CN113069425A - N-乙酰神经氨酸含化糖冻干闪释片及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种N‑乙酰神经氨酸含化糖冻干闪释片及其制备方法。该冻干闪释片，其单位剂量中包含N‑乙酰神经氨酸40mg，粘合剂16.5‑18.5mg，骨架支持剂14‑17.5mg。本发明提供的N‑乙酰神经氨酸含化糖冻干闪释片有效解决了乳粉冲服时N‑乙酰神经氨酸含量不均匀以及婴幼儿吞咽困难的问题。而且本发明的发明人通过处方及工艺的优化制备的N‑乙酰神经氨酸含化糖冻干闪释片克服了制剂在冻干过程中以及在内包装中的裂片和缩片的问题，能够有效延长产品的有效期。
Description
技术领域
本发明属于药物制剂领域、食品领域以及保健食品领域，具有涉及一种N-乙酰神经氨酸含化糖冻干闪释片及其制备方法。
背景技术
N-乙酰神经氨酸已被证明具有众多的生物功能，包括调节血蛋白半衰期、对抗各种毒素、细胞粘附、糖蛋白裂解保护、抗氧化性和促进大脑发育。
N-乙酰神经氨酸在大脑中起到调解神经节苷脂作用。在20世纪80年代，N-乙酰神经氨酸确定能改变大鼠的行为和提高其记忆力。通过母乳喂养和奶粉喂养婴儿之间的比较,额叶皮层灰质的神经节苷脂蛋白与N-乙酰神经氨酸结合的浓度分别为32％和22％，这表明N-乙酰神经氨酸能增加突触形成和促使神经发育。研究表明，人脑发育的黄金期是在妊娠至2岁。这个阶段是脑细胞数量调整、体积大、功能完善、神经联结网络形成的关键时期。因此在孕期就摄入足量的N-乙酰神经氨酸对胎儿的发育非常重要。而在婴儿诞生后，由于母乳中含有0.3～1.5mg/mL的N-乙酰神经氨酸，母乳因此成为婴儿补充N-乙酰神经氨酸的有效途径。然而，新生儿的肝脏发育尚不成熟，加上大脑快速生长发育的需要，可能自身合成的N-乙酰神经氨酸很有限，对早产儿尤其如此。因此，一方面母乳中的N-乙酰神经氨酸对于保证婴儿正常的生长发育至关重要；另一方面，如果婴儿奶粉N-乙酰神经氨酸含量不够可能也会对婴儿智力发育产生影响。抗氧化N-乙酰神经氨酸能消耗有毒过氧化氢(H2O2)。日本学者在有添加N-乙酰神经氨酸的培养基中观察H2O2对细胞的毒性，证实N-乙酰神经氨酸能够抑制由H2O2引起的细胞死亡。
目前，市场上N-乙酰神经氨酸的主流产品是在调制乳粉中添加或者做成胶囊。调制乳粉服用时要冲泡，而且它的生产工艺决定了其中的N-乙酰神经氨酸含量不均匀，无法达到每次补充的剂量一致；而胶囊产品尽管剂量准确，但需要用水吞服，对于婴幼儿吞咽功能尚未发育完全以及有吞咽功能障碍的人群，服用非常不方便。采用冻干闪释技术生产的N-乙酰神经氨酸冻干闪释片内部是高孔隙率结构，服用时无需用水，入口即溶；生产中采用高精度计量泵灌装，每片含量精确。可以有效解决上述问题。
发明内容
本发明的目的是提供一种N-乙酰神经氨酸含化糖冻干闪释片及其制备方法。
本发明所提供的N-乙酰神经氨酸含化糖冻干闪释片，其单位剂量中包含N-乙酰神经氨酸40mg，粘合剂16.5-18.5mg，骨架支持剂14-17.5mg。
进一步的，所述N-乙酰神经氨酸含化糖冻干闪释片，其单位剂量中还可包含低聚果糖1-2mg，具体如1.6mg。
进一步的，所述N-乙酰神经氨酸含化糖冻干闪释片，其单位剂量中还可包含甜味剂0-1mg，具体如0.9mg。
本发明中所述粘合剂选自普鲁兰多糖或明胶，优选的，所述粘合剂为普鲁兰多糖。所述N-乙酰神经氨酸含化糖冻干闪释片单位剂量中粘合剂含量为16.5-18.5mg，具体可为16.5mg、17.5mg或18.5mg。
本发明中所述骨架支持剂选自甘露醇或甘氨酸，优选的，所述骨架支持剂为甘露醇。所述N-乙酰神经氨酸含化糖冻干闪释片单位剂量中骨架支持剂含量为14-17.5mg，具体可为14mg、15mg、或17.5mg。
本发明中所述甜味剂选自三氯蔗糖。
本发明的还提供了上述N-乙酰神经氨酸含化糖冻干闪释片的制备方法。
本发明所提供的N-乙酰神经氨酸含化糖冻干闪释片的制备方法，其原料包括下述质量体积百分比(g/100ml)的物质：N-乙酰神经氨酸8％、粘合剂3.3-3.7％、骨架支持剂2.8-3.5％、低聚果糖0.2-0.4％，余量为纯化水。
进一步的，所述原料中还包括甜味剂0％-0.2％。
本发明所提供的N-乙酰神经氨酸含化糖冻干闪释片的制备方法，包括下述步骤：
1)将普鲁兰多糖溶解于水中，得到料液(1)；
2)将低聚果糖、甘露醇、N-乙酰神经氨酸加入所述料液(1)中，搅拌全部溶解后补足余量的水，得到料液(2)；
3)将料液(2)进行乳化；
4)将乳化后物料注入模具中，经速冻后，冷冻干燥得到所述N-乙酰神经氨酸含化糖冻干闪释片。
上述方法步骤3)中，所述乳化在乳化机中进行，所述乳化机的转速为5000-15000rpm，具体可为10000rpm；所述乳化时间为5-30min，具体可为10min。
上述方法步骤3)中，所述乳化后还包括脱气的步骤，优选的，所述脱气为真空脱气，时间为1-20min，优选为2-10min。
上述方法步骤4)中，所述的模具为铝塑泡罩板。
上述方法步骤4)中，所述速冻的条件为：速冻温度：-80～-100℃，时间5～10分钟，具体如：-100℃速度5分钟。速冻的温度更低，速冻时间更短，在制剂中形成的冰晶就更为细小，从而使得制剂在口腔中崩解更为迅速，口感更好。
上述方法步骤4)中，所述冷冻干燥的冻干曲线如下：-35℃，保持1～2h；-35～-25℃，保持3～5h；-25～-20℃，保持1～2h；-20～-15℃，保持1～2h；-15～25℃，保持3-5h。
根据本发明的一个实施例，所述冻干曲线为：-35℃保持60分钟；-25℃保持300分钟；-20℃保持120分钟；-15℃保持120分钟；由-15℃升至-5℃，-5℃保持60分钟；-5℃～25℃运行30分钟，25℃保持180分钟。
所述原料中还包括甜味剂，上述步骤2)中所述料液(1)中还加入甜味剂。
与现有技术相比，本发明具有如下有益技术效果：
本发明提供的N-乙酰神经氨酸含化糖冻干闪释片有效解决了调制乳粉冲服时N-乙酰神经氨酸含量不均匀，以及婴幼儿服用吞咽困难的问题。而且本发明的发明人通过处方及工艺优化制备的N-乙酰神经氨酸含化糖冻干闪释片克服了制剂在冻干过程中以及在内包装中的裂片和缩片的问题，能够有效延长产品的有效期。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步阐述，但本发明并不限于以下实施例。所述方法如无特别说明均为常规方法。所述原材料如无特别说明均能从公开商业途径获得。
下述实施例中使用的N-乙酰神经氨酸购自中科鸿基生物科技有限公司；
下述实施例中使用的三氯蔗糖购自山东三和维信生物科技有限公司；
下述实施例中使用的低聚果糖为量子高科(中国)生物股份有限公司，欧力多牌低聚果糖QHT-FOS-P95S(WL)。
下述实施例中使用的普鲁兰多糖购自临朐康绿清经贸有限公司；甘露醇购自山东天力药业有限公司。
一、制剂实例
实施例1、制备N-乙酰神经氨酸含化糖冻干闪释片
处方组成：
制备工艺：
1、量取适量(350ml)纯化水置于烧杯中，水浴50℃加热，称取处方量的普鲁兰多糖加入烧杯中，搅拌使之完全溶解，冷却至室温；
2、称取处方量的三氯蔗糖、低聚果糖、甘露醇、N-乙酰神经氨酸加入料液(1)中，搅拌全部溶解后加入纯化水定容至500ml刻度；
3、乳化、脱气：将料液(2)在乳化机中，转速10000rpm乳化10分钟；乳化后料液进行真空脱气10分钟。
4、灌装：将料液(3)以0.5ml/片分装于铝塑泡罩板的泡眼中；
5、速冻：将灌装料液后的泡罩板放入-100℃液氮隧道中预冻5分钟；
6、冻干：将预冻后的泡罩板转入冻干机板层上，运行以下冻干曲线：-35℃保持60分钟；-35℃升至-25℃保持300分钟；-25℃升至-20℃保持120分钟；-20℃升至-15℃保持120分钟；-15℃升至-5℃保持60分钟；-5℃升至25℃保持180分钟。
7、密封：从冻干机中取出泡罩板，在密封机上覆膜包装、分切。
实施例2、制备N-乙酰神经氨酸含化糖冻干闪释片
处方组成：
制备工艺：同实施例1。
实施例3、制备N-乙酰神经氨酸含化糖冻干闪释片
处方组成：
制备工艺：同实施例1。
对比实施例1、制备N-乙酰神经氨酸含化糖冻干闪释片
处方组成：
制备工艺：同实施例1。
对比实施例2、制备N-乙酰神经氨酸含化糖冻干闪释片
处方组成：
制备工艺：同实施例1。
对比实施例3、制备N-乙酰神经氨酸含化糖冻干闪释片
处方组成：
制备工艺：同实施例1。
对比实施例4、制备N-乙酰神经氨酸含化糖冻干闪释片
处方组成：同实施例1。
制备工艺：基本同实施例1，区别在于：速冻条件的不同，具体为：将灌装料液后的泡罩板放入-60℃低温冰箱中预冻30分钟。
对比实施例5、制备N-乙酰神经氨酸含化糖冻干闪释片
处方组成：同实施例1。
制备工艺：基本同实施例1，区别在于：冻干曲线的不同，具体为：将预冻后的泡罩板转入冻干机板层上，运行以下冻干曲线：-35℃保持60分钟；-35℃升至-25℃保持120分钟；-25℃升至-20℃保持60分钟；-25℃升至-15℃保持60分钟；-15℃升至-5℃保持60分钟；-5℃升至25℃保持180分钟。
二、制剂评价结果
1、N-乙酰神经氨酸含化糖冻干闪释片成型实验
实验目的：观察粘合剂与骨架支持剂比例对冻干闪释片成型性的影响
实验方法：将样品置于稳定性试验箱中加速条件(40℃，RH70％)下观察是否缩片。加速条件1个月，样品出箱后，肉眼观察其是否裂片、坍塌。
下表中缩片程度的计算方法如下：
新制备的片剂是底部直径12mm，顶部直径18mm，高5mm的圆台形状，根据圆锥体体积公式：1/3*S*h，该片剂的体积为895mm3；加速条件下放置1个月后的对比例1的片剂是底部直径12mm，顶部直径17.5mm，高4.5mm的圆台形状，体积为785mm3，两者体积比为87.7％，即缩片程度为12.3％。
实验结果：
| 样品 | 是否裂片 | 是否坍塌 | 缩片程度 |
| 实施例1 | 否 | 否 | 0％ |
| 实施例2 | 否 | 否 | 0％ |
| 实施例3 | 否 | 否 | 0％ |
| 对比例1 | 是 | 否 | 12.3％ |
| 对比例2 | 是 | 是 | / |
| 对比例3 | 否 | 否 | 0％ |
| 对比例4 | 否 | 否 | 0％ |
| 对比例5 | 否 | 是 | / |
因对比例2和5在制备后就已经坍塌，所以未进行加速实验。
结论：普鲁兰多糖占比(g/ml，％)在3.3～3.9％；甘露醇占比(g/ml，％)在2.8～3.8％，所得冻干闪释片成型良好，无裂片、坍塌现象，并在放置加速试验条件下放置1个月取样，实施例样品和对比例3、对比例4样品无缩片现象。
对比例5的冻干曲线在一次干燥阶段维持的时间较短，造成样品吸收热量过快，发生熔化造成结构坍塌。
2、N-乙酰神经氨酸含化糖冻干闪释片的口崩解时限测定
实验目的：不同粘合剂及骨架支持剂比例对N-乙酰神经氨酸含化糖冻干闪释片崩解时限的影响。
实验方法：将崩解篮固定在支架上浸入1000ml杯中，杯内盛有温度为37±1℃的水约900ml，篮底在水面下15±1mm。取样品1片放入崩解篮中，记录全部崩解并通过710μm的筛孔的时间。
实验结果：
因对比例1制备后裂片，对比例2和5在制备后就已经坍塌，所以未进行崩解时限测定实验。
结论：
实施例中普鲁兰多糖占比(g/ml，％)在3.3～3.7％；甘露醇占比(g/ml,％)在2.8～3.5％，所得冻干闪释片崩解迅速。对比例3中普鲁兰多糖占比(g/ml,％)3.9％；甘露醇占比(g/ml,％)3.8％制备的冻干闪释片崩解比较慢。
对比例4因速冻温度高、时间长，制备的冻干闪释片崩解较慢。
Claims (10)
1.一种N-乙酰神经氨酸含化糖冻干闪释片，其单位剂量中包含N-乙酰神经氨酸40mg，粘合剂16.5-18.5mg，骨架支持剂14-17.5mg。
2.根据权利要求1所述的N-乙酰神经氨酸含化糖冻干闪释片，其特征在于：所述N-乙酰神经氨酸含化糖冻干闪释片，其单位剂量中还包含低聚果糖1-2mg。
3.根据权利要求1或2所述的N-乙酰神经氨酸含化糖冻干闪释片，其特征在于：所述N-乙酰神经氨酸含化糖冻干闪释片，其单位剂量中还包含甜味剂0-1mg。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的N-乙酰神经氨酸含化糖冻干闪释片，其特征在于：所述粘合剂选自普鲁兰多糖或明胶，优选为普鲁兰多糖；
所述骨架支持剂选自甘露醇或甘氨酸，优选为甘露醇；
所述甜味剂选自三氯蔗糖。
5.权利要求1-4中任一项所述N-乙酰神经氨酸含化糖冻干闪释片的制备方法，其制备原料包括下述质量体积百分比的物质：N-乙酰神经氨酸8％、粘合剂3.3-3.7％、骨架支持剂2.8-3.5％、余量为纯化水。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于：所述制备方法包括下述步骤：
1)将所述粘合剂溶解于水中，得到料液(1)；
2)将所述骨架支持剂、N-乙酰神经氨酸加入所述料液(1)中，搅拌全部溶解后补足余量的水，得到料液(2)；
3)将料液(2)进行乳化；
4)将乳化后物料注入模具中，经速冻后，冷冻干燥得到所述N-乙酰神经氨酸含化糖冻干闪释片。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于：所述步骤3)中，所述乳化在乳化机中进行，所述乳化机的转速为5000-15000rpm；所述乳化时间为5-30min；
所述步骤3)中，所述乳化后还包括脱气的步骤，优选的，所述脱气为真空脱气，时间为1-20min，优选为2-10min。
8.根据权利要求6或7所述的制备方法，其特征在于：所述步骤4)中，所述速冻的条件为：速冻温度：-80～-100℃，时间5～10分钟。
9.根据权利要求6-8中任一项所述的制备方法，其特征在于：所述步骤4)中，所述冷冻干燥的冻干曲线如下：-35℃，保持1～2h；-35～-25℃，保持3～5h；-25～-20℃，保持1～2h；-20～-15℃，保持1～2h；-15～25℃，保持3-5h。
10.根据权利要求5-9中任一项所述的制备方法，其特征在于：
所述原料中还包括低聚果糖0.2-0.4％，所述步骤2)中所述料液(1)中还加入所述低聚果糖；
和/或，所述原料中还包括甜味剂0％-0.2％，所述步骤2)中所述料液(1)中还加入所述甜味剂。
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