WO2011143872A1 - 一种(s)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺晶型及其制备方法和用途 - Google Patents

一种(s)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺晶型及其制备方法和用途 Download PDF

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冯华
庞琦
叶雷
陈宇英
荣祖元
金磊
徐楠
李飞
李博
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重庆润泽医疗器械有限公司
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/273—2-Pyrrolidones with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to other ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia

Definitions

  • the present invention relates to a crystalline form of (S)-4-hydroxy-2-oxo-1-pyrrolidineacetamide, a process for its preparation and use. Background technique
  • oxiracetam it is disclosed as a synthetic hydroxyaminobutyric acid (GAB0B) cyclic derivative, which can promote ATP in the brain, promote the synthesis of acetylcholine and enhance the conduction of nerve excitation, and retrograde caused by hypoxia.
  • GAB0B synthetic hydroxyaminobutyric acid
  • Sexual forgetfulness has an improved effect, which can enhance memory and improve learning ability.
  • AD Alzheimer's type dementia
  • VD cerebral vascular dementia
  • Since oxiracetam is not optimal for the treatment of mental retardation in the clinic, it is mainly due to the ineffective or even antagonistic component of the active ingredient.
  • L-Oxacetam has different preparation methods and different post-treatment methods.
  • the object of the present invention is to provide a polymorph of (S)-4-hydroxy-2-oxo-1-pyrrolidineacetamide crystal form and to apply it to a pharmaceutical composition preparation (since it has not been (S) -
  • the crystal form of 4-hydroxy-2-oxo-1-pyrrolidinoacetamide has been reported, so the inventors will (S) _ 4-hydroxy- of one polymorph of this patent.
  • 2-Oxo-1-pyrrolidone acetamide crystal form is named I crystal form (S) _ 4-hydroxy-2-oxo-1-pyrrolidine acetamide, hereinafter referred to as I crystal form (S) - Olaxi Tan).
  • the present invention Form I (S) - oxiracetam is highly purified and has a remarkable effect as a preparation for preventing or treating a memory dysfunction drug.
  • Another object of the present invention is to provide a process for the preparation of Form I (S)-Oxacetam.
  • the Form I (S)-Oxacetam prepared by the process of the present invention has high purity and low impurity content.
  • a further object of the present invention is to provide a use of Form I (S)-Oxacetam for the preparation of a medicament for preventing or treating memory dysfunction.
  • An isoform of Form I (S) - oxiracetam characterized by: X-ray powder diffraction data having an expression of the following d values and relative intensity RI values in a powder X-ray diffraction pattern:
  • the crystal form is also characterized by an infrared absorption (IR) spectrum as shown in FIG. 2 .
  • the above crystal form (S) - oxiracetam has a melting point peak temperature of 139.3 degrees, and the crystal form is also characterized by a differential scanning calorimetry (DSC) pattern as shown in Fig. 3.
  • DSC differential scanning calorimetry
  • a method for preparing the above-mentioned Form I (S)-Oxacetam comprising the steps of preparing a crude product and a post-treatment step, characterized in that: the post-treatment step comprises crystallization of a crude product, the crystallization process Acetone and water are used as solvents.
  • the above water and acetone are in a ratio by weight of 1: 5 to 20.
  • the above crystallization is carried out at a low temperature, preferably in the range of -io to io °c.
  • the above crystallization is to dissolve the crude product in water, add acetone at -10 to 10 ° C, and stir for 0.5 to 12 h to obtain a crystalline product; the ratio by weight of the crude product to water is 1: 0.4 to 0.7, water and acetone. The weight ratio is 1: 5 to 20.
  • the above crystals are specifically dissolved in water at room temperature, filtered, stirred to a temperature of -io ⁇ io°c, added with acetone, stirred at the same temperature for 0.5 to 12 h, filtered off, and washed with cold acetone to obtain
  • the above-mentioned post-treatment may further purify the above crude product before the above-mentioned crystallization process, specifically, adding 2 to 8 times of the weight of the above crude product, stirring, and filtering to obtain a refined product;
  • secondary crystallization is carried out after the above crystallization process.
  • the recrystallization here is called secondary crystallization
  • the above-mentioned crystallization process is called primary crystallization
  • the above secondary crystallization is carried out by using acetone and water as a solvent, and the ratio of the water to acetone is 1 : 5 to 20 by weight.
  • the above secondary crystallization is carried out at a low temperature, preferably in the range of -io to io °c.
  • the second crystallization is obtained by dissolving the above-mentioned primary crystallization product in water, adding acetone at -10 to 10 ° C, stirring 0. 5 ⁇ 12h, obtaining a secondary crystalline product; 1 : 0. 4 ⁇ 0. 7, the weight ratio of water to acetone is 1: 5 ⁇ 20.
  • the above post-treatment also includes extracting the reaction product, which is dichloromethane.
  • One-time crystallization Add water to the above crude product at room temperature, filter, stir to reduce the temperature to 2-5 ° C, add acetone, add stirring at the same temperature for 30 min, filter out, wash with cold acetone 2-3 times.
  • the weight ratio of water to acetone is 1: 5 ⁇ 20; the weight ratio of water to acetone is 1: 5 ⁇ 20;
  • Secondary crystallization The above-mentioned primary crystallization product is dissolved in water at room temperature, filtered, stirred to a temperature of 2-5 ° C, added with acetone to make it sink, continue to add acetone, stirred for 30 min, filtered, cold acetone After washing 2-3 times, a secondary crystalline product is obtained; the weight ratio of water to acetone is 1: 5 to 20.
  • the above-mentioned Form I (S)-Oxacetam can be used for preparing a medicament for preventing or treating cognitive dysfunction, and specifically can be prepared into a pharmaceutical composition having an active ingredient of L-Oxacetam, and the dosage form can be an oral preparation. , such as tablets, dropping pills Agents, powders, granules, capsules, etc.; injections such as powder for injection, lyophilized powder for injection, etc., the above dosage forms can be prepared according to conventional methods.
  • the above dosage forms are preferably oral capsules, tablets and injections.
  • Form I (s) - oxiracetam is significantly superior to oxiracetam in the preparation of a drug for preventing or treating memory dysfunction.
  • the crystal form of the present invention has a high purity of more than 99.3%.
  • the preparation method of the invention is simpler to operate: In the feeding mode, the inorganic base is added only once or twice, which is more convenient for industrial production applications.
  • the 5%, by mass, the quality of the crystal form of the present invention is 0-0. 5%, by mass. Percentage.
  • FIG. 1 is a characteristic X-ray powder diffraction (PXRD) pattern of Form I (S) - oxiracetam of the present invention.
  • Figure 2 is a characteristic infrared absorption (IR) spectrum of Form I (S) - oxiracetam of the present invention.
  • Figure 3 is a differential scanning calorimetry (DSC) map of Form I (S) - oxiracetam of the present invention.
  • Glycinamide hydrochloride 65 0g, anhydrous ethanol 500ml and sodium bicarbonate 49. 3g into a three-neck reaction flask, heated to reflux under stirring;
  • One-time crystallization At room temperature, add water to the crude product to dissolve the sample, filter, stir to reduce the temperature to 2-5 ° C, add 10 times water weight of acetone, continue stirring at the same temperature for 30 min, filter out, cold acetone Wash 2 times, get a crystal product 39. 6g ; 5.
  • Glycinamide hydrochloride 65 0g, anhydrous ethanol 500ml and sodium bicarbonate 49. 3g into a three-neck reaction flask, heated to reflux under stirring;
  • Crystallization Dissolve the above purified product in water at room temperature, filter, stir to a temperature of 2-5 ° C, add acetone to make the product sink, continue to add acetone to 10 times the weight of water, stir for 30 min, filter out 35% ⁇ The chromatographic purity was 99.35%.
  • Example 3-6 The same was carried out in the following materials and amounts thereof and process parameters, and the others were the same as in Example 1.
  • the crystal form I (S) - oxiracetam is more than 99.3% pure, and the impurity is 0-5%.
  • Form I (S) - oxiracetam according to the method described in Example 1, according to 200 mg / granule, lactose 80. 8 mg / granule, carboxy Methyl starch sodium 72mg / granules, talc powder 7.
  • the specific preparation method is: The original auxiliary material was passed through a 80 mesh sieve, and the above amount of I crystal form (S) was weighed - olracetam, lactose, sodium carboxymethyl starch was uniformly mixed, and 10% PVP ethanol solution was added to make soft material, granulated, and dried. , whole grain, add the above amount of talc powder to the granules, mix well, and fill the capsules.
  • Form I prepared from the method described in Example 1 - oxiracetam according to 200 mg/tablet, starch 34 mg/tablet, microcrystalline cellulose 60 mg/tablet, talc 6 mg/tablet and 2% hydroxypropyl group Base cellulose (K4M model) appropriate amount; to make 1000 tablets of crystal form (S) - oxiracetam tablet as an example, the specific preparation method is: first pass the original auxiliary material through 80 mesh sieve, weigh the above amount of I Crystal form (S) - oxiracetam, starch, microcrystalline cellulose is evenly mixed, add appropriate amount of 2% HPMC aqueous solution to soft material, granulate, dry, whole grain, add prescription amount of talcum powder to the granule, mix Evenly, tableting.
  • K4M model Base cellulose
  • Form I (S) prepared from the method described in Example 1 - oxiracetam was dissolved in a rare tank according to 50 g, glucose 150 g, 500 ml of water for injection, the temperature was controlled at 50 to 60 ° C, and stirred until completely dissolved.
  • the injection solution was cooled to 25 ° C, the activated solution was decolorized by adding activated carbon, and then the activated carbon was removed by filtration, and the pH of the solution was adjusted to 4.0 by adding a phosphate buffer solution.
  • the solution was sterilized by using water to 5000 ml, potting, and sterilizing at 105 ° C for 30 minutes.
  • Example 10 Form I (S) - Protective effect of oxiracetam on cognitive dysfunction caused by chronic cerebral ischemia in rats
  • Materials and methods Form I (S) - Olaxi obtained in Example 1 Tan, Olaracetam (batch number: 20071101) was provided by Chongqing Dongze Pharmaceutical Technology Development Co., Ltd. It is prepared with physiological saline and is now ready for use.
  • the experimental animals used 40 SD rats, male, weighing 19 (T220g, purchased from Chongqing Southwest Hospital. Animals were randomly divided into 4 groups: sham operation group, cerebral ischemia group, I crystal form (S) - oxiracetam Treatment group and oxiracetam treatment group. 10 rats in each group, I crystal form (S) - oxiracetam treatment group with 100mg / kg; oxiracetam treatment group with 200mg / kg gavage, once a day, The drug was administered continuously for 37 days from the day of surgery.
  • the rat model of cerebral ischemia was used to permanently occlude the bilateral carotid arteries.
  • the rats in the cerebral ischemia group and the two treatment groups were anesthetized with sodium pentobarbital 40 mg/kg, and the disinfection line of No. 4 was used to separate and ligature the bilateral two-way neck.
  • the artery is cut between the distant and proximal ligation points, and the wound is sutured.
  • the sham operation group was used to separate the bilateral common carotid arteries for immediate suturing. Pay attention to animal insulation during surgery.
  • the Morris water maze experimental device was purchased from the Institute of Materia Medica, Chinese Academy of Medical Sciences (diameter: 120 cm; height: 40 cm).
  • EXPERIMENTAL RESULTS The escape latency of rats in the I (S)-Olaraceam administration group was significantly shorter than that of the model group and was significantly better than that of the mixed rotation.
  • Form I (S)-Oxiracetam significantly increased the swimming time of the rat in the target image [(35. 23 ⁇ 7. 03) seconds vs ( 20. 18 ⁇ 5. 26 ) seconds, P ⁇ 0 01]
  • the reference group mixed race oxiracetam was 31. 23 ⁇ 5. 03 seconds, slightly worse than I crystal form (S) - oxiracetam. It is indicated that Form I (S)-Oxiracetam can significantly improve the cognitive impairment caused by cerebral ischemia in rats, and its effect is better than that of oxiracetam.

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Description

说 明 书 一种 (S) _ 4-羟基 -2-氧代 -1-吡咯烷乙酰胺晶型及其制备方法和用途 技术领域
本发明涉及一种 (S) _ 4-羟基 -2-氧代 -1-吡咯烷乙酰胺的晶型及其制备方法和用途。 背景技术
(S) - 4-羟基 -2-氧代 -1-吡咯烷乙酰胺是奥拉西坦的左旋体， 其商业名为左旋奥拉西坦 (以 西坦）。 其化学结构如下图：
Figure imgf000003_0001
关于奥拉西坦的报道， 公开其是一种合成的羟基氨基丁酸 （GAB0B ) 环状衍生物， 能促 进脑内 ATP， 促进乙酰胆碱合成并增强神经兴奋的传导，对缺氧所致的逆行性健忘有改进作 用， 可以增强记忆， 提高学习能力， 是治疗阿尔茨海默型痴呆 （AD)、 脑血管性痴呆 （VD ) 等病症的有效药物之一。 由于奥拉西坦用于临床中治疗智障效果还未达到最理想状态， 主 要是活性成份中存在无效甚至是拮抗的成分。 我们研究中发现左旋奥拉西坦的上述药效显 著优于奥拉西坦， 且也有专利文献 W0 2005/115978、 CN101367757等公开了左旋奥拉西坦 的制备方法， 如公开号为 CN101367757的中国专利所述一种（S) -4-羟基 -2-氧代 -1-吡咯烷 乙酰胺的制备方法， 它包含以下步骤：
(a)将甘氨酰胺盐酸盐和部分无机碱加入醇类化合物溶剂中， 无机碱的用量以控制 pH 值为 7. 3 ± 0. 3， 搅拌下升温至回流；
(b)逐步滴加 （S) -4-卤 -3-羟基丁酸酯， 在滴加的过程中， 再分批加入其余的无机碱， 以控制所述反应的 pH值 8.5 ;
(c)滴加完（S) -4-卤 -3-羟基丁酸酯后继续回流反应， 反应完成后过滤浓缩得（S) -4-羟 基 -2-氧代 -1-吡咯烷乙酰胺的粗产品；
(d)将上述粗产品的水溶液通过强酸性阳离子交换树脂后并收集， 再通过强碱性阴离子 交换树脂中和收集的溶液；
(e)将上述中和后的溶液浓缩后用乙醇进行第一次重结晶处理， 用异丙醇或者甲醇 /丙 酮的混合溶液进行第二次重结晶后得所述产品。
事实上， 我们在工作中发现左旋奥拉西坦因制备方法的不同、 后处理方法的不同存在 不同类型左旋奥拉西坦的晶型。
发明内容
本发明的目的在于提供一种多晶型物的 (S) _ 4-羟基 -2-氧代 -1-吡咯烷乙酰胺晶型， 并 将其应用于药物组合物制剂中 （由于还没有对 (S) - 4-羟基 -2-氧代 -1-吡咯烷乙酰胺的晶型 作相关的报道， 因此发明人将本专利中的一种多晶型物的 (S) _ 4-羟基 -2-氧代 -1-吡咯烷乙 酰胺晶型命名为 I晶型 (S) _ 4-羟基 -2-氧代 -1-吡咯烷乙酰胺， 以下简称 I晶型 （S) -奥拉 西坦） 。 本发明 I晶型 （S) -奥拉西坦纯度高、 作为制备预防或治疗记忆功能障碍药物中 的效果显著。
本发明的另一目的在于提供一种 I晶型 （S ) -奥拉西坦的制备方法， 本发明方法制得 的 I晶型 （S) -奥拉西坦纯度高、 杂质含量低。
本发明的又一目的在于提供一种 I晶型 （S ) -奥拉西坦在制备预防或治疗记忆功能障 碍药物中的应用。
本发明的目的是这样实现的：
一种 I晶型 （S) -奥拉西坦， 其特征在于： 其粉末 X-射线衍射图中， 显示出具有下列 d值和相对强度 RI值表达的 X射线粉末衍射数据：
d值 RI d值 RI
7. 075 M 5. 355 S
5. 092 S 4. 590 M
4. 325 M 4. 259 S
4. 041 VS 3. 808 M
3. 542 M 3. 445 M
3. 393 M 2. 972 M
2. 914 S
其中 VS ^常强的强度； S=强的强度； M=中等强度。
上述 I晶型 （S) -奥拉西坦， 其粉末 X-射线衍射图中， 显示出具有下列 d值和相对强 度 RI值表达的 X射线粉末衍射数据：
d值 RI d值 RI
7. 075 M 6. 348 W
5. 901 W 5. 355 S
5. 092 S 4. 590 M
4. 325 M 4. 259 S
4. 041 VS 3. 808 M 3.542 M 3.445 M
3.393 M 3. 222 VW
3.171 W 2. 972 M
2.914 S 2. 879 W
2.813 W 2. 612 VW
2.549 W 2. 424 W
2.365 W 2. 138 VW
其中 VS ^常强的强度； S=强的强度； M=中等强度； W=弱的强度； VW ^常弱的强度。 上述 I晶型 （S) -奥拉西坦的粉末 X-射线衍射图中， 其显示出的在 12.500， 13.940， 15.000， 16.540， 17.400， 19.320， 20.520， 20.840， 21.980， 23.340， 25.120， 25.840， 26.240， 27.660， 28.100， 30.040， 30.660， 31.040， 31.780， 34.300， 35.180， 37.060， 38.020 和 42.240度的 2 Θ角下有特征峰；该晶形物的特征还在于图 1所示的 X射线粉末衍 射图谱。
本发明 I晶型 （S) -奥拉西坦还具有如下的波数 （cm—1) 表示的特征性红外光谱带： 羟基 V。― H: (3403cm— 、 酰胺 v N H (3355 cm— 3184 cm— 、 亚甲基 v c— H (2926 cm— 2881 cm— 、 羰基 vc=。 (1672 cm— 、 δ CH2 (剪式) (1489 cm— 、 羟基 δ。― H (面内） (1399 cm— 、 伯酰胺 δ Ν-„ (1307 cm— 、 Sc―。 (1082 cm— 、 伯酰胺 SN_H (a^ (672 cm—1); 该晶形物的特征还在于图 2 所示的红外吸收 （IR) 图谱。
上述 I晶型 （S) -奥拉西坦的熔点峰值温度为 139.3度， 该晶形物的特征还在于图 3 所示的差示扫描量热 （DSC) 图谱。
一种上述 I晶型 （S) -奥拉西坦的制备方法， 所述制备方法包括粗品的制备和后处理 步骤， 其特征在于： 所述后处理步骤包括对粗品进行结晶， 所述结晶过程中采用丙酮和水 为溶剂。
上述水与丙酮按重量份比为 1: 5〜20。
上述结晶是在低温下进行， 优选温度范围为 -io〜io°c。
上述结晶是将粗品溶解于水， 在 -10〜10°C下滴加入丙酮， 搅拌 0.5〜12h，得到结晶产 物； 所述粗品与水的重量份比为 1: 0.4〜0.7， 水与丙酮的重量份比为 1: 5〜20。
上述结晶具体是室温下， 将制得的粗品溶解于水中， 过滤， 搅拌下降温到 -io〜io°c， 滴加入丙酮， 同一温度下继续搅拌 0.5〜12h，滤出， 冷丙酮洗涤， 得到结晶产物； 所述粗品 与水的重量份比为 1: 0.4〜0.7， 水与丙酮的重量份比为 1: 5〜20。
为了进一步提高最终产物的纯度， 上述后处理还可以在上述的结晶过程之前， 对上述 粗品先进行精制， 具体是加入上述粗品重量的 2〜8倍的乙醇搅拌， 滤出， 制得精制产物； 或者是， 在上述结晶过程之后再进行二次结晶。 （为了将上述的结晶过程区分开， 这里的再 结晶称为二次结晶， 上述已进行的结晶过程称为一次结晶）
上述二次结晶是采用丙酮和水为溶剂， 所述水与丙酮按重量份比为 1 : 5〜20。
上述二次结晶是在低温下进行， 优选温度范围为 -io〜io°c。
上述二次结晶是将上述一次结晶产物溶于水， 在 -10〜10 °C下滴加入丙酮， 搅拌 0. 5〜 12h，得到二次结晶产物； 所述一次结晶产物与水的重量份比为 1 : 0. 4〜0. 7， 水与丙酮的重 量份比为 1： 5〜20。
上述二次结晶具体是室温下， 将上述一次结晶产物溶于水， 过滤， 搅拌下降温到 _10〜 10°C，滴加入丙酮， 同一温度下继续搅拌 0. 5〜12h，滤出，冷丙酮洗涤，得到二次结晶产物； 所述一次结晶产物与水的重量份比为 1 : 0. 4〜0. 7， 水与丙酮的重量份比为 1 : 5〜20。
上述后处理还包括对反应产物进行抽提， 所述抽提液为二氯甲烷。
具体地说， 上述 I晶型 （S) -奥拉西坦的制备方法：
1.将甘氨酰胺盐酸盐、 无水乙醇和部分或全部用量的碳酸氢钠在搅拌下升温至回流进 行反应；
2.加热回流 2小时后， 不加入或加入上述余量碳酸氢钠， 然后滴加入 （S) -4-氯 -3-羟 基丁酸乙酯， 滴加完成后继续回流反应 24h，反应液稍冷后过滤， 滤液进行浓缩；
上述（S) -4-氯 -3-羟基丁酸乙酯与甘氨酰胺盐酸盐的摩尔比为 1 : 0. 8〜1. 2； 上述（S) -4-氯 -3-羟基丁酸乙酯与碳酸氢钠的摩尔比为 1 : 2； 上述（S) -4-氯 -3-羟基丁酸乙酯与乙 醇的比为 1摩尔： 600〜1000毫升；
3.水溶解上述产物， 采用所述用于溶解上述产物的水的体积 4倍量的二氯甲烷进行抽 提， 将水溶液浓缩除去残余的二氯甲烷， 水溶液稀释后通过 001X7阳离子交换树脂， 收集 液含产物部分用阴离子交换树脂 201X7中和， 过滤除去树脂， 溶液浓缩近一半， 加入活性 碳， 搅拌 30min， 过滤， 滤液浓缩制得粗品；
4.一次结晶： 室温下， 将上述粗品中加入水， 过滤， 搅拌下降温到 2-5°C， 滴加入丙酮， 同一温度下继续搅拌 30min，滤出， 冷丙酮洗 2-3次， 制得一次结晶产物； 所述粗品与水的 重量份比为 1 : 0. 4〜0. 7， 水与丙酮的重量份比为 1 : 5〜20；
5.二次结晶： 室温下， 将上述一次结晶产物溶于水， 过滤， 搅拌下降温到 2-5°C， 滴加 入丙酮使其沉出， 继续加入丙酮， 搅拌 30min，滤出， 冷丙酮洗 2-3次， 制得二次结晶产物； 所述水与丙酮的重量份比为 1 : 5〜20。
上述晶形物在制备预防或治疗记忆功能障碍药物中的应用。
上述 I晶型 （S ) -奥拉西坦在制备预防或治疗认知功能障碍药物中的应用， 具体来说 可以制备成活性成分为左旋奥拉西坦的药物组合物， 剂型可以是口服制剂， 如片剂， 滴丸 剂， 粉剂， 颗粒剂， 胶囊剂等； 注射剂如注射用粉剂， 注射用冻干粉等剂型， 以上剂型均 可以按照常规方法制得。
上述剂型优选为口服胶囊剂、 片剂和注射剂。
本发明的有益效果是：
1、 本发明 I晶型（s) -奥拉西坦作为制备预防或治疗记忆功能障碍药物中的应用效果 显著优于奥拉西坦。
2、 本发明制备方法制得的晶形物纯度高、 大于 99. 3%。
3、 本发明制备方法的操作更简便： 在加料方式上， 加入无机碱只需要一次或两次， 更 便于工业化生产应用。
4、 本发明制备方法中采用了二氯甲烷抽提水相中的杂质， 对最终产品的质量提高更有 利， 制得的本发明晶形物含杂低， 为 0-0. 5%， 以质量百分数计。
附图说明
图 1是本发明 I晶型 （S) -奥拉西坦是的特征性 X-射线粉末衍射 （PXRD) 图。
图 2是本发明 I晶型 （S) -奥拉西坦的特征性红外吸收 （IR) 图谱。
图 3是本发明 I晶型 （S) -奥拉西坦的差示扫描量热 （DSC) 图谱。
具体实施方式
下面通过实施例对本发明进行具体的描述， 有必要在此指出的是以下实施例只用于对 本发明进行进一步说明， 不能理解为对本发明保护范围的限制， 该领域的技术人员可以根 据上述本发明内容对本发明作出一些非本质的改进和调整。
实施例 1 :
本发明 I晶型 （S) -奥拉西坦的制备步骤如下：
1.将甘氨酰胺盐酸盐 65. 0g ， 无水乙醇 500ml 和碳酸氢钠 49. 3g投入三口反应瓶中， 搅拌下升温至回流；
2.加热回流 2小时后， 再加入碳酸氢钠 49. 3g， 然后滴加入 （S) -4-氯 -3-羟基丁酸乙 酯 97. 7g， 滴加完成后继续回流反应 24h，反应液稍冷后过滤， 滤液浓缩得到红棕色油状物；
3.用 65ml 水溶解样品， 二氯甲烷 260ml分四次进行抽提 （每次用量为 65ml )， 将水溶 液浓缩除去残余的二氯甲烷， 水溶液稀释后通过 001X7阳离子交换树脂， 收集液含产物部 分用阴离子交换树脂 201X7中和，过滤除去树脂，溶液浓缩近一半，加入活性碳，搅拌 30min， 过滤， 滤液浓缩干得粗品；
4.一次结晶： 室温下， 粗品中加入水使样品刚好溶解， 过滤， 搅拌下降温到 2-5°C，滴 加入 10倍水重量的丙酮， 同一温度下继续搅拌 30min，滤出， 冷丙酮洗 2次， 得一次结晶产 品 39· 6g; 5.二次结晶： 室温下， 一次结晶产品溶解于水中， 过滤， 搅拌下降温到 2-5°C， 滴加入 丙酮使产品沉出， 继续加入丙酮至水重量的 10倍， 搅拌 30min，滤出， 冷丙酮洗 2次， 得二 次结晶产品 31· 6g， 色谱纯度： 99· 64%,比旋度： [ a ] D 2° = -38. 0 (C=l. 0，水）。
实施例 2:
I晶型 （s) -奥拉西坦的制备步骤如下：
1.将甘氨酰胺盐酸盐 65. 0g ， 无水乙醇 500ml 和碳酸氢钠 49. 3g投入三口反应瓶中， 搅拌下升温至回流；
2.加热回流 2小时后， 再加入碳酸氢钠 49. 3g， 然后滴加入 （S) -4-氯 -3-羟基丁酸乙 酯 97. 7g， 滴加完成后继续回流反应 24h，反应液稍冷后过滤， 滤液浓缩得到红棕色油状物；
3.用 65ml 水溶解样品，二氯甲烷 260ml进行抽提，将水溶液浓缩除去残余的二氯甲烷， 水溶液稀释后通过 001X7阳离子交换树脂， 收集液含产物部分用阴离子交换树脂 201X7中 和， 过滤除去树脂， 溶液浓缩近一半， 加入活性碳， 搅拌 30min， 过滤， 滤液浓缩制得粗品；
4.精制： 加入上述粗品重量的 3倍的乙醇搅拌， 滤出， 得到精制产物；
5.结晶： 室温下， 将上述精制产物溶解于水中， 过滤， 搅拌下降温到 2-5°C， 滴加入丙 酮使产品沉出， 继续加入丙酮至水重量的 10倍， 搅拌 30min，滤出， 冷丙酮洗 2次得二次结 晶产品 24. 7g， 色谱纯度为 99. 35%。
实施例 3-6: 按以下物质及其量和工艺参数进行， 其它均与实施例 1相同。 制得的 I晶 型 （S) -奥拉西坦纯度大于 99. 3%， 杂质为 0-5%，
Figure imgf000008_0001
实施例 7:
实施例 1所述方法制得的 I晶型 （S) -奥拉西坦按照 200mg/粒、 乳糖 80. 8mg/粒、 羧 甲基淀粉钠 72mg/粒、 滑石粉 7. 2mg/粒和 10%聚乙烯吡咯烷酮适量； 以制成 1000粒 I晶型 ( S) -奥拉西坦胶囊剂为例， 具体制备方法是： 先将原辅料过 80目筛， 称取上述量的 I晶 型 （S) -奥拉西坦、 乳糖、 羧甲基淀粉钠混合均匀， 加 10%PVP乙醇溶液制软材， 制粒， 烘 干， 整粒， 向颗粒中加入上述量的滑石粉， 混合均匀， 充填胶囊。
实施例 8:
实施例 1所述方法制得的 I晶型 （S) -奥拉西坦按照 200mg/片、 淀粉 34mg/片、 微晶 纤维素 60mg/片、 滑石粉 6mg/片和 2%羟丙基甲基纤维素 （K4M型号） 适量； 以制成 1000片 I晶型 （S) -奥拉西坦片剂为例， 具体制备方法是： 先将原辅料过 80目筛， 称取上述量的 I晶型（S) -奥拉西坦、 淀粉、 微晶纤维素混合均匀， 加适量 2%HPMC水溶液制软材， 制粒， 烘干， 整粒， 向颗粒中加入处方量的滑石粉， 混合均匀， 压片。
实施例 9
实施例 1所述方法制得的 I晶型（S) -奥拉西坦按照 50g， 葡萄糖 150g， 500ml注射用 水溶解于稀配罐中， 温度控制在 50〜60°C， 搅拌直至完全溶解， 将溶解液冷却到 25°C， 向 上述配好的溶解液中加入活性炭脱色， 再将其中的活性炭过滤除去， 加入磷酸盐缓冲液将 该溶解液的 P H值调节为 4. 0， 再加入注射用水至 5000ml， 灌封， 在 105°C灭菌 30分钟， 得到注射液。
实施例 10 I晶型 （S) -奥拉西坦对大鼠慢性脑缺血所致认知功能障碍的保护作用 材料与方法： 实施例 1制得的 I晶型 （S) -奥拉西坦、 奥拉西坦 （批号： 20071101 ) 由重庆东泽医药科技发展有限公司提供。 用生理盐水配制， 现用现配。
实验动物采用 SD系鼠 40只， 雄性， 体重为 19(T220g， 购自重庆西南医院。 动物随机 分为 4组： 假手术组、 脑缺血组、 I晶型 （S ) -奥拉西坦治疗组和奥拉西坦治疗组。 每组 10只， I晶型 （S) -奥拉西坦治疗组用 100mg/kg ;奥拉西坦治疗组用 200mg/kg灌胃， 每日 一次， 从手术当天开始， 连续给药 37天。
采用永久性结扎双侧颈动脉的大鼠脑缺血模型， 脑缺血组和两治疗组大鼠用戊巴比妥 钠 40mg/kg腹腔麻醉， 4号手术消毒线分离并结扎双侧双向颈总动脉，将远近结扎点间剪断 动脉， 缝合伤口。 假手术组仅作分离双侧颈总动脉即刻缝合。 手术中注意动物保温。
Morris水迷宫实验装置购自中国医学科学院药物研究所 （直径： 120cm; 高： 40cm)。 实验结果： I晶型 （S) -奥拉西坦用药组大鼠逃离潜伏期比模型组显著缩短， 并且明 显优于混旋体。 此外 I晶型 （S) -奥拉西坦可显著增加大鼠在靶象中的游泳时间 【（35. 23 ± 7. 03 )秒 vs ( 20. 18 ± 5. 26 )秒， P<0. 01】， 参比组混旋体奥拉西坦为 31. 23 ± 5. 03秒， 比 I晶型 （S) -奥拉西坦稍差。 表明 I晶型 （S ) -奥拉西坦能明显改善由于大鼠脑缺血引 起的认知障碍， 并且作用效果优于奥拉西坦。

Claims

权 利 要 求 书
1、 一种 I晶型 （s) -奥拉西坦， 其特征在于： 其粉末 X-射线衍射图中， 显示出具有下 列 d值和相对强度 RI值表达的 X射线粉末衍射数据：
d值 RI d值 RI
7. 075 M 5. 355 S
5. 092 S 4. 590 M
4. 325 M 4. 259 S
4. 041 VS 3. 808 M
3. 542 M 3. 445 M
3. 393 M 2. 972 M
2. 914 S
其中 VS ^常强的强度； S=强的强度； M=中等强度。
2、 如权利要求 1所述的 I晶型 （S) -奥拉西坦， 其特征在于： 所述 I晶型 （S) -奥拉 西坦， 其粉末 X-射线衍射图中， 显示出具有下列 d值和相对强度 RI值表达的 X射线粉末衍 射数据：
d值 RI d值 RI
7. 075 M 6. 348 W
5. 901 W 5. 355 S
5. 092 S 4. 590 M
4. 325 M 4. 259 S
4. 041 VS 3. 808 M
3. 542 M 3. 445 M
3. 393 M 3. 222 VW
3. 171 W 2. 972 M
2. 914 S 2. 879 W
2. 813 W 2. 612 VW
2. 549 W 2. 424 W
2. 365 W 2. 138 VW
其中 VS ^常强的强度； S=强的强度； M=中等强度； W=弱的强度； VW ^常弱的强度。
3、 如权利要求 1或 2所述的 I晶型 （S) -奥拉西坦， 其特征在于： 所述 I晶型 （S) - 奥拉西坦的粉末 X-射线衍射图中， 其显示出的在 12. 500， 13. 940， 15. 000, 16. 540，
17.400， 19.320， 20.520， 20.840， 21.980， 23.340， 25.120， 25.840， 26.240， 27.660， 28.100， 30.040， 30.660， 31.040， 31.780， 34.300， 35.180， 37.060， 38.020 和 42.240 度的 2 Θ角下有特征峰。
4、 如权利要求 3所述的 I晶型 （S) -奥拉西坦， 其特征在于： 所述晶形物具有如下的 波数 （cm—1) 表示的特征性红外光谱带：
羟基 V。― H: (3403cm— 、 酰胺 v N H (3355 cm— 3184 cm— 、 亚甲基 v c— H (2926 cm— 2881 cm— 、 羰基 vc=。 (1672 cm— 、 δ CH2 (剪式) (1489 cm— 、 羟基 δ。― H (面内） (1399 cm— 、 伯酰胺 δ Ν— Η (1307 cm— 、 Sc―。 (1082 cm— 、 伯酰胺 δ N H (面外） (672 cm— 。
5、 如权利要求 1或 2所述的 I晶型 （S) -奥拉西坦， 其特征在于： 所述晶形物具有如 下的波数 （cm—1) 表示的特征性红外光谱带：
羟基 V。― H: (3403cm— 、 酰胺 v N H (3355 cm— 3184 cm— 、 亚甲基 v c— H (2926 cm— 2881 cm— 、 羰基 vc=。 (1672 cm— 、 δ CH2 (剪式) (1489 cm— 、 羟基 δ。― H (面内） (1399 cm— 、 伯酰胺 δ Ν— Η (1307 cm— 、 Sc―。 (1082 cm— 、 伯酰胺 δ N H (面外） (672 cm— 。
6、 如权利要求 4所述的 I晶型 （S) -奥拉西坦， 其特征在于： 所述晶形物的熔点峰值 温度为 139.3度。
7、 如权利要求 1〜6任一项所述的 I晶型 （S) -奥拉西坦的制备方法， 所述制备方法 包括粗品的制备和后处理步骤， 其特征在于： 所述后处理步骤包括对粗品进行结晶， 所述 结晶过程中采用丙酮和水为溶剂。
8、 如权利要求 7所述的 I晶型 （S) -奥拉西坦的制备方法， 其特征在于： 所述水与丙 酮按重量份比为 1: 5〜20。
9、 如权利要求 7或 8所述的 I晶型 （S) -奥拉西坦的制备方法， 其特征在于： 所述结 晶是在低温下进行， 其温度范围为 -io〜io°c。
10、 如权利要求 7所述的 I晶型 （S) -奥拉西坦的制备方法， 其特征在于： 所述结晶 是在室温下， 将制得的粗品溶于水， 过滤， 搅拌下降温到 -io〜io°c， 滴加入丙酮， 同一温 度下继续搅拌 0.5〜12h，滤出， 冷丙酮洗涤， 得到结晶产物； 所述粗品与水的重量份为 1: 0.4〜0.7， 水与丙酮的重量份比为 1: 5〜20。
11、 如权利要求 7、 8或 10所述的 I晶型 （S) -奥拉西坦的制备方法， 其特征在于： 所述后处理还包括在所述结晶过程之前， 对所述粗品先进行精制， 具体是加入所述粗品重 量的 2〜8倍的乙醇搅拌， 滤出， 制得精制产物； 或者是， 在所述结晶过程之后进行二次结 曰
曰曰
12、 如权利要求 11所述的 I晶型 （S) -奥拉西坦的制备方法， 其特征在于： 所述二次 结晶是将所述一次结晶产物溶于水， 在 -10〜10°C下滴加入丙酮， 搅拌 0.5〜12h，得到二次 结晶产物； 所述精制产物与水的重量份比为 1 : 0. 4〜0. 7， 水与丙酮的重量份比为 1 : 5〜 20。
13、 如权利要求 7所述的 I晶型 （S) -奥拉西坦的制备方法， 其特征在于：
a.将甘氨酰胺盐酸盐、 无水乙醇和部分或全部用量的碳酸氢钠在搅拌下升温至回流进 行反应；
b.加热回流 2小时后， 不加入或加入所述余量碳酸氢钠， 然后滴加入 （S) -4-氯 -3-羟 基丁酸乙酯， 滴加完成后继续回流反应 24h，反应液稍冷后过滤， 滤液进行浓缩；
所述（S) -4-氯 -3-羟基丁酸乙酯与甘氨酰胺盐酸盐的摩尔比为 1 : 0. 8〜1. 2； 上述（S) -4-氯 -3-羟基丁酸乙酯与碳酸氢钠的摩尔比为 1 : 2； 上述（S) -4-氯 -3-羟基丁酸乙酯与乙 醇的比为 1摩尔： 600〜1000毫升；
c.水溶解所述产物， 采用所述用于溶解产物的水体积 4倍量的二氯甲烷进行抽提， 将 水溶液浓缩除去残余的二氯甲烷， 水溶液稀释后通过 001X7阳离子交换树脂， 收集液含产 物部分用阴离子交换树脂 201X7中和， 过滤除去树脂， 溶液浓缩一半， 加入活性碳， 搅拌 30min， 过滤， 滤液浓缩制得粗品；
d.—次结晶： 室温下， 将所述粗品中加入水， 过滤， 搅拌下降温到 2〜5°C， 滴加入丙 酮， 同一温度下继续搅拌 30min，滤出， 冷丙酮洗 2〜3次， 制得一次结晶产物； 所述粗品与 水的重量份比为 1 : 0. 4〜0. 7， 水与丙酮的重量份比为 1 : 5〜20；
e.二次结晶： 室温下， 将所述一次结晶产物溶于水， 过滤， 搅拌下降温到 2〜5°C， 滴 加入丙酮使其沉出， 继续加入丙酮， 搅拌 30min，滤出， 冷丙酮洗 2〜3次， 制得二次结晶产 物； 所述水与丙酮的重量份比为 1 : 5〜20。
14、 一种口服药物组合物， 包含如权利要求 1-6任一项所述的 I晶型 （S) -奥拉西坦 和药物上可接受的辅料。
15、 如权利要求 14所述的口服药物组合物， 其特征在于： 剂型为片剂、 胶囊剂或注射 剂。
16、 如权利要求 1-6任一项所述的 I晶型 （S) -奥拉西坦在制备预防或治疗记忆功能 障碍药物中的应用。
PCT/CN2010/076721 2010-05-21 2010-09-08 一种(s)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺晶型及其制备方法和用途 WO2011143872A1 (zh)

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EP10851629.5A EP2573070B1 (en) 2010-05-21 2010-09-08 Crystal form of (s)-4-hydroxy-2-oxo-1-pyrrolidine acetamide, preparation method and use thereof
ES10851629.5T ES2587978T3 (es) 2010-05-21 2010-09-08 Forma cristalina de (s)-4-hidroxi-2-oxo-1-pirrolidina acetamida, método de preparación y uso de la misma

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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102871959A (zh) * 2012-05-31 2013-01-16 北京阜康仁生物制药科技有限公司 稳定的(s)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺药物组合物
EP2743260A4 (en) * 2011-08-11 2015-01-07 Chongqing Runze Medical Instr (S) -4-HYDROXY-2-OXO-1-PYRROLIDINACETAMIDE RACEMAT CRYSTAL FORM II AND MANUFACTURING METHOD THEREFOR

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2587978T3 (es) 2010-05-21 2016-10-28 Chongqing Runze Pharmaceutical Co., Ltd. Forma cristalina de (s)-4-hidroxi-2-oxo-1-pirrolidina acetamida, método de preparación y uso de la misma
CN102531988A (zh) * 2011-08-11 2012-07-04 重庆润泽医疗器械有限公司 一种左旋奥拉西坦的纯化方法
CN102531989B (zh) 2011-08-11 2014-02-05 重庆润泽医药有限公司 一种（s）-奥拉西坦的纯化方法
CN103494790B (zh) * 2013-09-30 2014-11-26 石药集团欧意药业有限公司 一种奥拉西坦胶囊及其制备方法
CN103554000B (zh) 2013-11-06 2015-03-11 重庆润泽医药有限公司 (s)-奥拉西坦晶型iii及其制备方法和用途
CN105055359B (zh) * 2013-12-06 2017-12-12 重庆润泽医药有限公司 (s)‑4‑羟基‑2‑氧代‑1‑吡咯烷乙酰胺缓释片及其制备方法
CN106511305A (zh) * 2015-09-11 2017-03-22 重庆润泽医药有限公司 一种收率高的左旋奥拉西坦缓释胶囊及其制备方法
CN106511311A (zh) * 2015-09-11 2017-03-22 重庆润泽医药有限公司 一种颗粒流动性好的左旋奥拉西坦缓释胶囊及其制备方法
CN106890157A (zh) * 2015-12-17 2017-06-27 重庆润泽医药有限公司 一种不易吸湿的左旋奥拉西坦泡腾片及其制备方法
CN106902090A (zh) * 2015-12-17 2017-06-30 重庆润泽医药有限公司 一种口感好的（s）-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺泡腾片及其制备方法
CN107011231A (zh) * 2016-01-29 2017-08-04 重庆润泽医药有限公司 S-奥拉西坦晶型i的制备方法
CN107011232A (zh) * 2016-01-29 2017-08-04 重庆润泽医药有限公司 球磨制备左旋奥拉西坦晶型ii的方法
CN107011230A (zh) * 2016-01-29 2017-08-04 重庆润泽医药有限公司 pH法制备左旋奥拉西坦晶型II的方法
CN107021902A (zh) * 2016-01-29 2017-08-08 重庆润泽医药有限公司 一种左旋奥拉西坦晶型i的制备方法
CN107011233A (zh) * 2016-01-29 2017-08-04 重庆润泽医药有限公司 毛细管法制备左旋奥拉西坦晶型i的方法
CN107021913A (zh) * 2016-01-29 2017-08-08 重庆润泽医药有限公司 一种制备左旋奥拉西坦晶型i的方法
CN107021903A (zh) * 2016-01-29 2017-08-08 重庆润泽医药有限公司 一种左旋奥拉西坦晶型i的制备方法
CN107021912A (zh) * 2016-01-29 2017-08-08 重庆润泽医药有限公司 研磨制备左旋奥拉西坦晶型i的方法
CN107625747A (zh) * 2016-07-13 2018-01-26 重庆润泽医药有限公司 一种(s)‑4‑羟基‑2氧代‑1‑吡咯烷乙酰胺缓释胶囊及其制备方法
CN107661315A (zh) * 2016-07-28 2018-02-06 重庆润泽医药有限公司 一种缓释释放的左旋奥拉西坦胶囊及其制备方法
CN107661314A (zh) * 2016-07-28 2018-02-06 重庆润泽医药有限公司 一种稳定性好的（s）‑4‑羟基‑2氧代‑1‑吡咯烷乙酰胺缓释胶囊及其制备方法
US10793521B2 (en) * 2016-10-24 2020-10-06 Chongqing Ruzer Pharmaceutical Company Limited Crystalline form II of dextral oxiracetam, preparation method therefor and use thereof
CN108567749A (zh) * 2017-03-14 2018-09-25 重庆润泽医药有限公司 一种适合儿童服用的左旋奥拉西坦口服制剂及其制备方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005115978A1 (en) 2004-05-25 2005-12-08 Ahn-Gook Pharmaceutical Co., Ltd. Process for the preparation of optically pure 4-hydroxy-2-oxo-1-pyrrolidine acetamide
CN101367757A (zh) 2008-10-13 2009-02-18 重庆润泽医疗器械有限公司 一种(s)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的制备方法

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1075564B (it) * 1977-02-11 1985-04-22 Isf Spa Procedimento per la preparazione di derivati pirrolidinici
EP0223328B1 (en) 1985-07-26 1992-01-29 Denki Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha Process for producing oxiracetam
CN101575309B (zh) 2009-04-28 2011-05-18 中国医药集团总公司四川抗菌素工业研究所 合成(s)-奥拉西坦的方法
CN102101836A (zh) 2009-12-16 2011-06-22 北京润德康医药技术有限公司 S-奥拉西坦新晶型及其制备方法
ES2587978T3 (es) 2010-05-21 2016-10-28 Chongqing Runze Pharmaceutical Co., Ltd. Forma cristalina de (s)-4-hidroxi-2-oxo-1-pirrolidina acetamida, método de preparación y uso de la misma
CN102249974B (zh) 2010-05-21 2014-10-15 重庆润泽医药有限公司 一种(s)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的制备方法
CN102050774B (zh) 2010-12-02 2012-01-11 王明 一种奥拉西坦化合物及其新方法

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005115978A1 (en) 2004-05-25 2005-12-08 Ahn-Gook Pharmaceutical Co., Ltd. Process for the preparation of optically pure 4-hydroxy-2-oxo-1-pyrrolidine acetamide
CN1956953A (zh) * 2004-05-25 2007-05-02 安国药品株式会社 旋光纯4－羟基－2－氧化－1－吡咯烷乙酰胺的制备方法
CN101367757A (zh) 2008-10-13 2009-02-18 重庆润泽医疗器械有限公司 一种(s)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的制备方法

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
See also references of EP2573070A4 *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2743260A4 (en) * 2011-08-11 2015-01-07 Chongqing Runze Medical Instr (S) -4-HYDROXY-2-OXO-1-PYRROLIDINACETAMIDE RACEMAT CRYSTAL FORM II AND MANUFACTURING METHOD THEREFOR
CN102871959A (zh) * 2012-05-31 2013-01-16 北京阜康仁生物制药科技有限公司 稳定的(s)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺药物组合物

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