CN114028351A - 一种利司扑兰冻干口崩片及制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种利司扑兰冻干口崩片及其制备方法，属于药物制剂领域，该利司扑兰冻干口崩片由利司扑兰与其他基质组成，包括一系列针对不同年龄段的剂量，采用乳化液直接冻干赋型的方式制备，以优异的给药安全性为儿童提供临床使用。本利司扑兰冻干口崩片制备方法包括散装药液制备、注模、低温速冻和冰晶生长控制、冷冻干燥及包装。本发明的利司扑兰系列冻干口崩片便于运输、携带和保存，服用简便、无需用水送服、吸收快、起效快。

Description

一种利司扑兰冻干口崩片及制备方法
技术领域
本发明涉及一种利司扑兰冻干口崩片及其制备方法，属于医药技术领域。
背景技术
脊髓性肌萎缩症（SMA）是一种危及全身多器官、可致残致死的罕见神经疾病：其主要发病原因是由于患者SMN1基因的缺失或突变，导致全身功能性SMN蛋白表达不足，进而影响患者的运动、呼吸、吞咽以及脾脏、心脏、胰腺等多器官，甚至威胁生存。SMA是导致婴儿死亡的最常见遗传疾病之一。重症SMA患儿如不进行有效治疗，80%患儿会在一岁内死亡，很少能存活超过两岁。
SMA的发病率为存活新生儿中1／10000，每年国内约新增1000例SMA患者，其中约80%患者在出生后18个月内起病。2018年5月，国家卫生健康委员会等五部门联合制定的《第一批罕见病目录》，旨在进一步加强罕见病管理，提高罕见病诊疗水平。SMA被列入第一批纳入目录的121种罕见病之一。
利司扑兰通过双位点特异性调控SMN2基因（SMN1同源基因）的剪接，促进保留外显子Ⅶ，提高功能性SMN蛋白水平。利司扑兰可穿透血脑屏障，分布于中枢和外周，可提高全身多系统SMN蛋白水平，且保持稳定。利司扑兰显著提高1型SMA患者生存率，呼吸和吞咽功能获得改善。
根据WHO公布的资料（2015年）表明，全世界近60%病患人群具有不同程度吞咽障碍，包括吞咽障碍、胃肠道应激反应强烈、意识不清、无自主意识、精神异常不配合等特殊人群，其中用药过程中，全世界约有1/3的死亡病例的原因来自用药的不合理性，而非疾病本身，脊髓性肌萎缩症本身导致吞咽功能障碍，因此提高给药依从性、提高给药剂量准确度是提高药物治疗效果、减少不合理用药的关键节点。
冻干口崩片使一种由水溶性骨架材料经冷冻干燥制成的空间网状的布满缝隙的速溶制剂，特点在于冻干片剂以单剂量规格为给药单位，无需水送服，直接放入口腔后，冻干片剂接触口腔唾液即迅速溶解，分散于唾液中，口服吸收快，药物活性成分可通过口腔粘膜进入人体循环，生物利用度高，避免肝脏受过效应，获得同等治疗效果时，降低了给药剂量，降低毒副作用，提高了用药安全性。
发明内容
本发明中所说的利司扑兰冻干口崩片是指在制备过程中采用利司扑兰或利司扑兰盐为制剂原料的冻干口腔速溶片剂，利司扑兰盐可以是利司扑兰无机酸盐或有机酸盐，本发明采用利司扑兰。
本发明的目的是提供一种给药量精准且便于服用的利司扑兰冻干口崩片，采用真空冷冻干燥技术制成，服用过程不需要任何辅助形式送服，方便SMA患儿使用。
利司扑兰在水中具有良好的溶解性，因此在制备冻干口崩片过程中的预冻工序，利司扑兰与辅料及溶剂形成低共熔物，在干燥过程中冰晶消除，可能导致产品萎缩和塌陷。
本发明提供了一种利司扑兰冻干口崩片，该口崩片由基质和有效剂量的利司扑兰或利司扑兰盐制成，其特征在于：骨架支撑材料占制剂总固形物重量的1%～60%，冻干保护剂占制剂总固形物重量的0～5%；有效成分利司扑兰占制剂总固形物重量的5～80%。
本发明提供了一种利司扑兰冻干口崩片，其特征在于：骨架支撑材料由单一辅料或由多种辅料组成，骨架支撑材料包括粘合剂和骨架剂。
本发明提供了一种利司扑兰冻干口崩片，其特征在于：单一辅料组成的骨架支撑材料，其特征在于：具有较高的粘性和良好的空间支撑性能和成膜性能。
本发明提供了一种利司扑兰冻干口崩片，其特征在于：骨架支撑材料可作为冻干保护剂、润湿剂。
本发明提供了一种利司扑兰冻干口崩片，其特征在于：骨架材料为水溶性材料。
本发明提供了一种利司扑兰冻干口崩片，其特征在于：骨架剂包括但不限于高聚物、高聚糖、糖醇类、糖类或氨基酸类。
本发明提供了一种利司扑兰冻干口崩片，其特征在于：骨架剂选自甘露醇、木糖醇、山梨糖醇、麦芽糖醇、乳糖醇、赤藓糖醇、糊精、右旋糖苷、普鲁兰多糖、乳糖、海藻糖、聚乙烯醇、甘氨酸中的一种或几种。
本发明提供了一种利司扑兰冻干口崩片，其特征在于：粘合剂包括但不限于蛋白、植物胶、氨基酸、多肽、高聚糖、高聚物类。
本发明提供了一种利司扑兰冻干口崩片，其特征在于：粘合剂选自明胶、水解明胶、水溶性多肽、瓜耳豆胶、阿拉伯胶、琼脂、右旋糖苷、普鲁兰多糖、聚乙烯醇中的一种或几种。
本发明提供了一种利司扑兰冻干口崩片，其特征在于冻干保护剂选自海藻糖、乳糖、甘露醇、普鲁兰多糖、水溶性多肽、明胶、甘氨酸中的一种或几种。
本发明提供了一种利司扑兰冻干口崩片，其特征在于该冻干口崩片中还可以含有矫味剂、pH调节剂、抗氧剂、防腐剂、着色剂等。
本发明提供了一种利司扑兰冻干口崩片，其特征在于：矫味剂包括甜味剂和/或不同口味的香精，其中甜味剂选自：阿斯巴甜、安赛蜜、三氯蔗糖、甜菊苷中的一种或几种；香精包括但不限于：柠檬酸钠、草莓味香精、香橙味香精、柳橙味香精、西瓜味香精、牛奶味香精、巧克力味香精、香草味香精、薄荷味香精。
本发明提供了一种利司扑兰冻干口崩片，其特征在于：pH调节剂包括但不限于无机盐、有机盐、弱酸、弱碱、缓冲对；无机盐包括但不限于氯化钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠等，有机盐包括但不限于：枸橼酸钠、琥珀酸钠等；弱酸包括：枸橼酸、琥珀酸、马来酸等；弱碱包括但不限于：氢氧化钙等；缓冲对包括但不限于：磷酸氢二钠—磷酸二氢钠，枸橼酸—枸橼酸钠等。
本发明提供了一种利司扑兰冻干口崩片，其特征在于：抗氧剂包括但不限于亚硫酸钠、依地酸二钠、焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠等。
本发明提供了一种利司扑兰冻干口崩片，其特征在于：防腐剂可以采用水溶性材料，亦可以采用脂溶性材料，包括但不限于苯甲醇、尼泊金甲酯、尼泊金丙酯、尼泊金甲酯钠、尼泊金丙酯钠等。
本发明提供了一种利司扑兰冻干口崩片，其特征在于：可食用着色剂可选择水溶性材料，亦可以选择脂溶性材料，包括但不限于天然色素、合成色素等。
本发明提供了一种利司扑兰冻干口崩片，其特征还在于溶剂包括纯化水、乙醇、叔丁醇中的一种或几种，其中有机溶剂占溶剂总量的0～40%。
本发明还提供了一种利司扑兰冻干口崩片的制备方法，步骤如下：
散装药液配制：将骨架材料溶于8～80℃纯化水中，搅拌至完全溶解，加入其他辅料继续搅拌至完全溶解，将药液温度降低至室温；脂溶性辅料加入至有机溶剂中搅拌至完全溶解；合并药液后加入利司扑兰并以纯化水定容至处方量，搅拌至药液完全澄清透明，完成散装药液配制；
灌装：将散装药液灌装至已成型的冷冲压成型复合硬片或PVC/PVDC泡罩中；
预冻：泡罩中药液至于-40℃～-110℃环境下使药液迅速冷冻成固态，或在-10℃～-110℃环境下连续梯度降温使药液迅速冷冻成固态；
冷冻控制：在0～-10℃环境中，固化的药液进行低温冰晶重排，降温制-15℃及以下，完成冷冻控制；
冻干：冻干机设定搁板预冷模式，设定温度-10℃～-30℃，将装有已固化药液的泡罩放入冻干机中，开始进行冻干，冻干曲线如下表所示：
表1冻干曲线
Figure DEST_PATH_IMAGE001
包装：在相对湿度5～40%环境下覆铝纸复合膜，喷墨打印生产日期和批号。
对于预冻工序，药液在冷冻过程中可能因冻结速率差异导致局部药液中固形物浓度发生改变，为了降低或杜绝该现象，在制备过程中选择液氮速冻或以低温硅油作为传热介质将预冻腔体内温度降低至-50℃以下，腔体内采用低送风方式进行冷量传导，使药液迅速冻结为固体；亦可设定速冻腔体内多温度梯度降温方式：不同温度梯段腔体段温度以20℃为梯度，起始腔体内温度-10℃直至最后一个腔体内温度-110℃，使药液保持过冷形成更多的晶核。上述两种预冻方式均有利于药液中固形物的分散，防止预冻过程中相分离现象的发生。
具体实施方式
以下实施例是为了更好的说明本发明，不用以限定本发明的保护范围。
实施例1：
本实施例提供了750μg规格利司扑兰冻干口崩片及其制备方法：
表2 处方组成
Figure DEST_PATH_IMAGE003
冻干口崩片制备步骤如下：
散装药液配制：将水解明胶投入30ml常温纯化水中，搅拌至药液均匀；右旋糖苷投入30ml沸水中搅拌至药液呈无色澄清透明状；合并上述两种药液并加入甘露醇、三氯蔗糖、草莓味香精继续搅拌至完全溶解，将药液温度降低至室温；加入枸橼酸钠继续搅拌至药液澄清透明；加入利司扑兰并以纯化水定容至100ml，搅拌至药液完全澄清透明，完成散装药液配制；
灌装：吸取0.15ml/片散装药液灌装至已成型的冷冲压成型复合硬片泡罩中；
预冻：泡罩中药液至于-80℃±10℃环境下使药液迅速冷冻成固态；
冷冻控制：在-6±2℃环境中，固化的药液进行低温冰晶重排，降温制-15℃及以下，完成冷冻控制；
冻干：冻干机设定搁板预冷模式，设定温度-20℃，将装有已固化药液的泡罩放入冻干机中，开始进行冻干，冻干曲线如下表所示：
表3 冻干曲线
Figure 937695DEST_PATH_IMAGE004
包装：在相对湿度≤30%环境下覆铝纸复合膜，喷墨打印生产日期和批号。
实施例2：
本实施例提供了1mg规格利司扑兰冻干口崩片及其制备方法：
表4 处方组成
成分 含量（g） 作用
利司扑兰 0.50 药物活性成份
水解明胶 3.00 粘合剂
右旋糖苷 1.00 骨架剂
甘露醇 3.00 骨架剂
枸橼酸钠 0.26 pH调节剂
三氯蔗糖 0.58 矫味剂
草莓味香精 0.16 矫味剂
纯化水 至100ml 溶剂
冻干口崩片制备步骤如下：
散装药液配制：将水解明胶投入30ml常温纯化水中，搅拌至药液均匀；右旋糖苷投入30ml沸水中搅拌至药液呈无色澄清透明状；合并上述两种药液并加入甘露醇、三氯蔗糖、草莓味香精继续搅拌至完全溶解，将药液温度降低至室温；加入枸橼酸钠继续搅拌至药液澄清透明；加入利司扑兰并以纯化水定容至100ml，搅拌至药液完全澄清透明，完成散装药液配制；
灌装：吸取0.2ml/片散装药液灌装至已成型的冷冲压成型复合硬片泡罩中；
预冻：泡罩中药液至于-80℃±10℃环境下使药液迅速冷冻成固态；
冷冻控制：在-6±2℃环境中，固化的药液进行低温冰晶重排，降温制-15℃及以下，完成冷冻控制；
冻干：冻干机设定搁板预冷模式，设定温度-20℃，将装有已固化药液的泡罩放入冻干机中，开始进行冻干，冻干曲线如下表所示：
表5 冻干曲线
Figure DEST_PATH_IMAGE005
包装：在相对湿度≤30%环境下覆铝纸复合膜，喷墨打印生产日期和批号。
实施例3：
本实施例提供了2mg规格利司扑兰冻干口崩片及其制备方法：
表6 处方组成
成分 含量（g） 作用
利司扑兰 1.00 药物活性成份
水解明胶 3.20 粘合剂
右旋糖苷 1.00 骨架剂
甘露醇 3.00 骨架剂
枸橼酸钠 0.30 pH调节剂
三氯蔗糖 0.64 矫味剂
草莓味香精 0.16 矫味剂
纯化水 至100ml 溶剂
冻干口崩片制备步骤如下：
散装药液配制：将水解明胶投入30ml常温纯化水中，搅拌至药液均匀；右旋糖苷投入30ml沸水中搅拌至药液呈无色澄清透明状；合并上述两种药液并加入甘露醇、三氯蔗糖、草莓味香精继续搅拌至完全溶解，将药液温度降低至室温；加入枸橼酸钠继续搅拌至药液澄清透明；加入利司扑兰并以纯化水定容至100ml，搅拌至药液完全澄清透明，完成散装药液配制；
灌装：吸取0.2ml/片散装药液灌装至已成型的冷冲压成型复合硬片泡罩中；
预冻：泡罩中药液至于-80℃±10℃环境下使药液迅速冷冻成固态；
冷冻控制：在-6±2℃环境中，固化的药液进行低温冰晶重排，降温制-15℃及以下，完成冷冻控制；
冻干：冻干机设定搁板预冷模式，设定温度-20℃，将装有已固化药液的泡罩放入冻干机中，开始进行冻干，冻干曲线如下表所示：
表7 冻干曲线
Figure 727272DEST_PATH_IMAGE006
包装：在相对湿度≤30%环境下覆铝纸复合膜，喷墨打印生产日期和批号。
实施例4：
本实施例提供了5mg规格利司扑兰冻干口崩片及其制备方法：
表8 处方组成
成分 含量（g） 作用
利司扑兰 5.00 药物活性成份
水解明胶 9.60 粘合剂
右旋糖苷 2.10 骨架剂
甘露醇 10.50 骨架剂
枸橼酸钠 1.05 pH调节剂
三氯蔗糖 1.71 矫味剂
草莓味香精 0.48 矫味剂
纯化水 至300ml 溶剂
冻干口崩片制备步骤如下：
散装药液配制：将水解明胶投入90ml常温纯化水中，搅拌至药液均匀；右旋糖苷投入90ml沸水中搅拌至药液呈无色澄清透明状；合并上述两种药液并加入甘露醇、三氯蔗糖、草莓味香精继续搅拌至完全溶解，将药液温度降低至室温；加入枸橼酸钠继续搅拌至药液澄清透明；加入利司扑兰并以纯化水定容至300ml，搅拌至药液完全澄清透明，完成散装药液配制；
灌装：吸取0.3ml/片散装药液灌装至已成型的冷冲压成型复合硬片泡罩中；
预冻：泡罩中药液至于-80℃±10℃环境下使药液迅速冷冻成固态；
冷冻控制：在-6±2℃环境中，固化的药液进行低温冰晶重排，降温制-15℃及以下，完成冷冻控制；
冻干：冻干机设定搁板预冷模式，设定温度-20℃，将装有已固化药液的泡罩放入冻干机中，开始进行冻干，冻干曲线如下表所示：
表9 冻干曲线
Figure DEST_PATH_IMAGE007
包装：在相对湿度≤30%环境下覆铝纸复合膜，喷墨打印生产日期和批号。
实施例5：
本实施例提供了750μg规格利司扑兰冻干口崩片及其制备方法：
表10 处方组成
成分 含量（g） 作用
利司扑兰 0.50 药物活性成份
聚乙烯醇 0.30 粘合剂
普鲁兰多糖 2.70 骨架剂
甘氨酸 3.30 骨架剂
枸橼酸钠 0.31 pH调节剂
三氯蔗糖 0.50 矫味剂
草莓味香精 0.14 矫味剂
纯化水 至100ml 溶剂
冻干口崩片制备步骤如下：
散装药液配制：将聚乙烯醇投入20ml沸水中搅拌至药液呈无色澄清透明状；将普鲁兰多糖投入70ml沸水中搅拌至药液呈无色澄清透明状；合并上述两种药液并加入甘氨酸、三氯蔗糖、草莓味香精继续搅拌至完全溶解，将药液温度降低至室温；加入枸橼酸钠继续搅拌至药液澄清透明；加入利司扑兰并以纯化水定容至100ml，搅拌至药液完全澄清透明，完成散装药液配制；
灌装：吸取0.15ml/片散装药液灌装至已成型的冷冲压成型复合硬片泡罩中；
预冻：泡罩中药液至于-80℃±10℃环境下使药液迅速冷冻成固态；
冷冻控制：在-6±2℃环境中，固化的药液进行低温冰晶重排，降温制-15℃及以下，完成冷冻控制；
冻干：冻干机设定搁板预冷模式，设定温度-20℃，将装有已固化药液的泡罩放入冻干机中，开始进行冻干，冻干曲线如下表所示：
表11 冻干曲线
Figure 382375DEST_PATH_IMAGE008
包装：在相对湿度≤40%环境下覆铝纸复合膜，喷墨打印生产日期和批号。
实施例6：
本实施例提供了1mg规格利司扑兰冻干口崩片及其制备方法：
表12 处方组成
成分 含量（g） 作用
利司扑兰 0.50 药物活性成份
聚乙烯醇 0.30 粘合剂
普鲁兰多糖 2.70 骨架剂
甘氨酸 3.30 骨架剂
枸橼酸钠 0.31 pH调节剂
三氯蔗糖 0.50 矫味剂
草莓味香精 0.14 矫味剂
纯化水 至100ml 溶剂
冻干口崩片制备步骤如下：
散装药液配制：将聚乙烯醇投入20ml沸水中搅拌至药液呈无色澄清透明状；将普鲁兰多糖投入70ml沸水中搅拌至药液呈无色澄清透明状；合并上述两种药液并加入甘氨酸、三氯蔗糖、草莓味香精继续搅拌至完全溶解，将药液温度降低至室温；加入枸橼酸钠继续搅拌至药液澄清透明；加入利司扑兰并以纯化水定容至100ml，搅拌至药液完全澄清透明，完成散装药液配制；
灌装：吸取0.2ml/片散装药液灌装至已成型的冷冲压成型复合硬片泡罩中；
预冻：泡罩中药液至于-80℃±10℃环境下使药液迅速冷冻成固态；
冷冻控制：在-6±2℃环境中，固化的药液进行低温冰晶重排，降温制-15℃及以下，完成冷冻控制；
冻干：冻干机设定搁板预冷模式，设定温度-20℃，将装有已固化药液的泡罩放入冻干机中，开始进行冻干，冻干曲线如下表所示：
表13 冻干曲线
Figure 590634DEST_PATH_IMAGE008
包装：在相对湿度≤40%环境下覆铝纸复合膜，喷墨打印生产日期和批号。
实施例7：
本实施例提供了2mg规格利司扑兰冻干口崩片及其制备方法：
表14 处方组成
成分 含量（g） 作用
利司扑兰 1.00 药物活性成份
聚乙烯醇 0.30 粘合剂
普鲁兰多糖 2.70 骨架剂
甘氨酸 3.50 骨架剂
枸橼酸钠 0.30 pH调节剂
三氯蔗糖 0.54 矫味剂
草莓味香精 0.16 矫味剂
纯化水 至100ml 溶剂
冻干口崩片制备步骤如下：
散装药液配制：将聚乙烯醇投入20ml沸水中搅拌至药液呈无色澄清透明状；将普鲁兰多糖投入70ml沸水中搅拌至药液呈无色澄清透明状；合并上述两种药液并加入甘氨酸、三氯蔗糖、草莓味香精继续搅拌至完全溶解，将药液温度降低至室温；加入枸橼酸钠继续搅拌至药液澄清透明；加入利司扑兰并以纯化水定容至100ml，搅拌至药液完全澄清透明，完成散装药液配制；
灌装：吸取0.2ml/片散装药液灌装至已成型的冷冲压成型复合硬片泡罩中；
预冻：泡罩中药液至于-80℃±10℃环境下使药液迅速冷冻成固态；
冷冻控制：在-6±2℃环境中，固化的药液进行低温冰晶重排，降温制-15℃及以下，完成冷冻控制；
冻干：冻干机设定搁板预冷模式，设定温度-20℃，将装有已固化药液的泡罩放入冻干机中，开始进行冻干，冻干曲线如下表所示：
表15 冻干曲线
Figure 467323DEST_PATH_IMAGE008
包装：在相对湿度≤30%环境下覆铝纸复合膜，喷墨打印生产日期和批号。
实施例8：
本实施例提供了5mg规格利司扑兰冻干口崩片及其制备方法：
表16 处方组成
成分 含量（g） 作用
利司扑兰 2.50 药物活性成份
普鲁兰多糖 3.30 骨架剂
甘露醇 2.70 骨架剂
枸橼酸钠 0.30 pH调节剂
三氯蔗糖 0.54 矫味剂
草莓味香精 0.12 矫味剂
草莓味香精（脂溶性） 0.05 矫味剂
薄荷油 0.03 矫味剂
无水乙醇 3.00 溶剂
纯化水 至100ml 溶剂
冻干口崩片制备步骤如下：
散装药液配制：将普鲁兰多糖投入70ml沸水中搅拌至药液呈无色澄清透明状；加入甘露醇、三氯蔗糖、草莓味香精继续搅拌至完全溶解，将药液温度降低至室温；将草莓味香精、薄荷油加入3.00g无水乙醇中搅拌至药液呈无色均一稳定的透明澄清药液；合并上述两种药液并加入枸橼酸钠继续搅拌至药液澄清透明；加入利司扑兰并以纯化水定容至100ml，搅拌至药液完全澄清透明，完成散装药液配制；
灌装：吸取0.2ml/片散装药液灌装至已成型的冷冲压成型复合硬片泡罩中；
预冻：泡罩中药液至于-80℃±10℃环境下使药液迅速冷冻成固态；
冷冻控制：在-6±2℃环境中，固化的药液进行低温冰晶重排，降温制-15℃及以下，完成冷冻控制；
冻干：冻干机设定搁板预冷模式，设定温度-20℃，将装有已固化药液的泡罩放入冻干机中，开始进行冻干，冻干曲线如下表所示：
表17 冻干曲线
Figure 102835DEST_PATH_IMAGE007
包装：在相对湿度≤30%环境下覆铝纸复合膜，喷墨打印生产日期和批号。
实施例9：
本实施例提供了750μg规格利司扑兰冻干口崩片及其制备方法：
表18 处方组成
成分 含量（kg） 作用
利司扑兰 1.00 药物活性成份
水解明胶 6.00 粘合剂
右旋糖苷 2.00 骨架剂
甘露醇 6.00 骨架剂
枸橼酸钠 0.52 pH调节剂
三氯蔗糖 1.16 矫味剂
草莓味香精 0.32 矫味剂
纯化水 至201.34kg 溶剂
冻干口崩片制备步骤如下：
散装药液配制：将水解明胶投入60kg常温纯化水中，搅拌至药液均匀；右旋糖苷投入60kg沸水中搅拌至药液呈无色澄清透明状；合并上述两种药液并加入甘露醇、三氯蔗糖、草莓味香精继续搅拌至完全溶解，将药液温度降低至室温；加入枸橼酸钠继续搅拌至药液澄清透明；加入利司扑兰并以纯化水定容至201.34kg，搅拌至药液完全澄清透明，完成散装药液配制；
灌装：吸取151mg/片散装药液灌装至已成型的冷冲压成型复合硬片泡罩中；
预冻：泡罩中药液至于-80℃±10℃环境下使药液迅速冷冻成固态；
冷冻控制：在-6±2℃环境中，固化的药液进行低温冰晶重排，降温制-15℃及以下，完成冷冻控制；
冻干：冻干机设定搁板预冷模式，设定温度-20℃，将装有已固化药液的泡罩放入冻干机中，开始进行冻干，冻干曲线如下表所示：
表19 冻干曲线
Figure DEST_PATH_IMAGE009
包装：在相对湿度≤30%环境下覆铝纸复合膜，喷墨打印生产日期和批号。
实施例10：
本实施例提供了1mg规格利司扑兰冻干口崩片及其制备方法：
表20 处方组成
成分 含量（g） 作用
利司扑兰 1.00 药物活性成份
水解明胶 6.00 粘合剂
右旋糖苷 2.00 骨架剂
甘露醇 6.00 骨架剂
枸橼酸钠 0.52 pH调节剂
三氯蔗糖 1.16 矫味剂
草莓味香精 0.32 矫味剂
纯化水 至202.00kg 溶剂
冻干口崩片制备步骤如下：
散装药液配制：将水解明胶投入60kg常温纯化水中，搅拌至药液均匀；右旋糖苷投入60kg沸水中搅拌至药液呈无色澄清透明状；合并上述两种药液并加入甘露醇、三氯蔗糖、草莓味香精继续搅拌至完全溶解，将药液温度降低至室温；加入枸橼酸钠继续搅拌至药液澄清透明；加入利司扑兰并以纯化水定容至202.00kg，搅拌至药液完全澄清透明，完成散装药液配制；
灌装：吸取202mg/片散装药液灌装至已成型的冷冲压成型复合硬片泡罩中；
预冻：泡罩中药液至于-80℃±10℃环境下使药液迅速冷冻成固态；
冷冻控制：在-6±2℃环境中，固化的药液进行低温冰晶重排，降温制-15℃及以下，完成冷冻控制；
冻干：冻干机设定搁板预冷模式，设定温度-20℃，将装有已固化药液的泡罩放入冻干机中，开始进行冻干，冻干曲线如下表所示：
表21 冻干曲线
Figure 242304DEST_PATH_IMAGE009
包装：在相对湿度≤30%环境下覆铝纸复合膜，喷墨打印生产日期和批号。
实施例11：
本实施例提供了2mg规格利司扑兰冻干口崩片及其制备方法：
表22 处方组成
成分 含量（kg） 作用
利司扑兰 2.00 药物活性成份
聚乙烯醇 0.60 粘合剂
普鲁兰多糖 5.40 骨架剂
甘氨酸 7.00 骨架剂
枸橼酸钠 0.60 pH调节剂
三氯蔗糖 1.08 矫味剂
草莓味香精 0.32 矫味剂
纯化水 至202kg 溶剂
冻干口崩片制备步骤如下：
散装药液配制：将聚乙烯醇投入40kg沸水中搅拌至药液呈无色澄清透明状；将普鲁兰多糖投入140kg沸水中搅拌至药液呈无色澄清透明状；合并上述两种药液并加入甘氨酸、三氯蔗糖、草莓味香精继续搅拌至完全溶解，将药液温度降低至室温；加入枸橼酸钠继续搅拌至药液澄清透明；加入利司扑兰并以纯化水定容至202kg，搅拌至药液完全澄清透明，完成散装药液配制；
灌装：吸取202mg/片散装药液灌装至已成型的冷冲压成型复合硬片泡罩中；
预冻：泡罩中药液至于-80℃±10℃环境下使药液迅速冷冻成固态；
冷冻控制：在-6±2℃环境中，固化的药液进行低温冰晶重排，降温制-15℃及以下，完成冷冻控制；
冻干：冻干机设定搁板预冷模式，设定温度-20℃，将装有已固化药液的泡罩放入冻干机中，开始进行冻干，冻干曲线如下表所示：
表23 冻干曲线
Figure 503521DEST_PATH_IMAGE010
包装：在相对湿度≤40%环境下覆铝纸复合膜，喷墨打印生产日期和批号。
实施例12：
本实施例提供了5mg规格利司扑兰冻干口崩片及其制备方法：
表24 处方组成
成分 含量（kg） 作用
利司扑兰 5.00 药物活性成份
普鲁兰多糖 6.60 骨架剂
甘露醇 5.40 骨架剂
枸橼酸钠 0.60 pH调节剂
三氯蔗糖 1.08 矫味剂
草莓味香精 0.24 矫味剂
草莓味香精（脂溶性） 0.10 矫味剂
薄荷油 0.06 矫味剂
无水乙醇 6.00 溶剂
纯化水 至202kg 溶剂
冻干口崩片制备步骤如下：
散装药液配制：将普鲁兰多糖投入140kg沸水中搅拌至药液呈无色澄清透明状；加入甘露醇、三氯蔗糖、草莓味香精继续搅拌至完全溶解，将药液温度降低至室温；将草莓味香精、薄荷油加入6.00kg无水乙醇中搅拌至药液呈无色均一稳定的透明澄清药液；合并上述两种药液并加入枸橼酸钠继续搅拌至药液澄清透明；加入利司扑兰并以纯化水定容至202kg，搅拌至药液完全澄清透明，完成散装药液配制；
灌装：吸取202mg/片散装药液灌装至已成型的冷冲压成型复合硬片泡罩中；
预冻：泡罩中药液至于-80℃±10℃环境下使药液迅速冷冻成固态；
冷冻控制：在-6±2℃环境中，固化的药液进行低温冰晶重排，降温制-15℃及以下，完成冷冻控制；
冻干：冻干机设定搁板预冷模式，设定温度-20℃，将装有已固化药液的泡罩放入冻干机中，开始进行冻干，冻干曲线如下表所示：
表25 冻干曲线
Figure 172400DEST_PATH_IMAGE010
包装：在相对湿度≤30%环境下覆铝纸复合膜，喷墨打印生产日期和批号。
口感测试：
自愿受试者60名，年龄25岁～45岁间，分别取具体实施例1～具体实施例12制备的利司扑兰冻干口崩片5片进行口感测试，每片次测试前以120ml纯化水漱口3次，测试结果如表26所示：
表26 口感测试结果
实施例序号 口崩片外观 气味 口感 溶化时间
实施例1 细腻的圆形冻干片 草莓香气 酸草莓味道 2S以内
实施例2 细腻的圆形冻干片 草莓香气 酸草莓味道 2S以内
实施例3 细腻的圆形冻干片 草莓香气 酸草莓味道 2S以内
实施例4 细腻的圆形冻干片 草莓香气 草莓味微凉 2S以内
实施例5 细腻的圆形冻干片 草莓香气 酸草莓味道 2S以内
实施例6 细腻的圆形冻干片 草莓香气 酸草莓味道 2S以内
实施例7 细腻的圆形冻干片 草莓香气 酸草莓味道 2S以内
实施例8 细腻的圆形冻干片 草莓香气 草莓味微凉 2S以内
实施例9 细腻的圆形冻干片 草莓香气 酸草莓味道 2S以内
实施例10 细腻的圆形冻干片 草莓香气 酸草莓味道 2S以内
实施例11 细腻的圆形冻干片 草莓香气 酸草莓味道 2S以内
实施例12 细腻的圆形冻干片 草莓香气 酸草莓微凉 2S以内
含量及均匀度测定结果：
对实施例9～12进行含量均匀度测试，结果如下：
表27 含量及均匀度测试结果
Figure DEST_PATH_IMAGE011

Claims (6)

1.一种利司扑兰冻干口崩片，该口崩片由基质与有效剂量的利司扑兰制成，包括750μg、1mg、2mg和5mg四种规格，其特征在于：该制剂的基质包括：骨架支撑材料占制剂总固形物重量的1%～60%，冻干保护剂占制剂总固形物重量的0～5%；有效成分利司扑兰占制剂总固形物重量的5～80%。
2.如权利要求1所述的冻干口崩片，其特征在于：骨架支撑材料由单一辅料或由多种辅料组成；由多种辅料组成的骨架支撑材料，其特征在于：骨架支撑材料由粘合剂和骨架剂组成；单一辅料组成的骨架支撑材料，其特征在于：具有较高的粘性和良好的空间支撑性能和成膜性能；
如权利要求1～2所述的骨架支撑材料，其特征还在于：骨架材料为水溶性材料，可作为冻干保护剂、润湿剂；骨架剂包括但不限于高聚物、高聚糖、糖醇类、糖类或氨基酸类，选自甘露醇、木糖醇、山梨糖醇、麦芽糖醇、乳糖醇、赤藓糖醇、糊精、右旋糖苷、普鲁兰多糖、乳糖、海藻糖、聚乙烯醇、甘氨酸中的一种或几种；粘合剂包括但不限于蛋白、植物胶、氨基酸、多肽、高聚糖、高聚物类，选自明胶、水解明胶、水溶性多肽、瓜耳豆胶、阿拉伯胶、琼脂、右旋糖苷、普鲁兰多糖、聚乙烯醇中的一种或几种。
3.如权利要求1所述的冻干口崩片剂，其特征在于冻干保护剂选自海藻糖、乳糖、甘露醇、普鲁兰多糖、水溶性多肽、明胶、甘氨酸中的一种或几种。
4.如权利要求1～4所述的冻干口崩片剂，其特征在于该冻干口崩片中还可以含有矫味剂、pH调节剂、抗氧剂、防腐剂、着色剂等；矫味剂包括甜味剂和/或不同口味的香精，其中甜味剂选自：阿斯巴甜、安赛蜜、三氯蔗糖、甜菊苷中的一种或几种；香精包括但不限于：柠檬酸钠、草莓味香精、香橙味香精、柳橙味香精、西瓜味香精、牛奶味香精、巧克力味香精、香草味香精、薄荷味香精；pH调节剂包括但不限于无机盐、有机盐、弱酸、弱碱、缓冲对；无机盐包括但不限于氯化钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠等，有机盐包括但不限于：枸橼酸钠、琥珀酸钠等；弱酸包括：枸橼酸、琥珀酸、马来酸等；弱碱包括但不限于：氢氧化钙等；缓冲对包括但不限于：磷酸氢二钠—磷酸二氢钠，枸橼酸—枸橼酸钠等；抗氧剂包括但不限于亚硫酸钠、依地酸二钠、焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠等；防腐剂可以采用水溶性材料，亦可以采用脂溶性材料，包括但不限于苯甲醇、尼泊金甲酯、尼泊金丙酯、尼泊金甲酯钠、尼泊金丙酯钠等；可食用着色剂可选择水溶性材料，亦可以选择脂溶性材料，包括但不限于天然色素、合成色素等。
5.如权利要求1～5所述的冻干口崩片，其特征还在于溶剂包括纯化水、乙醇、叔丁醇中的一种或几种，其中有机溶剂占溶剂总量的0～40%。
6.一种权利要求1～6任一项所述的冻干口崩片的制备方法，步骤如下：
散装药液配制：将骨架材料溶于8～80℃纯化水中，搅拌至完全溶解，加入其他辅料继续搅拌至完全溶解，将药液温度降低至室温；脂溶性辅料加入至有机溶剂中搅拌至完全溶解；合并药液后加入利司扑兰并以纯化水定容至处方量，搅拌至药液完全澄清透明，完成散装药液配制；
灌装：将散装药液灌装至已成型的冷冲压成型复合硬片或PVC/PVDC泡罩中；
预冻：泡罩中药液至于-40℃～-110℃环境下使药液迅速冷冻成固态，或在-10℃～-110℃环境下连续梯度降温使药液迅速冷冻成固态；
冷冻控制：在0～-10℃环境中，固化的药液进行低温冰晶重排，降温制-15℃及以下，完成冷冻控制；
冻干：冻干机设定搁板预冷模式，设定温度-10℃～-30℃，将装有已固化药液的泡罩放入冻干机中，开始进行冻干，冻干曲线如下表所示：
表1 冻干曲线
阶段 设定温度 设定时间 持续时间 真空控制 进料前搁板预冷 -20℃±10℃ NA NA NA 一次干燥 0℃±20℃ 20±10min 180±120min 0.45±0.30mbar 解析干燥 40℃±20℃ 20±10min 240±120min 0mbar
包装：在相对湿度5～40%环境下覆铝纸复合膜，喷墨打印生产日期和批号。
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