CN104069074B - 一种注射用奥拉西坦及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种奥拉西坦冻干粉针剂及其制备方法。所述奥拉西坦冻干粉针剂是将奥拉西坦溶解于注射用水中，然后加入总体积的1.2%～2.0%（V/V）的乙醇，制成200～500mg/ml的奥拉西坦溶液，冻干而得。所述奥拉西坦冻干粉针剂通过加入适量的乙醇并结合特殊的冻干工艺，特别是用了特殊的预冻方式，制定了预冻工艺参数，使溶液的表面先结晶，避免了表面溶质积聚。本发明制备得到奥拉西坦冻干粉针剂基本不含辅料、复溶迅速、质量好、贮存稳定。

Description

一种注射用奥拉西坦及其制备方法

技术领域

本发明涉及药物制剂领域，更具体地讲，涉及一种注射用奥拉西坦及其制备方法。

背景技术

奥拉西坦，化学名称为：4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺，结构式为:

奥拉西坦是由意大利ISF公司首先合成的吡咯烷酮类衍生物，为新一代脑代谢改善药。本品可促进磷酰胆碱和磷酰乙醇胺合成，提高大脑对氧和葡萄糖的利用及ATP/ADP的比值，使大脑中蛋白质和核酸的合成增加；作用于谷氨酸盐促代谢受体，防止谷氨酸所致的神经毒性；可改善记忆与智能障碍患者的记忆和学习功能。本品适用轻中度血管性痴呆、老年性痴呆以及脑外伤等症引起的记忆与智能障碍。本品毒性极低，无致突变和致癌作用及生殖毒性。在我国随着人口老龄化趋势的不断加快，市场对本品的需求将会明显增大。

L.Gagliardi等人（HPLC Determination of Oxiracetam, Its Impurities,andPiracetam in Pharmaceutical Formulations[J].Analytical Letters,1994,27(5):879-885）提到奥拉西坦的主要降解杂质为奥拉西坦酸，化学名称为：4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸。该杂质的主要降解途径为乙酰胺基水解，脱掉氨基变成乙酸基。发明人通过实验研究，亦得到相同的结论。

因为采用冷冻干燥的方法可以制得水分含量很低的产品，从而减少了易水解产品的水解。所以将奥拉西坦制备成冻干粉针剂，可以有效的保证其稳定。已经有研究对此做了许多工作。

公开号为CN1390543A的中国专利提供了一种注射用奥拉西坦药品及其制造方法，该发明的特点是处方组成为奥拉西坦、甘露醇和注射用水。然而，由于加入了甘露醇，增加了溶液溶质的浓度，冷冻时溶液表面冻结层溶质积聚也就多。在干燥过程中高浓度表层将是水蒸气逸出的主要阻力之一，干燥后形成一层较致密的“硬壳”，阻碍冻干过程中水蒸气的逸出，延长冻干时间，增加冻干品复溶的难度。所以采用该处方进行冷冻干燥后的样品表面有硬壳，易出现明显孔状熔化，成品需振摇后才能复溶，临床使用较麻烦。

公开号为CN102512378A的中国专利提供了一种供注射用奥拉西坦药物组合物，该发明的特点是组合物主要由活性成分奥拉西坦、氯化钠、枸橼酸组成。然而，由于加入了枸橼酸，增加了溶液中的离子强度，导致奥拉西坦水解增加，不利于产品的稳定。

公开号为CN1486693A的中国专利提供了一种奥拉西坦冻干粉针的制备方法及制品，该发明的特点是处方组成为奥拉西坦、山梨醇或枸橼酸或枸橼酸钠或乳糖酸或乳糖酸钠。其中山梨醇并不常用于冻干粉针剂，且在美国FDA的上市产品中非活性物质（IIG）数据库中，并无将其用于冻干粉针剂的记载。另外，枸橼酸或其他缓冲盐会增加溶液中的离子强度，不利于产品的稳定。

对于注射剂而言，应满足在能制备出安全有效、质量稳定、满足临床需要的产品的基础上，辅料的种类、用量越少越好的原则。本品规格较大，溶质浓度较高，即使成品中不含其它辅料，亦能保证其成型性良好和稳定性良好。

对于冻干制剂而言，冻干前溶液溶质的浓度很重要。同一规格产品浓度越大，灌装体积就越小，冻干需除去的溶剂就越少，冷冻干燥的时间也就越短。所以冻干前溶液的体积一般不超过10ml，过大的溶液体积不仅增加了冷冻干燥时间，而且由于需使用直径更大的包装材料，还会导致生产批量的下降，大大降低了生产效率。由此，提高了生产成本和患者的使用成本，不利于生产和使用。因此制备奥拉西坦冻干制剂时，在保证产品质量的前提下，应尽可能增大溶质浓度，降低灌装体积。奥拉西坦易溶于水，可选择较大的浓度来制备本品。

但是对于溶质浓度过大（大于20%（W/V））的冻干产品，冷冻过程中易出现表面冻结层溶质积聚，形成硬壳而不利于后期的干燥，还容易导致制品萎缩、熔化和不易复溶等一系列问题。奥拉西坦注射液已上市的规格为1.0/支，按5ml灌装，其溶质的浓度为20%，采用不同的方式来进行冷冻干燥，均由于表面形成了冻结浓缩层，而干燥缓慢，导致冻干周期很长，制得产品的表面形成了硬膜，复溶时需使劲振摇才能完全溶解。

因此，要制得配方简单、外观良好、复溶迅速、稳定性良好和符合注射剂其它相关要求的注射用奥拉西坦，需要选择合适处方和冷冻干燥工艺来解决形成冻结浓缩层的问题。

发明内容

本发明的目的是提供一种配方简单、外观良好、复溶迅速、质量好的奥拉西坦冻干粉针剂。

本发明的另一目的在于提供上述奥拉西坦冻干粉针剂的制备方法，由该方法制得的制剂复溶迅速，有关物质的量低，稳定性良好。

本发明提供的一种奥拉西坦冻干粉针剂，包括奥拉西坦200～500g，乙醇12~20ml，注射用水加至1000ml后冻干制成200～500瓶。

进一步，优选奥拉西坦的量为400g。优选乙醇的量为14ml。

本发明的另一目的在于提供上述奥拉西坦冻干粉针的制备方法，包括以下步骤：

（1）取药液全量60%～80%的注射用水，注射用水应冷却至30～60℃，边搅拌边加入处方量奥拉西坦，使其完全溶解；

（2）加入处方量乙醇，搅拌混合均匀；

（3）用30～60℃的注射用水定容至处方全量，如有必要，可进一步加入药液全量的0.1%（W/V）的针用活性炭，搅拌吸附20分钟，过滤除炭；

（4）将步骤（3）制得的药液经0.22μm的微孔滤膜进行终端过滤除菌，得滤液；

（5）将滤液按规定的装量（2.0ml～5.0ml/瓶）灌装入管制瓶中，加塞，冷冻干燥，压塞，轧盖，得奥拉西坦冻干粉针剂成品，规格为1.0g/瓶；

其中上述的冷冻干燥工艺为：

预冻：将装有滤液的管制瓶放入冻干箱内的隔板上，关闭冻干机箱门；用惰性气体加压至12～15MPa；将板温冷却至-15℃，-15℃恒温2～4小时；抽真空至5～8MPa，并将板温冷冻至-30℃，-30℃恒温4～8小时；

一次干燥：药液冻结后，对整个系统抽真空，真空度不高于100Pa，板温在4～10小时内升温至-10℃～0℃，恒温6～12小时；

二次干燥：板温在2～5小时内升温至40℃，恒温5～10小时。

本发明人通过大量的研究，通过调整处方和冷冻干燥工艺最终解决了由于溶质浓度过大，冷冻过程中易出现表面冻结层溶质积聚，形成硬壳而不利于后期的干燥，以及制品萎缩、熔化和不易复溶等一系列问题。制成了浓度最大为50%（W/V）、灌装体积最小为2ml、复溶迅速、质量好的奥拉西坦冻干制剂。具体如下：

将一定量的乙醇加入到药液中可带来意想不到的作用：

（1）减少冻结浓缩层出现机率

加入乙醇的药液在冷冻干燥过程中，溶质主要以晶体的形式冻结，而非无定型。大大减小了冻结浓缩层出现的机率，且冻干品的空隙较大，更有利于水分的升华。乙醇的用量越多，这种现象就越明显。

（2）有利于奥拉西坦在溶液中的稳定性

当药液中含有一定量乙醇时，乙醇可以抑制奥拉西坦的水解。奥拉西坦在溶液中的稳定性明显优于不加乙醇的溶液。

冷冻干燥结束后，乙醇几乎能被完全除去，所以成品中不含辅料。符合注射剂辅料种类、用量越少越好的原则。

另外，乙醇会降低奥拉西坦的溶解度，就本品而言，乙醇的用量并不是越多越好，当乙醇达到一定量时，奥拉西坦在溶液中的溶解度就会下降。

经过反复研究，本发明人发现加入乙醇后，乙醇用量为1.2%～2.0%（V/V），优选1.4%，在不同的冷冻干燥工艺条件下出现冻结浓缩层的样品比例大大减少，我们通过进一步研究，最终研究发现在上述处方的基础上，采用特殊冻干工艺制得的奥拉西坦冻干粉针剂外观良好，无冻结浓缩层，质量稳定，所述冻干工艺具体如下：将装有滤液的管制瓶放入冻干箱内的隔板上，关闭冻干机箱门；用惰性气体加压至12～15MPa；将板温冷却至-15℃，-15℃恒温2～4小时；抽真空至5～8MPa，并将板温冷冻至-30℃，-30℃恒温4～8小时；一次干燥：药液冻结后，对整个系统抽真空，真空度不高于100Pa，板温在4～10小时内升温至-10℃～0℃，恒温6～12小时；二次干燥：板温在2～5小时内升温至40℃，恒温5～10小时。

该冻干工艺采用特殊的预冻方式，制定了预冻工艺参数，来使溶液的表面先结晶，避免了表面溶质积聚。

在所述的方式下预冻，冻结样品的冰晶在垂直方向呈现烟囱状，在药品表面没有冻结浓缩层，药品结构均一性良好，因此在干燥时的传质阻力很小，冻干过程中水汽流通顺畅，加快了冻干速率，最短的冻干周期不超过24小时。

由此，我们通过反复试验，采用简单的处方和特殊的工艺，解决了本品由于浓度较大而带来的一系列问题。本发明与现有技术相比，有如下优点：

（1）外观好，复溶迅速

本发明避免了在较高溶质浓度条件下表面形成冻结浓缩层。制得产品外观为白色块状物，使用稀释剂复溶时静置即可完全溶解。

（2）冻干周期短，降低成本

本发明使用了较浓的溶液来进行冷冻干燥，大大减少了需通过冻干除去的溶剂量，并提高了单批产量。另外由于无冻结浓缩层，大大缩短了冷冻干燥的时间。最终大大降低了本品的生产成本和患者的使用成本。

（3）处方简单

从处方来看，在辅料的选择上，本发明人遵循了在能制备出安全有效、质量稳定、满足临床需要的产品的基础上，辅料的种类、用量越少越好的原则。本品所用辅料只有少量的乙醇，且在冷冻干燥过程中几乎被完全除去。由于乙醇可用于注射剂中，因此可避免各种辅料带来的难以预料的副作用，同时大大简化生产时的配料步骤。

（4）稳定性良好，杂质水平低

本品药液中含有乙醇，增加了配料过程中奥拉西坦的稳定性。本品采用冻干工艺，不需要高温灭菌，直接采用终端除菌的方法，适合易水解的产品。制得成品的水分含量低，大大降低了水解反应速率。

本发明所得冻干粉针制剂样品，最大单一杂质（奥拉西坦酸）的量小于0.1%。在市售包装条件下经40℃加速试验6个月和30℃长期试验24个月考察，各项指标均无显著性变化，且均在质量标准规定的范围内，表明本品稳定性良好。

总而言之，该产品处方简单，制备方法易行，适合工业化生产，灌装体积最小可为2ml，且大大降低了生产成本。并且制得的产品复溶快，稳定性良好，杂质少（杂质奥拉西坦酸的量不超过0.1%），质量可控，保证了用药的安全性和有效性。

具体实施方式

实施例1

按50%的浓度配制奥拉西坦溶液，分别加入总体积的0%、1.0%、1.2%、1.4%、1.6%、1.8%、2.0%和2.2%（V/V）的乙醇，观察奥拉西坦的溶解情况。结果见表1：

表1 奥拉西坦在含不同乙醇量的溶液中的溶解情况

乙醇浓度（V/V）	0.0%	1.0%	1.2%	1.4%	1.6%	1.8%	2.0%	2.2%
									奥拉西坦溶解情况	完全溶解	完全溶解	完全溶解	完全溶解	完全溶解	完全溶解	完全溶解	部分不溶

由以上实验结果可知，当乙醇的用量大于2.0%时，奥拉西坦不能完全溶解，其溶解度下降。因此，制备本品过程中，乙醇的用量应不超过2.0%。

实施例2

在实施例1基础上，将完全溶解的药液在60℃条件下存放24小时，在指定时间取样检测杂质（奥拉西坦酸）的量，结果见表2：

表2 奥拉西坦在含不同乙醇量的溶液中的杂质水平情况

由以上实验结果可知，奥拉西坦酸的量随着时间的增加而增加，增加的量与溶液中乙醇的量有关，乙醇量越多，增加量越少。当乙醇的量大于等于1.4%后，增加量最少，奥拉西坦最稳定。

实施例3

在实施例1基础上，将完全溶解的药液经0.22μm的微孔滤膜进行终端过滤除菌，得滤液，将滤液按5.0ml/瓶灌装入管制瓶中，加塞，使用普通预冻方式后进行冷冻干燥，冷冻干燥程序见表3:

表3普通预冻方式的冷冻干燥程序

预冻	将样品置于搁板上，板温以1℃/min的速度冷却至-30℃，-30℃恒温8h。
		一次干燥	板温在10小时内升温至-10℃，恒温12小时，真空度不高于100Pa。
二次干燥	板温在5小时内升温至40℃，恒温10小时。

统计制得各批样品中出现冻结浓缩层样品的比例，结果见表4：

表4 出现冻结浓缩层样品占总的样品比例

乙醇浓度（V/V）	0.0%	1.0%	1.2%	1.4%	1.6%	1.8%	2.0%
								冻结浓缩层样品比例	100%	23%	15%	7%	5%	6%	7%

由以上实验结果可知，不含乙醇的样品全部出现了冻结浓缩层。含乙醇的样品，随着乙醇用量的增加，出现冻结浓缩层样品的比例减小。当乙醇的量大于等于1.4%时，出现冻结浓缩层样品的比例较小。

实施例4

分别按20%、30%、40%和50%的浓度配制奥拉西坦溶液。将浓度为20%的溶液分为两份，一份加入1.4%的乙醇，另一份不加乙醇。加入1.4%的乙醇于其他浓度的溶液。将制得的药液经0.22μm的微孔滤膜进行终端过滤除菌，得滤液，将滤液按5.0ml/瓶灌装入管制瓶中，加塞，使用不同的预冻方式后进行冷冻干燥，冷冻干燥程序见表5:

表5 不同预冻方式的冷冻干燥程序

统计制得各批样品中出现冻结浓缩层的比例，结果见表6：

表6 出现冻结浓缩层样品占总的样品比例

由以上实验结果可知，浓度为20%～50%，含有乙醇的溶液只有经过表面结晶的预冻工艺处理后，制得的奥拉西坦冻干粉针剂无冻结浓缩层，外观良好。表明当奥拉西坦溶液的浓度为20%～50%时，成型性良好，采用表面结晶工艺适合本品的制备。另外，对使用了乙醇的样品进行残留乙醇含量测定，乙醇的含量均不超过0.01%，远小于中国药典2010年版二部在药品中常见的残留溶剂及限度中规定的乙醇残留限度（小于0.5%）。因此可以认为成品中几乎不含乙醇。

实施例5

取40L注射用水，注射用水应冷却至30℃，边搅拌边加入10.0Kg奥拉西坦，使其完全溶解，加入1000ml乙醇，用30℃的注射用水定容至50L，加入50.0g药用活性炭，搅拌吸附20分钟，经0.45μm的微孔滤膜过滤除炭。将配置好的溶液经0.22μm的微孔滤膜进行终端过滤除菌，得滤液，将滤液按5.0ml/瓶灌装入10000瓶管制瓶中，冷冻干燥，压塞，轧盖，得成品。

其中上述的冷冻干燥工艺为:

预冻：将装有滤液的管制瓶放入冻干箱内的隔板上，关闭冻干机箱门；用氮气加压至15MPa；将板温冷却至-15℃，-15℃恒温4小时；抽真空至8MPa，并将板温冷冻至-30℃，-30℃恒温8小时；

一次干燥：药液冻结后，对整个系统抽真空，真空度不高于100Pa，板温在10小时内升温至0℃，恒温12小时；

二次干燥：板温在5小时内升温至40℃，恒温10小时。

实施例6

取12L注射用水，注射用水应冷却至60℃，边搅拌边加入10.0Kg奥拉西坦，使其完全溶解，加入240ml乙醇，用60℃的注射用水定容至20L。将配置好的溶液经0.22μm的微孔滤膜进行终端过滤除菌，得滤液，将滤液按2.0ml/瓶灌装入10000瓶管制瓶中，冷冻干燥，压塞，轧盖，得成品。

其中上述的冷冻干燥工艺为:

预冻：将装有滤液的管制瓶放入冻干箱内的隔板上，关闭冻干机箱门；用氮气加压至12MPa；将板温冷却至-15℃，-15℃恒温2小时；抽真空至5MPa，并将板温冷冻至-30℃，-30℃恒温4小时；

一次干燥：药品冻结后，对整个系统抽真空，真空度不高于100Pa，板温在4小时内升温至-10℃，恒温6小时；

二次干燥：板温在2小时内升温至40℃，恒温5小时。

实施例7

取17.5L注射用水，注射用水应冷却至40℃，边搅拌边加入10.0Kg奥拉西坦，使其完全溶解，加入350ml乙醇，用40℃的注射用水定容至25L。将配置好的溶液经0.22μm的微孔滤膜进行终端过滤除菌，得滤，将滤液按2.5ml/瓶灌装入10000瓶管制瓶中，冷冻干燥，压塞，轧盖，得成品。

其中上述的冷冻干燥工艺为:

预冻：将装有滤液的管制瓶放入冻干箱内的隔板上，关闭冻干机箱门；用氮气加压至12MPa；将板温冷却至-15℃，-15℃恒温3小时；抽真空至5MPa，并将板温冷冻至-30℃，-30℃恒温4小时；

一次干燥：药品冻结后，对整个系统抽真空，真空度不高于100Pa，板温在4小时内升温至-5℃，恒温10小时；

二次干燥：板温在2小时内升温至40℃，恒温6小时。

实施例8

本实施例是本发明实施例5-7所制成的产品稳定性试验。

实施例5-7制得的注射用奥拉西坦在温度40℃±2℃，相对湿度75%±5%的条件下放置6个月，分别于第0个月、第1个月、第2个月、第3个月和第6个月取样检测其静置条件下的复溶时间、性状、澄清度、可见异物、不溶性微粒、水分、pH值、有关物质及含量，另外还检测了第0个月时产品的残留乙醇含量，试验结果见表7和8:

表7 实施例5-7制得产品第0个月残留乙醇含量

样品名称	实施例5	实施例6	实施例7
				残留乙醇含量（%）	0.005	0.008	0.004

以上结果表明，成品中残留乙醇的含量小于0.01%，几乎不含乙醇。

表8 实施例5-7制得产品加速试验结果

注：最大单一杂质为奥拉西坦酸；各批样品在各时间点检查可见异物和不溶性微粒，均符合规定。

以上结果表明，经温度在40℃±2℃，相对湿度75%±5%的条件下放置6个月，其静置条件下的复溶时间、性状、澄清度、可见异物、不溶性微粒、水分、pH值、有关物质及含量均未发生显著性变化，产品质量稳定。

将实施例5-7的奥拉西坦注射液经温度在30℃±2℃，相对湿度65%±5%的条件下放置24个月，分别于第0个月、第3个月、第6个月、第9个月、第12个月、第18个月和第24个月取样检测其静置条件下的复溶时间、性状、澄清度、可见异物、不溶性微粒、水分、pH值、有关物质及含量，试验结果见表9:

表9 实施例5-7制得产品长期试验结果

注：各批样品在各时间点检查可见异物和不溶性微粒，均符合规定。

以上结果表明，经温度在30℃±2℃，相对湿度65%±5%的条件下放置24个月，其静置条件下的复溶时间、性状、澄清度、可见异物、不溶性微粒、水分、pH值、有关物质及含量均未发生显著性变化，产品质量稳定。

综上所述，表8和表9的试验数据证明采用该方法制得的注射用奥拉西坦冻干粉针外观良好，复溶迅速，有关物质水平低，稳定性良好。

Claims (3)

1.一种奥拉西坦冻干粉针剂，包括奥拉西坦200～500g，乙醇12～20ml，注射用水加至1000ml后冻干制成200～500瓶，其中所述冻干工艺如下：

预冻：将装有滤液的管制瓶放入冻干箱内的隔板上，关闭冻干机箱门；用惰性气体加压至12～15MPa；将板温冷却至-15℃，-15℃恒温2～4小时；抽真空至5～8MPa，并将板温冷冻至-30℃，-30℃恒温4～8小时；

一次干燥：药液冻结后，对整个系统抽真空，真空度不高于100Pa，板温在4～10小时内升温至-10℃～0℃，恒温6～12小时；

二次干燥：板温在2～5小时内升温至40℃，恒温5～10小时。

2.根据权利要求1所述的奥拉西坦冻干粉针剂，所述乙醇的量为14ml，奥拉西坦的量为400g。

3.权利要求1或2所述的奥拉西坦冻干粉针剂的制备方法，包括以下步骤：

(1)取药液全量60％～80％的注射用水，注射用水应冷却至30～60℃，边搅拌边加入处方量奥拉西坦，使其完全溶解；

(2)加入处方量乙醇，搅拌混合均匀；

(3)用30～60℃的注射用水定容至处方全量；任选地进一步加入药液全量0.1％的针用活性炭，搅拌吸附20分钟，过滤除炭；

(4)将步骤(3)制得的药液经0.22μm的微孔滤膜进行终端过滤除菌，得滤液；

(5)将滤液灌装入装量为2.0ml～5.0ml/瓶的管制瓶中，加塞，冷冻干燥，压塞，轧盖，得奥拉西坦冻干粉针剂成品，规格为1.0g/瓶；

其中所述的冷冻干燥工艺为：

预冻：将装有滤液的管制瓶放入冻干箱内的隔板上，关闭冻干机箱门；用惰性气体加压至12～15MPa；将板温冷却至-15℃，-15℃恒温2～4小时；抽真空至5～8MPa，并将板温冷冻至-30℃，-30℃恒温4～8小时；

一次干燥：药液冻结后，对整个系统抽真空，真空度不高于100Pa，板温在4～10小时内升温至-10℃～0℃，恒温6～12小时；

二次干燥：板温在2～5小时内升温至40℃，恒温5～10小时。