CN109846841B - 一种速效氯巴占口服冻干制剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明属于药物制剂技术领域，具体的涉及一种速效的氯巴占冻干制剂及其制备方法。本发明所述的氯巴占冻干制剂，由以下重量百分比的成分组成：氯巴占10‑50％，填充剂20‑65％，粘合剂5‑40％，甜味剂0.01‑3％，矫味剂0.001‑1％。

Description

一种速效氯巴占口服冻干制剂及其制备方法

技术领域

本发明属于药物制剂技术领域，具体的涉及一种速效的氯巴占冻干制剂及其制备方法。

背景技术

氯巴占(Clobazam)，于1960s年由丹麦灵北公司研发首次合成，是一种新型的苯二氮类化合物。在100多个国家获准用于抗癫痫治疗。在许多国家氯巴占已作为儿科癫痫治疗的一线药物，虽然出现了其它的用药选择，其仍被用于癫痫治疗抵抗患者的辅助治疗。商品名称是Onfi，美国食品药品监督管理局(FDA)于2011年10月21日批准其上市，主要用于成年人和两岁以上的儿童Lennox-Gastaut综合征(LGS,小发作变异型)患者癫痫发作的辅助治疗，因此本品获准具有重要意义。

氯巴占是一个1，5-苯二氮类药物，具有抗焦虑和抗惊厥作用。与其他苯二氮类药物一样，氯巴占通过结合于γ氨基丁酸A受体(γ-aminobutyric acid receptor，GABAa)发挥其抗惊厥作用，其结合位点与GABA不同，为GABAa的α-和γ2-亚基。氯巴占的作用机制尚不十分明确，但被认为是通过增加氯通道的开放频率来调节GABA能神经的传递，对GABAa具有正性别构调节的作用，结果氯离子在神经细胞膜的通透性增加，因而产生膜的超极化和稳定作用。另外氯巴占还具有上调GABA通道1和3的作用。尽管药理作用相似，但与地西泮等1，4-苯二氮类药物相比，氯巴占的镇静作用和精神运动性不良反应较小。这与其独特的化学特性有关，氯巴占二氮环上的亚氮基位于1，5位，没有1，4位亚氮基的疏水性强，因而与GABAa的亲和力也较低。

LGS属于难治性癫痫，对多种抗癫痫药物(antiepileptic drug，AED)耐药，治疗选择有限，又具有多种发作类型，AED在控制一种发作类型的同时，可能会加重另一种发作类型，使治疗更为困难。因此，选择最合适的药物相当复杂，且鲜有指南提供给临床医生，多药联合治疗方案多源自于医师的个人经验及无对照的研究。受个体化、年龄和联合用药等影响，LGS患者的药动学比其他癫痫患者有更大的变异性，多药治疗又增加了潜在的不良反应。传统治疗经验推荐的LGS一线治疗药物为丙戊酸钠与苯二氮类药物，近年来美国FDA也陆续批准了一些LGS治疗药，然而这些药物的安全性和对LGS患者有限的疗效限制了它们在临床的使用。氯巴占(clobazam，商品名：Onfi)是一种合成的1，5-苯二氮类药物，1975年作为抗焦虑药问世，此后不久被发现具有抗癫痫作用，过去在许多国家氯巴占已被作为包括LGS在内的儿科癫痫治疗的一线药物，美国FDA于2011年10月24日批准了氯巴占用于成人和年龄≥2岁的儿童期LGS患者癫痫发作的辅助用药。

临床研究结果显示，自20世纪80年代起，氯巴占就在超过100个国家被用作AED，早期的临床研究结果显示，有一半以上的患者癫痫发作频率降幅超过了50％，长期随访的患者中累计42％的患者达到了1年以上的受益，一个长达7年的回顾性研究中约10％的难治性癫痫患者甚至达到了治愈。两个多中心的对照研究奠定了氯巴占作为LGS综合征癫痫发作的辅助用药的地位，这两个研究中受试者特征和合并使用的AED基本一致，使用最多的AED为丙戊酸钠、拉莫三嗪、左乙拉西坦和托吡酯。

氯巴占(Clobazam)，中文化学名为7-氯-1-甲基-5-苯基-1，5-二氮杂卓-2，4(3H)-二酮，英文化学名为7-chloro-1-methyl-5-phenyl-1，5-benzodiazepine-2，4(3H)–dione，化学结构式为：

氯巴占为白色或几乎白色的结晶性粉末，味微苦；熔点为182～185℃。几乎不溶或不溶于水，微溶于乙醇，易溶于二氯甲烷。由于氯巴占溶解度较低，溶出度和流动性都较差，故一般普通制剂制法无法获得完全释药效果，因此容易导致氯巴占吸收不完全，对药物临床疗效具有较大的影响。

目前，国内外有关氯巴占上市品种剂型主要包括：片剂、混悬口服液、胶囊和颗粒剂。而这些传统口服剂型都面临肝首过效应和胃肠道吸收过程中差异性的影响，从而导致氯巴占在体内的吸收程度各有不同。本发明的重点在于开发一种新型的给药方式和给药剂型，即冻干制剂。冻干制剂的优点在于：载药量小，吸收速度较快，能够快进入体内循环系统达到治疗效果；另外，冻干制剂在口服制剂中具有较快的崩解速度和释放速度；冻干制剂在口腔内可以通过口腔崩解和舌下粘膜系统吸收途径，能够达到快速吸收的效果，因此，冻干制剂在此领域具有较大的优势。国内外学者也没有发表关于氯巴占冻干制剂的研制报道，尚且不知道实际制造含有氯巴占冻干制剂的例子。因此，本领域技术人员期待一种方法来制备具有良好药学特征的氯巴占冻干制剂，以提高氯巴占的生物利用度和临床疗效。

冻干制剂的制备过程中，原料的粒径是关键因素，原料粒径的大小直接影响冻干制剂制备过程中的混悬过程；同时，冷冻干燥工艺能够有效提高氯巴占的溶解度和渗透性，从而提高药物在口腔呢的吸收速度和生物利用度。另外，本专利改进还在于，冻干制剂的剂型采用口腔崩解或者舌下吸收方式，冻干制剂能够通过舌下粘膜系统吸收能够避免首过效应的影响直接进入血液循环系统并快速释放，达到快速吸收的效果。同时还可以提高药物在体内的起效时间和临床疗效。

发明内容：

本发明的目的在于提供一种速效的氯巴占口服冻干制剂。

该冻干制剂的主药为具有抗焦虑和抗惊厥作用的氯巴占，还包括溶媒和相应的骨架材料。主药采用高压气流粉碎或者球磨化技术进行处理，得到粒径范围在10μm以下的原料，小粒径的物料能够降低药物在制备过程中的沉降和凝集度；另一方面，制剂的制备采用高速剪切乳化和冷冻干燥技术，该制备工艺简单易行，成本较低，制备产品质量稳定，吸收速率快，能够显著提高药物起效时间；而口服冻干制剂同时可以避免普通口服剂型所存在的首过效应和临床疗效不佳等问题，具有工业化应用的价值。

本发明所述的氯巴占冻干制剂，由以下重量百分比的成分组成：氯巴占10-50％，填充剂20-65％，粘合剂5-40％，甜味剂0.01-3％，矫味剂0.001-1％；

其中，氯巴占采用纳米化技术控制其粒径，氯巴占的粒径为0.05-30μm；优选的粒径为0.05-20μm；最优选的粒径为0.05-10μm；

其中，所述的氯巴占采用纳米化技术，原料粉碎采用高压气流粉碎、球磨化技术、高压均质技术或微射流技术的一种或两种技术进行处理，优选高压气流粉碎、球磨化技术或微射流技术的一种或者两种技术进行处理，更优选为高压气流粉碎和球磨化技术的一种或者两种进行处理。

其中，填充剂选自：甘露醇、甘氨酸、山梨醇或木糖醇中的一种或多种，优选的，所述填充剂为甘露醇或山梨醇，更优选为甘露醇。所述的氯巴占冻干制剂中单位计量中包含填充剂优选为1-35mg，，更优选为1-25mg。

其中，粘合剂选自：明胶、黄原胶、阿拉伯胶、葡聚糖、海藻酸钠和西黄蓍胶中的一种或多种，优选的，所述填充剂为黄原胶或阿拉伯胶，更优选为黄原胶。由于黄原胶同时具有助悬作用，因此过多的黄原胶可能对口崩片的崩解时间产生影响，因而需要控制黄原胶的用量。优选的，黄原胶用量为1-15mg，，最优选为2-8mg。

其中，甜味剂选自蔗糖、单糖浆、甜菊苷、糖精钠、阿斯巴甜、三氯蔗糖、糖精、甜蜜素、木糖醇、麦芽糖醇、甘草甜素中的一种或多种，优选的，所述甜味剂为三氯蔗糖或者阿斯巴甜，更有选为三氯蔗糖。优选的，三氯蔗糖的用量为0.1-3mg，更优选为0.5-1.5mg，最优选为0.5-1.0mg。

其中，矫味剂选自：芳草香精、草莓香精、香蕉香精、樱桃香精、牛奶香精中的一种或多种，所述矫味剂用量可以根据本领域技术人员根据所需口感进行调整。

优选的，本发明所述的氯巴占冻干制剂，由以下重量百分比的成分组成：氯巴占10-50％，甘露醇或山梨醇20-65％，黄原胶或阿拉伯胶5-40％，三路蔗糖或阿巴斯甜0.01-3％，芳草香精或草莓香精0.002-1％；

进一步优选的，本发明所述的氯巴占冻干制剂，由以下重量百分比的成分组成：氯巴占15-50％，甘露醇30-65％，黄原胶10-30％，三氯蔗糖0.01-2％，芳草香精0.002-0.8％；

本发明的另一个目的在于提供氯巴占冻干制剂的制备方法。

本发明所述的制备方法，包括以下步骤：

(1)利用高压气流粉碎机先对氯巴占进行粉碎，将粒径控制在10μm以下；

(2)将填充剂、粘合剂、矫味剂、甜味剂分别加入水中，在室温或者加热条件下搅拌溶解；

(3)将氯巴占加入到(2)中溶液中，高速剪切乳化，并进行真空脱气；

(4)将乳化后的物料加入到模具中，经过预冷冻后，冷冻干燥得到氯巴占冻干制剂。

本发明所述的氯巴占冻干制剂的制备方法中采用了高速剪切乳化过程，通过高速剪切乳乳化手段能够使氯巴占完全分散均匀，保证氯巴占冻干制剂的含量均一性，也可以降低助悬剂的用量。

其中，步骤(2)采用了室温或者加热条件下，进行搅拌溶解，加热温度优选为25-45℃，更优选的为30-40℃，最优选为30-35℃。

其中，步骤(3)中采用的乳化方法为高速剪切乳化法，优选的，所述的剪切乳化法的剪切速度为3000-12000rpm，更优选为，5000-10000rpm，最优选为5000-8000rpm。所述的剪切乳化法乳化时间为5-30min，优选为5-20min，最优选为10-20min。

其中，步骤(3)所述的乳化后还需要进行脱气处理，优选的，所述的脱气为真空脱气，时间为1-15min，更优选为1-10min，最优选为1-5min。

其中，步骤(4)中所述的模具为冻干用铝塑泡罩板。

其中，步骤(4)中所述的预冻为-70—-40℃预冻1-5h，优选为2-5h，最优选为2-4h。

其中，步骤(4)中所述的冷冻干燥过程包括：在-50—-10℃保持1-6h，优选为1-5h，更优选为2-5h；然后在1-5h内升华至10-30℃，保持1-6h；优选的，在-25℃冷冻干燥1-5h，更优选为2-5h；然后5h内升华至25℃，保持2h。

优选的，本发明的制备方法，包括以下步骤：

(1)称取处方量的三氯蔗糖，甘露醇和水，将三氯蔗糖和甘露醇加入水中，室温条件下搅拌溶解；

(2)称取处方量的阿拉伯胶加入到(1)中，在30℃水浴条件下，搅拌溶解；

(3)称取处方量的氯巴占加入到(2)中，在高速剪切条件下，以5000-10000rpm，剪切5-20min，将乳化均匀后的物料进行真空脱气，时间为1-10min；

(4)将步骤(3)得到的物料加入到铝塑泡罩板中，经-70—-40℃预冻2-5h，冷冻干燥得到所述的氯巴占冻干舌下片，所述的冷冻干燥为：在-40—-10℃保持1-5h，然后在1-5h内升华至10-30℃，保持1-5h。

进一步优选的，本发明的制备方法，包括以下步骤：

(1)称取处方量的三氯蔗糖，甘露醇和水，将三氯蔗糖和甘露醇加入水中，室温条件下搅拌溶解；

(2)称取处方量的黄原胶加入到(1)中，在30℃水浴条件下，搅拌溶解；

(3)称取处方量的氯巴占加入到(2)中，在高速剪切条件下，以5000-8000rpm，剪切10-20min，将乳化均匀后的物料进行真空脱气，时间为1-5min；

(4)将步骤(3)得到的物料加入到铝塑泡罩板中，经-70—-40℃预冻2-4h，冷冻干燥得到所述的氯巴占冻干舌下片，所述的冷冻干燥为：在-40—-10℃保持2-5h，然后在2-5h内升华至10-30℃，保持1-5h。

本发明所述的氯巴占冻干制剂，为冻干片、冻干粉、冻干粉灌装胶囊或者冻干成膜，优选为冻干舌下片；

氯巴占冻干舌下片采用冷铝包装，冷铝材料包含单层铝塑、双层铝塑或者3-5层冷铝包装；

本发明所述的氯巴占冻干制剂，其给药方式可以通过舌上快速崩解释放通过消化道吸收，也可以通过舌下溶解静脉吸收，优选为舌下给药吸收方式；

本发明的另一个目的在于提供本发明所述的氯巴占冻干制剂的药物应用。

本发明所述的氯巴占冻干制剂在制备治疗癫痫、镇静、焦虑症和各种难治性癫痫的药物中的应用。优选为癫痫和惊厥，对于难治性癫痫，可单独应用，亦可作为辅助治疗用。

本发明所述的氯巴占冻干制剂，能够载入高剂量的氯巴占并且服用方便，口感好，具有较好的适应性。另外，本发明所述的制备方法制得的氯巴占冻干制剂，样品含量均一稳定，并能够在10s内快速崩解释放，有利于药物的释放，加快药物释放和提高疗效。

本发明并不限于本文所描述的特定方法、方案，因为它们可以根据具体需要可以有所调整。另外，本文所用的术语只用于描述特定实施方案的目的，而不是用于限定本发明的范围。

除非有不同定义，所有的技术和科学术语都具有与本方面领域普通技术人员所通常理解的含义相同的含义。尽管在本发明的实践中可以使用与那些在本文所描述的方法和材料相似或者等价的方法和材料，在此描述了例证性的方法、设备和材料。

除非特别说明，本发明的术语具有本领域通常使用的含义。

本发明中的术语“快速崩解”是指冻干制剂在口腔内崩解或者溶解的时间小于20s，更优的小于10s，最优选的小于5s。

具体实施方案

通过下列实验例和实施例进一步就本发明的处方、制备方法、用途进行说明，但不作为本发明的限制。

实验例1纳米化技术对主药进行粒径处理，考察粒径大小在冻干制剂中的沉降速度影响实验

制备工艺

(1)称取处方量的纯化水、三氯蔗糖、香精、甘露醇和黄原胶，室温或者加热条件下搅拌溶解；

(2)称取处方量的氯巴占，加入到步骤(1)中溶液，进行高速剪切乳化，剪切速度为5000rpm，乳化时间为20min；

(3)将上述混悬液进行真空脱气5min，放置于室温条件下，观察主药沉降速度并记录，结果如表1所示。

表1冻干制剂沉降速度实验结果

实验结果：通过纳米化技术对原料粉碎，小粒径原料在溶液中的分散程度较好，而且沉降速度较慢，60min内药物体系比较稳定，未发现主药沉降。

实验结论：由实验结果发现，利用纳米化技术进行粉碎后，物料能够充分分散并能够降低沉降速度，因此选用高压气流粉碎机对原料氯巴占的粉碎，主药氯巴占粒径为0.05-20μmμm，优选粒径为0.05-10μmμm。

实验例2不同粘合剂对制剂崩解速度的影响

制备工艺

(1)称取处方量的纯化水、三氯蔗糖、香精、甘露醇和黄原胶，室温或者加热条件下搅拌溶解；

(2)称取处方量的氯巴占，加入到步骤(1)中溶液，进行高速剪切乳化，剪切速度为5000rpm，乳化时间为20min；

(3)将步骤(3)中的混悬液进行真空脱气，时间为5min；

(4)将脱气后的混悬液加入到铝塑泡罩板中，体积装量为0.3mL/孔；

(5)将步骤(4)得到的物料冷冻干燥，具体步骤为：冻干机降温至-50℃，冷冻2h；缓慢升温至5℃下干燥10h；继续升温至25℃下干燥2h，真空度控制在10帕；

(6)冻干成品后将泡罩板从冻干机中取出，并进行崩解试验考察样品崩解时间。

表2冻干制剂崩解速度实验结果

实验结果：通过对比使用不同辅料种类，并进行崩解速度实验发现，采用明胶作为粘合剂时，样品崩解速度变慢，且样品粘性较大；采用黄原胶和阿拉伯胶时，样品崩解速度较快且溶解较好(样品崩解时间采用重复6组求平均值，P＜0.05)。因此本发明处方粘合剂优选为黄原胶和阿拉伯胶，二者相比较黄原胶的效果更好一些。

实验例3针对辅料不同用量配比进行对比试验，考察辅料不同用量的冻干样品崩解时限的变化

试验方案设计：分别调整处方黄原胶和甘露醇的用量比例进行冻干制备，然后对冻干样品分别进行崩解时限测定，考察不同用量对崩解的影响。

制备工艺：同实验例2所述方法

崩解时限测定：

按照崩解时限检测法(中国药典2010年版二部附录X A)，将吊篮通过上端的不锈钢轴悬挂于支架上，侵入1000mL烧杯中，并调节吊篮位置使其下降时至最低点时筛网距烧杯底部25mm，烧杯内装有37℃±1℃的纯化水，调节水位高度是吊篮上升时筛网在水面下15mm处。

除另有规定外，取供试品，分别置于上述吊篮中的玻璃管中，加入挡板，然后启动崩解仪进行崩解检查，各片均在5s内完全崩解。

表3辅料不同配比用量对样品崩解时限的实验结果

实验结果：(1)不加入粘合剂黄原胶，样品不成片状，为粉末状，(2)加入粘合剂黄原胶后，处方2和3样品轻触即散，硬度不够，(3)处方4-6样品成型性好，硬度适中，崩解时限在范围内，(4)随着粘合剂的量增加，样品硬度逐渐增加且崩解速度变慢。

实验结论：通过对比分析不同配比用量的粘合剂和填充剂，由实验结果分析，粘合剂的用量低于3.75g时，样品成型性较差；粘合剂用量高于6.75g时，样品粘度和硬度偏高，崩解速度变慢。因此，选用粘合剂用量在4-7g之间的比例对样品崩解成型效果最好。故本发明处方，优选为处方2-8，最优选为处方4-6.

实验例4采用冻干技术进行制剂制备，考察不同冷冻条件对制剂的影响

实验处方：

氯巴占：10.00g

黄原胶：4.75g

甘露醇：14.25g

三氯蔗糖：0.75g

香精：0.25g

纯化水：290.00g

制成1000片

制备工艺：

(1)称取处方量的纯化水、三氯蔗糖、香精、甘露醇和黄原胶，室温或者加热条件下搅拌溶解；

(2)称取处方量的氯巴占，加入到步骤(1)中溶液，进行高速剪切乳化，剪切速度为5000rpm，乳化时间为20min；

(3)将步骤(3)中的混悬液进行真空脱气，时间为5min；

(4)将脱气后的混悬液加入到铝塑泡罩板中，体积装量为0.3mL/孔；

(5)样品冻干条件如下表

表4冻干工艺实验结果

实验结论：由表4实验结果分析，不同冷冻条件对样品成型性考察，采用液氮冷冻4-5min的冷冻效果教好，样品成型好未碎裂；另外采用普通低温冷冻系统，处方7和8的冷冻条件与液氮冷冻效果相近，因此可采用这三种方式进行冷冻处理。

实验例5对实验例3中，处方1-10的氯巴占冻干制剂进行外观和口腔性能评价

实验方法：取实验例的产品，打开包装，取出冻干片至于舌下，不咀嚼，不用水冲服，考察药品在口腔内的崩解速度，待完全崩解后收集口腔内所有崩解物。通过6名实验人员进行口腔试服评价。评价结果如下

实验结果：

实验例6氯巴占冻干制剂与上市制剂氯巴占片剂药代动力学对比实验

实验方案：

本实验所用氯巴占冻干制剂：选自本发明实验例3中处方4的样品

健康Beagle犬，雌性，体重10kg-15kg左右，6只。

采用双周期双交叉实验，洗净期为一周，6只健康雌性Beagle犬，各组之间体重统计无显著性差异，给予氯巴占冻干制剂，给药剂量10mg/只。即，1片/只，置于Beagle犬舌下。

给药前禁食12小时，自由饮水。给药后4h内禁食禁水，4h后给予食物和水。给药后记录时间，分别于给药前的0h，给药后的5min、15min、30min、1h、2h、4h、6h、8h、12h、24h、48h、72h和96h采血，采血部位：后肢外侧小静脉,采集血量1.5-2ml，将采集的血液置于肝素钠抗凝管中。采集的血样立即离心(1000-1500g)10-15min，分离血浆，-20℃保存。

实验数据分析与处理：

根据各组动物的血药浓度-时间数据，计算AUC，Tmax，Cmax，t1/2及其它相应参数。预实验所有数据用均数±标准差

表示，采用SPSS统计软件进行数据处理。进行单因素方差分析，P<0.05，P<0.05表示差异有显著性。

实验结果分析：

由动物实验结果显示，冻干制剂进入口腔内都能够吸收迅速而完全，由FDA相关数据显示，上市制剂氯巴占片剂单剂量口服吸收后的血药浓度达峰时间约0.5-4h，而氯巴占冻干制剂同过口腔直接吸收进入血液循环系统后，能够快速吸收，单剂量口服吸收后的血药浓度达峰时间约0.3-4h；其次，冻干制剂能够迅速达到Cmax并吸收完全，使得药物起效时间提前；另外，氯巴占在10-80mg剂量范围内单剂量或者多剂量给药后，峰浓度(Cmax)和AUC与剂量呈正相关。片剂和冻干制剂的相对生物利用度约为口服溶液的100％。

通过以下具体实施例对本发明配方组成作进一步的说明，但不作为对于本发明的限制。

实施例1-27：氯巴占冻干制剂

制备工艺：

(一)采用低温普通冷冻条件

(1)称取处方量的三氯蔗糖，甘露醇和水，将三氯蔗糖和甘露醇加入水中，室温条件下搅拌溶解；

(2)称取处方量的黄原胶加入到(1)中，在30℃水浴条件下，搅拌溶解；

(3)称取处方量的氯巴占加入到(2)中，在高速剪切条件下，以8000rpm，剪切20min，将乳化均匀后的物料进行真空脱气，时间为3min；

(4)将步骤(3)得到的物料加入到铝塑泡罩板中，经-70—-40℃预冻4h，然后放置于真空冷冻干燥机中，冻干机降温至-40℃，冷冻4h；缓慢升温至5℃下干燥10h；继续升温至25℃下干燥2h，真空度控制在20帕。

(二)采用液氮冷冻条件

(1)称取处方量的三氯蔗糖，甘露醇和水，将三氯蔗糖和甘露醇加入水中，室温条件下搅拌溶解；

(2)称取处方量的黄原胶加入到(1)中，在30℃水浴条件下，搅拌溶解；

(3)称取处方量的氯巴占加入到(2)中，在高速剪切条件下，以8000rpm，剪切20min，将乳化均匀后的物料进行真空脱气，时间为3min；

(4)将步骤(3)得到的物料加入到铝塑泡罩板中，经液氮预冻5min，然后放置于真空冷冻干燥机中，冻干机降温至-40℃，冷冻4h；缓慢升温至5℃下干燥10h；继续升温至25℃下干燥2h，真空度控制在20帕。

Claims (11)

1.一种氯巴占冻干制剂，其特征在于，该制剂由以下重量百分比的成分组成：氯巴占10-50%，填充剂20-65%，粘合剂5-40%，甜味剂0.01-3%，矫味剂0.001-1%，

其中，粘合剂选自：明胶、黄原胶或阿拉伯胶，

氯巴占采用纳米化技术控制其粒径，氯巴占的粒径为0.05-20μm。

2.根据权利要求1所述的氯巴占冻干制剂，其特征在于，

其中，填充剂选自：甘露醇、甘氨酸、山梨醇或木糖醇中的一种或多种，

其中，粘合剂选自：黄原胶或阿拉伯胶，

其中，甜味剂选自：蔗糖、单糖浆、甜菊苷、糖精钠、阿斯巴甜、三氯蔗糖、糖精、甜蜜素、木糖醇、麦芽糖醇、甘草甜素中的一种或多种，

其中，矫味剂选自：芳草香精、草莓香精、香蕉香精、樱桃香精、牛奶香精中的一种或多种。

3.根据权利要求1所述的氯巴占冻干制剂，其特征在于，由以下重量百分比的成分组成：氯巴占10-50%，填充剂20-65%，粘合剂5-40%，甜味剂0.01-3%，矫味剂0.002-1%，

其中，填充剂为甘露醇或山梨醇，其中，粘合剂为黄原胶或阿拉伯胶，其中，甜味剂为三氯蔗糖或阿巴斯甜，其中，矫味剂为芳草香精或草莓香精。

4.根据权利要求1所述的氯巴占冻干制剂，其特征在于，由以下重量百分比的成分组成：氯巴占15-50%，甘露醇30-65%，黄原胶10-30%，三氯蔗糖0.01-2%，芳草香精0.002-0.8%。

5.根据权利要求1所述的氯巴占冻干制剂，其特征在于，氯巴占采用纳米化技术控制其粒径，氯巴占的粒径为0.05-10μm。

6.根据权利要求1所述的氯巴占冻干制剂，其特征在于，氯巴占的粒径为0.05-0.5μm；氯巴占采用高压气流粉碎、球磨化技术、高压均质技术或微射流技术的一种或两种技术进行处理。

7.一种氯巴占冻干制剂，其特征在于，所述氯巴占冻干制剂由以下原料制备而成：

氯巴占：10.00g，黄原胶：4.75g，甘露醇：14.25g，三氯蔗糖：0.75g，香精：0.25g，纯化水：290.00g，

或者

氯巴占：10.00g，黄原胶：5.75g，甘露醇：13.25g，三氯蔗糖：0.75g，香精：0.25g，纯化水：290.00g，

或者

氯巴占：10.00g，黄原胶：6.75g，甘露醇：12.25g，三氯蔗糖：0.75g，香精：0.25g，纯化水：290.00g。

8.权利要求1所述的氯巴占冻干制剂的制备方法，其特征在于，包含以下步骤：

（1）利用高压气流粉碎机先对氯巴占进行粉碎，将粒径控制在10 μm以下；

（2）将填充剂、粘合剂、矫味剂、甜味剂分别加入水中，在室温或者加热条件下搅拌溶解；

（3）将氯巴占加入到（2）中溶液中，高速剪切乳化，并进行真空脱气；

（4）将乳化后的物料加入到模具中，经过预冷冻后，冷冻干燥得到氯巴占冻干制剂。

9.根据权利要求8所述的氯巴占冻干制剂的制备方法，其特征在于，

其中，步骤（2）采用了室温或者加热条件下，进行搅拌溶解，加热温度为25-45℃，其中，步骤（3）中采用的乳化方法为高速剪切乳化法，剪切乳化法的剪切速度为3000-12000 rpm，剪切乳化法乳化时间为5-30min，

其中，步骤（3）所述的乳化后还需要进行脱气处理，脱气为真空脱气，时间为1-15 min，

其中，步骤（4）中所述的模具为冻干用铝塑泡罩板，

其中，步骤（4）中所述的预冷冻为-70—-40℃预冻1-5 h，

其中，步骤（4）中所述的冷冻干燥过程包括：在-50—-10℃保持1-5 h，然后在1-5 h内升华至10-30℃，保持1-5 h。

10.根据权利要求8所述的氯巴占冻干制剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

（1）称取处方量的三氯蔗糖，甘露醇和水，将三氯蔗糖和甘露醇加入水中，室温条件下搅拌溶解；

（2）称取处方量的明胶加入到（1）中，在30℃水浴条件下，搅拌溶解；

（3）称取处方量的氯巴占加入到（2）中，在高速剪切条件下，以5000-8000 rpm，剪切10-30 min，将乳化均匀后的物料进行真空脱气，时间为1-5 min；

（4）将步骤（3）得到的物料加入到铝塑泡罩板中，经-70—-40℃预冻2-5 h，冷冻干燥得到所述的氯巴占冻干舌下片，所述的冷冻干燥为：在-40—-10℃保持1-5 h，然后在1-5 h内升华至10-30℃，保持1-5 h。

11.权利要求1所述的氯巴占冻干制剂在制备治疗癫痫、镇静、焦虑症的药物中的应用。