CN106955275B - 一种稳定性好的左旋奥拉西坦缓释胶囊及其制备方法 - Google Patents

Abstract

一种稳定性好的左旋奥拉西坦缓释胶囊是由下列原辅料制得：左旋奥拉西坦1份，乳糖1.1份~1.7份，羟丙甲基纤维素K4M 1.5份~2.2份，羟丙甲基纤维素K15M 0.7份~1.5份，巴西棕榈蜡0.6份~1.1份，十八烷醇0.12份~0.20份，硫代硫酸钠0.02~0.08份，体积分数为50%~70%的乙醇溶液2.8份~3.5份；本发明左旋奥拉西坦缓释胶囊具有释放均匀性好，不同样品之间各时间点释放度RSD均小于6%，释放速度慢，释放周期长达12小时，同时，本品稳定性好，货架期内有关物质仅增加0.05%，货架期长达24个月，制备工艺简单可行，值得市场推广。

Description

一种稳定性好的左旋奥拉西坦缓释胶囊及其制备方法

技术领域

本发明主要涉及制药技术领域，具体涉及一种稳定性好的左旋奥拉西坦缓释胶囊及其制备方法。

背景技术

奥拉西坦(S-oxiracetam)是一种合成的羟基氨基丁酸(BABOB)环状衍生物，仅用于中枢神经系统，主要分布在大脑皮层、海马，有激活、保护或促进神经细胞的功能恢复，改善智能障碍患者的记忆学习功能，而药物本身没有直接的血管活性，也没有中枢兴奋作用，对学习记忆能力的影响是一种持久的促进作用。

奥拉西坦(oxiracetam，CAS No.：62613-82-5)化学名为4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺，为意大利ISFS.P.A公司于1974年首次合成的抗缺氧类促智药(化合物披露于US4118396)，是环GABOB衍生物，可促进磷酰胆碱和磷酰乙醇胺合成，促进脑代谢，透过血脑屏障，对特异性中枢神经道路有刺激作用，可以改善智力和记忆，对脑血管病、脑外伤、脑瘤、颅内感染、脑变性疾病等也具有较好的疗效，并且该药物毒性极低，无致突变和致癌作用及生殖毒性。Giorgio等人在US4118396中披露了奥拉西坦的化学结构和制备方法，Chiodini等人在WO9306826A中披露，临床结果证明S构型(左旋)的奥拉西坦的药效强于R构型(右旋)，奥拉西坦和左旋奥拉西坦结构如下所示。

现有奥拉西坦口服制剂主要存在释放度不能较好控制，不能达到缓释制剂的要求，同批产品中不同样品的释放度差异较大，导致产品质量差异较大，储存过程有关物质增量较大等技术问题。

发明内容

本发明的目的在于提供一种稳定性好的左旋奥拉西坦缓释胶囊。

本发明的另一目的在于提供上述左旋奥拉西坦缓释胶囊的制备方法。

本发明的目的是通过如下技术措施实现的：

一种稳定性好的左旋奥拉西坦缓释胶囊，其特征在于，它是以左旋奥拉西坦为原料，再加入一定量的缓释骨架材料、阻滞剂、润滑剂、粘合剂和稳定剂制得；其中所述缓释骨架材料为羟丙甲基纤维素、乙基纤维素、聚乙烯、聚丙烯、聚硅氧烷、聚氧乙烯、乳糖、果糖、蔗糖、甘露糖醇、海藻酸钠、琼脂、壳多糖、半乳糖中的一种或几种；所述阻滞剂为脂肪、蜂蜡、巴西棕榈蜡、氢化植物油、硬脂醇、单硬脂酸甘油酯中的一种或几种；所述润滑剂为硬脂酸镁、滑石粉、二氧化硅、十八烷醇中的一种或几种；所用粘合剂为乙醇溶液，淀粉浆，蔗糖溶液，水，聚维酮乙醇溶液中的任一种；所述稳定剂为维生素C，甲硫氨酸，硫代硫酸钠、枸橼酸、酒石酸、半胱氨酸、谷胱甘肽中的一种或多种。

发明人在研究过程中发现，特定的原辅料种类以及特定的配比关系，再配合特定的原辅料前处理方法，可使得上述左旋奥拉西坦缓释胶囊释放时间长达12小时，并且同批产品不同样品之间的释放均匀性好，储存过程有关物质增量也较小，上述稳定性好的左旋奥拉西坦缓释胶囊，其特征在于：左旋奥拉西坦1份，乳糖1.1份～1.7份，羟丙甲基纤维素K4M 1.5份～2.2份，羟丙甲基纤维素K15M 0.7份～1.5份，巴西棕榈蜡0.6份～1.1份，十八烷醇0.12份～0.20份，硫代硫酸钠0.02～0.08份，体积分数为50％～70％的乙醇溶液2.8份～3.5份；取处方量的左旋奥拉西坦、乳糖、羟丙甲基纤维素K4M、羟丙甲基纤维素K15M、巴西棕榈蜡、硫代硫酸钠置混合粉碎机中混合粉碎成细粉(全部通过5号筛且能通过6号筛的量不得少于总量的95％)，过筛；加入乙醇溶液，用18目筛混合制粒，将制成的湿颗粒，置于热风烘箱中，设置温度40～60℃，干燥至颗粒水分≤3％，整粒(过24目筛)，备用；将十八烷醇粉碎过100目筛，加入整粒后的颗粒中，用三维运动混合机混合10min～20min。

进一步的，为了使得左旋奥拉西坦缓释胶囊不同样品间释放均匀性更好，上述左旋奥拉西坦缓释胶囊，其特征在于：左旋奥拉西坦1份，乳糖1.2份～1.5份，羟丙甲基纤维素K4M 1.7份～2.0份，羟丙甲基纤维素K15M 0.9份～1.1份，巴西棕榈蜡0.8份～1.0份，十八烷醇0.15份～0.18份，硫代硫酸钠0.05～0.07份，体积分数为50％～70％的乙醇溶液2.9份～3.3份；取处方量的左旋奥拉西坦、乳糖、羟丙甲基纤维素K4M、羟丙甲基纤维素K15M、巴西棕榈蜡、硫代硫酸钠置混合粉碎机中混合粉碎成细粉(全部通过5号筛且能通过6号筛的量不得少于总量的95％)，过筛；加入乙醇溶液，用18目筛混合制粒，将制成的湿颗粒，置于热风烘箱中，设置温度40～60℃，干燥至颗粒水分≤3％，整粒(过24目筛)，备用；将十八烷醇粉碎过100目筛，加入整粒后的颗粒中，用三维运动混合机混合10min～20min。

一种左旋奥拉西坦缓释胶囊的制备方法，其特征在于，它是按如下步骤制得的：

1.原辅料前处理：取处方量的主药、缓释骨架材料、阻滞剂以及稳定剂置混合粉碎机中混合粉碎成细粉(全部通过5号筛且能通过6号筛的量不得少于总量的95％)，过筛；

2.制粒：加入粘合剂，用18目筛混合制粒，将制成的湿颗粒，置于热风烘箱中，设置温度40～60℃，干燥至颗粒水分≤3％，整粒(过24目筛)，备用；

3.总混：将润滑剂粉碎过100目筛，加入整粒后的颗粒中，用三维运动混合机混合10min～20min；

4.填充：用全自动胶囊填充剂填充，调节装量0.5g/粒，整个填充过程需控制相对湿度在50％以下；

5.铝塑包装：用铝塑泡罩包装机分装，每板10粒，操作间相对湿度必须低于50％；

6.外包即得。

本发明具有如下的有益效果：

本发明左旋奥拉西坦缓释胶囊具有释放均匀性好，不同样品之间各时间点释放度RSD均小于6％，释放速度慢，释放周期长达12小时，故本品较传统制剂可减少服用次数，每天服用一次即可；同时，本品稳定性好，货架期内有关物质仅增加0.05％，货架期长达24个月，制备工艺简单可行，值得市场推广。

具体实施方式

下面通过实施例对本发明进行具体的描述，有必要在此指出的是以下实施例只用于对本发明进行进一步说明，不能理解为对本发明保护范围的限制，在不背离本发明精神和实质的情况下，对本发明方法、步骤或条件所作的修改或替换，均属于本发明的范围。

实施例1

一种稳定性好的左旋奥拉西坦缓释胶囊，按以下步骤制得：

制剂工艺：

1.原辅料前处理：取处方量的左旋奥拉西坦、乳糖、羟丙甲基纤维素K4M、羟丙甲基纤维素K15M、巴西棕榈蜡、硫代硫酸钠置混合粉碎机中混合粉碎成细粉(全部通过5号筛且能通过6号筛的量不得少于总量的95％)，过筛；

2.制粒：加入乙醇溶液，用18目筛混合制粒，将制成的湿颗粒，置于热风烘箱中，设置温度40～60℃，干燥至颗粒水分≤3％，整粒(过24目筛)，备用；

3.总混：将十八烷醇粉碎过100目筛，加入整粒后的颗粒中，用三维运动混合机混合10min～20min。

4.填充：用全自动胶囊填充剂填充，调节装量0.5g/粒，整个填充过程需控制相对湿度在50％以下；

5.铝塑包装：用铝塑泡罩包装机分装，每板10粒，操作间相对湿度必须低于50％；

6.外包即得。

为了更好的理解本发明，以下通过本发明稳定性试验来进一步阐述发明药物的有益效果，而非对本发明的限制。

试验一：释放度测定

1.试验材料：取实施例1试验样品

2.试验方法：取上述制得的缓释胶囊作为样品，照释放度检查法(中国药典2010版二部附录XD第二法)，采用溶出度测定法第二法的装置，以水900ml为释放介质，转速为每分钟100转，依法操作，经1、2、4、6、8、12小时，取释放溶液10ml，用0.45μm的微孔滤膜滤过，取续滤液作为供试品溶液，并及时在操作容器中补充释放介质10ml。另精密称取左旋奥拉西坦对照品约10mg置25ml量瓶中，用水溶解并稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液。分别精密量取上述对照品溶液和供试品溶液各20μl，照含量测定的色谱条件测定。计算出每粒的释放度(指累积释放度)。

3.试验结果：本发明缓释胶囊样品的释放度的测定结果见下表

3.试验结论：左旋奥拉西坦缓释胶囊主药左旋奥拉西坦成缓慢释放，释放时间长达12小时，不同样品间释放行为相当，释放度各时间点RSD均小于6％。

试验二：本发明一种左旋奥拉西坦缓释胶囊稳定性实验

实验材料：

左旋奥拉西坦缓释胶囊：为实施例1制得。

加速实验方法：将实施例1制得的左旋奥拉西坦缓释胶囊按上市包装，置加速实验箱中，一定时间取样，对考察项目进行检验。

加速实验温度：40±2℃

湿度：RH75％±5％

考察时间：0、1、2、3、6月

考察指标：

性状、水分、有关物质、释放度、含量、微生物限度

加速试验稳定性记录：

加速实验结果表明：加速6月样品与0月样品各项检测指标质量相当，表明本品加速实验6月，质量保持稳定，本品稳定性较好。

长期实验方法：将实施例1制得的左旋奥拉西坦缓释胶囊按上市包装，置长期留样箱中，一定时间取样，对考察项目进行检验。

加速实验温度：25±2℃

湿度：RH60％±10％

考察时间：0、3、6、9、12、18、24月

性状、水分、有关物质、释放度、含量、微生物限度

长期试验稳定性记录：

长期试验表明：本品长期试验24个月性状、水分、有关物质、释放度、含量、微生物限度均无显著变化，均符合生产用质量标准草案的各项相关规定。本品长期试验24个月质量稳定，长期24月杂质增量仅0.05％，故本品有效期最少24个月，长期试验仍在继续考察过程中。

实施例2

一种稳定性好的左旋奥拉西坦缓释胶囊，按以下步骤制得：

制剂工艺：照实施例1的制备工艺制得。按实施例1的试验方法进行试验，释放度测定试验结果表明左旋奥拉西坦呈缓慢释放，释放时间长达12小时，不同时间点各样品的释放度RSD均小于6％，稳定性试验结果表明加速6月样品质量稳定，杂质增量仅0.05％，长期24个月质量稳定，杂质增量仅0.05％，故本品有效期至少24个月。

实施例3

一种稳定性好的左旋奥拉西坦缓释胶囊，按以下步骤制得：

制剂工艺：照实施例1的制备工艺制得。按实施例1的试验方法进行试验，释放度测定试验结果表明左旋奥拉西坦呈缓慢释放，释放时间长达12小时，不同时间点各样品的释放度RSD均小于5％，稳定性试验结果表明加速6月样品质量稳定，杂质增量仅0.06％，长期24个月质量稳定，杂质增量仅0.05％，故本品有效期至少24个月。

实施例4-6：一种稳定性好的左旋奥拉西坦缓释胶囊，按以下重量的原辅料制备而得，制备方法同实施例1：

制剂工艺：照实施例1的制备工艺制得。按实施例1的试验方法进行试验，实施例4、5、6释放度测定试验结果表明左旋奥拉西坦呈缓慢释放，释放时间均长达12小时，不同时间点各样品的释放度RSD均小于5％，实施例4、5、6稳定性试验结果表明加速6月样品质量稳定，杂质增量分别仅为0.06％、0.06％、0.05％，长期24个月质量稳定，杂质增量分别为0.05％、0.05％、0.05％，故本品有效期至少24个月。

Claims (3)

1.一种稳定性好的左旋奥拉西坦缓释胶囊，其特征在于，它是由下列重量配比的原辅料制得：左旋奥拉西坦1份，乳糖1.1份~1.7份，羟丙甲基纤维素K4M 1.5份~2.2份，羟丙甲基纤维素K15M 0.7份~1.5份，巴西棕榈蜡0.6份~1.1份，十八烷醇0.12份~0.20份，硫代硫酸钠0.02~0.08份，体积分数为50%~70%的乙醇溶液2.8份~3.5份；取处方量的左旋奥拉西坦、乳糖、羟丙甲基纤维素K4M、羟丙甲基纤维素K15M、巴西棕榈蜡、硫代硫酸钠置混合粉碎机中混合粉碎成细粉,全部通过5号筛且能通过6号筛的量不得少于总量的95%，过筛；加入乙醇溶液，用18目筛混合制粒，将制成的湿颗粒，置于热风烘箱中，设置温度40~60℃，干燥至颗粒水分≤3%，过24目筛整粒，备用；将十八烷醇粉碎过100目筛，加入整粒后的颗粒中，用三维运动混合机混合10min~20min。

2.如权利要求1所述的左旋奥拉西坦缓释胶囊，其特征在于，它是由下列重量配比的原辅料制得：左旋奥拉西坦1份，乳糖1.2份~1.5份，羟丙甲基纤维素K4M 1.7份~2.0份，羟丙甲基纤维素K15M 0.9份~1.1份，巴西棕榈蜡0.8份~1.0份，十八烷醇0.15份~0.18份，硫代硫酸钠0.05~0.07份，体积分数为50%~70%的乙醇溶液2.9份~3.3份；取处方量的左旋奥拉西坦、乳糖、羟丙甲基纤维素K4M、羟丙甲基纤维素K15M、巴西棕榈蜡、硫代硫酸钠置混合粉碎机中混合粉碎成细粉，全部通过5号筛且能通过6号筛的量不得少于总量的95%，过筛；加入乙醇溶液，用18目筛混合制粒，将制成的湿颗粒，置于热风烘箱中，设置温度40~60℃，干燥至颗粒水分≤3%，过24目筛整粒，备用；将十八烷醇粉碎过100目筛，加入整粒后的颗粒中，用三维运动混合机混合10min~20min。

3.如权利要求1或2所述的一种左旋奥拉西坦缓释胶囊的制备方法，其特征在于，它是按如下步骤制得的：

A.原辅料前处理：取处方量的主药、缓释骨架材料、阻滞剂以及稳定剂置混合粉碎机中混合粉碎成细粉，全部通过5号筛且能通过6号筛的量不得少于总量的95%，过筛；

B.制粒：加入粘合剂，用18目筛混合制粒，将制成的湿颗粒，置于热风烘箱中，设置温度40~60℃，干燥至颗粒水分≤3%，过24目筛整粒，备用；

C.总混：将润滑剂粉碎过100目筛，加入整粒后的颗粒中，用三维运动混合机混合10min~20min；

D.填充：用全自动胶囊填充剂填充，调节装量0.5g/粒，整个填充过程需控制相对湿度在50%以下；

E.铝塑包装：用铝塑泡罩包装机分装，每板10粒，操作间相对湿度必须低于50%；

F.外包即得。