CN1882314A - 用于肺吸入的包括苯并二氮杂䓬的干粉组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及用于通过吸入给药的包括苯并二氮杂䓬的干粉药用组合物，并且特别涉及苯并二氮杂䓬干粉组合物和用于分配该组合物的吸入器设备。
Description
本发明涉及用于通过吸入给药的包括苯并二氮杂的干粉药用组合物，并且特别涉及苯并二氮杂干粉组合物和用于分配该组合物的吸入器设备。
苯并二氮杂是镇静-催眠剂，其在1960年首次提出的。它们作为肌肉松弛剂和预麻醉剂，通常用于多种病情，包括发作控制、焦虑、酒精戒断、失眠、对与药品关联的躁动进行控制。它们也经常与其它药物组合在一起，用于在手术或介入之前的清醒镇静。因为它们是广泛普及的，所以这些药品可能滥用。另外，所已知的是，无论是单独使用还是与其它物质一起使用，它们都是过量使用的。
最广泛使用的苯并二氮杂包括氯巴占、氯硝西泮、地西泮、劳拉西泮和咪达唑仑。任何苯并二氮杂都可以在本发明中使用，包括这些众所周知的苯并二氮杂及那些不常见的苯并二氮杂。
氯巴占为1，5-苯并二氮杂，其化学名为7-氯-1，5-二氢-1-甲基-5-苯基-1，5-苯并二氮杂-2，4(3H)-二酮。氯硝西泮为1，4-苯并二氮杂，其化学名为5-(2-氯苯基)-1，3-二氢-7-氮-1，4-苯并二氮杂-2-酮。地西泮的化学名为7-氯-1，3-二氢-1-甲基-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮杂-2-酮。劳拉西泮的化学名为7-氯-5-(2-氯苯基)-1，3-二氢-3-羟基-2H-1，4-苯并二氮杂-2-酮，而咪达唑仑的化学名为8-氯-6-(2-氟苯基)-1-甲基-4H-咪唑基[1，5-a][1，4]苯并二氮杂。
就本发明的组合物而言，苯并二氮杂优选地为氯巴占或氯硝西泮。氯巴占是特别优选的，因为基于可得到的文献，人们相信，与其它苯并二氮杂相比，这种苯并二氮杂所显示的副作用较小。例如查看2000年出版的作者为Trimble等人的《Benzodiazepines》的第5页。而且，人们相信，当氯巴占经由吸入输送到肺的时候，副作用可以进一步减小。
目前，商业上可得到的苯并二氮杂通常配制为用于通过静脉注射给药或用于直肠给药，尤其是当旨在治疗癫痫的时候。在某些情况下，这两种给药模式明显是不方便的，并且使患者感到不快。
一些口服的苯并二氮杂制剂是可得到的，其形式通常为片剂。然而，口服制剂的缺点是，为了达到与静脉注射或直肠给药制剂相同的作用，口服制剂需要剂量大得多的苯并二氮杂。例如，Rivotril(氯硝西泮)用于治疗癫痫，并且以静脉注射或口服片剂的形式给药。与1mg静脉注射相比，当服用片剂的时候，所推荐的苯并二氮杂的剂量是每天4-8mg。此外，口服配量的缺点是，在给药和发挥治疗作用之间存在相对长的延迟。苯并二氮杂的首过代谢也是问题。
虽然苯并二氮杂的其它给药模式已经提出，但这些模式只是取得了有限的成功。在WO 90/02737(Goldberg)中，描述了苯并二氮杂的跨鼻粘膜给药，特别是为了改善睡眠。在旨在诱导睡眠的情况下，治疗活性剂在给药时快速地发挥作用，这明显是人们所想要的，并且WO 90/02737(Goldberg)所披露的是，包含苯并二氮杂的组合物，包括溶液、悬浮液、软膏和凝胶，可以发挥更持久的催眠作用，并且与传统的给药模式相比，其可以更有效地并且更精确地控制。编号为6,627,211的美国专利(SK Corporation)披露了用于跨鼻粘膜给药的组合物。特别地，这项专利所披露的是，对像苯并二氮杂那样的药物与在药用上可接受的助溶剂系统进行联合给药，在药用上可接受的助溶剂系统包括脂肪醇、乙二醇和水及它们与生物表面活性剂例如胆盐或卵磷脂的组合。含水的助溶剂系统据说用于控制和促进活性剂的跨粘膜渗透和吸收的速率和程度。
然而，鼻给药使患者感到非常不快，尤其是当在一段时间内需要定期给药的时候。在鼻腔内可能发生结块，这引起不适。这种给药途径还遭遇的问题是，苯并二氮杂制剂的给药体积是有限的。先于此，这种制剂实际上被吞咽下去，并且具有很小的治疗作用或不具有任何治疗作用。
通过吸入对包括苯并二氮杂的组合物进行给药，这也已经构想出来。编号为5,457,100的美国专利(Daniel)披露了对惊恐症和发作疾病的治疗，在其中，包括苯并二氮杂的组合物被吸入。所设想的是将这种治疗主要作为紧急治疗，并且输送给患者的苯并二氮杂的剂量不是非常准确的。组合物包括推进剂，并且使用传统的设备进行分配，例如使用烟雾化计量剂量泵、手动计量剂量泵或计量剂量产生喷射的挤压瓶进行分配。
WO 02/094244(Alexza Molecular Delivery Corporation)披露了以气雾剂为形式的苯并二氮杂的吸入，气雾剂通过以下方式形成：对包含苯并二氮杂的组合物进行加热以形成蒸汽，并且随后允许蒸汽凝结成气雾剂。这样的凝结气雾剂所需要的吸入设备具有至少三个元件，即用于对组合物进行加热以形成蒸汽的元件、允许蒸汽冷却的元件和允许由此形成的气雾剂被吸入的元件。所宣称的是，这种组合物和给药模式使苯并二氮杂的血浆浓度迅速地达到峰值。然而，这种形成气雾剂的烦琐方法是相对不可靠的，并且在一定剂量中所实际分配的苯并二氮杂的量是不可预测的，这可能导致配量过量或配量不足，这两种情况都明显不是人们所想要的，并且可能对患者的健康造成威胁。
人们相信，根据本发明的可吸入的苯并二氮杂干粉组合物可以在给药的15分钟内发挥治疗作用。就治疗作用而言，与当苯并二氮杂组合物通过口服或通过直肠给药的时候所花费的时间相比，这是非常快速的。
而且，已知苯并二氮杂的首过代谢是相对高的，并且与苯并二氮杂本身相比，所产生的代谢物的治疗作用是较低的。通过经由肺途径对苯并二氮杂进行给药，多得多的未发生代谢的药品被输送到全身。这应该允许将要进行给药的苯并二氮杂的剂量小于经由口服途径或直肠途径所通常需要的剂量。例如，在位于2003年出版的《12Seizures》的第226-228页的作者为Medhndiratta等人的“Clobazammonotherapy in drug naive adult patients with epilepsy”中，对26名患者的研究所显示的氯巴占的平均每日剂量为26.86mg，范围为20mg到80mg。在作者为Trimble等人的“Benzodiazepines”的第69页，所提及的剂量为每6-8小时10mg。
在上面所讨论的本发明的可吸入的氯巴占组合物的特征，与氯巴占相对低的不良药品相互作用发生率组合在一起，使得它特别适合于进行附加治疗，即适合于与其它药物组合在一起使用，例如与其它发作药物组合在一起使用。根据本发明的一些实施例，所提供的用于附加治疗的组合物包括与附加药品组合在一起的主要药品，附加药品包括通过吸入给药的优选地为氯巴占的苯并二氮杂。主要药品可以是卡马西平、氯硝西泮、乙琥胺、非氨酯、加巴喷丁、拉莫三嗪、左乙拉西坦、奥卡西平、苯巴比妥、苯妥英、吡拉西坦、普里米酮、tigabine、托吡酯、2-丙基戊酸钠、vagabatrin、乙酰唑胺、肾上腺皮质激素、mephytoin、甲琥胺、硝西泮和其在药用上可接受的盐。
口服用于发作疾病的药物的患者在一段相对长的时间内(例如在几天的时间内)服用这些药物，在这段时间期间，患者更有可能经历发作。由于这些口服药物发挥治疗作用的时间是相对慢的，所以患者不能等到触发事件例如可能触发发作的事件发生后再服用药物。相反地，就对苯并二氮杂(特别是氯巴占)进行肺给药而言，人们相信，发挥治疗作用所花费的时间可以是快得多的，由此使得患者服用药物的频率是低得多的。这是显著的优点，因为苯并二氮杂具有副作用，并且人们相信，由于经由吸入所需要的配置频率是较低的，这些副作用可以减小。就与其它苯并二氮杂相比具有较小副作用的氯巴占而言，人们相信，配置频率的进一步降低与较低的剂量组合在一起，使得可吸入的制剂是特别有利的。
对苯并二氮杂进行肺给药用于治疗发作疾病的另一个优点是，剂量无需经过患者的消化系统。这是非常有意义的，因为在发作期间，患者的消化过程可能发生紊乱。因此，即使患者在发作之前刚刚成功地吞咽了口服药物，发作本身实际上也可以阻止对药物的消化，因此阻止药物发挥其想要的治疗作用。相反地，只要患者能够成功地吸入可吸入的苯并二氮杂制剂，药品就可以吸收到全身。
在社会上，与直肠给药或肌内给药相比，肺吸入对于患者也是更可接受的。肌内给药牵涉了使许多患者特别是使儿童感到不适的注射。直肠给药也是不方便的，并且是使人感到不适的。而且，许多发作患者是儿童，当他们在学校的时候，可能需要对其药物进行给药。校方人员可能不愿意进行直肠给药，或不愿意提供注射。甚至鼻给药也是不利的，因为它经常在鼻腔内导致结块并且使患者感到不适。
这样，根据本发明的第一个方面，所提供的包括苯并二氮杂的药用组合物用于通过吸入给药。在本发明的一个实施例中，组合物是干粉组合物。在本发明的另一个实施例中，组合物适合于肺吸入。
根据本发明的另一个方面，包括苯并二氮杂的药用组合物用于在治疗时使用。特别地，组合物用于治疗癫痫。通常，组合物对于治疗发作，包括局部和急性反复发作，是有用的。组合物也可以用于治疗称为癫痫状态的情况。术语“癫痫状态”用于描述任何持续型的发作。组合物也可以用于治疗急性惊恐症。根据本发明的组合物也用作镇静剂或用作术前用药(术前药物)。
在本发明的另一个实施例中，组合物不是用于在治疗发作疾病或惊恐症时使用。
使用加压计量剂量吸入器(pMDI)或干粉吸入器(DPI)，本发明的可吸入的组合物可以分配。
典型地，加压计量剂量吸入器具有两个构件。首先是药品颗粒(在这种情况下是苯并二氮杂)在压力下以悬浮液或溶液的形式贮存在其内的罐构件。其次是用于容纳和致动罐的容器构件。典型地，罐可以包含多个剂量的制剂，虽然也可以具有单一剂量罐。典型地，罐构件包括罐的内容物可以从其排放出来的带有阀门的出口。气雾剂药物通过以下方式从pMDI分配出来：将力施加在罐构件上，以将它推动到容器构件内，由此打开带有阀门的出口，并且使得药物颗粒从带有阀门的出口经过容器构件传送出来并且从容器的出口排放出来。当从罐排放出来时，药物颗粒被“雾化”，形成气雾剂。人们所设想的是，患者协调所烟雾化的药物的排放与他的或她的吸入，从而使药物颗粒被携带在患者的吸气流内并且被传送到肺。典型地，pMDI使用推进剂，以对罐的内容物进行加压并且将药物颗粒从容器构件的出口推动出来。在pMDI中，所提供的制剂是液体形式，并且与推进剂一起处在贮存器内。推进剂可以具有多种形式。例如，推进剂可以包括压缩气体或液化气体。
在干粉吸入器中，将要进行给药的剂量以非加压的干粉的形式贮存，并且当致动吸入器时，粉末的颗粒被患者吸入。干粉吸入器可以是“被动的”设备，其中，患者的呼吸是唯一在设备内提供动力的气体源。可选择地，在“主动的”设备，使用了压缩气体源。使用主动的或被动的DPI，根据本发明的干粉组合物可以分配。被动的吸入器设备的例子包括Rotahaler和Diskhaler(GlaxoSmithKline)和Turbohaler(Astra-Draco)。主动的吸入器的例子包括由Nektar Therapeutics销售的名字为InhanceTM并且在其提供了吸入胰岛素的ExuberaTM产品内使用的吸入器和Vectura Limited的AspirairTM设备。在下面更详细地描述了特别优选的主动的干粉吸入器。
在优选实施例中，提供想要的治疗作用所需要的本发明的组合物的剂量可以包含从大约0.25mg到大约20mg的苯并二氮杂或其在药用上可接受的盐。优选的，剂量包括从大约0.5mg到大约10mg。甚至更优选地，剂量包括从大约1mg到大约7mg并且最优选地是从大约2mg到大约3mg的所述的苯并二氮杂。
在本发明的特别优选实施例中，所提供的包括苯并二氮杂的干粉组合物具有良好的配量效率。这与对干粉制剂进行肺给药所具有的优点组合在一起，允许以较当使用目前可得到的组合物和给药模式的时候所需要的剂量小的剂量对苯并二氮杂进行给药。
通过对包括苯并二氮杂的干粉组合物和/或用于分配组合物的设备进行优化，配量效率得以实现。
良好的配量效率具有很多益处。例如，由于可以反复地并且可靠地在一定剂量中输送较高比例的活性剂，所以剂量的大小可以减小，同时仍然实现了相同的治疗作用。这明显是非常引人注目的。
由本发明的实施例实现的较低剂量和高重现性意味着由所给定的剂量实现的治疗作用是更可预测的并且是更恒定的。这消除了传统的设备和粉末具有意想不到的并且高得异乎寻常的配量效率的风险，传统的设备和粉末可能使得进行给药的活性剂的剂量高得不符合人们意愿，实际上过度剂量。
此外，治疗活性剂的高剂量长久以来是与不符合人们意愿的副作用的发生率的增加联系在一起的。这样，本发明就可以通过减小所有患者的给药剂量而有助于降低副作用的发生率。
自然地，因为牵连了费用，所以达到相同治疗作用所需要的活性剂的量的减小是引人注目的。然而，它也可以通过管理机构例如美国的FDA，被认为是安全得多的。
干粉制剂的计量剂量(MD)是处在由所讨论的吸入器设备存在的计量形式内存在的活性剂的总质量。例如，MD可以是处在用于Cyclohaler(商标)的胶囊内的或处在位于Aspirair(商标)设备内的箔泡内的活性剂的质量。
释放剂量(ED)是在致动之后从设备释放出来的活性剂的总质量。它不包括残留在设备内或残留在设备表面上的材料。通过在通常被确定为剂量均匀采样仪器(DUSA)的仪器内收集从设备释放出来的总质量并且经由有效的定量湿化学检验恢复，ED被测量出来。
微细颗粒剂量(FPD)是在致动之后从设备释放出来的以气动颗粒尺寸小于限定限度存在的活性剂的总质量。如果没有特意标明为可选择的限度例如3μm或1μm等的话，那么这个限度通常是5μm。使用冲击器或撞击器，例如二级撞击器(TSI)、多级撞击器(MSI)、Andersen级联冲击器或下一代冲击器(NGI)，FPD被测量出来。每种冲击器或撞击器都具有预定的用于每级的气动颗粒尺寸收集截点。FPD值通过以下方式得到：对经由有效的定量湿化学检验定量的逐级活性剂恢复进行分析，其中，简单的级截点用于确定FPD，或使用对逐级沉积进行较复杂的数学插值。
微细颗粒分数(FPF)通常被定义成FPD除以ED，并且被表达成百分数。在这里，ED的FPF被指代成FPF(ED)，并且按照FPF(ED)＝(FPD/ED)×100％，ED的FPF被计算出来。
微细颗粒分数(FPF)也可以被定义成FPD除以MD，并且被表达成百分数。在这里，MD的FPF被指代成FPF(MD)，并且按照FPF(MD)＝(FPD/MD)×100％，MD的FPF被计算出来。
FPF(MD)也可以术语称作“剂量效率”，并且为当从输送设备分配出来时低于特定气动颗粒尺寸的药用干粉制剂的剂量的量。
人们所众所周知的是，在对象的上部气路内的颗粒冲击可以通过所谓的冲击参数预测出来。冲击参数被定义成颗粒的速度乘上其气动直径的平方。因此，与将颗粒输送经过上部气路区域而到达目标作用位点关联的概率涉及了其气动直径的平方。因此，输送到下部气路或深部肺是基于其气动直径的平方的，并且较小的气雾剂颗粒到达在使用者体内的目标给药位点因此能够发挥想要的治疗作用的可能性是大得多的。
气动直径的范围为5μm到2μm的颗粒通常会沉积在呼吸的细支气管内，而气动直径的范围为3到0.05μm的较小颗粒可能沉积在肺泡内。由于较小的颗粒到达目标位点的可能性最大，所以例如就靶向于肺泡的颗粒而言，高剂量效率通过在3μm之下的颗粒的剂量预测出来。
就经由吸入到达深部肺或到达血流的制剂而言，在制剂内的活性剂的形式必须是非常微细的颗粒，例如是质量中值气动直径(MMAD)小于10μm的颗粒。MMAD大于10μm的颗粒可能冲击在喉部的壁上，并且通常不会到达肺，这得以很好地证实。MMAD的范围为5μm到2μm的颗粒通常可以沉积在呼吸的细支气管内，而MMAD的范围为3到0.05μm的颗粒可能沉积在肺泡内或吸收到血流内。
这样，在本发明的优选实施例中，为了输送到下部呼吸道或深部肺，活性颗粒的MMAD就不大于10μm，并且优选地不大于5μm，更优选地不大于3μm，并且可以小于1μm。理想地，在干粉制剂内，以重量计算，至少90％的活性颗粒应该具有不大于10μm的MMAD，优选地具有不大于5μm的MMAD，更优选地具有不大于3μm的MMAD，并且最优选地具有不大于2μm的MMAD。
当使用传统工艺生产干粉的时候，活性颗粒的尺寸可以发生变化，并且这种变化常常可能是相当大的。这可能使得确保比例足够高的活性颗粒具有适合于给药到正确位点的尺寸是困难的。因此，人们所想要的是，得到在其中活性颗粒的尺寸分布尽可能狭窄的干粉制剂。这可以改善剂量效率和重现性。
本发明的组合物优选地配制为减小药用活性剂的损失，从而可以实现高配量效率。对于药用活性剂的损失，这意味着活性剂没有通过输送设备分配，或它没有以可以使它到达活性颗粒应该为了发挥其治疗作用而发生沉积的下部呼吸道或深部肺的方式分配。
特别地，在组合物内的微细颗粒发生积聚，这导致活性剂的损失。活性剂的微细颗粒具有发生积聚的趋势，并且如果在致动分配设备时，这些积聚物没有破碎开来，那么活性剂颗粒就不能到达想要的肺部位。人们已经发现，通过添加减小颗粒聚合力以使得积聚物更容易破碎开来的力控制剂及通过用于制备颗粒的方法，微细的粉末颗粒的解聚可以大为提高。
微细的颗粒即那些MMAD小于10μm的颗粒由于其表面面积与体积的比值很高而在热力学上是不稳定的，很高的表面面积与体积的比值使得表面自由能是非常非常大的，并且助长了颗粒的积聚。在吸入器内，微细颗粒发生积聚并且这样的颗粒附着到吸入器的壁，这是导致微细颗粒以大的稳定的积聚物的形式离开吸入器或导致微细颗粒不能离开吸入器而继续附着到吸入器的内部或甚至导致微细颗粒使吸入器发生阻塞或堵塞的问题所在。
在每次致动吸入器之间，也在不同的吸入器之间，并且在不同的颗粒批次之间，形成稳定的颗粒积聚物的程度是不确定的，这导致差的剂量重现性。此外，积聚物的形成意味着活性颗粒的MMAD可以大幅度地增加，而活性颗粒的积聚物不能到达所需要的肺部位。
微细颗粒具有发生积聚的趋势，这意味着所给定的剂量的FPF是极其不可预测的，因此，比例可能发生变化的微细颗粒被给药到肺，或被给药到正确的肺部位。
为了改善这种情况，并且为了使得FPF和FPD是恒定的，干粉制剂通常包括添加材料。
添加材料旨在减小在处在干粉制剂内的颗粒之间的聚合力。人们认为，添加材料阻碍了在小颗粒之间的弱结合力，这有助于使颗粒保持分离，并且减少以下事情的发生：这样的颗粒彼此附着起来，这样的颗粒附着到在制剂内的其它颗粒，如果其它颗粒存在的话，和这样的颗粒附着到吸入器设备的内部表面。在颗粒积聚物形成的情况下，所添加的添加材料的颗粒降低了那些积聚物的稳定性，从而使它们在当致动吸入器设备时形成的湍流的气流内较有可能破碎开来，在此时，颗粒被从设备推动出来并且被吸入。当积聚物破碎开来的时候，活性颗粒恢复成能够到达下部肺的小的单独的颗粒的形式。
在现有技术中，所讨论的干粉制剂包括独特的添加材料的颗粒(通常具有与微细活性颗粒的尺寸相当的尺寸)。在一些实施例中，添加材料可以在活性颗粒和/或任何载体颗粒上形成包衣，通常是形成不连续的包衣。
优选地，添加材料为抗附着材料，并且它具有使在颗粒之间的聚合力减小的趋势，并且也防止了微细颗粒接附到吸入器设备的内部表面。有利地，添加材料为抗摩擦剂或滑动剂，并且使药用组合物更好地在吸入器内流动。以这种方式使用的添加材料通常可能不必被指代成抗附着剂或抗摩擦剂，但它们具有使在颗粒之间的聚合力减小或改善粉末流动的作用。添加材料通常被指代成力控制剂(FCA)，并且它们通常使剂量重现性变得较好，并且使微细颗粒分数变得较高。
因此，当在这里使用的时候，FCA是其在颗粒表面上的存在可以在其它颗粒存在的情况下使那个颗粒所经受的表面附着力和表面聚合力发生改变的物质。通常，它的功能是减小附着力和聚合力。
通常，包括在干粉制剂内的添加材料的最佳量有赖于添加材料和活性材料的化学组成和其它性质，也有赖于其它颗粒的特性，例如载体颗粒的特性，如果载体颗粒存在的话。通常，添加材料的功效用组合物的微细颗粒分数进行测量。
所已知的添加材料通常包括在药用上可接受的材料，虽然添加材料不是总能到达肺。例如，在添加颗粒接附到载体颗粒表面的情况下，添加颗粒通常与那些载体颗粒一起，在使用者的喉部的后部发生沉积。
这样，在本发明的优选实施例中，组合物还包括添加材料。
用于在干粉制剂内使用的优选的添加材料包括分子量在0.25和1000kDa之间的氨基酸、肽和多肽及其衍生物、像两性离子那样的偶极离子、像卵磷脂那样的磷脂、像硬脂酸镁那样的硬脂酸金属盐、十八烷基富马酸钠或胶体二氧化硅。
在本发明的实施例中，干粉组合物可以包括一种或多种FCA，以重量计算，FCA的量为从大约0.1％到大约40％，以重量计算，优选地为从大约0.15％到大约10％，以重量计算，更优选地为从大约0.2％到大约5％，并且以重量计算，最优选地为从大约0.5％到大约2％。
当FCA为氨基酸或磷脂的时候，以重量计算，所提供的FCA的量优选地为从大约0.1％到大约10％，以重量计算，更优选地为从大约0.5％到大约5％，并且以重量计算，最优选地为大约2％。优选地，以重量计算，至少95％的微粉化氨基酸或磷脂具有小于150μm的颗粒直径，优选地具有小于100μm的颗粒直径，并且最优选地具有小于50μm的颗粒直径。
在FCA为硬脂酸金属盐或十八烷基富马酸钠的情况下，以重量计算，所提供的FCA的量优选地为从大约0.05％到大约10％，更优选地为从大约0.15％到大约2％，并且最优选地为从大约0.15％到大约0.5％。
应该理解的是，在提及了干粉制剂的颗粒的颗粒尺寸的情况下，除非另外指出，否则颗粒尺寸就是体积加权颗粒尺寸。颗粒尺寸可以通过激光衍射方法计算出来。在颗粒也包括在颗粒表面上的指示剂材料的情况下，有利地，包衣颗粒的颗粒尺寸也在所指出的非包衣颗粒的优选尺寸范围内。
在本发明的某些实施例中，苯并二氮杂制剂是“无载体”制剂，它只包括苯并二氮杂和一种或多种添加材料。根据这些实施例，粉末制剂包括优选地为氯巴占或氯硝西泮的苯并二氮杂和添加材料。基于粉末的重量，以重量计算，粉末包括至少60％的苯并二氮杂。有利地，基于粉末的重量，以重量计算，粉末包括至少70％，更优选地为至少80％的苯并二氮杂。最有利地，基于粉末的重量，粉末包括至少90％，并且更优选地为至少95％的苯并二氮杂。
人们相信，生理益处是与以下事情关联在一起的：将尽可能少的粉末，特别是将尽可能少的除了将要给药到患者以发挥想要的治疗作用的活性剂之外的其它材料，导入到肺。因此，优选的是，包括在干粉组合物内的添加材料的量尽可能小。因此，以重量计算，最优选的粉末组合物应该包括多于99％的苯并二氮杂。
在“无载体”制剂内，以重量计算，粉末的至少90％的颗粒的颗粒尺寸小于20μm，优选地小于10μm的并且更优选地小于5μm。像在上面所指出的那样，为了有效地输送到下部肺，粉末的苯并二氮杂颗粒的尺寸的范围应该为从0.1μm到5μm。在添加材料的形式为材料的颗粒的情况下，添加材料的颗粒的尺寸范围超出用于输送到下部肺的优选范围，这可能是有利的。
人们认为特别有利的是，添加材料包括氨基酸。人们已经发现，当作为添加材料而处在干粉组合物内的时候，氨基酸提供了高的活性材料可呼吸分数，并且也改善了粉末的流动性质。优选的氨基酸是亮氨酸，特别是L-亮氨酸。虽然在这里所披露的L-型氨基酸是优选的，但D-型和DL-型也可以使用。添加材料可以包括以下一种或多种氨基酸：亮氨酸、异亮氨酸、赖氨酸、缬氨酸、蛋氨酸、半胱氨酸和苯丙氨酸。优选地，基于粉末的重量，以重量计算，粉末包括至少80％并且优选地为至少90％的苯并二氮杂(或其在药用上可接受的盐)。优选地，基于粉末的重量，以重量计算，粉末包括不多于8％，更优选地为不多于5％的添加材料。像在上面所指出的那样，在一些情况下，以重量计算，粉末包含大约1％的添加材料，这是有利的。添加材料也可以是硬脂酸镁或胶体二氧化硅。
为了有助于在组合物内的颗粒发生解聚，并且为了使得FPF和FPD是恒定的，干粉制剂通常包括与活性材料的微细颗粒混合在一起的由赋形剂材料形成的粗糙的载体颗粒。除了彼此粘着之外，微细活性颗粒具有附着到粗糙的载体颗粒的表面的趋势，同时具有附着在吸入器设备内的趋势，但当致动分配设备并且吸入到呼吸道内时，设想微细活性颗粒可以释放并且分散开来，以形成良好的悬浮液。优选地，载体颗粒的MMAD大于40μm。
将粗糙的载体颗粒包括进来，这也是非常引人注目的，其中，剂量非常小的活性剂被分配。准确地并且可重现地分配非常小量的粉末是困难的，并且所分配的粉末的量的小的变化可能意味着活性剂的剂量的大的变化，其中，粉末主要包括活性颗粒。因此，添加形式为大的赋形剂颗粒的稀释剂可以更可重现地并且更准确地进行配量。
载体颗粒也可以由任何可接受的赋形剂材料或材料的组合形成。例如，载体颗粒可以包括从糖醇、多元醇和结晶糖中选择出来的一种或多种材料。其它合适的载体包括像氯化钠和碳酸钙那样的无机盐、像乳酸钠那样的有机盐和其它像多糖和寡糖那样的有机化合物。有利地，载体颗粒由多元醇形成。特别地，载体颗粒可以是结晶糖例如甘露醇、葡萄糖或乳糖的颗粒。优选地，载体颗粒由乳糖形成。
因此，在进一步优选的实施例中，本发明的组合物也包括载体颗粒。
有利地，大致上所有(以重量计算)的载体颗粒都具有在10μm和1000μm之间，并且更优选地在50μm和1000μm之间的直径。优选地，大致上所有(以重量计算)的载体颗粒的直径都小于355μm，并且在20μm和250μm之间。
优选地，以重量计算，至少90％的载体颗粒具有从60μm到1000μm的直径。直径相对大的载体颗粒提高了其它较小颗粒接附到载体颗粒表面的机会并且提供良好流动，并且改善了活性颗粒在气路内的携带特征并且使活性颗粒在气路内易于释放，以增加活性颗粒在下部肺内的沉积。
当然，载体颗粒(如果存在的话)和组合的活性颗粒混合的比例是基于所使用的吸入器设备的类型、所使用的活性颗粒的类型和所需要的剂量的。基于组合的活性颗粒和载体颗粒的结合重量，载体颗粒的量可以为至少50％，更优选地为70％，有利地为90％，并且最优选地为95％。
当将粗糙的载体颗粒添加到微细活性颗粒的组合物的时候，又出现了困难，这个困难是，当致动输送设备时，确保微细颗粒从大的颗粒的表面分离下来。
在确定到达在肺内的想要的吸收位点的活性材料的剂量的比例中，使活性颗粒从其它活性颗粒并且从载体颗粒，如果存在的话，分散开来以形成用于吸入的微细活性颗粒的气雾剂的步骤是非常重要的。人们所已知的是，为了提高分散的效率，将添加材料包括在组合物内，添加材料包括具有在上面所讨论的特性的FCA。在WO 97/03649和WO 96/23485中，披露了包括微细活性颗粒和添加材料的组合物。
在本发明的一些实施例中，粉末组合物还可以包括赋形剂材料的微细颗粒，赋形剂材料例如可以是在这里所提及的适合于用作载体材料的那些材料中的一种。在这个方面，尤其有用的材料是像结晶糖例如葡萄糖或乳糖那样的材料。在两种类型的颗粒都存在的情况下，微细赋形剂颗粒可以由与载体颗粒相同的材料形成，或由不同的材料形成。
微细赋形剂材料的颗粒尺寸通常不超过30μm，并且优选地不超过20μm。在一些情况下，例如在任何载体颗粒和/或任何微细赋形剂颗粒都由自身能够在口咽区域内引起感觉的材料形成的情况下，载体颗粒和/或微细赋形剂颗粒可以构成指示剂材料。例如，载体颗粒和/或任何微细赋形剂颗粒都可以包括甘露醇。
在本发明的一些实施例中，用于吸入的粉末可以通过将粉末的组分混合在一起而制备出来。例如，粉末可以通过将活性材料和载体材料和/或添加材料的颗粒混合在一起而制备出来。所使用的装备的类型基于所使用的特别的制剂。例如，对于某些制剂，像InversinaVariable Tumbler Mixer那样的相对低剪切混合器可以使用。对于其它制剂，像Retch Grindomix混合器那样的较大剪切混合器是较合适的。对于其它制剂，像Hosokawa Mechano-Fusion研磨器那样的机械融合系统可以使用。在一些情况下，滚圆法(spheronisation)可能是有利的。
优选的是，当致动吸入器设备时，本发明的干粉组合物为使得所产生的微细颗粒分数为至少3 5％。更优选的是，微细颗粒分数大于或等于50％。特别优选的是，微细颗粒分数大于或等于60％。尤其优选的是，微细颗粒分数大于或等于70％。最优选的是，微细颗粒分数大于或等于80％。在这里所使用的术语“微细颗粒分数”表示由设备输送出来的直径不大于5μm的活性材料的总量的分数。由设备输送出来的活性材料的总量通常小于在设备内计量的或在设备内以预计量剂量存在的活性材料的量。
这样，在本发明的某些实施例中，所提供的苯并二氮杂干粉组合物就用于在吸入器设备内使用。优选地，这样的组合物还包括载体材料。优选地，当致动吸入器设备时，粉末所产生的微细颗粒分数为至少35％，优选地为至少50％，更优选地为至少60％，并且最优选地为至少70％。
当致动分配设备时，粉末制剂被携带在产生(主动地或被动地)在设备内的气流内。就确保尽可能多的活性剂分配出来而言，粉末被携带在这股气流内且然后被从设备排出来的方式也是至关重要的。
这不是简单地在气流内携带尽可能多的粉末的问题。另外，携带应该使得从设备排出来的那股粉末为使得活性剂在喉部内的沉积最小化。最后，当粉末被携带在气流内的时候，在粉末内的任何积聚物都破碎开来，这也是人们所想要的。
在气流受到控制的情况下，这种解聚作用是可能的，从而当粉末制剂被携带在气流内的时候，使得将剪切力施加在粉末制剂上。这些剪切力可以用于使积聚的颗粒破碎开来，由此提高粉末的FPF和FPD。
在分配设备内携带粉末期间可以实现在干粉制剂内的积聚物发生解聚的一种途径是调整气流，从而使气流将剪切力施加给粉末，这使积聚物破碎开来。
除了解聚，在气流内尽可能有效地携带粉末而遗留下尽可能少的粉末，这也是非常重要的。最后，当粉末离开吸入器设备的时候，另一件需要考虑的事情是粉末的动力学。这再一次联系到了在气流内携带粉末。
自然地，在气流内携带干粉制剂可以受到制剂本身的及所使用的设备的性质的影响。例如，与携带包括大的颗粒和微细颗粒的组合的粉末相比，携带微细颗粒，即携带不包括诸如载体颗粒的较大颗粒的组群的颗粒，是较困难的。然而，设备本身的结构也影响粉末携带。特别地，可以将任何解聚作用、粉末携带和粉末速度等确定下来的是气流经过粉末并且从设备出来的路径。
根据本发明的一个方面，所提供的方法包括在气流内携带积聚的颗粒。该方法包括使积聚物颗粒沉积到一个或多个表面上，并且经由气流将剪切力施加给沉积下来的积聚的颗粒，以使它们发生解聚。
“高湍流吸入器设备”可以被理解成意味着这样一种吸入器设备，这种吸入器设备成形为在设备内产生相对高的湍流和/或使粉末冲击在位于设备内的内部表面和/或障碍物上的发生率是相对高的，由此在使用设备时，有效地使积聚的粉末颗粒发生解聚。
本发明的粉末组合物通常可以在这样的干粉吸入器设备内使用，这样的干粉吸入器设备包括“单一剂量”设备，例如RotahalerTM、SpinhalerTM和DiskhalerTM，在这样的设备内，单独剂量的粉末组合物以例如胶囊或泡的形式导入到设备内。像TurbohalerTM那样的“多个剂量”设备也可以使用，在这样的设备内，当致动吸入器时，一个剂量的粉末从包含在设备内的粉末材料的贮藏器移除出来。像先前所提及的那样，在某些粉末组合物的情况下，促进高湍流的某种形式的设备具有以下优点：与在使用其它形式的设备时相比，可以得到较高的微细颗粒分数。例如，这样的设备包括TurbohalerTM或NovolizerTM，并且可以是那种烟雾化的粉末云的形成由患者的吸入引起的类型的设备，或是那种具有用于形成或有助于形成用于吸入的烟雾化的粉末云的分散设备的类型的设备。
在一个实施例中，方法包括在截面大致上为圆形的涡流室的进口端口的上游将粉末物质携带在气流内。方法还包括指引气流在切向方向上经过涡流室；指引气流经过涡流室，从而对粉末组合物进行烟雾化；和指引带有粉末组合物的气流在轴向方向上经过出口端口从涡流室出来。优选地，气流在距离出口端口的外侧300mm的地方的速度小于气流在进口端口的速度。
在另一个实施例中，方法包括在涡流室的进口端口的上游将包括积聚的颗粒的粉末组合物携带在气流内。在这个实施例中，方法包括指引气流经过进口端口进到涡流室内；使积聚的颗粒沉积到涡流室的一个或多个壁上；经由经过涡流室的气流，将剪切力施加给沉积下来的积聚的颗粒，以使颗粒发生解聚；和指引包括解聚的颗粒的气流从涡流室出来；其中，气流在距离出口端口外侧300mm的地方的速度小于气流在进口端口的速度。
本发明还提供用于形成经过室的包含粉末的气流的结构，从而使粉末被携带在气流内并且经由出口端口从室运送出来。这牵涉了指引气流经过室。室具有轴线和围绕轴线弯曲的壁，并且空气围绕这条轴线进行转动。气流也被指引经过室的进口端口，在其中，气流经过进口端口的方向切向于室壁。气流经过出口端口的方向平行于轴线。经过室的气流的截面区域处在垂直于气流的平面内，并且随着到进口端口的距离的增加而减小。
在另一个方面内，所提供的吸入器用于提供气流并且进行在上面所讨论的解聚。这样的吸入器包括烟雾化设备，烟雾化设备包括大致上在切向方向上的进口端口和大致上在轴向方向上的出口端口。吸入器也包括一个或多个包含了将要分配的药用干粉组合物的密封泡(或胶囊)和用于可移除地容纳这些泡中的一个的输入设备。当致动时，吸入器将在切向方向上的进口端口与在所容纳的泡内的粉末组合物连结起来。
就烟雾化设备而言，在一些实施例中，烟雾化设备的形式为截面大致上为圆形的具有大致上在切向方向上的进口端口和大致上在轴向方向上的出口端口的涡流室。优选地，涡流室的直径与出口端口的直径的比值在4和12之间。
在其它实施例中，烟雾化设备的形式为截面大致上为圆形的具有大致上在切向方向上的进口端口的涡流室，在其中，进口端口具有限定了进口端口在涡流室的径向向外的方向上的最大限度的外部壁。外部壁在涡流室的轴向方向上的限度大致上等于进口端口在涡流室的轴向方向上的最大限度，外部壁大致上与涡流室的壁平行。
在其它实施例中，烟雾化设备的形式为截面大致上为圆形的具有大致上在切向方向上的进口端口的涡流室。底部表面限定了涡流室在轴向方向上距出口端口的最大限度，并且底部表面还限定了进口端口距出口端口的最大轴向限度。
在其它实施例中，烟雾化设备的形式为截面大致上为圆形的具有大致上在切向方向上的进口端口和进口导管的涡流室，在使用时，进口导管布置为将在气流内所携带的粉末组合物供应给进口端口，在其中，进口导管的截面区域朝向涡流室减小。当致动吸入器时，进口导管连结到在所容纳的泡内的粉末组合物。
在其它实施例中，烟雾化设备的形式为截面大致上为圆形的具有大致上在切向方向上的进口端口和弓形的进口导管的涡流室，在使用时，进口导管布置为将在气流内所携带的粉末组合物供应给进口端口。当致动吸入器时，进口导管连结到在所容纳的泡内的粉末组合物。
在其它实施例中，烟雾化设备的形式为具有轴线的涡流室，轴线至少部分地由围绕轴线弯曲的壁限定。涡流室所具有的截面区域处在由轴线限制的平面内，并且平面在一个方向上径向从轴线在所给定的角度位置(θ)围绕轴线延伸开来。涡流室具有大致上在切向方向上的进口端口和大致上在轴向方向上的出口端口，并且在使用时，在处在进口端口和出口端口之间的气流的方向上，所述的涡流室的截面区域随着角度位置(θ)的增加而减小。
在其它实施例中，烟雾化设备的形式为具有轴线的涡流室，轴线至少部分地由围绕轴线弯曲的壁限定。涡流室具有大致上在切向方向上的进口端口和大致上在轴向方向上的出口端口。涡流室还由基底限定，并且在基底和垂直于轴线并且位于与出口端口相对的基底侧的平面之间的距离(d)随着相对于轴线的径向位置(r)的增加而增加。
在其它实施例中，烟雾化设备包括由顶部壁、底部壁和侧向壁限定的室，侧向壁围绕与顶部壁和底部壁相交的轴线弯曲。室包封了由轴线、顶部壁、底部壁和侧向壁限定的截面区域，并且室具有进口端口和出口端口。进口端口切向于侧向壁，出口端口与轴线同轴，并且在经过进口端口的气流的方向上，截面区域随着与进口端口的角度位置的增加而减小。
在其它实施例中，烟雾化设备是包括壁、基底、进口端口和出口端口的室。室所具有的轴线与出口端口同轴，并且与基底相交。壁围绕基底弯曲，进口端口切向于壁，并且当从轴线到进口端口的径向位置增加的时候，在基底和在出口端口垂直于轴线的平面之间的高度减小。
在本发明的某些方面内，特别是在其中，组合物通过使用涉及了机械融合和/或射流研磨的工艺而制备出来，根据本发明的药用组合物包括用于通过吸入给药的苯并二氮杂，但不包括或基本上不包括氯巴占(即单独的药品或大致上隔离)，包括或包含氯巴占和亮氨酸，和/或包括或包含氯巴占和硬脂酸镁。氯巴占的形式可以是在药用上可接受的盐。
在本发明的其它方面内，根据本发明的药用组合物可以包括或大致上包括氯巴占，包括或包含氯巴占和亮氨酸，或包括或包含氯巴占和硬脂酸镁。根据后面这个方面的药用组合物优选地通过机械融合和/或射流研磨形成。氯巴占的形式可以是在药用上可接受的盐。
在本发明的其它方面内，在其中，组合物通过使用涉及了喷射-干燥或与力控制剂一起进行共同喷射干燥的工艺而制备出来，喷射-干燥所使用的喷射-干燥器包括用于产生以受控速度移动的小滴的装置，根据本发明的药用组合物包括用于通过吸入给药的苯并二氮杂，但不包括氯巴占。在可选择的方面内，在其中，药用组合物包括氯巴占，它通过喷射-干燥或与力控制剂一起进行共同喷射干燥而制备出来，喷射-干燥所使用的喷射干燥器包括用于产生以受控速度移动的小滴的装置。氯巴占的形式可以是在药用上可接受的盐。
参考附图，对本发明的一个只是作为例子的实施例进行了详细的描述。
图1显示了根据本发明的实施例的吸入器和泡。
图2是涡流喷嘴1的顶视截面图。
图3是根据本发明的实施例的涡流室的侧视截面图。
图4是沿着图3的涡流室的线B-B的截面图。
图5(a)是带有圆形的进口端口的涡流室的侧视图。
图5(b)是沿着图5(a)的涡流室的线D-D的截面图。
图6(a)是带有矩形的进口端口的涡流室的侧视图。
图6(b)是沿着图6(a)的涡流室的线E-E的截面图。
图7显示了带有弓形的进口导管的涡流室。
图8到11显示了根据本发明的吸入器的出口端口的实施例的细节。
图12图示了根据本发明的实施例的不对称的涡流室。
图13是根据另一个根据本发明的实施例的不对称的吸入器的涡流室的截面图。
图14是根据图13的涡流室的透视图。
图15是图14的涡流室的截面图。
图16是图14和15的涡流室的细节的透视图。
图17是图16的细节的平面图。
图18是图17的细节的变体的平面图。
图19到21显示了在根据图13-18的实施例的涡流室的壁和基底之间的界面的变体。
图22(A)和22(B)图示了例子1的乳糖的颗粒尺寸分布。
图23显示了用于进行吸入测试的原型吸入器的透视图。
图24显示了图23的移除了其覆盖件的吸入器，以显示呼吸致动机构和涡流喷嘴。
图25是沿着在图24中的线AA所做的经过涡流喷嘴的截面图。
图26a是沿着在图24中的线BB所做的显示了在闭合位置的喷嘴阀门的截面图。
图26b是沿着在图24中的线BB所做的显示了在开放位置的喷嘴阀门的截面图。
图27a是沿着在图24中的线BB所做的显示了在闭合位置的喷嘴阀门的截面图。
图27b是沿着在图24中的线BB所做的显示了在开放位置的喷嘴阀门的截面图。
图28显示了优选的微粉化亮氨酸的颗粒尺寸分析的结果。
图1a和1b示意性地显示了可以用于将上述的粉末制剂输送给患者的吸入器的可选择实施例。图1a显示了呼吸致动实施例，而图1b显示了手动致动实施例。在WO 02/089880和WO 02/089881中，描述了这种类型的吸入器，在2002年11月14日公布了这两项专利，其所披露的所有东西通过参考由此合并。图2-7相应于在WO 02/089880中所披露的吸入器，图12-21相应于在WO 02/089881中所披露的吸入器，而图8-11显示了可以与这些吸入器中的任何吸入器结合使用的优选的出口端口构形。
参考图1a、1b和2，吸入器包括用于形成粉末制剂的气雾剂的喷嘴3000，喷嘴3000包括涡流室1并且具有出口端口2和进口端口3。涡流室1位于口器10内，使用者经过口器10吸入以使用吸入器。空气通路(未显示)可以限定在涡流室1和口器10之间，从而使使用者除了粉末药物之外还能够吸入空气。
粉末制剂贮存在由支撑件70和可刺破的箔罩75限定的泡60内。像所显示的那样，支撑件70具有形成在其内的用于容纳粉末制剂的腔。腔的开放端通过罩75密封。涡流室1的空气进口导管7终止在刺破可刺破的箔罩75的刺破头(或杆)50内。贮藏器80经由通路78连接到泡60。调节的空气供应源90用气体(例如，在这个例子中为空气)填充贮藏器80，使之达到预定的压力(例如1.5巴)。优选地，泡包含从1到5mg的粉末制剂，优选地包含1、2或3mg的粉末制剂。
在某些实施例中，支撑件70也由箔制造。在本领域中，这样的泡通常被指代成双箔泡。在本发明的其它实施例中，支撑件70由聚合物制造。人们相信，与聚合物支撑件70相比，箔支撑件70更好地防止潮湿和氧化。
参考图1a，当使用者吸入的时候，阀门40通过呼吸致动机构30开放，迫使来自加压空气贮藏器的空气经过泡60，其中，粉末制剂被携带在气流内。图1b的手动致动吸入器需要下压按钮12，以使阀门40开放并且形成上述的气流。任一实施例都可以与接附到口器10的面罩45一起使用。
在护理人员对制剂进行给药的情况下，图1b的手动致动实施例被使用。面罩45放置在患者的鼻子和嘴(未显示)之上，并且致动按钮12被下压，以使阀门40开放，并且形成将制剂颗粒运送到肺所需要的气流，在下面讨论了这个过程。
在这两个实施例中，气流将粉末制剂传输到涡流室1，其中，在进口端口3和出口端口2之间形成粉末制剂和空气的转动涡流。除了以连续的方式经过涡流室之外，携带在气流内的粉末制剂在非常短的时间(典型地少于0.3秒，并且优选地少于20毫秒)内进入涡流室，并且在纯药品制剂(即没有载体)的情况下，粉末制剂的部分粘着到涡流室的壁。这种粉末随后通过处在邻近粉末的边界层内存在的高剪切力进行烟雾化。涡流的作用使粉末制剂的颗粒发生解聚，或在制剂包括药品和载体的情况下，将药品从载体剥离下来，从而使粉末制剂的气雾剂经由出口端口2从涡流室1排放出来。气雾剂经过口器10被使用者吸入。
可以认为，涡流室1发挥了两个功能：解聚，使颗粒的簇群破碎成单独的可呼吸的颗粒；和过滤，优先地允许在某个尺寸之下的颗粒较容易地从出口端口2逃逸出来。解聚使聚合的粉末制剂的簇群破碎成可呼吸的颗粒，而过滤增加了簇群在涡流室1内的停留时间，以允许有较多的时间用于使它们解聚。通过在涡流室1内由于在气流内的速度梯度而形成高剪切力，解聚可以实现。在接近涡流室的壁的边界层内，速度梯度是最高的。
像在图2中所更详细显示的那样，图2到7的涡流室1的形式是大致上为圆柱形的室。涡流室1在出口端口2的区域内，具有截头圆锥形的部分。进口端口3大致上切向于涡流室1的周界，而出口端口2大体上与涡流室1的轴线同中心。这样，气体就在切向方向上经由进口端口3进入涡流室1，并且在轴向方向上经由出口端口2排放出来。涡流在进口端口3和出口端口2之间形成，在其中，所产生的剪切力使药物的颗粒发生解聚。出口端口2的长度优选地最小化，以减小药品沉积在出口端口2的壁上的可能性。在所显示的实施例中，涡流室1由聚醚醚酮(PEEK)、丙烯酸树脂或黄铜加工而成，虽然可选择的材料的范围可以是宽广的。
就使从出口端口排放出来的药物气雾剂的微细颗粒分数最大化而言，涡流室的直径与出口端口的直径的比值可能是非常重要的。这样，涡流室的直径与出口端口的直径的比值可以在4和12之间。人们已经发现，当比值在4和12之间的时候，有效直径的范围为1到3微米的粉末药物的颗粒的比例是最大化的。为了提高微细颗粒分数，比值优选地大于5，最优选地大于6，并且优选地小于9，最优选地小于8。在优选的结构中，比值为7.1。
在本发明的某些实施例中，涡流室的直径在2和12mm之间。涡流室的直径优选地大于4mm，最优选地至少5mm，并且优选地小于8mm，最优选地小于6mm。在优选实施例中，涡流室的直径为5mm。在这些实施例中，涡流室的高度大体上在1和8mm之间。涡流室的高度优选地小于4mm，最优选地小于2mm。在优选实施例中，涡流室的高度为1.6mm。大体上，涡流室大致上为圆柱形。然而，涡流室可以为其它形式。例如，涡流室可以为截头圆锥形。在涡流室的直径或出口端口的直径沿着其长度不是恒定的情况下，涡流室的最大直径与出口端口的最小直径的比值应该在上面所指定的范围内。例如，像在上面所描述的那样，烟雾化设备包括出口端口。出口端口的直径大体上在0.5和2.5mm之间。出口端口的直径优选地大于0.6mm，并且优选地小于1.2mm，最优选地小于1.0mm。在优选实施例中，出口端口的直径为0.7mm。
表1-对称的涡流室尺度
| 尺度 | 优选值 | |
| D | 室的直径 | 5.0mm |
| H | 室的高度 | 1.6mm |
| h | 室的圆锥形部分的高度 | 0.0mm |
| De | 出口端口的直径 | 0.7mm |
| t | 出口端口的长度 | 0.3mm |
| a | 进口端口的高度 | 1.1mm |
| b | 进口端口的宽度 | 0.5mm |
| α | 进口导管的渐缩角度 | 12° |
图3和4显示了图1的吸入器的涡流室的大体形式。涡流室的几何形状由在表1中所列的尺度限定。这些尺度的优选值也列在表1中。应该注意的是，室的圆锥形部分的高度h的优选值是0mm，因为人们已经发现，当室的顶部是平坦的时候，涡流室的功能得以最有效地发挥。
如表2所示，以由涡流室产生的有效颗粒直径小于6.8微米的气雾剂的形式释放的药物的颗粒的比例(6.8微米颗粒分数)基于室的直径D和出口端口的直径De的比值。归一化的平均的6.8微米颗粒分数是所释放的6.8微米颗粒分数除以装载到吸入器内的粉末药物的6.8微米颗粒分数。所使用的药物是纯的IntalTM色甘酸钠(Fisons UK)。
表-2在所释放的6.8微米颗粒分数和涡流室直径与出口直径的比值之间的关系
| 比值D/De | 平均颗粒分数＜6.8μm(％) | 归一化的平均颗粒分数＜6.8μm(％) |
| 2.0 | 64.7 | 73.1 |
| 3.1 | 70.8 | 79.9 |
| 4.0 | 75.5 | 85.2 |
| 6.0 | 81.0 | 91.4 |
| 7.1 | 83.5 | 94.3 |
| 8.0 | 83.2 | 93.9 |
| 8.6 | 80.6 | 91.0 |
从上表可以看出，在室的直径和出口端口的直径的比值为4或更大的情况下，归一化的6.8微米颗粒分数在85％之上。这样，涡流室的解聚效力就显著地提高了，其中，比值在这个范围内。在比值优选地为7.1的情况下，归一化的6.8微米颗粒分数为94.3％。
图5a和5b显示了在其中进口端口3的截面为圆形的涡流室1。像在图5b中的实线箭头所表现的那样，经由进口端口3进入涡流室的气流的部分沿着涡流室1的侧向壁12行进。因此，携带在这股气流内的粉末直接导入到在邻近涡流室1的侧向壁12的边界层的气流内，其中，在径向方向上的速度梯度是最大的。最大的速度梯度使得在粉末的积聚的颗粒上的剪切力是最大的，这样就使得解聚是最大的。
然而，像在图5b中的虚线箭头所表现的那样，经由进口端口3进入涡流室的气流中的部分没有沿着室壁12行进，而是穿过室1，并且在与进口端口3相对的点，与壁12汇合。在这个点，湍流增加，因为流动必须急剧地改变方向。这种湍流扰乱邻近室1的壁12的边界层，由此减小对粉末的解聚的效力。
图6a和6b显示了在其中进口端口3的截面为矩形的涡流室1。矩形的截面使与涡流室1的壁12重合的进口端口的周界的长度最大化，从而使最大的气流导入到涡流的边界层内。类似地，矩形的截面使与涡流室1的底部表面13重合的进口端口3的周界的宽度最大化。以这种方式，粉末在涡流室1内的沉积被防止，因为涡流占据了整个室1。
除了具有矩形的截面之外，图6a和6b的进口端口3由朝向涡流室1渐缩的进口导管7供给。这样，进口导管7就由内部壁14和外部壁15限定。外部壁15大致上切向于涡流室1的壁12。内部壁14与外部壁15的间距朝向涡流室1减小，从而使内部壁14促进气流朝向边界层进到涡流室1内。
此外，减小的进口导管7的截面区域使得流动的速度增加，由此减小粉末在到涡流室1的途中沉积。
像在图6b中的箭头所指示的那样，所有经由进口端口3进入涡流室的气流沿着涡流室1的壁12行进。因此，携带在这股气流内的粉末直接导入到在邻近涡流室1的壁12的边界层的气流内，并且解聚是最大的。
如果涡流室1的上部表面16像在图8到10中所显示的那样是平坦的，而不像在图1、3、5和6中所显示的那样是圆锥形的，那么进一步的改善就可以实现。这样，在这种结构中，涡流室1的上部表面16就大致上垂直于室1的壁12，并且垂直于涡流的轴线。
图8到11显示了涡流室1的出口端口2的多种选择。所排放的那股气雾剂的特征至少部分地通过出口端口2的构形确定下来。例如，如果气雾剂以2升/分钟的流速离开直径为1mm的出口端口2，那么在出口端口2的速度就大概为40m/s。通过提供强有力地发散气雾剂股，这个速度可以在室或喷嘴的几厘米内，减小到为2m/s的典型的吸入速度。
在图8中，出口端口2是由涡流室1的上部壁17限定的简单的孔。然而，上部壁17的厚度意味着出口端口2的长度大于它的直径。这样，当粉末的气雾剂排放出来的时候，就存在沉积在出口端口内的风险。此外，管形的出口端口具有使所排放的那股气雾剂的发散减小的趋势。在图9的结构中，通过使涡流室1的上部壁17朝向出口端口2渐缩，从而使出口端口2由厚度可以忽略的锐缘限定，这些问题得以解决。对于直径为1mm的出口端口2，长度为2.3mm的出口端口使得那股气雾剂的角度为60E，然而，将这个长度减小到0.3mm，这使角度增加到90E。
在图10中，出口端口11是环形的，并且也由锐缘限定。与圆形的射流相比，这种结构所排放的那股气雾剂较迅速地慢下来，因为与直径相同的圆形端口相比，环形的出口端口具有较大的周界，并且所产生的射流更有效地与周围静止的空气混合在一起。在图11中，多个孔形成了出口端口2，并且所产生的那些股气雾剂是较小的，与单一的大股的气雾剂相比，这些较小股的气雾剂在较短的距离内破散开来并且慢下来。
图7显示了涡流室1的实施例，在其中，进口导管7是弓形的并且朝向涡流室1渐缩。像在图13中的箭头所显示的那样，弓形的进口导管7促进所携带的粉末制剂的颗粒朝向进口导管7的外部壁15。以这种方式，当粉末经过进口端口3进入涡流室1的时候，粉末直接导入到在涡流室1的壁12附近的边界层内，其中，剪切力是最大的。以这种方式，解聚得以改善。
根据本发明的实施例的吸入器能够产生相对慢地移动的而微细颗粒分数高的气雾剂。吸入器能够对测量剂量的粉末药品进行完全的并且可重复的烟雾化，并且能够以小于或等于吸气流的速度的速度，将所烟雾化的药品输送到患者的吸气流内，由此减小由于在患者的嘴内发生冲击而引起的沉积。此外，有效的烟雾化系统应该是简单的小的并且低廉的设备，因为用于形成气雾剂的能量是小的。形成气雾剂所需要的流体能量可以被定义成压力乘以流速的随时间的积分。这个能量典型地小于5焦耳，并且可以像3焦耳那样低。
图12-21显示了根据本发明的其它实施例的不对称的吸入器，类似的构件带有与上述的实施例同样的参考数字。
首先，应该注意的是，在这些实施例和在上面就图1-11所描述的实施例之间的差异是，在图12-21所示的实施例中，涡流室1具有不对称的形状。
在图12所示的实施例中，涡流室1的壁12的形式为螺旋形或涡卷形。进口端口3大致上切向于涡流室1的周界，而出口端口2大致上与涡流室1的轴线同中心。这样，气体在切向方向上经由进口端口3进入涡流室1，并且在轴向方向上经由出口端口2排放出来。从出口端口2的中心测量的涡流室1的半径R从在进口端口3的最大半径Rmax平滑地减小到最小半径Rmin。这样，与进口端口3的位置成角度2的半径R就通过以下式子给出：R＝Rmax(1-2k/2B)，在这里，k＝(Rmax-Rmin)/Rmax。当气流和所携带的药物的颗粒围绕室1循环的时候，涡流室1的有效半径减小。以这种方式，气流所经历的涡流室1的有效截面区域减小，从而使气流加速，并且使所携带的药物的颗粒的沉积减小。另外，当气流通过的弧度为2B(360E)的时候，气流平行于经过进口端口3进入的气流，从而使由于流动发生碰撞而引起的湍流减小。
在进口端口3和出口端口2之间，涡流形成，在其中，所产生的剪切力使粉末制剂的颗粒发生解聚。如上所述，优选地，出口端口2的长度尽可能短，以减小药品沉积在出口端口2的壁上的可能性。在所显示的实施例中，涡流室1由PEEK、丙烯酸树脂或黄铜加工而成，虽然可选择的材料的范围可以是宽广的。为了使制造变得容易，涡流室1的半径可以以梯级的方式减小，而不是平滑地减小。
图13显示了图12的吸入器的涡流室的大体形式。涡流室的几何形状由在表3中所列的尺度限定。这些尺度的优选值也列在表3中。应该注意的是，室的圆锥形部分的高度h的优选值是0mm，因为人们已经发现，当室的顶部(顶16)是平坦的时候，涡流室的功能得以最有效地发挥。
表3-不对称的涡流室尺度
| 尺度 | 优选值 | |
| Rmax | 室的最大直径 | 2.8mm |
| Rmin | 室的最小直径 | 2.0mm |
| Hmax | 室的最大高度 | 1.6mm |
| h | 室的圆锥形部分的高度 | 0.0mm |
| De | 出口端口的直径 | 0.7mm |
| t | 出口端口的长度 | 0.3mm |
| a | 进口端口的高度 | 1.1mm |
| b | 进口端口的宽度 | 0.5mm |
| α | 进口导管的渐缩角度 | 9°，然后2° |
相对于图1-11的圆形的涡流室，由根据图12的涡流室1形成的气雾剂的6.8微米颗粒分数得以改善。
图14到18显示了根据本发明的另一个不对称的吸入器，在其中，涡流室1包括斜面20，斜面20使涡流室1的高度从底部向上随着从进口端口3的角度位移2的增加而减小。在涡流室l的中心的大致上为圆形的区域21保持平坦。
在图19到21中，显示了斜面20的截面的多种选择。如图19所示，斜面20的截面可以是像圆锥截面那样的曲面。围绕涡流室1的轴线，曲面的半径(或多条半径)的值随着角度位移2的增加而增加。
优选地，如图20所示，斜面20的截面为三角形，而在基底和斜面20的上部表面之间的角度为
角度
是角度位移2的函数，使得
＝q(2-21)，其中，21和q是常数。
如图21所示，在斜面20和涡流室的壁12之间的和在斜面20和涡流室1的基底之间的接合处是弯曲的，例如带有圆角半径，以防止在这个区域内发生不想要的沉积。
斜面20的垂直面(垂直于基底)，即斜面与进口3汇合的地方，有可能发生沉积，因为高度的改变是急剧的。然而，如图17所示，通过布置面的轮廓(在轴向方向上观察)为形成与进口3的内部边缘毗连的平滑的入口，来自进口的行进的空气对面进行冲刷，并且防止粉末堆积起来。
在一种结构内，轮廓是与进口的中心线成40°(在图18中的角度N)的通过正切曲线接合到进口壁的直线。这种轮廓跟随可以在没有斜面的情况下的类似的喷嘴内查看到的沉积的式样。
如图17所示，在优选实施例中，轮廓是在径向方向上向内移动的曲线。在一端，它在切向方向上接合进口的内部壁。在另一端，它在斜面与基底汇合的点，接合斜面的内部曲面的延续部分。
例子
例1：制备乳糖
过筛部分的Respitose SV003(荷兰的DMV InternationalPharma)乳糖通过使大块的材料经过63μm的筛网而制造出来。然后，这种材料过筛经过45μm的筛子，并且收集剩余下来的材料。图22(A)和22(B)显示了用由Malvern Instruments，Ltd.(英国的Malvern)制造的Mastersizer 2000对两批乳糖进行的颗粒尺寸分析的结果。像所显示的那样，乳糖所具有的体积加权平均值为从大约50到大约55微米，所具有的d10为从大约4到大约10微米，所具有的d50为从大约50到大约55微米，所具有的d90为从大约85到大约95微米，在其中，d10、d50和d90指代10％、50％和90％的所分析的乳糖的直径。
例2：制备1毫克的苯并二氮杂-乳糖制剂
苯并二氮杂氯巴占被微粉化，从而使90％的颗粒具有小于5μm的直径。
50克的例1的乳糖放置到合适的混合器的金属混合器皿内。然后，50克的微粉化的苯并二氮杂被添加。然后，额外的50克的例1的乳糖添加到混合器皿，并且所得到的混合物翻滚15分钟。然后，所得到的共混物经过150μm的筛子。然后，筛选的共混物(即共混物经过筛子的部分)再次共混15分钟。
就某些批次而言，所使用的混合器是为低剪切力混合器的Inversina可变速翻滚混合器，这种混合器由英国的Gateshead的Christison Scientific Equipment Ltd销售。就其它批次而言，所使用的混合器是为较高剪切力混合器的Retch Grindomix混合器，这种混合器也由Christison Scientific Equipment Ltd销售。所显示的解聚敏感于混合过程的强度，但恒定的微细颗粒分数(大约为60％)通过使用像在上面所涉及的Inversina混合器那样的配备了金属器皿的低剪切力混合器而得到。
例3：将制剂合并到泡内
例2的制剂以接下来的方式合并到泡内。在每个泡内，都放置了三毫克的苯并二氮杂-乳糖制剂。像在上面就图1所描述的那样，每个泡的基底都是由定向聚酰胺(外部)、45微米的铝(中部)和PVC(内部)的迭片形成的冷成型的铝泡。泡的罩由具有热密封漆的冷轧出来的30微米的加罩箔制造。在制剂装载到泡的内部内之后，通过将罩放置在泡基底之上并且经由热密封漆将罩热密封到基底，泡被密封起来。
虽然在上面所涉及的例子使用了“装填重量”为3mg的泡，但应该意识到的是，较大的或较小的装填重量也可以使用。例如，在下面，在例4和5中，4和5mg的装填重量被提供。虽然用于将泡装填到这样的装填重量的多种技术可以使用，但人们相信，装填重量为1mg和2mg的泡的商业生产可以用Harro-Hoefliger Omnidose Drum Filler实现。人们相信，当与较高的装填重量比较的时候，较低的装填重量，特别是大小为1mg的装填重量，可以得到较理想的微细颗粒分数。
在上面所涉及的包含1mg的苯并二氮杂-乳糖制剂的泡可以通过使用在图23到29中所显示的原型吸入器而进行测试。参考图23和24，吸入器包括用于填充压缩空气的贮藏器80(未显示)、基座2000、气路2004、剂量经过其吸入的口器10、剂量通过其呈递给吸入器的泡装载器2010、剂量泡(60-70)由其刺破的曲臂2015、用于对剂量进行烟雾化的涡流喷嘴3000和所烟雾化的剂量通过其释放到口器10内的出口阀门2020。
在使用时，使用者将箔泡(未显示)放置到泡装载器2010上，并且将泡装载器插入到处在图23所示的位置的设备内。然后，使用者通过将曲臂2015从静止位置移动到刺破位置而刺破泡，曲臂2015锁定在刺破位置。然后，贮藏器80从压缩空气管线(未显示)得以填充，从而使贮藏器80以相对低的压力(典型地为1.5巴规格)包含一定体积(典型地为15ml)的加压空气。通过在出口的阀门2020防止压缩空气离开设备而到达涡流喷嘴3000。现在，设备准备好了用于输送剂量。
当使用者经由口器吸入的时候，呼吸致动叶片2025发生移动，使出口阀门2020开放，并且将在贮藏器内的压缩空气释放。空气经过泡流动将粉末剂量携带起来，并且将它运送到涡流喷嘴3000。在喷嘴内，粉末在作为分散良好的气雾剂而经由口器10将它输送给使用者之前，经受了使剂量发生解聚高的离心力和剪切力。
参考图25，涡流喷嘴3000包括进口导管3、涡流室1、出口端口2和喷嘴密封件3010。在使用时，来自泡(未显示)的压缩气体和所携带的干粉剂量经由进口管7和进口导管3进入涡流室，并且经由出口端口2离开喷嘴3000。在进口导管3接合涡流室1的点3020，室的外部壁的半径为3.35mm。沿着室1的壁逆时针延续180度，室的半径在点3025线性地减小到2.5mm。然后，半径恒定在2.5mm，同时，室的壁在逆时针方向上延续，直到它与进口导管相交。涡流室的高度为1.6mm。进口管7的内部直径为1.22m，并且进口管7供给到进口导管3内。
从进口导管3接合进口管7的直径为1.22mm的地方到进口导管3接合涡流室1的其最狭窄的点，进口导管3的截面渐缩，并且进口导管3的高度为1.1mm，宽度为0.5mm。同样地，进口导管3没有延伸到涡流室的全部高度，该全部高度为1.6mm。出口端口2的直径为0.7mm，出口端口2的厚度为0.35mm。
参考图24、26a和26b，呼吸致动机构包括在涡流喷嘴的出口端口的阀门2020、偏置为使阀门开放的阀门弹簧2030、响应于使用者的吸入而发生转动的呼吸致动叶片2040和当使用者经过口器10吸入的时候空气经过其吸取的吸气空气进口2035。阀门2020包括有弹性的阀门密封件2023，阀门密封件2023安装在阀门臂2022上，阀门臂2022接下来可转动地安装在阀门臂枢轴2021上。当阀门臂2022处在闭合位置(图26a)的时候，阀门密封件2023覆盖涡流喷嘴出口端口2，并且将涡流喷嘴出口端口2密封起来。在开放位置(图26b)，涡流喷嘴出口端口2是开放的，以允许剂量从喷嘴3000排放出来。
呼吸致动叶片2040可转动地安装在叶片枢轴2045上。叶片2040包括可转动地安装在叶片2045上并且可自由转动的叶片滚子2046和使叶片2040偏置到如图26a所示的闭合位置的叶片返回弹簧(未显示)。当阀门2040处在闭合位置的时候，阀门密封件2023受到压缩，以将喷嘴出口2密封起来，且阀门臂2022的相对端处在叶片滚子2046上，并且其被防止发生转动。
当使用者经过口器10吸入的时候，空气经由吸气空气进口2035流动到气路内。这种流动和跨过呼吸致动叶片2040形成的压力降使得叶片2040围绕其枢轴2045进行转动。叶片滚子2046靠在阀门臂2022的端部进行滚动，然后，当叶片2040进一步进行转动的时候，叶片滚子2046跳过阀门臂2022。这允许阀门臂2022在阀门弹簧2030的影响下进行转动，如图26b所示，这将阀门密封件2023从出口端口2移除开来(即打开阀门)，以将剂量从喷嘴释放出来。
通过使阀门复位杠杆2050转动经过90度，然后使其返回到其初始位置，呼吸致动机构可以复位用于下一个剂量。复位杠杆2050作用在阀门臂2022上，以使阀门闭合(通过使得阀门密封件2023覆盖出口端口2)，并且允许呼吸致动叶片2040在阀门返回弹簧(未显示)的影响下返回到其闭合位置。
图27a显示了在闭合位置的带有可操作地连接到吸气空气进口2035的按钮12的手动致动机构，其被构建并且被布置为使推动按钮12可以引起叶片2040围绕其枢轴2045进行转动，并且以与在上面就图26a所描述的方式相同的方式形成气流。
图27b显示了按钮12完全下压的手动致动吸入器，吸入器处在如图26b所示的开放位置。通过使阀门复位杠杆2050转动经过90度，然后使其返回到其初始位置，手动致动机构以与呼吸致动机构相同的方式复位。
为了得到在下面所描述的吸入数据，图23到27的吸入器可以与以下三个器具一起使用：多级液体撞击器(MSLI)(U.S.P.26，601章，Apparatus 4(2003)、Anderson级联冲击器(ACI)(U.S.P.26，601章，Apparatus 3(2003)和剂量单位采样仪器(DUSA)(U.S.P.26，601章，Apparatus B(2003)。这些设备中的每个都具有用于容纳图23到27的吸入器的口器10的输入。
DUSA用于测量离开吸入器的药品的总量。所计量的和所输送的剂量通过来自这个设备的数据得到。所输送的剂量被定义成离开吸入器的药品的量。这包括在DUSA设备的喉部内的、在DUSA设备的测量区段内的和在DUSA设备的后续过滤器内的药品的量。它不包括残留在图23-27的吸入器的泡或其它区域内的药品，并且没有考虑“损失”在DUSA设备的测量过程内的药品。计量剂量包括所有离开泡的药品。
MSLI是用于估计干粉制剂的深部肺输送的设备。MSLI包括可以根据USP 26，601章，Apparatus 4(2003)用于确定干粉吸入器(DPI)的颗粒尺寸(气动尺寸分布)的五级级联冲击器。
ACI是另一种用于估计干粉制剂的深部肺输送的设备。ACI是可以根据USP 26，601章，Apparatus 3(2003)用于确定干粉吸入器(DPI)的颗粒尺寸(气动尺寸分布)的多级级联冲击器。
MSLI和ACI测试设备可以用于确定尤其是微细颗粒剂量或FPD(例如在与深部肺输送有关的测试设备的区段内测量而来的以微克的形式的药品的量)和微细颗粒分数或FPF(在与深部肺输送有关的测试设备的区段内测量而来的计量剂量的百分比)。
例4：在4mg的泡内制备带有硬脂酸镁的3毫克的制剂
带有硬脂酸镁的2毫克的制剂所具有的组分的量如下：
| 组成 | 量(μg) | 百分比 |
| 氯巴占乳糖硬脂酸镁总计 | 3000990104000 | 75.0024.7500.25100 |
这种制剂以在上面就例2所阐述的方式制备出来，除了硬脂酸镁与氯巴占一起添加到混合物之外。
例5：在5mg的泡内制备带有亮氨酸的4毫克的制剂
带有亮氨酸的4毫克的制剂所具有的组分的量如下：
| 组成 | 量(μg) | 百分比 |
| 氯巴占乳糖微粉化亮氨酸总计 | 4000920805000 | 80182100 |
这种制剂以在上面就例2所阐述的方式制备出来，除了亮氨酸与氯巴占一起添加到混合物之外。
图28显示了用由Malvern Instruments，Ltd.(英国的Malvern)制造的Mastersizer 2000对优选的微粉化亮氨酸进行的颗粒尺寸分析的结果。像所图示的那样，示范性的微粉化亮氨酸所具有的体积加权平均颗粒直径小于6μm。
例6：制备4mg的无载体制剂
带有亮氨酸的4毫克的制剂所具有的组分的量如下：
| 组成 | 量(μg) | 百分比 |
| 氯巴占微粉化亮氨酸总计 | 400040.44040.4 | 99.90.1100 |
在Turbula混合器内，2g的在例5中所描述的亮氨酸与198g的在例2中所描述的氯巴占粉末混合在一起。使用研磨过程，所得到的粉末积聚起来。使用钢磨碎球，50g的粉末样品在直径大概为150mm的瓷球研磨器(由Pascall Engineering Company制造)内进行研磨。然后，4040.4mg的研磨过的粉末放置到49个泡中的每个内。
例7：比较共射流研磨制剂和机械融合制剂(氯巴占)
测试方法
所有材料在下一代冲击器(NGI)内进行评价。在每种情况中，提供了测试的细节。
制剂通过使用以下设备而加工出来：
1)Hosokawa Micron MechanoFusion AMS Mini系统。这个系统用新颖的具有1mm的压缩间隙的转子操作；和
2)Hosokawa Micron AS50螺旋射流研磨器。
体外测试通过使用Aspirair(商标)设备而进行，这种设备是主动吸入器设备。
制剂包括以下成分中的一种或多种：
硬脂酸镁(标准级)
通过Micron Technologies射流研磨出来的L-亮氨酸(Ajinomoto)
Sorbolac 400乳糖
微粉化氯巴占
微粉化乳糖
重凝结亮氨酸(Aerocine)
接下来，对包括共射流研磨的粒或机械融合的主动颗粒和添加材料的2-组分系统进行了比较。
1.01g的微粉化氯巴占被称重出来，然后使用金属刮刀的倒圆面，微粉化氯巴占被轻轻地压过300μm的金属筛网。这种制剂被记录为“3A”。
然后，在机械融合系统内，9.37g的微粉化氯巴占与0.50g的微粉化的L-亮氨酸组合在一起。材料以所设定的20％的功率处理5分钟，接下来以所设定的80％的功率处理10分钟。这种材料被记录为“4A”。然后，在共混之后，在刮刀的作用下，这种粉末被轻轻地推动而经过300μm的金属筛网。这种材料被记录为“4B”。
然后，在机械融合系统内，9.57g的微粉化氯巴占与0.50g的硬脂酸镁组合在一起。材料以所设定的20％的功率处理5分钟，接下来以所设定的80％的功率处理10分钟。这种材料被记录为“5A”。在共混之后，这种粉末静置过夜，然后，在刮刀的作用下，这种粉末被轻轻地推动而经过300μm的金属筛网。这种材料被记录为“5B”。
然后，在机械融合系统内，9.5g的微粉化氯巴占与0.50g的微粉化L-亮氨酸组合在一起。材料以相对低的速度设定20％的功率处理5分钟。这个过程的意图只是将组分很好地混合起来。这种材料被记录为“6A”。
在所设定的注射器压力为大约7巴且磨碎压力为大约5巴的情况下，6.09g的“6A”以大概为每分钟1g的速度供给到AS50螺旋射流研磨器内。所得到的材料被恢复，并且被记录为“6B”。
在研磨之后，这种粉末静置过夜，然后，在刮刀的作用下，这种粉末被轻轻地推动而经过300μm的金属筛网。这种材料被记录为“6C”。
然后，在机械融合系统内，9.5g的微粉化氯巴占与0.50g的硬脂酸镁组合在一起。材料以所设定的20％的功率处理5分钟。这种材料被记录为“7A”。
在所设定的注射器压力为大约7巴且磨碎压力为大约5巴的情况下，6.00g的“7A”以大概为每分钟1g的速度供给到AS50螺旋射流研磨器内。所得到的材料被恢复，并且被记录为“7B”。
在研磨之后，这种粉末在刮刀的作用下被轻轻地推动而经过300μm的金属筛网。这种材料被记录为“7C”。
通过升华以使亮氨酸的样品在管炉内发生汽化，并且当蒸汽冷却的时候，使亮氨酸的样品重凝结成分散得非常良好的粉末，一批重凝结亮氨酸(也被指代成“Aerocine”)被生产出来。这批被确定成“8A”。
然后，在机械融合系统内，9.5g的微粉化氯巴占与0.50g的Aerocine组合在一起。材料以所设定的20％的功率处理5分钟，接下来以所设定的80％的功率处理10分钟。这种材料被记录为“8B”。在共混之后，这种粉末静置过夜，然后，在刮刀的作用下，这种粉末被轻轻地推动而经过300μm的金属筛网。这种材料被记录为“8C”。
在机械融合系统内，9.5g的微粉化氯巴占与0.50g的Aerocine组合在一起。材料以所设定的20％的功率处理5分钟。然后，在所设定的注射器压力为大约7巴且磨碎压力为大约5巴的情况下，7.00g的这种粉末供给到AS50螺旋射流研磨器内。所得到的材料被恢复，并且被记录为“9A”。
在研磨之后，这种粉末在刮刀的作用下被轻轻地推动而经过300μm的金属筛网。这种材料被记录为“9B”。
许多箔泡用大概为2mg的以下氯巴占制剂装填：
3A-没有研磨并且没有添加材料
4B-亮氨酸并且进行了机械融合
5B-硬脂酸镁并且进行了机械融合
6C-亮氨酸并且进行了共射流研磨
7C-硬脂酸镁并且进行了共射流研磨
8C-Aerocine并且进行了共射流研磨
9B-Aerocine并且进行了机械融合
然后，这些制剂以60l/m的流速从Aspirair设备发射到NGI内。对于每种制剂，Aspirair在2种条件下进行操作：贮藏器有1.5巴的15ml空气，或贮藏器有0.5巴的30ml空气。
在下面，在表1、2和3中总结了冲击器测试结果。
表1
| 制剂 | MD(mg) | ED(mg) | FPD(mg)(＜5μm) | MMAD |
| 3A0.5巴30ml | 2.04 | 1.12 | 0.88 | 2.91 |
| 3A1.5巴15ml | 1.92 | 1.74 | 1.23 | 2.86 |
| 4B0.5巴30ml | 1.84 | 1.48 | 0.82 | 3.84 |
| 4B1.5巴15ml | 1.80 | 1.56 | 0.81 | 3.32 |
| 5B0.5巴30ml | 1.84 | 1.53 | 1.17 | 2.34 |
| 5B1.5巴15ml | 1.85 | 1.55 | 1.12 | 2.22 |
| 6C0.5巴30ml | 1.931.86 | 1.801.73 | 1.671.62 | 2.112.11 |
| 6C1.5巴15ml | 1.97 | 1.86 | 1.67 | 2.07 |
| 6C1.5巴1 5ml(硅包衣片) | 1.74 | 1.65 | 1.46 | 2.03 |
| 7C0.5巴30ml | 2.06 | 1.99 | 1.87 | 1.97 |
| 7C1.5巴15ml | 1.89 | 1.78 | 1.63 | 1.79 |
| 8C0.5巴30ml | 1.82 | 1.73 | 1.62 | 2.02 |
| 8C1.5巴15ml | 1.81 | 1.74 | 1.57 | 2.01 |
| 9B0.5巴30ml | 1.88 | 1.73 | 1.04 | 3.48 |
| 9B1.5巴15ml | 1.80 | 1.64 | 0.94 | 3.12 |
表2
| 制剂 | FPF(MD)％(＜5μm) | FPF(ED)％(＜5μm) | FPF(ED)％(＜3μm) | FPF(ED)％(＜2μm) | FPF(ED)％(＜1μm) |
| 3A0.5巴30ml | 43 | 78 | 49 | 32 | 17 |
| 3A1.5巴15ml | 64 | 71 | 45 | 24 | 6 |
| 4B0.5巴30ml | 45 | 55 | 28 | 15 | 7 |
| 4B1.5巴15ml | 45 | 52 | 30 | 18 | 9 |
| 5B0.5巴30ml | 64 | 77 | 54 | 42 | 30 |
| 5B1.5巴15ml | 61 | 72 | 52 | 38 | 25 |
| 6C0.5巴30ml | 8787 | 9394 | 7776 | 4444 | 89 |
| 6C1.5巴15ml | 85 | 90 | 73 | 44 | 10 |
| 6C1.5巴15ml(硅包衣片) | 84 | 89 | 74 | 45 | 8 |
| 7C0.5巴30ml | 91 | 94 | 79 | 50 | 14 |
| 7C1.5巴15ml | 86 | 92 | 82 | 56 | 16 |
| 8C0.5巴30ml | 89 | 93 | 79 | 48 | 12 |
| 8C1.5巴15ml | 87 | 90 | 76 | 46 | 9 |
| 9B0.5巴30ml | 55 | 60 | 34 | 24 | 15 |
| 9B1.5巴15ml | 52 | 57 | 34 | 24 | 15 |
表3
| 制剂 | *恢复 | *喉部 | *泡 | *设备 |
| 3A0.5巴30ml | 102％ | 3％ | 1％ | 43％ |
| 3A1.5巴15ml | 96％ | 15％ | 1％ | 8％ |
| 4B0.5巴30ml | 97％ | 15％ | 7％ | 12％ |
| 4B1.5巴15ml | 95％ | 27％ | 6％ | 8％ |
| 5B0.5巴30ml | 97％ | 7％ | 13％ | 4％ |
| 5B1.5巴15ml | 98％ | 14％ | 12％ | 4％ |
| 6C0.5巴30ml | 97％101％ | 2％3％ | 1％1％ | 6％5％ |
| 6C1.5巴15ml | 104％ | 6％ | 3％ | 3％ |
| 6C1.5巴1 5ml(硅包衣片) | 91％ | 8％ | 1％ | 4％ |
| 7C0.5巴30ml | 110％ | 2％ | 1％ | 3％ |
| 7C1.5巴15ml | 99％ | 6％ | 2％ | 3％ |
| 8C0.5巴30ml | 99％ | 3％ | 1％ | 4％ |
| 8C1.5巴15ml | 95％ | 6％ | 1％ | 3％ |
| 9B0.5巴30ml | 96％ | 16％ | 2％ | 7％ |
| 9B1.5巴15ml | 95％ | 26％ | 4％ | 5％ |
从这些结果可以看出，当从主动的干粉吸入器设备分配出来的时候，共射流研磨制剂显示了异常的FPF。与机械融合制剂的那些FPF和那些不包括添加材料的制剂的那些FPF相比，所观察到的FPF是显著较好的。这种改善由于喉部沉积减小了而大量出现，与就纯的药品而言为15％的喉部沉积和就机械融合制剂而言达到27％的喉部沉积比较，就共射流研磨制剂而言的喉部沉积小于8％。
所得到的FPF的重现性也被测试。就主要的供试品即6C而言，在上面对其制备进行了描述，通过发射30个剂量而所释放的剂量由DUSA收集起来，测试贯穿寿命剂量均匀性。
平均ED为1965μg，而RSD(相对标准偏差)为2.8％。因此，证明这种材料的贯穿寿命剂量重现性是优秀的。
例8：制备pMDI制剂
像接下来的那样，根据本发明的还有的组合物可以制备出来。12.0g的微粉化苯并二氮杂例如氯巴占和4.0g的卵磷脂SPC-3(Lipoid GMBH)被称重到烧杯内。粉末经由接附到在罩内的最大端口的漏斗，转移到Hosokawa AMS-MINI机械融合系统，而装备以3.5％的功率运行。端口被密封起来，并且冷却水被打开。装备以20％的功率运行5分钟，接下来以50％的功率运行10分钟。装备被关闭并且被拆卸，且所得到的制剂用机械的方法进行恢复。
制备罐筒：
0.027g的粉末被称重到罐筒内，50μl的阀门压接到罐筒，并且12.2g的HFA 134a被回填到罐筒内。
例9：制备用于在被动的设备内使用的机械融合制剂
像接下来的那样，根据本发明的还有的组合物可以制备出来。20g的包括20％的微粉化苯并二氮杂例如氯巴占、78％的Sorbolac 400乳糖和2％的硬脂酸镁的混合物经由接附到在罩内的最大端口的漏斗，被称重到HosokawaAMS-MINI机械融合系统内，而装备以3.5％的功率运行。端口被密封起来，并且冷却水被打开。装备以20％的功率运行5分钟，接下来以80％的功率运行10分钟。装备被关闭并且被拆卸，且所得到的制剂用机械的方法进行恢复。
例10：制备用于在被动的设备内使用的两步机械融合制剂
像接下来的那样，根据本发明的还有的组合物可以制备出来。在阶段1内，20g的包括95％的微粉化苯并二氮杂例如氯巴占和5％的硬脂酸镁的混合物经由接附到在罩内的最大端口的漏斗，被称重到Hosokawa AMS-MINI机械融合系统内，而装备以3.5％的功率运行。端口被密封起来，并且冷却水被打开。装备以20％的功率运行5分钟，接下来以80％的功率运行10分钟。装备被关闭并且被拆卸，且所得到的粉末用机械的方法进行恢复。在阶段2内，20g的包括99％的Sorbolac400乳糖和1％的硬脂酸镁的混合物经由接附到在罩内的最大端口的漏斗，被称重到Hosokawa AMS-MINI机械融合系统内，而装备以3.5％的功率运行。端口被密封起来，并且冷却水被打开。装备以20％的功率运行5分钟，接下来以80％的功率运行10分钟。装备被关闭并且被拆卸，且所得到的粉末用机械的方法进行恢复。接下来，在小的高剪切力共混器内，16g的从阶段2得到的粉末与4g的从阶段1得到的粉末组合在一起，持续10分钟，以形成制剂。
Claims (20)
1.一种包括苯并二氮杂的药用组合物，其中，该组合物是用于通过肺吸入给药的干粉。
2.如权利要求1所述的药用组合物，其中，苯并二氮杂的形式为游离的碱或在药用上可接受的苯并二氮杂的盐。
3.如以上权利要求中的任何一项所述的药用组合物，其中，苯并二氮杂是氯巴占或氯硝西泮。
4.如以上权利要求中的任何一项所述的药用组合物，其中，组合物的微细颗粒分数(＜5μm)至少为50％，并且优选地在70和99％之间或在80和99％之间。
5.如以上权利要求中的任何一项所述的药用组合物，其中，组合物的微细颗粒剂量在50和90％之间，并且优选地在60和70％之间。
6.如以上权利要求中的任何一项所述的药用组合物，包括苯并二氮杂和力控制剂的颗粒。
7.如权利要求6所述的药用组合物，其中，力控制剂为氨基酸或肽或其衍生物、磷脂或硬脂酸金属盐。
8.如权利要求7所述的药用组合物，其中，力控制剂为亮氨酸、赖氨酸、半胱氨酸或其混合物。
9.如权利要求6所述的药用组合物，其中，所包括的力控制剂的量达到50％w/w，优选地小于10％w/w，并且更优选地小于5％w/w。
10.如以上权利要求中的任何一项所述的药用组合物，其中，组合物所包括的苯并二氮杂颗粒的MMAD小于10μm。
11.如权利要求10所述的药用组合物，其中，苯并二氮杂颗粒的MMAD为2-5μm或小于2μm。
12.如以上权利要求中的任何一项所述的药用组合物，其中，组合物还包括载体颗粒，优选地在其中，载体颗粒的颗粒尺寸为至少20μm。
13.如权利要求1-12中的任何一项所述的药用组合物，用于在治疗时使用。
14.如权利要求13所述的药用组合物，用于治疗发作。
15.如权利要求13所述的药用组合物，其中，发作是局部的或急性反复的。
16.如权利要求13所述的药用组合物，用于治疗急性惊恐症。
17.如权利要求13所述的药用组合物，用于在镇静中使用或作为术前用药使用。
18.一种治疗发作的方法，其包括将有效治疗量的如权利要求1-12中的任何一项所述的药用组合物给药到需要这样的治疗的对象。
19.一种治疗急性惊恐症的方法，其包括将有效治疗量的如权利要求1-12中的任何一项所述的药用组合物给药到需要这样的治疗的对象。
20.一种使患者镇静下来或对患者进行术前用药的方法，其包括将有效治疗量的如权利要求1-12中的任何一项所述的药用组合物给药到需要这样的镇静或术前用药的对象。
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