CN102871959A - 稳定的(s)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺药物组合物 - Google Patents

Abstract

本发明涉及稳定的(S)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺药物组合物。具体地，本发明涉及一种物理上基本呈均相的药物组合物，其中包含作为活性成分的下式I所示化合物以及药学可接受的辅料。本发明药物组合物具有良好的性质。

Description

稳定的(S)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺药物组合物

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及一种稳定的(S)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺药物组合物，该药物组合物可以作为口服或者注射使用的药物制剂。

背景技术

奥拉西坦(oxiracetam)是一种促进学习，增强记忆力的新型中枢神经系统药物。本活性成分是一种合成的羟基氨基丁酸(BABOB)环状衍生物，仅作用于中枢神经系统，主要分布在大脑皮层、海马，有激活、保护或促进神经细胞的功能恢复，改善智能障碍患者的记忆和学习功能，而药物本身没有直接的血管活性，也没有中枢兴奋作用，对学习记忆能力的影响是一种持久的促进作用。机理研究结果显示，奥拉西坦可促进磷脂酰胆碱和磷脂酰乙醇胺的合成，促进脑代谢，提高血脑屏障对特异中枢神经道路的刺激作用，提高大脑中ATP/ADP的比值，使大脑中蛋白质和核酸的合成增加。

奥拉西坦于1987年在意大利上市，上市的剂型为片剂，800mg；胶囊，800mg；注射液，1g/5ml。目前国内只有奥拉西坦胶囊和注射液上市，且所用主要活性成分均为外消旋体。研究发现，与外消旋体比较，(S)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺(在本文中亦可称为S-奥拉西坦或者左旋奥拉西坦)，具有更好的疗效和更低的毒副作用。

S-奥拉西坦构型其分子式与分子量分别为：C₆H₁₀N₂O₃，Mr.158.16；其结构式为：

已经知道，原料药物在配制成制剂时，需要有效地赋予制剂满足药品上市要求的性质，例如人体可接受、药品稳定等。

然而，左旋奥拉西坦尚不能应用于临床。因此本领域技术人员期待有新的技术应用于左旋奥拉西坦例如将其制成制剂以使其适合临床用药。

发明内容

本发明的目的在于为临床提供一种具有良好性能的左旋奥拉西坦的药物组合物例如药物制剂。本发明人发现在特定条件下配制成的组合具有良好的性能。本发明基于此发现而得以完成。

在本发明的第一个方面，本发明提供一种物理上基本呈均相的药物组合物，其中包含作为活性成分的下式I所示左旋奥拉西坦以及药学可接受的辅料：

根据本发明的药物组合物，其在用双蒸水溶解或者稀释制成活性成分浓度为1g：20ml的溶液时，该溶液的pH值为3～7，例如为3～6，例如为3～5，例如为3.5～4.5。

根据本发明的药物组合物，其中含有用于调节该组合物酸碱度的物质。在一个实施方案中，该可用于调节本发明组合物酸碱度的物质的用量是，足以使该组合物酸碱度调节到所述组合物在用双蒸水溶解或者稀释制成活性成分浓度为1g：20ml的溶液时，该溶液的pH值为3～7(例如为3～6，例如为3～5，例如为3.5～4.5)的范围。在一个实施方案中，该可用于调节本发明组合物酸碱度的物质选自酸碱调节剂、缓冲剂或其组合物。

根据本发明的药物组合物，其中所述用于调节该组合物酸碱度的物质选自盐酸、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、磷酸、磷酸氢钠、磷酸二氢钠、磷酸钠、枸橼酸、枸橼酸钠、乙酸、乙酸钠等。

根据本发明的药物组合物，其中所述药学可接受的辅料包括溶剂。所述溶剂选自水、醇类溶剂、或其组合。在一个实施方案中，所述醇类溶剂选自乙醇、甘油、丙二醇、分子量为200～600的聚乙二醇、或其组合。在一个实施方案中，所述溶剂选自水、乙醇、甘油、丙二醇、分子量为200～600的聚乙二醇、或其组合。

根据本发明的药物组合物，其中所述药学可接受的辅料包括渗透压调节剂。所述渗透压调节剂例如但不限于：葡萄糖、蔗糖、甘露醇、乳糖、果糖、氯化钠、或其组合。在用于注射用药物特别是直接静脉注射给药的情况下，本发明组合物中包括渗透压调节剂是有利的。渗透压调节剂的用量可以不作特别限定，一般而言可以根据所本配制的组合物本身所产生的渗透压确定渗透压调节剂添加的量，以达到与人体血液等渗或者稍高渗即可。

根据本发明的药物组合物，其中所述药学可接受的辅料包括赋形剂，例如葡萄糖、蔗糖、甘露醇、乳糖、果糖、氯化钠、或其组合。这些赋形剂特别地可以作为冷冻干燥粉针剂中以赋予冻干产品基本固定的形态并且具有良好的溶解性。

根据本发明的药物组合物，其是呈液体状态的药剂。在一个实施方案中，该液体药剂是注射液或者口服液。在一个实施方案中，该液体药剂是大容量注射液或者小容量注射液。在一个实施方案中，该液体药剂是小容量注射液。在一个实施方案中，该液体药剂是小容量注射液，该注射液中活性成分的浓度为1g：(2～50)ml，例如浓度为1g：(2～25)ml，例如浓度为1g：(2～20)ml，例如浓度为1g：(2～10)ml。

根据本发明的药物组合物，其是呈液体状态的药剂，并且其中包含选自下列的溶剂：水、乙醇、甘油、丙二醇、分子量为200～600的聚乙二醇、或其组合。在一个实施方案中，该液体药剂是小容量注射液，该注射液中活性成分的浓度为1g：(2～50)ml，例如浓度为1g：(2～25)ml，例如浓度为1g：(2～20)ml，例如浓度为1g：(2～10)ml，并且包含选自下列的溶剂：水、乙醇、甘油、丙二醇、分子量为200～600的聚乙二醇、或其组合。

根据本发明的药物组合物，其是呈固体状态的药剂。在一个实施方案中，该固体药剂在用双蒸水溶解制成活性成分浓度为1g：20ml的溶液时，该溶液的pH值为3～7，例如为3～6，例如为3～5，例如为3.5～4.5。在一个实施方案中，该固体药剂是先将活性成分溶解于溶剂(特别是水)中，调节该药液的酸碱度，然后再将水除去制备得到的。在一个实施方案中，该固体药剂是注射用制剂。在一个实施方案中，该固体药剂是注射用的冷冻干燥粉针剂。

尽管本发明药物组合物会因具体形态不同而与不同的辅料组合时有可能出现完全不同的组合，例如在配制成含水注射剂时，该药物组合物中含有较大量的溶剂特别是水，例如左旋奥拉西坦与水的重量比可以是1：(2～50)，例如1：(2～25)，例如浓度为1g：(2～20)ml，例如浓度为1g：(2～10)ml。而在配制成注射用的冷冻干燥粉针剂时，该粉针剂中可以只包含相对较少的冻干赋形剂例如甘露醇，例如左旋奥拉西坦与甘露醇的重量比可以是1：(0.1～2)，例如1：(0.1～1.5)，例如1：(0.1～1)。

在本发明的药物组合物中，还可以含有调味剂，特别是当该组合物作为口服药剂的情况下。调味剂例如甜味剂、芳香剂等。调味剂的用量可以根据本领域技术人员的经验确定。

在本发明的药物组合物中，还可以含有防腐剂，特别是当该组合物作为口服药剂特别是作为多剂量包装的口服药剂的情况下。防腐剂的种类和用量可以根据本领域技术人员的经验确定。出人意料的是，本发明组合物在与防腐剂对羟基苯甲酸烷基酯(例如甲酯、乙酯、丙酯)组合时，对于组合物中有关物质的保持是不利的，因此在本发明的一些实施方案中，本发明组合物中不包含对羟基苯甲酸烷基酯。在本文中，术语“有关物质”是在制药领域，特别是在人们对原料药或者制剂制定质量标准时，人们对原料药或者制剂中出现的作为不期望成分(亦可称为杂质)的已知或未知物质的总称，亦有称“相关物质”、“有关杂质”、“相关杂质”等，通常是通过液相色谱法测定得到；当然，在本发明组合物中用作辅料的这些制剂成型所需要的组分不计为有关物质，这是本领域技术人员公知的；有关物质有时是原料合成中形成的杂质例如中间体等，亦有可能是终产物降解或者生成其它物质，亦可能是其它未知杂质，因此在确定有关物质的量时通常使用液相色谱面积百分数法(例如面积归一化法)表示。

根据本发明的药物组合物，其是注射液。在一个实施方案中，该注射液中包括活性成分左旋奥拉西坦、注射用水、以及调节该组合物酸碱度的物质，其中左旋奥拉西坦的浓度为0.05g/ml～0.5g/ml(例如0.1g/ml～0.5g/ml)，并且调节该组合物酸碱度的物质的量是可以使该注射液用双蒸水溶解制成活性成分浓度为1g：20ml的溶液时，该溶液的pH值为3～7(例如为3～6，例如为3～5，例如为3.5～4.5)的范围。

根据本发明的药物组合物，其是注射用冷冻干燥粉针剂。在一个实施方案中，该注射用冷冻干燥粉针剂中包括1重量份的左旋奥拉西坦、0～1重量份(例如0～0.5重量份)的赋形剂(例如葡萄糖、蔗糖、甘露醇、乳糖、果糖、氯化钠、或其组合)、以及调节该组合物酸碱度的物质，并且调节该组合物酸碱度的物质的量是可以使该注射用冷冻干燥粉针剂用双蒸水溶解制成活性成分浓度为1g：20ml的溶液时，该溶液的pH值为3～7(例如为3～6，例如为3～5，例如为3.5～4.5)的范围。

根据本发明的药物组合物，其是口服溶液剂。在一个实施方案中，该口服溶液剂中包括活性成分左旋奥拉西坦、水、调节该组合物酸碱度的物质、和任选的其它药用辅料，其中左旋奥拉西坦的浓度为0.05g/ml～0.5g/ml(例如0.1g/ml～0.5g/ml)，并且调节该组合物酸碱度的物质的量是可以使该口服溶液剂用双蒸水溶解制成活性成分浓度为1g：20ml的溶液时，该溶液的pH值为3～7(例如为3～6，例如为3～5，例如为3.5～4.5)的范围。

根据本发明的药物组合物，其中相对于左旋奥拉西坦而言有关物质的百分量低于5%，例如低于4%，例如低于2.5%，例如低于2%，例如低于1%；低于2.5%是优选的，例如低于2%。

根据本发明的药物组合物，其在45°C下密封放置90天后，该组合物中有关物质的相对含量的变化值不超过3%，例如不超过2%。

根据本发明的药物组合物，其在50°C下密封放置40天后，该组合物中有关物质的相对含量的变化值不超过3%，例如不超过2%。

在本文中，短语“有关物质的相对含量的变化值”，在本文可简称为“有关物质相对含量变化值”，是指与未经高温处理(例如45°C下密封放置90天处理)样品相比，该组合物中有关物质的相对含量的值；亦即，经高温处理样品的有关物质相对含量减去未经高温处理样品的有关物质相对含量所得的值(%)；例如，如果某组合物中“有关物质相对含量”为0.76%，该组合物经高温处理后经测定，其中“有关物质相对含量”为2.15%，则该组合物“有关物质相对含量变化值”为2.15%-0.76%=1.39%。上述高温处理可以是45°C下密封放置90天处理或者50°C下密封放置40天处理，或者也可以是其它高温处理条件。

在本文中，短语“有关物质的相对含量”，在本文可简称为“有关物质相对含量”，是指该组合物照液相色谱法测定，所得色谱图中，扣除溶剂峰和辅料峰后，有关物质峰面积总和占全部峰面积总的百分数，即在扣除溶剂峰和辅料峰后，用下式计算色谱图中的色谱峰：

本发明组合物中左旋奥拉西坦和有关物质的含量可以使用许多HPLC方法测定，并且随着技术进步，测定方法还可以进一步改进，因此在本发明中对左旋体和有关物质的含量测定方法可以不作特别的限定。然而，在一个实例中，本发明左旋奥拉西坦和有关物质的含量以及有关物质的相对含量可以照以下HPLC条件测定：色谱柱：C18柱(4.6*250mm)，柱温：25℃；流动相A：以0.26g/L的磷酸二氢钾溶液(用2%的氢氧化钾溶液调节pH值5.5)-乙腈(95：5)；流动相B：乙腈；流速：1.0ml/min；检测器：UV检测，波长210nm；系统适应性：理论板数按左旋奥拉西坦峰计算应不低于50000；按下表梯度洗脱法进行：

时间(分钟)	流动相A(%)	流动相B(%)
			0	100	0
3	100	0
			20	70	30
30	70	30
			31	100	0
42	100	0

可以使用纯度大于99.5%的左旋奥拉西坦和有关物质(如果存在的话)作为对照品进行测定。在本发明中，如未特别说明，组合物或者原料药中左旋奥拉西坦和有关物质的量或相对量是通过以上HPLC条件的方法测定的。

由于本发明对现有技术贡献的实质在于为左旋奥拉西坦制成的组合物提供了一种独特地酸碱环境，因此调节酸碱性的物质的用量，以及其它物质的用量，可以不作特别的限定。

在本发明药物组合物的一个实施方案中，其中除溶剂以外的其它药用辅料的量相对于活性成分的量而言低于100%，例如低于75%，低于50%，低于25%，低于20%，低于10%。

在本发明药物组合物的一个实施方案中，当该组合物为呈溶液状态的药剂时，其中左旋奥拉西坦的浓度为0.05g/ml～0.5g/ml(例如0.1g/ml～0.5g/ml)，而除溶剂特别是水以外的其它药用辅料的量相对于活性成分的量而言低于100%，例如低于75%，低于50%，低于25%，低于20%，低于10%。

在本发明药物组合物的一个实施方案中，当该组合物为呈固体状态的药剂时，其中，其它药用辅料的量相对于活性成分的量而言低于100%，例如低于75%，低于50%，低于25%，低于20%，低于10%。

本发明的第二个方面提供了制备本发明药物组合物例如本发明第一方面的药物组合物的方法，该方法包括如下步骤：

i)将活性成分左旋奥拉西坦用溶剂溶解；

ii)加入调节酸碱度的物质，其用量为使得该组合物用双蒸水溶解或者稀释制成活性成分浓度为1g：20ml的溶液时，该溶液的pH值为3～7(例如为3～6，例如为3～5，例如为3.5～4.5)的范围，任选地加入(除调节酸碱度的物质的)其他药学可接受的辅料，得到组合物；以及任选进一步地，

iii)将步骤ii)所得的组合物的溶剂除去，得到组合物。

本发明活性成分左旋奥拉西坦可以用作脑血管病用药，特别是可以用于轻中度血管性痴呆、老年性痴呆以及脑外伤等症引起的记忆与智能障碍。因此，本发明的第三个方面提供了本发明药物组合物例如本发明第一方面的药物组合物在制备用于预防或治疗脑血管病的药物中的用途，特别是可以制备用于预防或治疗轻中度血管性痴呆、老年性痴呆以及脑外伤等症引起的记忆与智能障碍的用途。例如可以通过使用本发明提供的较高浓度溶液，使用时用0.9%氯化钠注射液或者5%葡萄糖注射液稀释后进行静脉滴注，或者使用较高浓度的口服溶液，在使用时将其用饮料稀释后服用。

本发明任一方面的任一实施方案，可以与该方面或者其它方面的任一实施方案组合，只要这种组合物不会出现矛盾。

在本发明中，短语“其在用双蒸水溶解或者稀释制成活性成分浓度为1g：20ml的溶液时”，表示本发明组合物用双蒸水溶解(在该组合物为固体状态的情况下)或者稀释(在该组合物为液体状态的情况下)，形成每20ml溶液中含有1g活性成分左旋奥拉西坦。在本文中，术语“双蒸水”是指至少经过2次蒸馏得到的水。本发明使用双蒸水的目的是因其中离子含量低而不会影响本发明组合物酸碱度的表征；因此，为此目的，本发明双蒸水还可以用其它离子浓度低的水例如注射用水、超纯水(例如MILLI-Q制纯水；MILLIPORE公司产)。因此，在本发明中，术语“双蒸水”包括经过2次或更多次蒸馏得到的水、注射用水(例如符合中国药典2010年版二部规定的注射用水)、超纯水等的含义，它们均在本发明该术语“双蒸水”的含义范围内。另外，出于本发明对现有技术的特殊贡献，本发明组合物还包括这样的情况，即本发明组合物呈液体剂型，并且其中活性成分浓度为1g：20ml或者更稀，例如浓度为1g：25ml或者1g：30ml，在此情况下，本发明组合物不经稀释直接测定，其pH值为3～7(例如为3～6，例如为3～5，例如为3.5～4.5)的范围。因此在本发明的一些实施方案中，本发明的组合物为溶液，其中活性成分浓度为1g：20ml或者更稀，该溶液的pH值为3～7(例如为3～6，例如为3～5，例如为3.5～4.5)的范围。

本发明提供了一种以更高生物活性的S-奥拉西坦或其盐为活性成分、稳定的注射用制剂。它是以S-奥拉西坦或其盐为药用活性成分，与药学上可接受的辅料制成的可供注射用的组合物。

由于S-奥拉西坦是一种左旋体，其制成药物制剂时期待其有足够的稳定性，例如有关物质的量不会发生不可控的变化。为得到稳定的S-奥拉西坦药物制剂，需要采取相应措施，抑制有关物质加速生成，从而维持S-奥拉西坦的稳定性以及相应的高药理活性。出人意料地发现S-奥拉西坦药物溶液的pH是一个与有关物质含量变化密切相关的因素。在制备S-奥拉西坦口服溶液、注射液或者注射用冻干粉针时，可以将药液或者冻干前药物溶液的pH调节至特定范围(3～7，例如为3～6，例如为3～5，例如为3.5～4.5)，随后按照制剂学手段制备成制剂，有助于得到具有稳定性良好的奥拉西坦药物制剂，并维持其储存期间的稳定性。

本发明中所述所有的含有活性成分S-奥拉西坦的注射剂中，药用辅料可以至少包括调节酸碱性的物质(例如pH调节剂)、鳌合剂中的一种或几种。其中，所述pH调节剂为水溶性调节剂，可以是盐酸、磷酸、氢溴酸、醋酸、醋酸钾、醋酸钠、硼酸、枸橼酸、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、磷酸盐、磷酸二氢盐、磷酸氢盐、酒石酸、酒石酸氢盐、氨基酸及其盐中的一种或几种，酸性调节剂优选为盐酸，碱性调节剂优选为氢氧化钠。对于注射制剂中所使用的金属螯合剂，优选使用乙二胺四乙酸钠钙。

特别是，当所述的S-奥拉西坦注射剂为注射用S-奥拉西坦冻干粉针时，其中还可含有或不含药用载体(填充剂)，可以是甘露醇、葡萄糖、山梨醇、氯化钠、右旋糖酐、蔗糖、乳糖、甘氨酸、环糊精及其衍生物中的一种或几种，优选为甘露醇、山梨醇和乳糖中的一种或组合物。

通过实验研究，我们发现，当制备本活性成分的注射用粉针剂时，只有当S-奥拉西坦药物溶液的pH在3～7，例如为3～6，例如为3～5，例如为3.5～4.5，可能生产得到高纯度S-奥拉西坦药物溶液，并且使得最终冻干品具有可接受的长期稳定性。

本发明提供一种物理上基本呈均相的药物组合物。短语“物理上基本呈均相的”表示该组合物呈在物理上完全混合均匀的，或者在制备过程中已使组合物中各物料在物理上完全混合均匀。呈溶液状态的口服液、注射液等均可以理解为物理上基本呈均相的药物组合物。另外，对于经过冷冻干燥工艺制备成的冷冻干燥粉针，由于其在配制过程中使各物料溶解成均相溶液，已经形成物理上基本呈均相的状态，在冷冻干燥后亦可以理解为物理上基本呈均相的组合物。

具体实施方式

通过以下实例来对本发明作进一步具体说明，包括但并不仅限于以下实例。在下文的例子中，如未另外特别说明，使用的原料左旋奥拉西坦中“有关物质相对含量”为0.76%。

试验例1：酸碱性对左旋奥拉西坦药物溶液的影响

用注射用水配制含左旋奥拉西坦浓度为1g/17ml的溶液，作为预制液，然后以如下方式使用调节酸碱度的物质调节溶液的pH值到规定的pH值：

(1)酸碱对：使用1M盐酸溶液与1M氢氧化钠溶液，直接对所配制的预制液调节pH值到目标值，再用注射用水定容成左旋奥拉西坦浓度为1g/20ml的溶液；必要时校验pH值是否与目标值吻合，如吻合则可以使用，如不吻合则重配。

(2)磷酸缓冲对：向预制液中加入适量磷酸二氢钠或者磷酸二氢钠(必要时可用磷酸或磷酸钠)，使溶液pH值调到规定的pH值，并且终溶液中磷酸根的浓度控制在0.02～0.025mol/L的范围内，再用注射用水定容成左旋奥拉西坦浓度为1g/20ml的溶液；必要时校验pH值是否与目标值吻合，如吻合则可以使用，如不吻合则重配。

(3)枸橼酸缓冲对：向预制液中加入适量枸橼酸或者枸橼酸钠，使溶液pH值调到规定的pH值，并且终溶液中枸橼酸根的浓度控制在0.02～0.025mol/L的范围内，再用注射用水定容成左旋奥拉西坦浓度为1g/20ml的溶液；必要时校验pH值是否与目标值吻合，如吻合则可以使用，如不吻合则重配。

(4)醋酸缓冲对：向预制液中加入适量醋酸或者醋酸钠，使溶液pH值调到规定的pH值，并且终溶液中醋酸根的浓度控制在0.02～0.025mol/L的范围内，再用注射用水定容成左旋奥拉西坦浓度为1g/20ml的溶液；必要时校验pH值是否与目标值吻合，如吻合则可以使用，如不吻合则重配。

在使用以上每种酸碱调节剂时，调节溶液目标pH值分别为：2.5、2.75、3.0、3.25、3.5、3.75、4.0、4.25、4.5、4.75、5.0、5.5、6.5，即用每种酸碱调节剂分别配成13种pH值的溶液，共52个溶液。

分别取以上配制的52种药液，熔封到无色安瓿瓶中，每瓶5ml，得到52种溶液样品，作为溶液进行高温处理试验。

分别取以上配制的52种药液，分装到西林瓶中，每瓶5ml，然后进行冷冻干燥以除尽其中的水(至水分含量低于4%)，密封，得到52种干粉样品，作为干粉进行高温处理试验。

将以上52种溶液样品和52种干粉样品置于50°C高温条件下放置40天，然后测定各样品相对于未经高温处理样品而言其中“有关物质相对含量变化值”，以%表示，结果如下：

结果表明，左旋奥拉西坦中的有关物质杂质在特定的pH值条件下表现出比较低的变化。

另外，在补充的试验中，照以上酸碱对对进行试验，各pH条件下分别配制2份溶液型的样品，其中一份各pH系列样品中加入与活性成分等重量的对羟基苯甲酸甲酯，另一份各pH系列样品中加入与活性成分等重量的对羟基苯甲酸乙酯；照以上50°C高温条件下放置40天，结果两个pH系列样品的有关物质相对含量变化值(%)均比上表中“酸碱对”栏“溶液”子栏中的结果高1.2%以上。再照此法，向上表“酸碱对”栏“干粉”子栏系列样品中加入与活性成分等重量的对羟基苯甲酸甲酯或者对羟基苯甲酸乙酯，结果显示所得相应pH系列样品的有关物质相对含量变化值(%)均比上表中“酸碱对”栏“溶液”子栏中的结果高1.0%以上。另外，参照以上向上表中“酸碱对”栏中加入对羟基苯甲酸甲酯或者对羟基苯甲酸乙酯的方式，对以上表中“磷酸缓冲对”栏中加入对羟基苯甲酸甲酯或者对羟基苯甲酸乙酯，结果亦显示所得相应pH系列样品的有关物质相对含量变化值(%)均比上表中“磷酸缓冲对”栏对应“溶液”子栏或“干粉”子栏中的结果高1.0%以上。

本发明人在另外的试验中，使用外消旋的奥拉西坦作为原料药，照以上试验例1的方法进行试验，结果在pH=3.5～4.5之间的各种溶液样品有关物质相对含量变化值(%)均大于2.15，在pH=3.5～4.5之间的各种干粉样品有关物质相对含量变化值(%)均大于1.5。

试验例2：辅料种类的影响

1、用注射用水配制含左旋奥拉西坦浓度为1g/10ml的溶液，作为预制液；分别向其中加入相当于活性成分5倍重量的乙醇、丙二醇、甘油、PEG200；然后分别以如下方式使用盐酸和氢氧化钠组成的酸碱对调节溶液的pH值到规定的pH值：使用1M盐酸溶液与1M氢氧化钠溶液，对含醇的溶液调节pH值到目标值，再用注射用水定容成左旋奥拉西坦浓度为1g/20ml的溶液；必要时校验pH值是否与目标值吻合，如吻合则可以使用，如不吻合则重配。

使用以上酸碱对调节溶液目标pH值分别为：2.5、2.75、3.0、3.25、3.5、3.75、4.0、4.25、4.5、4.75、5.0、5.5、6.5，即用酸碱对调节分别含有不同醇的溶液，分别制成13种pH值的溶液，共52个溶液。

分别取以上配制的52种药液，熔封到无色安瓿瓶中，每瓶5ml，得到52种溶液样品，作为溶液进行高温处理试验。

2、用注射用水配制含左旋奥拉西坦浓度为1g/15ml的溶液，作为预制液；分别向其中加入相当于活性成分1倍重量的甘露醇、乳糖、山梨醇、葡萄糖四种赋形剂；然后分别以如下方式使用盐酸和氢氧化钠组成的酸碱对调节溶液的pH值到规定的pH值：使用1M盐酸溶液与1M氢氧化钠溶液，对含赋形剂的溶液调节pH值到目标值，再用注射用水定容成左旋奥拉西坦浓度为1g/20ml的溶液；必要时校验pH值是否与目标值吻合，如吻合则可以使用，如不吻合则重配。

使用以上酸碱对调节溶液目标pH值分别为：2.5、2.75、3.0、3.25、3.5、3.75、4.0、4.25、4.5、4.75、5.0、5.5、6.5，即用酸碱对调节分别含有不同赋形剂的溶液，分别制成16种pH值的溶液，共52个溶液。

分别取以上配制的52种药液，分装到西林瓶中，每瓶5ml，然后进行冷冻干燥以除尽其中的水(至水分含量低于4%)，密封，得到52种干粉样品，作为干粉进行高温处理试验。

3、将以上52种溶液样品和52种干粉样品置于50°C高温条件下放置40天，然后测定各样品相对于未经高温处理样品而言其中“有关物质相对含量变化值”，以%表示。结果显示出与试验例一致的结果。即，pH值在3.5～4.5之间的溶液，它们的有关物质相对含量变化值均在1.5%以下；而pH值小于或等于3.25或者pH值大于或等于4.75的溶液，它们的有关物质相对含量变化值均在2.5%以上；特别是pH值小于或等于2.75或者pH值大于或等于5.5的溶液，它们的有关物质相对含量变化值均在4%以上。另外，pH值在3.5～4.5之间的干粉，它们的有关物质相对含量变化值均在1.0%以下；而pH值小于或等于3.25或者pH值大于或等于4.75的干粉，它们的有关物质相对含量变化值均在1.8%以上；特别是pH值小于或等于2.75或者pH值大于或等于5.5的溶液，它们的有关物质相对含量变化值均在3.5%以上。

以上结果表明，使用常规的注射用或者口服用辅料对于本发明组合物中有关物质变化没有影响。

试验例3：辅料用量的影响

1、用注射用水配制含左旋奥拉西坦的溶液，浓度分别为1g/2.5ml、1g/5ml、1g/10ml、1g/15ml、1g/20ml、1g/25ml。每一浓度试样用实施例1所述酸碱对调节溶液的pH值到规定的不同pH值，得到不同pH值系列的溶液：2.75、3.25、3.5、4.0、4.5、4.75、5.5，即每种浓度溶液配制7个不同pH值的溶液。对于浓度为1g/20ml、1g/25ml的溶液，将其直接调节到以上12个不同pH值；但是对于浓度为1g/2.5ml、1g/5ml、1g/10ml、1g/15ml的试样，不是直接将它们调节到目标pH值，而是通过预试验调节到适宜的pH值，使该溶液在用注射用水稀释到1g/20ml时的pH值恰巧为目标pH值。例如对于浓度为1g/5ml、目标pH值为4.0的样品，其在1g/5ml状态下实际调节的pH值约为3.8，此溶液在用注射用水稀释到1g/20ml时的pH值恰巧为目标pH值4.0。由以上方式配制得到6个浓度，每个浓度7种不同pH值的系列溶液，共42种溶液。

2、用注射用水配制含左旋奥拉西坦1g/6ml的溶液，加入甘露醇，加入量为左旋奥拉西坦重量的0、0.1、0.25、0.5、或1倍，或者加入甘露醇乳糖1：1混合物，加入量是左旋奥拉西坦重量的0.25倍；将这6种溶液用注射用水稀释到含活性成分1g/10ml的溶液；再将这些溶液用实施例1所述酸碱对调节溶液的pH值至适宜值(使溶液在用注射用水稀释到1g/20ml时pH值为2.75、3.25、3.5、4.0、4.5、4.75、5.5)。由此得到6种溶液，每种溶液分别有7种pH值，共42种溶液。分别取以上配制的42种药液，分装到西林瓶中，每瓶5ml，然后进行冷冻干燥以除尽其中的水(至水分含量低于4%)，密封，得到42种干粉样品。

3、将以上42种溶液样品和42种干粉样品置于50°C高温条件下放置40天，然后测定各样品相对于未经高温处理样品而言其中“有关物质相对含量变化值”，以%表示。结果显示出与试验例一致的结果。即，pH值在3.5～4.5之间的溶液，它们的有关物质相对含量变化值均在1.4%以下；而pH值小于或等于3.25或者pH值大于或等于4.75的溶液，它们的有关物质相对含量变化值均在2.60%以上。另外，pH值在3.5～4.5之间的干粉，它们的有关物质相对含量变化值均在1.0%以下；而pH值小于或等于3.25或者pH值大于或等于4.75的干粉，它们的有关物质相对含量变化值均在2.0%以上。

以上结果表明，在与不同量的辅料混合的情况下，呈溶液状态或者呈干燥状态对于本发明组合物中有关物质变化没有影响。

实施例1：S-奥拉西坦冻干粉针的制备

处方：

组分	用量
		S-奥拉西坦	1000g
甘露醇	200g
		乙二胺四乙酸钠钙	2g
注射用水	加至5000ml
		共制成	1000瓶

制备方法：取80%处方量注射用水，加入处方量的活性成分和其他辅料搅拌使溶解，用1M盐酸溶液和/或1M氢氧化钠溶液调pH值至适宜值(使之在用注射用水稀释至活性成分浓度为1g/20ml时的pH值为4.0)，按配制量加0.1％针用活性炭，将药液加热至约60℃，搅拌20min，过滤脱炭后，加注射用水至总量，中间体检测。中间体检测合格后，再采用0.22μm微孔滤膜精滤，灌装于西林瓶中，将西林瓶置于冷冻干燥机内，冷冻干燥，即得。

实施例2：S-奥拉西坦冻干粉针的制备

处方：

组分	用量
		S-奥拉西坦	1000g
乙二胺四乙酸钠钙	2g
		注射用水	加至2000ml
共制成	1000瓶

其中原料S-奥拉西坦中有关物质相对含量为0.36%。

制备方法：取80%处方量注射用水，加入处方量的活性成分和其他辅料搅拌使溶解，用1M盐酸溶液和/或1M氢氧化钠溶液调pH值至适宜值(使之在用注射用水稀释至活性成分浓度为1g/20ml时的pH值为3.5)，按配制量加0.1％针用活性炭，将药液加热至约60℃，搅拌20min，过滤脱炭后，加注射用水至总量，中间体检测。中间体检测合格后，再采用0.22μm微孔滤膜精滤，灌装于西林瓶中，将西林瓶置于冷冻干燥机内，冷冻干燥，即得。

实施例3：S-奥拉西坦冻干粉针的制备

处方：

组分	用量
		S-奥拉西坦	1000g
乳糖	100g
		注射用水	加至10000ml
共制成	1000瓶

其中原料S-奥拉西坦中有关物质相对含量为1.25%。

制备方法：取80%处方量注射用水，加入处方量的活性成分和其他辅料搅拌使溶解，用1M盐酸溶液和/或1M氢氧化钠溶液调pH值至适宜值(使之在用注射用水稀释至活性成分浓度为1g/20ml时的pH值为4.5)，按配制量加0.1％针用活性炭，将药液加热至约60℃，搅拌20min，过滤脱炭后，加注射用水至总量，中间体检测。中间体检测合格后，再采用0.22μm微孔滤膜精滤，灌装于西林瓶中，将西林瓶置于冷冻干燥机内，冷冻干燥，即得。

实施例4：S-奥拉西坦注射液的制备

处方：

组分	用量
		S-奥拉西坦	1000g
注射用水	加至5000ml
		共制成	1000瓶

制备方法：取80%处方量注射用水，加入处方量的活性成分和其他辅料搅拌使溶解，用1M盐酸溶液和/或1M氢氧化钠溶液调pH值至适宜值(使之在用注射用水稀释至活性成分浓度为1g/20ml时的pH值为4.0)，按配制量加0.1％针用活性炭，将药液加热至约60℃，搅拌20min，过滤脱炭后，加注射用水至总量，中间体检测。中间体检测合格后，再采用0.22μm微孔滤膜精滤，灌装于安瓿瓶中，每瓶5ml，封口，旋转湿热灭菌(121℃，15分钟)，即可。

实施例5：S-奥拉西坦注射液的制备

处方：

组分	用量
		S-奥拉西坦	1000g
乙二胺四乙酸钠钙	2g
		氯化钠	45g
注射用水	加至10000ml
		共制成	1000瓶

制备方法：取80%处方量注射用水，加入处方量的活性成分和其他辅料搅拌使溶解，用1M盐酸溶液和/或1M氢氧化钠溶液调pH值至适宜值(使之在用注射用水稀释至活性成分浓度为1g/20ml时的pH值为3.5)，按配制量加0.1％针用活性炭，将药液加热至约60℃，搅拌20min，过滤脱炭后，加注射用水至总量，中间体检测。中间体检测合格后，再采用0.22μm微孔滤膜精滤，灌装于安瓿瓶中，每瓶10ml，封口，旋转湿热灭菌(121℃，15分钟)，即可。

实施例6：S-奥拉西坦注射液的制备

处方：

组分	用量
		S-奥拉西坦	1000g
注射用水	加至2000ml
		共制成	1000瓶

制备方法：取80%处方量注射用水，加入处方量的活性成分和其他辅料搅拌使溶解，用1M盐酸溶液和/或1M氢氧化钠溶液调pH值至适宜值(使之在用注射用水稀释至活性成分浓度为1g/20ml时的pH值为4.5)，按配制量加0.1％针用活性炭，将药液加热至约60℃，搅拌20min，过滤脱炭后，加注射用水至总量，中间体检测。中间体检测合格后，再采用0.22μm微孔滤膜精滤，灌装于安瓿瓶中，每瓶2ml，封口，旋转湿热灭菌(121℃，15分钟)，即可。

实施例7：S-奥拉西坦注射液的制备

处方：

组分	用量
		S-奥拉西坦	100g
葡萄糖	400g
		注射用水	加至10000ml
共制成	100瓶

制备方法：取80%处方量注射用水，加入处方量的活性成分和其他辅料搅拌使溶解，用1M盐酸溶液和/或1M氢氧化钠溶液调pH值至4.0，按配制量加0.1％针用活性炭，将药液加热至约60℃，搅拌20min，过滤脱炭后，加注射用水至总量，中间体检测。中间体检测合格后，再采用0.22μm微孔滤膜精滤，分装成100瓶，封口，旋转湿热灭菌(121℃，15分钟)，即可。

实施例8：S-奥拉西坦注射液的制备

处方：

组分	用量
		S-奥拉西坦	100g
氯化钠	180g
		注射用水	加至20000ml
共制成	100瓶

制备方法：取80%处方量注射用水，加入处方量的活性成分和其他辅料搅拌使溶解，用1M盐酸溶液和/或1M氢氧化钠溶液调pH值至4.0，按配制量加0.1％针用活性炭，将药液加热至约60℃，搅拌20min，过滤脱炭后，加注射用水至总量，中间体检测。中间体检测合格后，再采用0.22μm微孔滤膜精滤，分装成100瓶，封口，旋转湿热灭菌(121℃，15分钟)，即可。

实施例9：S-奥拉西坦口服溶液的制备

处方：

组分	用量
		S-奥拉西坦	200g
山梨醇	700g
		丙二醇	60g
柠檬香料	3g
		纯化水	加至2500ml
共制成	1000瓶

制备方法：将活性成分和山梨醇溶解于适量水中，加入丙二醇和香料柠檬使溶解，加纯化水至全量，搅拌均匀，用1M盐酸溶液和/或1M氢氧化钠溶液调pH值至适宜值(使之在用注射用水稀释至活性成分浓度为1g/20ml时的pH值为4.25)，用0.45μm微孔滤膜过滤，再用0.22μm微孔滤膜精滤，分装成250瓶，封口，即可。

另外，参照以上实施例12的方法，不同只是在其中加入对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、或对羟基苯甲酸丙酯，分别得到比较例1、比较例2、比较例3三种样品。

以上各实施例和比较例的各样品，参考上文试验例1方法，在50°C高温条件下放置40天，测试各样品有关物质相对含量变化值。结果，三个比较例样品中有关物质相对含量变化值均在2.7%～3.4%的范围内，各实施例样品中有关物质相对含量变化值均在0.9%～1.3%的范围内。

Claims (10)

1.一种物理上基本呈均相的药物组合物，其中包含作为活性成分的下式I所示化合物的左旋体以及药学可接受的辅料：

2.根据权利要求1的药物组合物，其在用双蒸水溶解或者稀释制成活性成分浓度为1g：20ml的溶液时，该溶液的pH值为3~7。

3.根据权利要求1至2的药物组合物，其中含有用于调节该组合物酸碱度的物质；进一步地，该可用于调节本发明组合物酸碱度的物质的用量是，足以使该组合物酸碱度调节到所述组合物在用双蒸水溶解或者稀释制成活性成分浓度为1g：20ml的溶液时，该溶液的pH值为3~7；进一步地，其中所述用于调节该组合物酸碱度的物质选自盐酸、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、磷酸、磷酸氢钠、磷酸二氢钠、磷酸钠、枸橼酸、枸橼酸钠、乙酸、乙酸钠等。

4.根据权利要求1至3的药物组合物，其中

所述药学可接受的辅料包括溶剂；进一步地，所述溶剂选自水、醇类溶剂、或其组合；例如，所述醇类溶剂选自乙醇、甘油、丙二醇、分子量为200~600的聚乙二醇、或其组合；

所述药学可接受的辅料包括渗透压调节剂；所述渗透压调节剂例如但不限于：葡萄糖、蔗糖、甘露醇、乳糖、果糖、氯化钠、或其组合；和/或

所述药学可接受的辅料包括赋形剂，例如葡萄糖、蔗糖、甘露醇、乳糖、果糖、氯化钠、或其组合。

5.根据权利要求1至4的药物组合物，其特征在于：

其是呈液体状态的药剂，并且其中包含选自下列的溶剂：水、乙醇、甘油、丙二醇、分子量为200~600的聚乙二醇、或其组合；进一步地，该液体药剂是小容量注射液，该注射液中活性成分的浓度为1g：(2~50)ml；和/或

其是呈固体状态的药剂；进一步地，该固体药剂在用双蒸水溶解制成活性成分浓度为1g：20ml的溶液时，该溶液的pH值为3~7；进一步地，该固体药剂是先将活性成分溶解于溶剂(特别是水)中，调节该药液的酸碱度，然后再将水除去制备得到的；进一步地，该固体药剂是注射用制剂；进一步地，该固体药剂是注射用的冷冻干燥粉针剂。

6.根据权利要求1至5的药物组合物，其特征在于：

其是注射液；进一步地，该注射液中包括活性成分左旋奥拉西坦、注射用水、以及调节该组合物酸碱度的物质，其中左旋奥拉西坦的浓度为0.05g/ml~0.5g/ml，并且调节该组合物酸碱度的物质的量是可以使该注射液用双蒸水溶解制成活性成分浓度为1g：20ml的溶液时，该溶液的pH值为3~7；

其是注射用冷冻干燥粉针剂；进一步地，该注射用冷冻干燥粉针剂中包括1重量份的左旋奥拉西坦、0~1重量份的赋形剂、以及调节该组合物酸碱度的物质，并且调节该组合物酸碱度的物质的量是可以使该注射用冷冻干燥粉针剂用双蒸水溶解制成活性成分浓度为1g：20ml的溶液时，该溶液的pH值为3~7；和/或

其是口服溶液剂；进一步地，该口服溶液剂中包括活性成分左旋奥拉西坦、水、调节该组合物酸碱度的物质、和任选的其它药用辅料，其中左旋奥拉西坦的浓度为0.05g/ml~0.5g/ml，并且调节该组合物酸碱度的物质的量是可以使该口服溶液剂用双蒸水溶解制成活性成分浓度为1g：20ml的溶液时，该溶液的pH值为3~7。

7.根据权利要求1至6的药物组合物，其特征在于：

其中除溶剂以外的其它药用辅料的量相对于活性成分的量而言低于100%；

当该组合物为呈溶液状态的药剂时，其中左旋奥拉西坦的浓度为0.05g/ml~0.5g/ml，而除溶剂特别是水以外的其它药用辅料的量相对于活性成分的量而言低于100%；和/或

当该组合物为呈固体状态的药剂时，其中，其它药用辅料的量相对于活性成分的量而言低于100%。

8.根据权利要求1至7的药物组合物，其特征在于：

其中相对于左旋奥拉西坦而言有关物质的百分量低于5%；和/或

其在50°C下密封放置40天后，该组合物中有关物质的相对含量的变化值不超过3%。

9.制备权利要求1至8的药物组合物的方法，该方法包括如下步骤：

i)将活性成分左旋奥拉西坦用溶剂溶解；

ii)加入调节酸碱度的物质，其用量为使得该组合物用双蒸水溶解或者稀释制成活性成分浓度为1g：20ml的溶液时，该溶液的pH值为3~7的范围，任选地加入除调节酸碱度的物质的其他药学可接受的辅料，得到组合物；以及任选进一步地，

iii)将步骤ii)所得的组合物的溶剂除去，得到组合物。

10.权利要求1至8的药物组合物在制备用于预防或治疗脑血管病的药物中的用途，特别是可以在制备用于预防或治疗轻中度血管性痴呆、老年性痴呆以及脑外伤等症引起的记忆与智能障碍的用途。