊，按以下步骤制得：

制剂工艺：

1.原辅料前处理：取处方量的(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺、乳糖、羟丙甲基纤维素K4M、巴西棕榈蜡、硫代硫酸钠置混合粉碎机中混合粉碎成细粉(全部通过5号筛且能通过6号筛的量不得少于总量的95％)，过筛；

2.制粒：加入乙醇溶液，用18目筛混合制粒，将制成的湿颗粒，置于热风烘箱中，设置温度40～60℃，干燥至颗粒水分≤3％，整粒(过24目筛)，备用；

3.总混：将硬脂酸镁、十八烷醇粉碎过100目筛，加入整粒后的颗粒中，用三维运动混合机混合10min～20min；

4.填充：用全自动胶囊填充剂填充，调节装量0.5g/粒，整个填充过程需控制相对湿度在50％以下；

5.铝塑包装：用铝塑泡罩包装机分装，每板10粒，操作间相对湿度必须低于50％；

6.外包即得。

为了更好的理解本发明，以下通过本发明稳定性试验来进一步阐述发明药物的有益效果，而非对本发明的限制。

试验一：颗粒流动性能测定

1.试验材料：实施例1制备过程中总混完成后样品

2.试验方法：实施例1总混完成后，分别在三维运动混合机的上、中、下、各点分别取样测定休止角，判定其流动性；

3.试验结果：

4.试验结论：由上表试验结果可看出，三次测量休止角均小于36°，表明颗粒流动性好。

试验二：释放度测定

1.试验材料：取实施例1试验样品

2.试验方法：取上述制得的缓释胶囊作为样品，照释放度检查法(中国药典2010版二部附录XD第二法)，采用溶出度测定法第二法的装置，以水900ml为释放介质，转速为每分钟100转，依法操作，经1、2、4、6、8、12小时，取释放溶液10ml，用0.45μm的微孔滤膜滤过，取续滤液作为供试品溶液，并及时在操作容器中补充释放介质10ml。另精密称取(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺对照品约10mg置25ml量瓶中，用水溶解并稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液。分别精密量取上述对照品溶液和供试品溶液各20μl，照含量测定的色谱条件测定。计算出每粒的释放度(指累积释放度)。

3.试验结果：本发明缓释胶囊样品的释放度的测定结果见下表

4.试验结论：(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺缓释胶囊主药(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺成缓慢释放，释放时间长达12小时，能满足缓释制剂的要求。

试验三：本发明一种(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺缓释胶囊稳定性实验

实验材料：

(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺缓释胶囊：为实施例1制得。

加速实验方法：将实施例1制得的(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺缓释胶囊按上市包装，置加速实验箱中，一定时间取样，对考察项目进行检验。

加速实验温度：40±2℃

湿度：RH75％±5％

考察时间：0、1、2、3、6月

考察指标：

性状、水分、有关物质、释放度、含量、微生物限度

加速试验稳定性记录：

加速实验结果表明：加速6月样品与0月样品各项检测指标质量相当，表明本品加速实验6月，质量保持稳定，本品稳定性较好。

长期实验方法：将实施例1制得的(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺缓释胶囊按上市 包装，置长期留样箱中，一定时间取样，对考察项目进行检验。

加速实验温度：25±2℃

湿度：RH60％±10％

考察时间：0、3、6、9、12、18月

性状、水分、有关物质、释放度、含量、微生物限度

长期试验稳定性记录：

长期试验表明：本品长期试验24个月性状、水分、有关物质、释放度、含量、微生物限度均无显著变化，均符合生产用质量标准草案的各项相关规定。本品长期试验24个月质量稳定，杂质增量仅为0.05％，故本品有效期最少24个月，长期试验仍在继续考察过程中。

实施例2

一种(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺缓释胶囊，按以下步骤制得：

制剂工艺：照实施例1的制备工艺制得。按实施例1的试验方法进行试验，休止角结果表明本品流动性好，休止角小于38°，释放度测定试验结果表明(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺缓释胶囊呈缓慢释放，释放时间长达12小时，能满足缓释制剂的要求，稳定性试验结果表明加速6月样品质量稳定，未发生胶囊粘连现象，杂质增量仅为0.05％，长期24个月质量稳定，杂质增量仅为0.04％，未发生胶囊粘连现象，故本品有效期至少24个月。

实施例3

一种(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺缓释胶囊，按以下步骤制得：

制剂工艺：照实施例1的制备工艺制得。按实施例1的试验方法进行试验，休止角结果表明本品流动性好，休止角小于36°，释放度测定试验结果表明(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺缓释胶囊呈缓慢释放，释放时间长达12小时，能满足缓释制剂的要求，稳定性试验结果表明加速6月样品质量稳定，未发生胶囊粘连现象，杂质增量仅为0.04％，长期24个月质量稳定，杂质增量仅为0.04％，未发生胶囊粘连现象，故本品有效期至少24个月。

实施例4-6：一种(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺缓释胶囊，按以下重量的原辅料制备而得，制备方法同实施例1：

制剂工艺：照实施例1的制备工艺制得。按实施例1的试验方法进行试验，实施例4、5、6产品休止角结果表明本品流动性好，休止角分别小于35°、36°、37°，实施例4、5、6产品释放度测定试验结果表明(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺缓释胶囊均呈缓慢释放，释放时间均可达12小时，能满足缓释制剂的要求，实施例4、5、6稳定性试验结果表明加速6月样品质量均稳定，均未发生胶囊粘连现象，杂质增量分别仅为0.05％、0.05％、0.04％，长期24个月质量均稳定，均未发生胶囊粘连现象，杂质增量分别仅为0.05％、0.05％、0.05％，故本品有效期至少24。

Claims (3)

1.一种（S）-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺缓释胶囊，其特征在于，它是由下列重量配比的原辅料制成：（S）-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺1份，乳糖1.2份~1.8份，羟丙甲基纤维素K4M 1.1份~2.0份，巴西棕榈蜡0.8份~1.5份，十八烷醇0.05份~0.11份，硬脂酸镁0.13~0.18，磷酸氢钙0.2~0.9份、微粉硅胶0.5~1.1份，硫代硫酸钠0.13~0.18份，体积分数为50%~70%的乙醇溶液2.6份~3.5份；取处方量的（S）-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺、乳糖、羟丙甲基纤维素K4M、巴西棕榈蜡、硫代硫酸钠置混合粉碎机中混合粉碎成细粉（全部通过5号筛且能通过6号筛的量不得少于总量的95%），过筛；加入乙醇溶液，用18目筛混合制粒，将制成的湿颗粒，置于热风烘箱中，设置温度约40~60℃，干燥至颗粒水分≤3%，整粒（过24目筛），备用；将硬脂酸镁、十八烷醇粉碎过100目左右筛，加入整粒后的颗粒中，用三维运动混合机混合10min~20min。

2.如权利要求1所述的（S）-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺缓释胶囊，其特征在于，它是由下列重量配比的原辅料制得：（S）-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺1份，乳糖1.3份~1.6份，羟丙甲基纤维素K4M 1.5份~1.8份，巴西棕榈蜡0.9份~1.1份，十八烷醇0.07份~0.10份，硬脂酸镁0.15~0.17，磷酸氢钙0.5~0.7份、微粉硅胶0.7~1.1份，硫代硫酸钠0.15~0.17份，体积分数为50%~70%的乙醇溶液2.8份~3.1份；取处方量的（S）-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺、乳糖、羟丙甲基纤维素K4M、巴西棕榈蜡、硫代硫酸钠置混合粉碎机中混合粉碎成细粉（全部通过5号筛且能通过6号筛的量不得少于总量的95%），过筛；加入乙醇溶液，用18目筛混合制粒，将制成的湿颗粒，置于热风烘箱中，设置温度40~60℃，干燥至颗粒水分≤3%，整粒（过24目筛），备用；将硬脂酸镁、十八烷醇粉碎过100目筛，加入整粒后的颗粒中，用三维运动混合机混合10min~20min。

3.如权利要求1或2所述的（S）-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺缓释胶囊的制备方法，其特征在于，它是按如下步骤制得的：

A.原辅料前处理：取处方量的主药、缓释骨架材料、阻滞剂以及稳定剂置混合粉碎机中混合粉碎成细粉（全部通过5号筛且能通过6号筛的量不得少于总量的95%），过筛；

B.制粒：加入粘合剂，用18目筛混合制粒，将制成的湿颗粒，置于热风烘箱中，设置温度40~60℃，干燥至颗粒水分≤3%，整粒（过24目筛），备用；

C.总混：将润滑剂粉碎过100目筛，加入整粒后的颗粒中，用三维运动混合机混合10min~20min；

D.填充：用全自动胶囊填充剂填充，调节装量0.5g/粒，整个填充过程需控制相对湿度在50%以下；

E.铝塑包装：用铝塑泡罩包装机分装，每板10粒，操作间相对湿度必须低于50%；

F.外包即得。