CN1802157A - 用于肺吸入的包含阿扑吗啡的药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及用于治疗性功能障碍的阿扑吗啡或其可药用盐或酯的可吸入制剂。本发明还涉及制备所述阿扑吗啡制剂的方法以及使用所述制剂和包含所述制剂的吸入器来治疗性功能障碍的方法。本发明还涉及阿扑吗啡在生产用于治疗性功能障碍的药物中的用途。

Description

用于肺吸入的包含阿扑吗啡的药物组合物
发明背景
国立卫生研究院(National Instituts of Health)已经将术语“勃起障碍”定义为男性不能达到和维持阴茎勃起以足以进行令人满意的性交(参见J.Am.Med.Assoc.，270(1)：83-90(1993))。由于足够的动脉血液供应是勃起的关键，减少血流的任何疾病都可能与勃起失败的病因学有关。勃起障碍影响着数百万男性，虽然它被认为是一种良性疾病，但对他们的生活质量却有着极深的影响。但是据知，在许多男性中，即使存在勃起障碍的男性的心理愿望中，性兴奋能力和射精能力是完好的。
勃起障碍的病因学起因可以被划分为心理性的或器质性的。
勃起障碍的心理性因素包括诸如抑郁、焦虑和由于性欲降低或感觉意识减弱而可以影响阴茎功能的性关系问题。这会导致无法引发或维持勃起。
器质性因素包括神经原性因素和血管原性因素。神经原性因素包括，例如，可影响产生勃起反射和中断维持勃起所需的触觉的体干神经通路损伤，以及依据其损伤部位和严重程度可导致不同程度勃起障碍的脊髓损伤。血管原性危险因素包括影响血流的因素，包括吸烟、糖尿病、高血压、酒精、血管疾病、高血浆胆固醇、低水平高密度脂蛋白(HDL)和其它慢性疾病，如关节炎。马萨诸塞州男性衰老研究会(MMAS，H.A.Feldman等人报道，J.Urol.，151：54-61(1994))发现，例如糖尿病治疗者中完全勃起障碍的经过年龄校准的可能性要比非糖尿病治疗者大三倍。但也存在着一些不同现点，因为糖尿病的许多方面是勃起障碍的直接原因，提及最多的是血管疾病。
MMAS还发现了勃起障碍与具有两种相关危险因素的心脏病、高血压和低血浆高密度脂蛋白(HDL)之间的明显关系。据报道8-10％的所有未治疗的高血压患者在他们被诊断为高血压时患有阳痿。文献记载勃起障碍与血管疾病有着密切的关系，据证实心肌梗塞、冠脉旁路术、心脑血管意外伤害和外周血管病患者的勃起血液动力学都受到损害。还发现吸烟是血管原性勃起障碍的独立危险因素，吸烟增高了与心血管疾病有关的勃起障碍的危险性。
女性也可以患有性功能障碍。已显示其随着年龄而增加并且与血管危险因素的存在和绝经期开始有关。促成男性阴茎勃起的一些血管和肌肉机制被认为与女性生殖反应中的血管原性因素类似。
在女性中，性功能障碍可以由器质性原因、心理性原因或其组合引起。女性性功能障碍包括不能达到并维持性兴奋的阴道润滑-肿胀反应直至性活动完成。已知器质性女性性功能障碍部分地与血管原性损伤导致的血流不充足、阴道充血不足和阴蒂勃起不足有关。
如美国专利5,770,606和6,291,471所述，已知用阿片样物质阿扑吗啡治疗心理性或器质性勃起障碍。在欧洲，现在可以购买到2毫克和3毫克的阿扑吗啡盐酸盐舌下片剂，用来治疗男性勃起障碍，商品名是UprimaTM(例如参见European Public Assesment Report(EPAR)1945)。
阿扑吗啡是一种吗啡的衍生物，在1869年首次被用作催吐剂。在20世纪上半叶，阿扑吗啡被用作镇静剂用于精神障碍和用作嗜酒者和瘾君子行为戒断剂。到1967年，认识到了阿扑吗啡的多巴能作用，并且该化合物被十分看好用于治疗帕金森氏症。从那时起，阿扑吗啡被划分为选择性多巴胺受体激动剂，该激动剂刺激中枢神经系统产生表现为动物和男性打呵欠和阴茎勃起的唤醒反应。
EP0689438A公开了一种阿扑吗啡制剂，用于减缓患有帕金森氏症的病人的“不用药期”症状。该制剂是干粉(因为阿扑吗啡在水溶液中不稳定)并且在鼻内给药，用于通过鼻粘膜吸收。
总之，在现有技术中存在对阿扑吗啡经吸入给药的偏见。这是因为阿扑吗啡通常被认为是一种刺激性化合物，因此认为吸入阿扑吗啡将是不舒服且令人不愉快的，应该避免。由此，EP0689438A中公开的干粉制剂包含大小为50-100μm的颗粒，致使该颗粒不会随着所述鼻内给药偶然地到达肺部。
WO00/35457提出了一种通过口服给药治疗有效量的阿扑吗啡或其可药用盐或前药来治疗器质性勃起障碍的方法。阿扑吗啡具有导致恶心的不希望副作用，在该申请文件中声称可以给药足够的阿扑吗啡以达到所需的治疗效果同时避免了恶心。它建议这可以通过给药阿扑吗啡以使阿扑吗啡的血浆浓度水平不超过约5.5纳克/毫升来实现。
WO01/74358描述了使用阿扑吗啡制剂治疗男性勃起障碍的方法。该发明再一次探寻不会导致恶心而实现所需的治疗效果。据称，病人的阿扑吗啡血浆浓度达到10纳克/毫升时，少于15％的病人出现呕吐。在WO01/74358中提出了各种给药模式，包括吸入肺中。但是，在WO01/74358中示例的唯一吸入制剂包含阿扑吗啡和焦亚硫酸钠的水溶液，其通过气管被直接引入狗的肺部。
WO99/38467描述了一种改善人类女性性功能障碍的方法，其包括向所述女性给药阿扑吗啡，其量足以在所述女性兴奋时增加阴蒂内血流和阴道壁血流但小于引发实质恶心的量。为了获得这种平衡，其建议维持阿扑吗啡的血浆浓度不大于约5.5纳克/毫升。建议阿扑吗啡舌下给药。
同时在现有技术中公开了阿扑吗啡可能有用于治疗性功能障碍，但已知的治疗方法仍不够理想。尽管在现有技术中要求，但常规治疗导致呕吐，甚至在建议的不出现该副作用的阿扑吗啡血浆浓度下。此外，现存的治疗方法还经常遭遇疗效出现之前的长时间延迟。这迫使需要预先计划，其中病人需要预测什么时候需要疗效并必须在此之前的某个时间给药阿扑吗啡制剂。
同时现有技术中已经试图保持剂量尽可能地低以减少伴随的副作用，在过去已经难以打破疗效和副作用之间的必需平衡。但是，现在已经发现小剂量的阿扑吗啡可以通过肺吸入来给药，提供了所需的治疗效果同时避免或最小化通常与阿扑吗啡治疗有效量相关的副作用。
发明概述
本发明的目的是提供一种治疗性功能障碍的方法，该方法提供了所述疗效的快速起效，减少或甚至避免了通常与阿扑吗啡给药相关的副作用，即恶心和瞌睡，并且该方法易于给药。
目前已经发现，可通过肺吸入给药阿扑吗啡并且不引起刺激。已进行了毒理学研究，并在预计达到所需治疗效果的剂量的至少12倍浓度下给药28天，发现吸入的阿扑吗啡对狗是安全的。该研究没有显示出刺激或其它组织病理学变化的迹象。
还发现小颗粒阿扑吗啡由肺部快速吸收并提供了极快出现阿扑吗啡的疗效。实际上，疗效的出现明显地比给药阿扑吗啡的市售Uprima_舌下片剂所观测到的快。
另外已经发现，当阿扑吗啡制剂通过肺吸入给药时治疗性功能障碍所需的阿扑吗啡的量明显少于当前可获得的用于治疗性功能障碍的阿扑吗啡形式所给予的剂量，例如Uprima_舌下片剂和由Nastech研制的鼻内给药阿扑吗啡组合物。
并且还发现，通过肺吸入给药产生了非常有利的药代动力学曲线，其提供了所述疗效的特别快速的起效并且具有有利的持续时间和药物从血浆中快速地被清除。这与Uprima_片剂的药代动力学相反，它表现出疗效出现延迟和血浆中长期存在药物，可能是因为药物穿过口腔膜逐渐吸收并且甚至小部分药物被吞咽下去。
有利地，还发现通过肺吸入给药小剂量的阿扑吗啡和/或由此观测到的血浆浓度曲线导致通常与阿扑吗啡给药相关的副作用，包括晕厥、呕吐和瞌睡的发生率减少。
最后还发现本身不稳定并且易氧化的阿扑吗啡可被制成肺吸入制剂，该制剂表现出优异的稳定性，因此适于商品化。
根据本发明的一个方面，提供了包含阿扑吗啡的新药物组合物，其通过肺吸入用于治疗性功能障碍，同时避免或最小化通常与阿扑吗啡给药相关的不良副作用。
根据本发明的另一个方面，提供了治疗性功能障碍的新方法，该方法使用包含阿扑吗啡的新药物组合物，该组合物通过肺吸入给药。此外，这些方法在避免与阿扑吗啡给药相关的副作用的同时获得了所需的疗效。
本发明的所述组合物和方法还提供了所需疗效的快速起效。此外，本发明的所述组合物和方法还适于治疗男性和女性。
本发明涉及阿扑吗啡的高性能吸入输送，相对于以前使用的给药方式，其具有许多显著并且预料不到的益处。本发明的给药方式和制剂使得这种优异的性能成为可能。
阿扑吗啡可以以游离碱的形式或作为酸加成盐存在。出于本发明目的，优选阿扑吗啡盐酸盐和阿扑吗啡游离碱形式，但是也可以使用阿扑吗啡的其它药理学可接受形式。本文所用的术语“阿扑吗啡”包括该化合物的游离碱形式及其药理学上可接受的盐或酯。
除了盐酸盐之外，其它可接受的酸加成盐包括氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、葡萄糖酸盐等。
本文采用的术语阿扑吗啡的“可药用酯”是指与10和11位的一个或两个羟基官能团形成的并且在体内水解，包括在人体内迅速裂解而留下母体化合物或其盐的酯。合适的酯基包括，例如，由可药用脂肪族羧酸，尤其是烷酸、烯酸、环烷酸和链烷二酸衍生的酯，其中各烷基或烯基部分优选具有至多6个碳原子。具体的酯的实例包括甲酸酯、乙酸酯、丙酸酯、丁烯酸酯和乙基琥珀酸酯。
在本发明的内容中，特别优选阿扑吗啡的游离碱，因为其易于穿过肺屏障，从而预料到这种通过肺吸入的给药方式将展现出疗效的极快速起效。因此，本文所公开的任何组合物可使用阿扑吗啡游离碱配制。
根据本发明的一个实施方案，所述药物组合物呈干粉形式。优选地，所述干粉由干粉吸入器喷送。
在本发明的一个实施方案中，所述组合物包含含有阿扑吗啡的活性颗粒，所述活性颗粒具有不超过约10μm的质量平均空气动力学直径(MMAD)。
在本发明的另一个实施方案中，所述组合物包含阿扑吗啡活性颗粒和添加剂材料，所述添加剂材料是一种抗粘材料并且能减少组合物中颗粒间的粘着。
在本发明的另一个实施方案中，所述组合物包含含有阿扑吗啡的活性颗粒和惰性赋形剂材料如乳糖的载体颗粒。所述载体颗粒的平均颗粒大小为约5至约1000μm。
在另一个备选的实施方案中，所述组合物是溶液或悬浮液，其由加压的计量式剂量吸入器喷送。根据该实施方案的组合物可以包含上述讨论的干粉组合物，该干粉组合物与液体喷射剂如HFA134a或HFA227混合或溶解在其中。
在本发明的一个实施方案中，通过吸入用于治疗性功能障碍的所述组合物含有剂量为约100μg至约2400μg的阿扑吗啡(即是，阿扑吗啡、阿扑吗啡游离碱、其可药用盐或酯，以其盐酸盐的重量计)。该剂量可包含约200μg至约1800μg的所述阿扑吗啡，或约300μg至约1600μg的所述阿扑吗啡，或约400μg至约1200μg的所述阿扑吗啡。在另一个实施方案中，根据个体病人的需要和耐受性，所给予的剂量在400μg和1200μg之间逐步增长。例如，给予的剂量可以是约400、约500、约600、约700、约800、约900、约1000、约1100和/或约1200μg的所述阿扑吗啡。
当较少的剂量足以获得所述疗效时，例如当治疗女性性功能障碍时，给予的剂量可以是约100、约200、约300、约400、约500和/或约600μg的所述阿扑吗啡。
在本发明的另一个实施方案中，在体外，所述粉末组合物剂量输送约100μg至约1800μg阿扑吗啡(以其盐酸盐的重量计)的细粒剂量，由多级液体撞击器(美国药典26，第601章，仪器4(2003))、Andersen级联冲击器或新一代冲击器测定。优选地，在体外，所述剂量输送约200μg至约1200μg的所述阿扑吗啡、约400μg至约1000μg的所述阿扑吗啡、约400μg至约900μg或约600μg至约800μg的所述阿扑吗啡的细粒剂量。另外，当获得所述疗效需要较少的阿扑吗啡时，例如当治疗女性性功能障碍时，优选该剂量输送约100μg至约900μg的所述阿扑吗啡、约200μg至约600μg的所述阿扑吗啡、约200μg至约400μg的所述阿扑吗啡的细粒剂量。
已经发现通过肺吸入输送阿扑吗啡比现有技术尝试的通过其它途径输送更有效。下面讨论的研究表明了由肺吸收给药1200μg的剂量伴随有较小的(不严重的)副作用，例如头晕，但没有导致严重的不良副作用，例如晕厥和呕吐。虽然副作用不严重，但是与1200μg剂量有关的较小副作用将所述剂量的应用限制在临床之外，从而没有研究更高的剂量。与这些发现相反，以前的研究没有显示出阿扑吗啡吸入给药不会遭受严重的不良副作用，例如呕吐。此外，由Nastech药物有限公司所进行的阿扑吗啡鼻内输送研究指出以这种方式，在临床上可给药大于2mg的阿扑吗啡而不会导致不能接受的副作用。
事实上还显示出剂量效能，吸入给药少到400μg阿扑吗啡后观测到临床效果。相反，Uprima_舌下片剂显示出最少需要2mg才能获得所需效果。
在本发明的一些实施方案中，阿扑吗啡占所述粉末组合物的约3％至约80％、约5％至约50％、或约15％至约40％。
在本发明的一个实施方案中，剂量包括约600μg阿扑吗啡盐酸盐，并且该剂量在体内提供了约3.5ng/ml至约4.9ng/ml的平均Cmax。在另一个实施方案中，剂量包括约900μg阿扑吗啡盐酸盐，并且该剂量在体内提供了约7.4ng/ml至约8.8ng/ml的平均Cmax。在另一个实施方案中，剂量包括约1200μg阿扑吗啡盐酸盐，并且该剂量在体内提供了约9.2ng/ml至约16.2ng/ml的平均Cmax。在肺吸入给药后1至30分钟之间，并且优选在1-5分钟之间出现任何剂量的阿扑吗啡的Cmax。在任何剂量下，该药物的末端清除大约为1小时。
因此，根据本发明的一个实施方案，提供了一种包含阿扑吗啡的组合物，其中通过肺吸入给药该组合物，在给药的1至5分钟之内获得了Cmax。
在一个实施方案中，优选用于治疗女性性功能障碍的Cmax至少为2ng/ml。在另一个实施方案中，Cmax至少为7ng/ml。
在本发明的另一个实施方案中，通过肺吸入给药所述组合物提供了50-70分钟之间的末端清除半衰期。
在另一个实施方案中，通过肺吸入给药所述组合物提供了剂量依赖的AUC0-∞。
在另一个实施方案中，通过肺吸入给药所述组合物提供了剂量依赖的AUC0-t。
在本发明的另一个实施方案中，通过肺吸入给药所述组合物提供了剂量依赖的Cmax。
根据本发明的另一实施方案，阿扑吗啡剂量被吸入肺部并且在约10分钟或更少时间内所述剂量足以提供疗效。
在另一方面，本发明提供了用于治疗性功能障碍的阿扑吗啡单位剂量。所述单位剂量包含上述讨论的含有阿扑吗啡的药物组合物。
在一个实施方案中，提供了含有本发明药物组合物的泡罩。所述泡罩优选箔式泡罩并且包含基底，在该基底中形成了空腔，所述空腔装有粉末组合物，并且该空腔具有被可割破的覆盖物密封的开口。
优选，泡罩中装载的药剂和/或药物包括1-5mg粉末组合物，其中所述阿扑吗啡占所述粉末组合物的约3％至约80％、约5％至约50％、或约15％至约40％。当需要较少的治疗剂量时，例如当治疗女性性功能障碍时，所述阿扑吗啡占所述粉末组合物的约3％至约40％、约4％至约25％、或约5％至约20％。
根据本发明的另一个实施方案，如本文中所述，提供了包含本发明组合物的干粉吸入装置。
在另一个实施方案中，所述吸入器是主动式吸入器。在另一个实施方案中，所述吸入器是呼吸驱动的吸入器装置。
在一个实施方案中，本发明的组合物装于泡罩中，使用上述装置之一可将其中内含物分配出去。优选，所述泡罩是箔式泡罩。
在另一个实施方案中，所述泡罩包含与该组合物接触的聚氯乙烯或聚丙烯。
在另一方面，本发明涉及生产粉末化阿扑吗啡组合物的可吸入气雾剂的方法。
本发明的另一方面提供了阿扑吗啡在生产通过肺吸入治疗性功能障碍的药物中的用途。
虽然某些所述组合物、方法或治疗、吸入器、泡罩、吸入方法和剂量已经如前所述，例如包括优选平均颗粒大小为约40μg至约70μg的载体材料，但是应理解的是，根据其它实施方案，在这些组合物、方法或治疗、吸入器、泡罩、吸入方法和剂量中的载体材料可具有其它的平均颗粒大小范围，例如约5μm至约1000μm、约10μm至约70μm、约20μm至约30μm。
因此，由前述清楚地得出，与现有技术相比，本发明提供了许多显著的优势。特别是，本发明提供了阿扑吗啡的高性能吸入输送。该高性能使得能快速地达到峰血浓度和疗效的快速临床起效。本发明所提供的阿扑吗啡肺部给药效果是连贯一致并且是可再现的，并且所述高性能给药的一致性使得与阿扑吗啡给药相关的常见副作用减少。与如果使用其它给药途径所需要的总剂量相比，所述一致的高性能还需要较少的总剂量。
本发明显著的一个方面是允许给药比现有技术中所用量少很多的阿扑吗啡量，同时还获得了更高的阿扑吗啡血药浓度，但与现有技术阿扑吗啡治疗相比减少了副作用。的确，如下所示，根据本发明给药900μg阿扑吗啡，获得了比4mg Uprima(商品名)舌下片剂所获得的高6倍的阿扑吗啡血药浓度，但是没有导致任何显著的副作用，这与所述4mg片剂相反，该片剂由于不能接受的副作用分布而没有上市。
附图简介
图1示意性地显示了一种优选的吸入器，该吸入器可用于输送本发明的粉末制剂。
图2显示了可用于吸入装置中的不对称涡流室，该吸入器用来分配本发明的粉末制剂。
图3显示了不对称吸入器的备选涡流室的剖视图。
图4A和4B说明了实施例1中乳糖的粒径分布情况。
图5A和5B说明了实施例2中微粉化阿扑吗啡的粒径分布情况。
图6A、6B和6C显示了实施例2(a)和3中200μg阿扑吗啡-乳糖制剂的稳定性数据。
图7A和7B说明了对实施例2和3的阿扑吗啡-乳糖制剂进行的测试结果。
图8说明了实施例10中微粉化亮氨酸的粒径分布情况。
图9说明了实施例14中病人治疗组的勃起质量。
图10说明了实施例14中病人治疗组的反应率。
图11说明了实施例14中安慰剂治疗患者组的起效和效果持续时间。
图12说明了实施例14中200μg阿扑吗啡治疗患者组的起效和效果持续时间。
图13说明了实施例14中400μg阿扑吗啡治疗患者组的起效和效果持续时间。
图14说明了实施例14中800μg阿扑吗啡治疗患者组的起效和效果持续时间。
图15显示了给药后70分钟(T70)时，给予了400微克剂量和800微克剂量的每位患者的血药浓度的比较，还显示了2mg、4mg、和5mg的UprimaTM舌下片剂的已知平均Cmax。
图16-19显示了实施例15中讨论的I期研究期间收集的药代动力学数据。
图20说明了在实施例18中输送到ACI的11个元件中的每一个的药物量(微克)。
图21说明了在实施例19中输送到ACI的11个元件中的每一个的药物量(微克)。
图22显示了实施例20中制剂12A的全衰期剂量均匀性结果。
图23A和23B显示了如实施例4中所讨论的，从不同填充方式的泡罩中输送本发明组合物的输送剂量的均匀性。
优选实施方案的详细描述
本发明的实施方案涉及用于治疗性功能障碍的阿扑吗啡或其可药用盐或酯的可吸入制剂。本发明的实施方案还涉及制备所述阿扑吗啡制剂的方法以及使用所述制剂和包含所述制剂的吸入器来治疗性功能障碍的方法。本发明的实施方案还涉及阿扑吗啡在生产治疗性功能障碍的药物中的用途。
根据本发明的可吸入制剂优选通过干粉吸入器(DPI)给药，但也可以通过加压的计量式剂量吸入器(pMDI)或者甚至通过喷雾体系给药。
在本发明的上下文中，阿扑吗啡或其可药用盐或酯的剂量(例如微克)将以其盐酸盐(阿扑吗啡盐酸盐)的重量为基准来描述。例如，100μg“阿扑吗啡或其可药用盐或酯”是指100μg的阿扑吗啡盐酸盐，或等价量的其它盐、酯或碱。
干粉吸入器制剂
已知通过肺部给药微粒药物组合物来向病人给药药物活性剂，所述药物组合物包含细且干的颗粒(活性颗粒)形式的所述活性剂。该活性颗粒的大小对于决定活性剂在肺部中的吸收部位有着十分重要的作用。为了将颗粒带入肺部深处，所述颗粒必须非常细小，例如具有小于约10μm的质量平均空气动力学直径(MMAD)。空气动力学直径大于约10μm的颗粒可能撞击到咽喉壁并一般不能到达肺部。空气动力学直径在约5μm至约2μm范围内的颗粒一般沉积在呼吸性细支气管中，而空气动力学直径在约3μm至约0.05μm范围内的更细小的颗粒沉积在肺泡中。
在本发明的一个实施方案中，所述组合物包含含有阿扑吗啡的活性颗粒，所述活性颗粒具有不超过约10μm的MMAD。在另一实施方案中，所述活性颗粒具有约5μm至约2μm的MMAD。在另一实施方案中，所述活性颗粒具有约3μm至约0.05μm的空气动力学直径。在本发明的一个实施方案中，至少90％的阿扑吗啡颗粒具有5μm或更小的粒径。
但是，直径小于约10μm的颗粒在热力学上是不稳定的，因为其高的表面积与体积的比例，该比例提供了显著过量的表面自由能并促使颗粒凝聚。在吸入器中，小颗粒凝聚和颗粒粘附到吸入器壁上均是问题，这导致所述活性颗粒以大的聚集体离开吸入器或者不能离开吸入器且仍保留粘附在该装置的内部，或者甚至阻塞或堵塞吸入器。
在每次驱动吸入器之间、和在不同吸入器之间以及不同批次颗粒之间所述颗粒形成稳定聚集体程度的不确定性导致了差的剂量再现性。此外，聚集体的形成意味着所述活性颗粒的MMAD可以大大地增加，所述活性颗粒的聚集体不能到达肺部所需的部位。因此，本发明的一个目的是提供一种能提供良好再现性并由此提供精确且可预见的剂量给药的粉末制剂。
干粉制剂的计量剂量(MD)是由所述吸入装置呈现的以计量形式存在的活性剂的总质量。例如，MD可以是存在于Cyclohaler(商品名)胶囊中的活性剂的质量，或Aspirair(商品名)装置中箔式泡罩中活性剂的质量。
喷射剂量(ED)是驱动所述装置后发射出的活性剂的总质量。它不包括留在该装置内或表面上的材料。ED的测量是通过将该装置射出的总喷射质量收集于常被称为剂量均匀性采样仪(DUSA)的仪器中，并通过确认的定量湿化学分析将其回收。
细粒剂量(FPD)是驱动所述装置后发射出的空气动力学粒径小于定义的界限的活性剂的总质量。在本文所采用的术语细粒剂量或FPD中，所述空气动力学直径小于5μm。使用冲击器或撞击器，例如两级撞击器(TSI)、多级液体撞击器(MSLI)、Andersen级联冲击器或下一代冲击器(NGI)来测定FPD。每个冲击器或撞击器具有每一级预先确定的空气动力学粒径收集截止。通过整理分析由确认的定量湿化学分析定量的逐级活性剂回收来获得FPD值，其中使用单级截断来确定FPD或使用更复杂的逐级沉积的数学内插法。
细粒部分(FPF)通常被定义为FPD除以ED，并表示为百分比。在本文中，术语细粒剂量百分数(％FPD)用来表示占以不超过5μm的直径输送的总计量剂量的百分比(即％FPD＝100*FPD/总计量剂量)。
本文所采用的术语“超细粒剂量”(UFPD)用来表示由装置输送的直径不超过3μm的活性材料的总质量。本文所采用的术语“超细粒部分”用来表示由装置输送的直径不超过3μm的活性材料的总质量百分数。本文所采用的术语“超细粒剂量的百分数”(％UFPD)用来表示以不超过3μm的直径输送的总计量剂量百分比(即％UFPD＝100*UFPD/总计量剂量)。
在本文中术语“输送剂量”和“喷射剂量”或“ED”可相互交换使用。这些是按照吸入产品的通用EP专论所述的方式进行测定的。
“驱动吸入器”是指将粉末剂量从吸入器中其放置的位置中排出的过程。在所述粉末已经被装入准备使用的吸入器中之后进行该步骤。
细粒形成聚集体的趋势是指给定剂量的FPF是高度不可预料的，结果是可变比例的细粒将被给药到肺部或者肺部的正确部位。例如在仅含有细粒形式的药物的制剂中观测到该现象。这种制剂表现出差的流动性和差的FPF。
在试图改善这种情况并提供一致的FPF和FPD的尝试中，干粉制剂通常包括添加剂材料。
所述添加剂材料旨在减少干粉制剂颗粒间的粘着。认为所述添加剂材料干扰小颗粒间的微弱结合力，有助于保持颗粒分离和减少上述颗粒彼此间的粘着、如果在该制剂中存在其它颗粒的话，所述颗粒与其它颗粒的粘着以及与吸入装置内表面的粘着。当形成颗粒聚集体时，加入添加剂材料颗粒减少了这些聚集体的稳定性，致使它们在驱动吸入装置时产生的湍气流中更易崩解，由此颗粒从所述装置中排出并被吸入。随着所述聚集体崩解，所述活性颗粒可恢复为小的单个颗粒形式或能达到肺底部的少量颗粒的聚集体。
在现有技术中，讨论了包括截然不同的添加剂材料颗粒(通常大小比得上细活性颗粒)的干粉制剂。在一些实施方案中，所述添加剂材料可在活性颗粒和/或任何载体颗粒上形成涂层，通常是不连续的涂层。
优选地，所述添加剂材料是抗粘材料，并且其趋向于减少颗粒间的粘着，还将防止细粒与吸入器内表面的粘附。优选地，所述添加剂材料是抗摩擦剂或助流剂，并且将使所述粉末制剂在吸入器中具有更好的流动性。以这种方式使用的添加剂材料不必是通常所指的抗粘剂或抗摩擦剂，但是它们将具有减少颗粒间粘着或改善粉末流动的作用。所述添加剂材料有时指压力调节剂(FCAs)，并且它们通常产生了更好的剂量再现性和更高的FPFs。
因此，本文所采用的添加剂材料或FCA是这样一种材料，在其它颗粒存在下和相对于这些颗粒所暴露的表面，它在颗粒表面上的存在能改变该颗粒所经受的附着和粘合表面力。总之，该材料的功能是减少附着和粘合力。
所述颗粒彼此或与装置本身强烈结合趋势的减弱不仅减少了粉末的粘合和附着，而且还可以促成更好的流动性。这导致剂量再现性的改善，因为其减少了每次剂量计量出的粉末量的变化并改善了粉末从装置中的释放。它还增加了离开装置的活性材料到达病人肺底部的可能性。
当粉末位于吸入装置中时，其中存在不稳定的聚集体是有利的。如上所示，对于有效地并且可再现地离开吸入装置的粉末而言，这类粉末颗粒应是大的，优选大于约40μm。这种粉末可以呈大小约40μm或更大的单个颗粒和/或更细颗粒的聚集体，所述聚集体大小为约40μm或更大。形成的聚集体可以大到约1000μm，并且添加有添加剂材料，这些聚集体更易于在吸入时产生的湍气流中有效地崩解。因此，与基本上没有聚集体的粉末相比，在粉末中形成颗粒不稳定的或“软的”聚集体可以是有利的。在粉末被置于装置内时，上述不稳定的聚集体是稳定的，但是当粉末被分配出去时聚集体随之分裂和瓦解。
活性颗粒间粘合和附着的减少可导致与减小的聚集体大小或甚至单个颗粒等价的性能。
因此，在本发明的另一个实施方案中，所述组合物包含阿扑吗啡活性颗粒和添加剂材料。所述添加剂材料可以如WO97/03649所公开的呈趋向于与活性颗粒表面粘着的颗粒的形式。另外，所述添加剂材料可以通过例如WO02/43701所公开的共同碾磨方法涂敷于活性颗粒表面。
在本发明的某些实施方案中，所述阿扑吗啡制剂是“无载体”制剂，它仅包含阿扑吗啡或其可药用盐或酯以及一种或多种添加剂材料。上述无载体制剂描述于WO97/03649中，该专利的整个公开内容被结合入本文作为参考。根据这些实施方案，所述粉末制剂包括阿扑吗啡或其可药用盐或酯以及包含抗粘材料的添加剂材料。
所述粉末包括至少60重量％的阿扑吗啡或其可药用盐或酯，以粉末重量为基准。优选地，所述粉末包含至少70重量％、更优选至少80重量％的阿扑吗啡或其可药用盐或酯，以粉末重量为基准。最优选地，所述粉末包含至少90重量％、更优选至少95重量％、更优选至少97重量％的阿扑吗啡或其可药用盐或酯，以粉末重量为基准。相信引入尽可能少的粉末到肺部、尤其是将尽可能少的除活性成分外的材料给药到病人是具有生理益处的。因此，优选加入添加剂材料的数量尽可能地少。因此，最优选的粉末含有大于99重量％的阿扑吗啡或其可药用盐或酯。
优选地，在这些“无载体”制剂中，至少90重量％的粉末颗粒的粒径小于63μm，优选小于30μm并更优选小于10μm。如上所示，粉末中阿扑吗啡(或其可药用盐或酯)颗粒的大小应在0.1μm-5μm的范围内，以有效地输送到肺底部。当所述添加剂材料是微粒形式时，对于大小超过优选范围的这些添加颗粒输送到肺底部是有利的。
特别优选地，所述添加剂材料包含氨基酸。当氨基酸作为添加剂材料存在时，已经发现能提供高可呼吸的活性材料分数并还提供了良好的粉末流动性。优选的氨基酸是亮氨酸、尤其是L-亮氨酸。虽然通常优选L-型氨基酸，但是也可以使用D-型和DL-型。所述添加剂材料可以包含一种或多种下述的任何氨基酸：亮氨酸、异亮氨酸、赖氨酸、缬氨酸、蛋氨酸、半胱氨酸和苯丙氨酸。优选地，所述粉末包含至少80重量％、优选至少90重量％的阿扑吗啡(或其可药用盐或酯)，以粉末的重量为基准。优选地，所述粉末包括不超过8重量％、更优选不超过5重量％的添加剂材料，以粉末的重量为基准。如上所示，在一些情况下，所述粉末含有约1重量％的添加剂材料是有利的。所述添加剂材料还可以(或另选地)包括硬脂酸镁或胶体二氧化硅。
所述添加剂材料或FCA可以占约0.1重量％至约10重量％、优选0.15重量％至约5重量％、更优选0.5重量％至约2重量％。在本发明的上下文中，合适的添加剂材料包括，但不限于抗粘剂。添加剂材料可以包括，例如，硬脂酸镁、亮氨酸、卵磷脂和硬脂酰富马酸钠，并且它们更详细地描述于WO96/23485中，该专利被引入本文作为参考。
当所述添加剂材料是微粉化的亮氨酸或卵磷脂时，优选其占约0.1重量％至约10重量％。优选地，所述添加剂材料包含约3重量％至约7重量％、优选5重量％的微粉化亮氨酸。优选地，至少95重量％的微粉化亮氨酸的颗粒直径小于150μm，优选小于100μm，并最优选小于50μm。优选地，微粉化亮氨酸的质量平均直径小于10μm。
如果硬脂酸镁或硬脂酰富马酸钠被用作添加剂材料，优选其占约0.05％至约10％、约0.15％至约5％、约0.25％至约2％、或约0.15％至约0.5％。
在进一步试图改善干粉从分配装置的排出率并提供一致的FPF和FPD的尝试中，干粉制剂常包括与活性材料细粒混合的赋形剂粗载体颗粒。不是细活性颗粒彼此间粘附，而是细活性颗粒更趋向于与吸入装置中的粗载体颗粒表面粘着，但是一旦驱动分配装置并吸入呼吸道，即释放出所述颗粒并变成分散状，得到微悬浮体。所述载体优选具有大于约90μm的MMADs。
当分配非常小剂量的活性剂时，包含有粗载体颗粒也是非常吸引人的。准确且再现地分配非常少量的粉末是困难的，并且当仅分配非常少量的粉末且所述粉末主要含活性颗粒时，分配的粉末量的小变化将意味着活性剂剂量的大变化。因此，加入大赋形剂颗粒形式的稀释剂将使得给药剂量更可再现和更准确。
载体颗粒可以是任何可接受的惰性赋形剂或这些材料的组合的颗粒。例如，所述载体颗粒可以包含一种或多种选自糖醇、多元醇和结晶糖的材料。其它合适的载体包括无机盐例如氯化钠和碳酸钙，有机盐例如乳酸钠和其它有机化合物如多糖或寡糖。优选地，所述载体颗粒包含多元醇。特别是，所述载体颗粒可以是结晶糖例如甘露糖、葡萄糖或乳糖的颗粒。优选地，所述载体颗粒由乳糖组成。
但是，当向细活性颗粒的组合物中加入粗载体颗粒时，遇到了另一个困难：确保一旦驱动输送装置则细颗粒就离开相对大的载体颗粒的表面。
在确定到达所需肺吸收部位的活性材料剂量的比例时，将所述活性颗粒与其它活性颗粒和载体颗粒(如果存在的话)分散的步骤是重要的。为了改善分散效率，已知在所述组合物中包含具有上述讨论的性质的添加剂材料。在WO96/23485中公开了包含细活性颗粒、载体颗粒和添加剂材料的组合物。
因此，在本发明的一个实施方案中，所述组合物包含含有阿扑吗啡的活性颗粒和载体颗粒。所述载体颗粒的平均粒径为约5至约1000μm、约4至约40μm、约60至约200μm、或约150至约1000μm。载体颗粒的其它有用的平均粒径为约20至约30μm或约40至约70μm。
包含阿扑吗啡和载体颗粒的组合物还可以包含添加剂材料。所述添加剂材料可以如WO97/03649所公开的呈趋向于与活性颗粒表面粘着的颗粒的形式。另外，所述添加剂材料可以通过例如WO02/43701所公开的共同碾磨方法被包衣到活性颗粒的表面，或者如WO02/00197所公开的包衣到载体颗粒的表面。
在干粉吸入器中，将待给药的剂量以非加压的干粉形式存储，并且在驱动吸入器时，所述粉末颗粒被病人吸入。干粉吸入器可以是“被动式”装置，其中病人的呼吸是唯一的气体源，其提供装置的动力。“被动式”干粉吸入装置的例子包括Rotahaler和Diskhaler(GlaxoSmithKline)和Turbohaler(Astra-Draco)和Novolizer(商品名)(Viatris GmbH)。另外，可以使用“主动式”装置，其中使用压缩气体源或能量源。合适的主动式装置的例子包括Aspirair(商品名)(Vectura Ltd)和由Nektar Therapeutics制造的主动式吸入器(由美国专利6,257,233保护)。
在本文中，特别优选的“主动式”干粉吸入器是Aspirair吸入器并且在WO01/00262、WO02/07805、WO02/89880和WO02/89881中有更详细地描述，这些专利的内容被引入本文作为参考。但是，应理解的是，本发明的组合物可以由被动式或主动式吸入装置给药。
图1示意性地显示了一种优选的吸入器，该吸入器可用于将上述粉末制剂输送给病人。这类吸入器详细地描述于WO02/089880和WO02/089881中。
参照图1和图2，所述吸入器包括涡流喷嘴11，该喷嘴包括涡流室12以及出口和入口，用于产生粉末制剂的气雾剂。所述涡流室位于接口管13中，使用者通过接口管吸气来使用吸入器。空气通道(没有显示出)可以位于所述涡流室和接口管之间，由此使用者除了能够吸入粉末药物之外还能吸入空气。
所述粉末制剂存放在泡罩14中，其由支撑体和可刺穿的箔罩组成。泡罩支撑体15将泡罩放置在其中。如图所示，所述支撑体具有形成于其中的空腔，用来放置粉末制剂。所述空腔开口边缘由所述罩密封。涡流室的空气入口管终止于穿孔头16中，穿孔头16刺穿可刺穿的箔罩。贮存器17通过一通道与所述泡罩相连。空气供给源，优选手动操作的泵或加压气体罐或推进剂使所述贮存室充气(例如空气，在该实施例中)到预先确定的压力(例如，1.5巴)。在优选的实施方案中，所述贮存室包含被容纳在限定贮存室的圆筒中的活塞。所述活塞被推进所述圆筒中，以减少室内体积并加压充气。
当使用者吸气时，阀18被呼吸驱动的机械装置19打开，强迫来自加压气体贮存器的空气通过所述泡罩，其中所述粉末制剂夹带于该气流中。所述气流将该粉末制剂输送到涡流室12，其中在入口和出口之间产生了粉末制剂的旋转涡流。夹带于该气流中的粉末制剂不是连续地通过所述涡流室，而是在非常短的时间内(通常小于0.3秒，优选小于20毫秒)进入所述涡流室，并且在纯药物制剂(即不含有载体)的情况下，一部分粉末制剂粘附到所述涡流室的壁上。随后，所述粉末被存在于该粉末相邻的边界层中的高剪切力雾化。涡流作用使粉末制剂的颗粒解聚集，或者在含有药物和载体的制剂情况下使药物与载体脱离，由此粉末制剂的气雾剂通过出口离开所述涡流室。使用者通过接口管将所述气雾剂吸入。
所述涡流室可以被认为行使两种功能：解聚集作用，将颗粒聚集体分散为单独的、可呼吸的颗粒；和过滤作用，优选让小于某一大小的颗粒更容易地从出口排出。解聚集作用将粉末制剂的粘合聚集体分散为可呼吸的颗粒，并且过滤作用增加了所述聚集体在涡流室中的保留时间，从而使得有更多的时间让它们解聚集。解聚集作用可由湍流和由于涡流室中气流的速度梯度而产生的高剪切力来实现。在涡流室壁附近的边界层中的速度梯度最高。
所述涡流室基本上呈圆柱形室的形式。优选地，所述涡流室具有不对称的形状。在图2和图3所示的实施方案中，所述涡流室的壁8呈螺旋或卷轴形状。入口3基本上正切于涡流室1的外周，并且出口2一般与涡流室1的轴同心。因此，气体通过入口3正切进入涡流室1并通过出口2轴向离开。从出口2的中心测量的涡流室1的半径R由入口处的最大半径Rmax平缓地减小到最小半径Rmin。从入口3位置处沿θ角(theta)方向的半径R由R＝Rmax(1-θk/2π)给出，其中k＝(Rmax-Rmin)/Rmax。涡流室1的有效半径随着气流而减小，并且夹带的药物颗粒围绕着涡流室循环。这样，涡流室1的有效横截面积由于气流而减少，以致气流被加速并减少了夹带的药物颗粒的沉积。此外，当气流经过了2π弧度(360°)时，所述气流与通过入口3进入的气流平行，如此减少了由于冲撞气流而导致的湍流，这有助于减少涡流中的流体损失。
在入口3和出口2之间产生涡流，其中产生的剪切力用来解聚集粉末制剂颗粒。优选出口2的长度尽可能地短，以减少药物沉积在出口壁上的可能性。图3显示了图2中吸入器的涡流室的一般形式。涡流室的几何结构由下表中所列尺寸限定。在表中还列出了这些尺寸的优选值。应注意的是涡流室圆锥部分的高度h的优选值是0mm，因为已经发现当涡流室上端(顶部)是扁平的时，涡流室最有效地起作用。
  尺寸   优选值
  Rmax   室的最大半径   2.8mm
  Rmin   室的最小半径   2.0mm
  Hmax   室的最大高度   1.6mm
  h   室的圆锥部分的高度   0.0mm
  De   出口直径   0.7mm
  t   出口长度   0.3mm
  a   入口高度   1.1mm
  b   入口宽度   0.5mm
  α   入口管的锥形角度   9°，然后2°
室1的直径与出口2的直径的比值对喷嘴的气雾化性能有着强大的影响。对于图2的不对称喷嘴，其直径定义为(Rmax+Rmin)。该比值在4-12之间并优选在6-8之间。在图2和图3的优选实施方案中，该比值是6.9。
在该实施方案中显示，所述涡流室由聚醚醚酮(PEEK)、丙烯酸或黄铜制成，虽然也可以是多种另选的材料。为了高容量生产，优选涡流室由聚合物注射模制。合适的材料包括，但不限于聚碳酸酯、丙烯腈-丁二烯-苯乙烯(ABS)、聚酰胺、聚苯乙烯、聚丁烯对苯二甲酸酯(PBT)和聚烯烃，包括聚丙烯和聚乙烯对苯二甲酸酯(PET)。
根据本发明实施方案的吸入器能够产生含有高细粒部分的相对缓慢运动的气雾剂。该吸入器能使定量的粉末药物完全且可重复的气雾化并且以小于或基本上等于吸入气流速度的速度将该气雾化的剂量输送到病人的吸入气流中，由此减少了由于在病人口中碰撞而导致的沉积。此外，该有效的气雾化系统提供了一种简单、小型且低成本的装置，因为用于产生气雾剂的能量少。产生气雾剂所需的流体能量可定义为压力乘以流速的时间积分。其通常小于5焦耳并可以低到3焦耳。
在本发明的某些实施方案中，具有这样的粉末组合物是这样的：当驱动吸入装置时产生至少35％的细粒分数。特别优选地，细粒分数大于或等于45％、50％或60％。优选地，细粒分数至少为70％，并最优选至少为80％。在一个实施方案中，这种粉末包含阿扑吗啡和载体材料。
最优选地，用于分配粉末组合物的吸入装置是主动式吸入装置，在当驱动吸入装置时散布至少35％、优选至少50％、甚至更优选至少60％、甚至更优选至少70％并最优选至少80％的细粒分数。由于主动式装置不依赖于病人吸气以雾化药剂，因此剂量的输送比使用被动式吸入装置所观测到的更具重复性。
根据本发明的另一个实施方案，阿扑吗啡或其可药用盐或酯的剂量定义为给药剂量的细粒剂量。将要到达肺部阿扑吗啡的剂量百分比(FPD)取决于所用的制剂和所用的吸入器。因而，如本发明所预期的，当达到35％的％FPD时，1000μg剂量的阿扑吗啡盐酸盐将输送350μg阿扑吗啡到病人的肺部，同样当达到60％的％FPD时，相同剂量将输送600μg阿扑吗啡到病人的肺部，或者当％FPD是70％时将输送700μg。如此，根据制剂的FPD和所用的吸入器来确定阿扑吗啡的剂量是合适的，由多级液体撞击器或Anderson级联冲击器测定。
如此，根据本发明的另一个实施方案，提供了一种通过吸入治疗性功能障碍的方法，其包括吸入一剂粉末组合物到病人肺部，所述干粉组合物剂量在体外输送约100μg至约1800μg阿扑吗啡(以其盐酸盐的重量计)的细粒剂量，由多级液体撞击器(美国药典26，第601章，仪器4(2003))、Andersen级联冲击器或新一代冲击器测定。优选地，在体外，所述剂量输送约200μg至约1200μg的所述阿扑吗啡、约400μg至约1000μg的所述阿扑吗啡、约400μg至约900μg或约600μg至约800μg的所述阿扑吗啡的细粒剂量。另外，当获得所述疗效需要较少的阿扑吗啡时，例如当治疗女性性功能障碍时，优选该剂量输送约100μg至约900μg的所述阿扑吗啡、约200μg至约600μg的所述阿扑吗啡、约200μg至约400μg的所述阿扑吗啡的细粒剂量。
以上述方式联合多级液体撞击器定义的阿扑吗啡的剂量(这包括阿扑吗啡游离碱或阿扑吗啡的可药用盐或酯，以其盐酸盐的重量计)可以类似地与所述泡罩、吸入器和本文所述的组合物联合使用。
除了细粒部分之外，其它感兴趣的参数是上述定义的超细粒部分。虽然直径小于5μm(对应于FPF)的颗粒适合局部输送到肺部，但是相信，用于全身输送时，需要更细的颗粒，因为药物必须到达肺泡以吸收入血流中。因而，特别优选本发明的制剂和装置足以提供至少50％、更优选至少60％、并最优选至少70％的超细粒分数。
优选，至少90重量％的活性材料的粒径不超过10μm，最优选不超过5μm。因此在驱动吸入器时，所述颗粒提供了良好的悬浮体。
根据本发明的实施方案，为了确保获得并更重要地确保一致地获得最佳的细粒分数和细粒剂量，可使用主动式吸入装置来分配阿扑吗啡干粉制剂。优选，所述吸入装置包括呼吸触发装置，如此由病人开始吸气来触发剂量输送。这意味着病人不需要使其吸气与吸入装置驱动相一致，并且剂量可以在吸入气流的最佳点输送。这样的装置通常被称为“呼吸驱动式”。
在利用常规吸入器如上述Rotohaler和Diskhaler的本发明实施方案中，载体颗粒的粒径可以是约10至约1000μm。在某些上述实施方案中，载体颗粒的粒径可以是约20至约120μm。在另一些上述实施方案中，至少90重量％的载体颗粒的粒径小于1000μm并优选为60-1000μm。相对大尺寸的载体颗粒具有良好的流动和夹带特性。
在这些实施方案中，所述粉末还可以含有细颗粒的赋形剂材料，它例如可以是诸如上述提及的那些适合用作载体材料之一的材料，尤其是结晶糖如葡萄糖或乳糖。当同时存在细赋形剂材料和载体材料时，赋形剂材料可以是与载体材料相同或不同的材料。细赋形剂材料的粒径一般不超过30μm，并优选不超过20μm。
所述粉末还可以与其它赋形剂一起配制，以有助于输送和释放。例如，如上所讨论的，粉末组合物可以与相对大的载体颗粒一起配制，例如质量平均空气动力学直径大于90μm的载体颗粒，其有助于粉末的流动性。另外，也可以将疏水性微粒分散于载体材料中。例如，也可以将疏水性微粒分散于多糖或聚合基质中，整个组合物被制成微粒直接输送到肺部。多糖或聚合物起着进一步阻碍活性剂立即释放的作用。这可进一步有助于控制释放过程。合适的多糖的例子是黄原胶，同时合适的聚合材料包括聚乳酸、聚乙醇酸等。优选的疏水性材料包括固态脂肪酸，例如油酸、月桂酸、棕榈酸、硬脂酸、芥酸、山酸、或其衍生物(如酯和盐)。上述材料的具体实例包括磷脂酰胆碱、磷脂酰甘油和其它的天然和合成的肺表面活性剂例子。特别优选的材料包括金属硬脂酸盐，特别是硬脂酸镁，它已经证实可通过肺输送。
当大载体颗粒包含于使用被动式吸入装置(如上述讨论的Diskhaler和Rotahaler装置)分配的组合物中时，它们是特别有用的。在驱动这些装置时不会在其中产生很大的湍流，因此这种载体颗粒的存在是有利的，因为它们对粉末的流动性具有有利的影响，使得更容易从存储粉末的泡罩或胶囊中提取粉末。
在一些情况下，可以通过将该粉末的组分混合在一起而制得吸入的粉末。例如，可以通过将活性材料和乳糖的颗粒混合在一起而制得所述粉末。
在使用主动式吸入器如上述的Aspirair吸入器的本发明实施方案中，载体颗粒优选为5-100μm，并且其直径可以是40-70μm或20-30μm。例如可以通过筛分赋形剂而得到所需的粒径。对于40-70μm的所需粒径，可以将材料通过45μm和63μm的筛网进行筛分，由此排除通过45μm筛网的颗粒和排除不能通过63μm筛网的颗粒。最优选地，所述赋形剂是乳糖。
优选地，至少90％、最优选至少99％的阿扑吗啡颗粒的直径为5μm或更小。如下面详细的描述，当通过优选的主动式吸入器给药时，这样的制剂可以提供超过约80％的细粒部分和超过约70％的超细粒部分。
在当驱动时在分配装置中产生很大的湍流这样的制剂中，粉末不需要包含大载体颗粒以增强粉末的流动性。即使当粉末流动性差时该装置也能提取粉末，因此在这种制剂中使用的稀释材料可以具有较小的粒径。在一个实施方案中，赋形剂材料颗粒的直径甚至可以为10μm或更小。
其中通常使用本发明的粉末组合物的干粉吸入器包括“单剂量”装置，例如Rotahaler(商品名)和Spinhaler(商品名)，其中将述粉末组合物的各个剂量输入装置中，例如输入单剂量胶囊或泡罩中，和多剂量装置中，例如Turbohaler(商品名)中，其中在驱动吸入器时，一剂量的粉末从包含在装置中的粉末材料的贮存室中排出。
如已经提及的，在某些粉末的情况下，与如果使用其它形式的装置相比，主动式吸入装置提供了如下优点：将可以获得更高的细粒分数和更一致的剂量与剂量的重复性。这种装置例如包括Aspirair(商品名)或Nektar Therapeutics主动式吸入装置，可以是呼吸驱动式装置，其中由病人的吸气驱动粉末的气雾化云烟的产生。
当存在时，载体颗粒的量可以最高达到99重量％、最高达到95重量％、最高达到90重量％、最高达到80重量％、或最高达到50重量％，以粉末的总重量为基准。如果存在，任何细赋形剂材料的量可以最高达到50重量％并优选最高达到30重量％、尤其是最高达到20重量％，以粉末的总重量为基准。
当谈到粉末颗粒的粒径时，应理解的是，除非相反地指出，所述粒径是体积重量粒径。粒径可以通过激光衍射方法计算。当所述颗粒还包括颗粒表面上的添加剂材料时，优选包衣的颗粒的粒径还在所指出的未包衣的颗粒的优选大小范围内。
清楚地希望的是尽可能大比例的活性材料颗粒被输送到深部肺，同时通常优选尽可能少的其它组分渗入深部肺。因此，粉末通常包括活性材料颗粒和承载所述活性材料颗粒的载体颗粒。
如WO01/82906所述，还可以在剂量中提供添加剂材料，其向病人指示已经给药了。所述添加剂材料(在下文中称为指示材料)可以存在于被配制成用于干粉吸入器的粉末中，或者以单独的形式存在，例如存在于吸入器中单独的位置，使得添加剂材料与含有活性材料的粉末同时或相继地被夹带进吸入产生的气流中。
在某些情况下，例如当任何载体颗粒和/或任何细赋形剂材料本身能诱导口咽区域中的感觉时，该载体颗粒和/或细赋形剂材料可构成指示剂材料。例如，载体颗粒和/或任何细粒赋形剂可包含甘露醇。另一种合适的指示剂材料是甲醇。
如上所述，本发明的实施方案提供了一种可吸入的粉末组合物，其包括与载体材料混合的阿扑吗啡。合适的阿扑吗啡酯的例子是二异丁酰阿扑吗啡。另外，所速阿扑吗啡包括阿扑吗啡盐酸盐或所述阿扑吗啡是游离碱形式。
在任何情况下，给予的阿扑吗啡量为约200μg至约1800μg的所述阿扑吗啡，或约300μg至约1600μg的所述阿扑吗啡，或约400μg至约1200μg的所述阿扑吗啡。在另一个实施方案中，根据个体病人的需要和耐受性，所给予的剂量在400μg和1200μg之间逐渐增长。例如，给予的剂量可以是约400、约500、约600、约700、约800、约900、约1000、约1100和/或约1200μg的所述阿扑吗啡。当较少的剂量足以获得所述疗效时，例如当治疗女性性功能障碍时，给予的剂量可以是约100、约200、约300、约400、约500和/或约600μg的所述阿扑吗啡。
当吸入时，这些粉末组合物优选表现出达到疗效的时间小于15分钟，优选小于约10分钟，最优选小于约9分钟。这得到了下面更详细讨论的药代动力学数据的支持。该数据表明除了一位受试者之外的所有受试者，对于所有的测试，阿扑吗啡剂量均在给药1-3分钟之后获得了Cmax。血浆中药物的清除相对快速，在药代动力学研究中，观测到所有测试剂量的末端半衰期为大约60分钟。这种快速的血浆药物清除是有利的，因为已知阿扑吗啡具有副作用，例如瞌睡，这会有损病人执行某些任务，例如开车或操作重型设备。
另外，还证实Cmax、AUC0-∞和AUC0-t与剂量成比例。
在本发明的某些实施方案中，每个剂量存储于发泡包装的箔式“泡罩”中。阿扑吗啡易被氧化，因此在给药前防止(或基本上限制)阿扑吗啡氧化是重要的。根据使用箔式泡罩的本发明实施方案，通过将每个剂量存储于密封的箔式泡罩中防止了给药前制剂暴露于空气中(和不能接受的阿扑吗啡氧化)。密封的箔式泡罩通常足以保护阿扑吗啡不被氧化，但是在某些气候下，例如在远东这样的世界部分地区，水解是潜在的问题并且进一步防止(或限制)水解的方法是将许多泡罩放入另一个密封的容器，例如密封的包中，该包例如由箔如铝箔制成。另外，进一步的机械保护也是合乎需要的，在存储和运输等期间保护密封的泡罩不受损坏。使用密封的箔式泡罩(和任选的密封包和/或其它保护性包装)消除了要将抗氧化剂包括在制剂中的任何需要。
将本发明的阿扑吗啡干粉组合物转移到箔式泡罩中用于进行下面讨论的试验。泡罩由基底和罩子构成。基底材料是包含与药物接触的聚合物层、软回火的铝层和外部聚合物层的层压制品。铝层提供了湿气和氧气的阻挡层，同时聚合物提供了与药物接触的相对惰性的层。软回火的铝层是弹性的，由此它可以被“冷成形”为泡罩形状。它通常为45-47μm厚。外部聚合物层为所述层压制品提供了额外的强度。罩子材料是包含热封漆、冷轧铝层(通常为20-30μm厚)和外部聚合物层的层压制品。在热封期间，热封漆键合到基底箔层的聚合物层上。铝层是冷轧的以便于刺穿。用于与药物接触的聚合物层的材料包括聚氯乙烯(PVC)、聚丙烯(PP)和聚乙烯(PE)。基底箔上的外部聚合物层通常是定向的聚酰胺(oPA)。
加压的计量式剂量吸入器制剂
加压的计量式剂量吸入器(pMDI)通常具有两个部件：罐体部件，其中加压存储了呈悬浮液或溶液形式的药物颗粒(阿扑吗啡或其可药用盐或酯)；以及用于固定和驱动罐体的容器部件。一般地，罐体将含有多剂量制剂，虽然也可以具有单剂量罐体。所述罐体部件一般包括带阀门的出口，罐体的内含物可以由此排出。气雾剂药物是由pMDI通过向罐体部件施加压力，将其推进容器部件，由此打开带阀门的出口，使药物颗粒通过带阀门的出口传送通过容器部件并从容器部件的出口排出而分配的。一旦从罐体中排放，药物颗粒即“雾化”形成气溶胶。
目的是病人用他或她的吸气来配合气溶胶化的药物的排放，从而药物颗粒被夹带入病人的吸气气流中并输送到肺部。
一般地，pMDIs使用推进剂来将罐体的内含物加压和推动药物颗粒离开容器部件的出口。在pMDI吸入器中，以液体形式提供制剂，并随同推进剂将制剂存储在罐体中。推进剂可以呈多种形式。例如，推进剂可包括压缩气体或液化气体。合适的推进剂包括CFC(含氯氟烃)推进剂，例如CFC11和CFC12，以及HFA(氢氟烷)推进剂，例如HFA134a和HFA227。一种或多种推进剂可用于给定的制剂。
为了使吸气更好地配合吸入器的驱动，可以使用呼吸驱动式阀系统。这种系统例如可以从Baker Norton和3M购得。为了使用这种装置，病人“准备好”该装置，随后当病人吸气时剂量自动喷射。
根据本发明的某些实施方案，pMDI制剂被用来将阿扑吗啡输送到病人肺部。给予的阿扑吗啡量为约200μg至约1800μg的所述阿扑吗啡，或约300μg至约1600μg的所述阿扑吗啡，或约400μg至约1200μg的所述阿扑吗啡。在另一个实施方案中，根据个体病人的需要和耐受性，所给予的剂量在400μg和1200μg之间逐步增长。例如，给予的剂量可以是约400、约500、约600、约700、约800、约900、约1000、约1100和/或约1200μg的所述阿扑吗啡。
当较少的剂量足以获得所述疗效时，例如当治疗女性性功能障碍时，给予的剂量可以是约100、约200、约300、约400、约500和/或约600μg的所述阿扑吗啡。
在某些实施方案中，pMDI制剂是“悬浮液”型制剂或“溶液”型制剂，均使用液化气体作为推进剂。就达到疗效的时间和疗效的持续时间而言，认为pMDI制剂的体内作用将与上述DPI制剂的体内作用相似。
溶液pMDI
在pMDI技术之中，溶液pMDIs由于其提供最细的烟雾而被认为是最适于全身性肺输送的，并且可以通过改进装置而更易于被最优化。近来研制的阀(例如购自Bespak的)还提供了超过当前系统的有效负载的增加，即溶液pMDIs可以比悬浮液型pMDIs输送更大的系统剂量。
溶液pMDI技术可用于制备输送阿扑吗啡酯(如二异丁酰阿扑吗啡)的含有HFA推进剂的制剂。
但是，常规的溶液pMDI技术被认为不适合输送含有HFA推进剂的阿扑吗啡或其可药用盐。特别是，阿扑吗啡碱太不稳定以致不能使用当前技术进行配制，而阿扑吗啡盐极性太强以致不能被制成HFA推进剂的溶液。例如，在其体系中，阿扑吗啡盐酸盐需要至少50％乙醇以获得合适或可接受的溶解度，但上述体系既不是技术上可接受的，也不能被病人接受。即使在这样的体系中，也仅获得了＜25μg/剂量的溶液浓度，这远远低于与干粉吸入剂相关的上述有效剂量。
以前，配药师设法将pMDI溶液中存在的含水量最小化，因为已知水减少制剂的细粒分数(例如，如WO02/03049的记载)和/或减少制剂的稳定性(例如，如WO01/89616的记载)。
根据本发明的实施方案，通过向体系中有意地加入水而令人惊讶地提供了包括阿扑吗啡或其可药用盐的pMDI溶液。特别是，相信合适的pMDI溶液可以通过如下获得：将阿扑吗啡或其可药用盐加入推进剂溶液中，该溶液包括约50％-98％w/w的HFA134a(1，1，1，2-四氟乙烷)和/或HFA227(1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷)、约2％-10％w/w的水和约0％-47％w/w的乙醇。优选地，含水量为大于5％至约10％w/w。至于乙醇，优选其含量为约12％-40％w/w。优选地，12ml溶液除了含有HFA134a、水和/或乙醇之外，还含有约170mg阿扑吗啡盐酸盐。3M涂敷的(杜邦3200200)罐体可用作吸入器的罐体。
悬浮液pMDI
还可以使用悬浮液pMDIs来输送阿扑吗啡或其可药用盐到肺部。但是，悬浮液pMDIs具有许多缺点。例如，悬浮液pMDIs通常比溶液pMDIs输送的剂量低并且倾向于出现与悬浮液相关的其它问题，例如剂量不一致性、阀阻塞和悬浮液不稳定性(例如沉淀)。由于这些和其它原因，悬浮液pMDIs的配制和生产比溶液pMDIs复杂得多。
根据本发明的一个实施方案，提供了阿扑吗啡或其可药用盐的悬浮液pMDI。优选地，悬浮液pMDI的推进剂是两种市售HFA推进剂，最优选约60％HFA227(1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷)和约40％HFA134a(1，1，1，2-四氟乙烷)的混合物。该方法显示出初始物理稳定性(由于密度匹配)而不用添加其它赋形剂。这提示上述体系易于制造，虽然可以加入低浓度的其它赋形剂以改善药剂的美感。例如，将约60％HFA227和约40％HFA134a的混合物与阿扑吗啡盐酸盐一起配制装入具有Bespak BK630系列的0.22mm致动器的3M涂敷的(杜邦3200 200)罐体中。
喷雾系统
其它可能的给药方法是通过喷雾系统。这种系统包括常规超声喷雾系统和喷射喷雾系统，以及近来介绍的手持式装置如Respimat(来自Boehringer Ingelheim)或AERx(来自Aradigm)。在这种系统中，阿扑吗啡或其可药用盐或酯可以在无菌水溶液中，例如在含有抗氧化剂如焦亚硫酸钠的溶液中被稳定化。剂量将与上述相似，考虑到在喷雾系统中将会有较少百分比的阿扑吗啡到达肺部而进行调节。虽然可以使用这些系统，但是就疗效和使用的方便性而言，它们明显不如上述DPI系统。
实施例
下面讨论了举例说明本发明的多种实施例。除非另有指示，实施例所使用的吸入装置是由Vectura Limited制造的Aspirair实验性吸入器。
实施例1：制奋乳糖
Respitose SV003(DMV International Pharma，荷兰)乳糖的过筛部分的制造方法如下：将大批材料筛过63μm筛网。然后将该材料经45μm筛网筛分，收集保留的材料。图4A和4B显示了由Mastersizer2000(Malvern Instruments有限公司(Malvern，UK)制造)进行的两批乳糖的粒径分析结果。
如图所示，乳糖的体积重量平均粒径为约50至约55μm，d10为约4-10μm，d50为约50-55μm，而d90为约85-95μm，其中d10、d50和d90是指10％、50％和90％的分析的乳糖的直径。
实施例2：阿扑吗啡-乳糖制剂的制备
阿扑吗啡盐酸盐来自Macfarlan Smith有限公司，并根据下述产品说明进行微粉化：≥99.9％质量＜10μm，以激光衍射分析为基准。激光衍射分析的实际典型结果如下：d10＜1μm，d50＜1-3μm，d90＜μm，其中d10、d50和d90是指10％、50％和90％的分析的阿扑吗啡盐酸盐的直径。将阿扑吗啡盐酸盐在氮气(而不是常规采用的空气)下微粉化，以防止氧化降解。图5A和5B显示了由Mastersizer 2000(MalvernInstruments有限公司(Malvern，UK)制造)进行的两批微粉化阿扑吗啡盐酸盐的粒径分析结果。
实施例2(a)：200μg制剂的制备
将70g实施例1的乳糖放入带有合适的混合器的金属混合容器中。然后加入10g微粉化的阿扑吗啡盐酸盐。然后向混合容器中再加入70g实施例1的乳糖，并翻转所得混合物15分钟。然后让所得混合物通过150μm筛网。随后再次混合过筛的混合物(即通过筛网的混合物部分)15分钟。
阿扑吗啡-乳糖粉末的粒径分布(由Andersen级联冲击器(美国药典26，第601章，仪器3(2003)))显示出该药物颗粒已经充分分散。特别是，200μg剂量的粒径分布如下：
细粒剂量(＜5μm)                 117μg
超细粒剂量(＜2.5μm)             80μg
MMAD(质量平均空气动力学直径)     1.94μm
实施例2(b)：100μg制剂的制备
将72.5g实施例1的乳糖放入带有合适的混合器的金属混合容器中。然后加入5g微粉化的阿扑吗啡盐酸盐。然后向混合容器中再加入72.5g实施例1的乳糖，并翻转所得混合物15分钟。然后让所得混合物通过150μm筛网。随后再次混合过筛的混合物(即通过筛网的混合物部分)15分钟。
如下所述，参照图7A和7B，在实施例2(a)和2(b)的某些批次中，所用的混合器是Inversina变速转筒混合器，它是一种低剪切力混合器，由Christison Scientific Equipment Ltd(英国，盖茨黑德)经销。在其它批次中，所用的混合器是Retsch Grindomix混合器，它是一种较高剪切力混合器，也由Christison Scientific EquipmentLtd经销。显示出解聚集作用对混合处理的强度敏感，但是使用安装了金属容器的低剪切力混合器，例如上述Inversina混合器，获得了一致的细粒分数(约60％)。
实施例3：将制剂加入泡罩中
按照下述方式，将实施例2(a)和2(b)的制剂分别加入泡罩中。将3mg阿扑吗啡-乳糖制剂加入各个泡罩中。各个泡罩的基底是冷成形的铝泡罩，其由定向的聚酰胺(外部)、45μm铝(中心)和PVC(内部)形成。泡罩的罩子由冷轧的30μm箔罩制成，具有热封漆。制剂被装入泡罩内部之后，将罩子罩到泡罩基底上以密封泡罩，并且通过热封漆将罩子热封于基底上。
在初始研制期间，使用了上述的铝/PVC泡罩。在研究期间(不是出于技术原因)，我们又测试了铝/聚乙烯(PE)泡罩，预期在性能上没有差异。但是，显示在下表中的结果表明PE泡罩材料似乎导致了差很多的性能。还证实阿扑吗啡盐酸盐在聚乙烯存在下化学降解了。
表1-PE和PVC泡罩中平均药物保留的差异
  平均药物保留PE泡罩   平均药物保留PVC泡罩
  DUSA   43.6μg   12.9μg
  初始稳定性   44.7μg   13.9μg
使用PE泡罩的初始稳定性数据还显示了一个月之后，与初始峰相比，一些相关的物质峰有所增加，这提示在PE存在下配制的产品发生了降解。
因此，PVC箔式泡罩体系优选用于与阿扑吗啡盐酸盐一起使用。聚丙烯也是可接受的替代品。
实施例4：稳定性数据
将上述含有实施例2(a)的阿扑吗啡-乳糖制剂(其中每个制剂含有6.67％的药物(200μg))的参照泡罩放入热封的铝层状包中以重复病人包装。存储条件为25℃和60％相对湿度，以及40℃和75％相对湿度(加速存储条件)。在一年中，收集两种存储条件下1个月和3个月的测试期的稳定性数据以及在25℃和60％相对湿度下存储的泡罩另外于6个月、9个月和12个月的测试期的稳定性数据。稳定性测试结果显示于图6A至6C中。
化学稳定性测试了药物物质的稳定性。该项测试是必须的，因为阿扑吗啡盐酸盐以不稳定而闻名，尤其是在氧气/空气和水存在下。
为了测试化学稳定性，将制剂从层状包和泡罩中取出，并使用高效液相色谱(HPLC)进行测试。分析值是预计的制剂中阿扑吗啡含量的百分数值，相关物质(Rel Subs)是在色谱图中以总峰面积的百分数表示的总相关物质峰。本领域普通技术人员将理解的是，这些数值(显示在图6A中)很好地在相关物质的0.1％的可接受参数内。
在同样的时间框架中，还测定了物理稳定性。这是稳定性方案的“性能”方面，其调查了输送到深部肺的药物量是否会随时间而不同。该结果列于图6B和6C中。
按照标准操作，在11DUSAs中使用Aspirair(商品名)装置测定了输送剂量的均匀性，其中没有记载第一次发射的数据。这意味着，对于第2-11次发射(达到所需的n＝10)，计算了输送的剂量的均匀性。制剂是20％的药物混合物(按照标准实施例制造)，填充了3mg，得到额定剂量600μg。
使用Andersen级联冲击器进行细粒的空气动力学测试，其中FPD为≤5μm的细粒剂量和FPF为≤5μm的细粒分数。均匀性和空气动力学测试的流速均为60l/min。
表4-机械填充式泡罩
  测试编号             输送的剂量
  个体 剂量2-11的平均值(n＝10)
  (1   ND 平均值＝503标准偏差＝14％相对标准偏差＝2.7平均值占额定值的％＝89质量平衡(％)＝98
  2   489
  3   495
  4   508
  5   514
  6   532
  7   488
  8   506
  9   509
  10   493
  11   497
显示10个测试剂量中每个输送剂量(μg)的图表显示在图23A中。
表5-人工填充式泡罩
  测试编号             输送的剂量
  个体 剂量2-11的平均值(n＝10)
  (1   ND) 平均＝556标准偏差＝25％相对标准偏差＝4.5平均值占额定值的％＝93质量平衡(％)＝92
  2   536
  3   593
  4   591
  5   584
  6   539
  7   521
  8   543
  9   545
  10   560
  11   548
显示10个测试剂量中每个输送剂量(μg)的图表显示在图23B中。
实施例5：吸入测试
使用Aspirair实验性吸入器对含有阿扑吗啡-乳糖制剂的泡罩进行测试。
为了获得如下所述的吸入数据，将吸入装置与下列三种仪器联用：多级液体撞击器(MSLI)(美国药典26，第601章，仪器4(2003))、Anderson级联冲击器(ACI)(美国药典26，第601章，仪器3(2003))和剂量单位采样仪器(DUSA)(美国药典26，第601章，仪器B(2003))。
DUSA用于测定离开吸入器的药物总量。由该装置的数据，获得了计量的和输送的剂量。输送剂量被定义为吸入器的药物总量。其包括DUSA装置的喉管、DUSA装置的测量部分和DUSA装置的后续过滤器中的药物量。它不包括留在泡罩中或吸入器其它区域中的药物，并且不计在DUSA装置的测量过程中“丢失的”药物。计量的剂量包括离开泡罩的所有药物。
MSLI是用于评估干粉制剂的深部肺输送的装置。MSLI包括五级级联冲击器，根据美国药典26，第601章，仪器4(2003)和欧洲药典，方法5.2.9.18，仪器C，附录2000，用于确定干粉吸入器(DPIs)的粒径(空气动力学尺寸分布)。
ACI是用于评估干粉制剂的深部肺输送的另一种装置。ACI是多级级联冲击器，根据美国药典26，第601章，仪器3(2003)，用于确定干粉吸入器(DPI)的粒径(空气动力学尺寸分布)。
如下所述，MSLI和ACI测试装置可用于确定其中细粒剂量(FPD)，即例如微克级的，在与深部肺输送有关的测试装置部分中测定的药物的量，以及确定细粒部分(FPF)，即在与深部肺输送有关的测试装置部分中测定的计量剂量的百分数。
图7A和7B说明了对实施例2的阿扑吗啡-乳糖制剂进行的测试结果。使用Copley吸入数据分析软件(CITDAS)V1.12，由MSLI和ACI数据得出FPD、FPF和MMAD值。在图7A中，给出了六种制剂的数据，这些制剂在栏5000中给出。图7B给出了另外四种制剂的数据。在每个图中，制剂的测试数据被分为两类：与制剂输送剂量的均匀性有关的数据(栏6000)和与制剂的细粒径性能相关的数据(栏7000)。
参照图7A，在栏5000中列出的前五种制剂包括3mg的实施例2(b)中的100μg制剂。列出的第六种制剂包括3mg的实施例2(a)中的200μg制剂。在栏5000中列出的第一、第二和第六种制剂含有注释
“Inversina”，用以指示实施例2中所用的混合器是Inversina混合器，并且列出的第三、第四和第五种制剂含有注释“Grindomix”，用以指示实施例2中所用的混合器是Grindomix混合器。列出的第二和第四种制剂还含有注释“Air Jet”，用以指示在这些制剂中，实施例1中的乳糖经Air Jet筛网过筛，Air Jet筛网是应用真空的分离筛仪器，而不是常规的分离筛(它用于列出的第一、第三、第五和第六种制剂中)。列出的第五种制剂还含有注释“20-30μm超细”，用以指示该材料的大约粒径范围。
在图7A的6000项中，上述DUSA装置用于提供关于泡罩中药物保留(6012)、吸入器中药物保留(6013)、输送剂量(6015)、计量剂量(6020)和质量平衡百分数(6025)的制剂数据。注释n＝10表示对于给出DUSA数据的三种制剂，每种均由吸入器和DUSA装置喷射了10次。6000项列出的数据是10次喷射的平均值。
在图7B的7000项中，细粒性能由两种不同的装置MSLI和ACI测定。ACI数据显示在括号()中。在任何情况下，7000项中给出的数据是粒径直径小于5μm的颗粒(在该讨论部分中称为“细粒”)的数据。因此，栏7012提供了泡罩中细粒药物保留，栏7013提供了吸入器中细粒药物保留，栏7015提供了输送剂量中的细粒量，栏7020提供了制剂的FPD，栏7025提供了制剂的FPF，栏7015提供了计量剂量中的细粒量，栏7035提供了MSLI(ACI)测试中制剂的质量平衡百分数，以及栏7036提供了制剂的测试流速。栏7005表示吸入器和MSLI(或ACI)的喷射次数，而列出的数据是“n”次喷射的平均值。
图7B与图7A相似，相似项目具有相同的参考号。栏5000中列出的第一制剂包括3mg的实施例2(b)中的100mg制剂，余下的四种制剂包括3mg的实施例2(a)中的200mg制剂，所有的制剂由Inversina混合器制造，并且由使用45和63μm的筛网制备的乳糖制得。除了n＝11之外，栏6000中的DUSA数据按照与图7A相同的方式获得。使用ACI装置，在n＝2并且流速60L/min下得到7000项中所有的细粒性能数据。
如图7A和7B所示，当使用低剪切力Inversina混合器来混合制剂时，细粒分数(FPF)在62％-70％范围变化，并且输送剂量的百分比在81％-94％范围变化。由较高剪切力的Grindomix混合器制造的制剂显示出，包含45-63μm乳糖的制剂的细粒分数为47％-50％。由较高剪切力的Grindomix混合器制造并含有粒径为20-30μm乳糖的制剂显示出升高的细粒分数，为62％。
实施例6：3mg泡罩中400μg制剂的制备
可以按照上述实施例2给出的方式制备400μg制剂，在下述中给出了组分含量：
  组成   含量(μg)   百分比
  阿扑吗啡盐酸盐   400   13.33
  乳糖   2600   86.66
  总计   3000   100
实施例7：3mg泡罩中600μg制剂的制备
可以按照上述实施例2给出的方式制备600μg制剂，在下述中给出了组分含量：
  组成   含量(μg)   百分比
  阿扑吗啡盐酸盐   600   20
  乳糖   2400   80
  总计   3000   100
虽然上述参考实施例使用“填充重量”为3mg的泡罩，应理解的是还可以使用大一些或小一些的填充重量。例如，在下述实施例8-12中，填充重量为1mg或2mg。虽然可以使用填充泡罩的各种技术以达到上述填充重量，但是已知的是由Harro-Hoefliger Omnidose Drum填充器已经获得了填充重量在1mg至5mg之间的商业生产泡罩。
实施例8：2mg泡罩中800μg制剂的制备
可以按照上述实施例2给出的方式制备800μg制剂，在下述中给出了组分含量：
  组成   含量(μg)   百分比
  阿扑吗啡盐酸盐   800   26.66
  乳糖   1200   73.33
  总计   2000   100
实施例9：1mg泡罩中含有硬脂酸镁的200μg制剂的制备
可以由下述给出含量的硬脂酸镁和组分制备200μg制剂：
  组成   含量(μg)   百分比
  阿扑吗啡盐酸盐   200   20.00
  乳糖   797.5   79.75
  硬脂酸镁   2.5   0.25
  总计   1000   100
除了将硬脂酸镁和阿扑吗啡一起加入混合物之外，按照上述实施例2给出的方式制备该制剂。
实施例10：2mg泡罩中含有亮氨酸的400μg制剂的制备
可以由下述给出含量的亮氨酸和组分制备400μg制剂：
  组成   含量(μg)   百分比
  阿扑吗啡盐酸盐   400   20
  乳糖   1560   78
  微粉化亮氨酸   40   2
  总计   2000   100
除了将微粉化亮氨酸和阿扑吗啡一起加入混合物之外，按照上述实施例2给出的方式制备该制剂。
图8显示了用Mastersizer 2000(由Malvern Instruments有限公司(Malvern，UK)制造)进行的优选的微粉化亮氨酸的粒径分析结果。如图所示，示例性的微粉化的亮氨酸具有3.4μm的体积重量平均颗粒直径，并且90％颗粒的体积重量平均颗粒直径小于6μm。
实施例11：2mg泡罩中200μg制剂的制备
可以按照上述实施例2给出的方式制备200μg制剂，在下述中给出了组分含量：
  组成   含量(μg)   百分比
  阿扑吗啡盐酸盐   200   10
  乳糖   1800   90
  总计   2000   100
实施例12：1mg泡罩中200μg制剂的制备
可以按照上述实施例2给出的方式制备200μg制剂，在下述中给出了组分含量：
  组成   含量(μg)   百分比
  阿扑吗啡盐酸盐   200   20
  乳糖   800   80
  总计   1000   100
实施例13：2mg泡罩中400μg制剂的制备
可以按照上述实施例2给出的方式制备400μg制剂，在下述中给出了组分含量：
  组成   含量(μg)   百分比
  阿扑吗啡盐酸盐   400   20
  乳糖   1600   80
  总计   2000   100
实施例14：经DPI吸入阿扑吗啡治疗的病人的体内临床数据
在该研究中随机给予，35名志愿患者以下4种剂量：安慰剂、200μg阿扑吗啡盐酸盐、400μg阿扑吗啡盐酸盐、或800μg阿扑吗啡盐酸盐。使用Aspirair实验性装置由实施例3的泡罩(3mg泡罩中含有200μg阿扑吗啡盐酸盐)或安慰剂泡罩(仅有乳糖)给予剂量。
在治疗期间，给予病人指定的剂量并让其独自呆着，观看一小时的视觉上的性刺激(VSS)。在给药后50-55分钟，警告患者研究将在60分钟时结束。60分钟后，要求病人评定他们对VSS反应的质量和持久性。在这点上，将反应的质量定义为下述4级之一：0：没有效果；1：有些肿胀，但不坚挺；2：有些肿胀并且有些坚挺，但不适合插侵入；3：坚挺并且肿胀，能够插入但没有完全勃起；4：完全勃起。
该项研究以双盲模式进行，其中给予治疗的医疗护理专业人员和患者均不了解给予的实际剂量。将参与本研究的患者随机分组。在治疗期间，不考虑剂量，35名患者中的每一位均接受4个泡罩，即接受400μgHCl剂量的患者将接受2个阿扑吗啡盐酸盐泡罩和2个安慰剂泡罩，并且仅接受安慰剂的病人接受4个安慰剂泡罩。
研究显示400μg和800μg阿扑吗啡盐酸盐治疗组相比于安慰剂组或200μg阿扑吗啡盐酸盐剂量治疗组获得了最快的疗效起效、最长的持久性和最完全的勃起。例如，800μg阿扑吗啡盐酸盐治疗组在给药阿扑吗啡盐酸盐之后约8分钟或更短的时间内表现出中值起效，而200μg阿扑吗啡盐酸盐组则需要约11分钟或更短的时间，以3级和4级反应者为基准。对于400和800μg组，快到4分钟就获得了3级或4级反应。我们认为，与同时给予4个剂量相比，如果单剂量重复该治疗(即1个800μg泡罩剂量)，那么治疗反应会表现出更加快速的起效，从而提供了更加有效的治疗。
在该研究中，安慰剂治疗患者(4个泡罩，每个由安慰剂组成)显示出31.4％的平均反应率。200μg组(4个泡罩，1个含有200μg阿扑吗啡盐酸盐，其余3个泡罩均含有安慰剂)显示出22.9％的平均反应率，400μg组(4个泡罩，2个含有200μg阿扑吗啡盐酸盐，其余2个泡罩均含有安慰剂)显示出48.5％的平均反应率，而800μg组(4个泡罩，每个含有200μg阿扑吗啡盐酸盐)显示出58.8％的平均反应率。由于相比于安慰剂或200μg治疗的那些患者，400μg和800μg治疗的患者显示出高得多的反应率，所以认为400μg和800μg剂量是有效的(参见下表6)。
表6-反应率汇总(ITT人群)
  剂量   评估数   反应数   比率(％)   CI限1   有效？
  安慰剂   35   11   31.4％   18.7％   否
  200μg   35   8   22.9％   11.9％   否
  400μg   33   16   48.5％   33.3％   是
800μg 34 20 58.8％ 43.3％ 是
1置信区间(CI)是单边95％CI。它从显示的界限延伸到100％。
如方案中所定义的，主要的有效性测定是使用勃起功能的国际指数(IIEF)中限定的通用标准记载的3级或4级勃起的受试者的比例。3级和4级勃起被认为是“足以成功地性交”。使用这些标准，400μg和800μg阿扑吗啡盐酸盐剂量被认为是有效的。
如图9和图10所示，在活性剂量组中，“充分”勃起的比例、4级或“完全”勃起的比例和反应率表现出明显的剂量反应关系。例如，与安慰剂组、200μg和400μg阿扑吗啡盐酸盐治疗组相比，800μg阿扑吗啡盐酸盐治疗组显示出最多数量的4级勃起、最高的反应率和最快速的起效。
关于有效性，下表7说明了在给药后11分钟(标准偏差4.2)，200μg阿扑吗啡盐酸盐剂量组表现出中值起效，在给药后10分钟(标准偏差7.8)，安慰剂组表现出中值起效。相比之下，400μg和800μg阿扑吗啡盐酸盐剂量组表现出最快的中值起效(分别为8(标准偏差7.5)和8(标准偏差5.0))。与200μg阿扑吗啡盐酸盐或安慰剂治疗组相比，400μg和800μg阿扑吗啡盐酸盐剂量组还表现出最完全的勃起和最高的反应率百分数。
表7-有效性汇总(ITT人群)
  质量   质量级别                  治疗
  安慰剂   200μg   400μg   800μg
  没有效果   0   12   11   8   4
  有些肿胀，但不坚挺   1   7   10   6   3
  有些肿胀和坚挺   2   5   6   3   7
  部分勃起   3   6   6   8   6
  完全勃起   4   5   2   8   14
  起效(给药后分钟)   N   11   8   16   19
  平均值   13   13   11   10
  标准偏差   7.8   4.2   7.5   5.0
  最小   4   8   3   3
  最大   27   20   28   17
  中值   10   11   8   8
  持久性(分钟)   N   11   8   16   19
  平均值   29   33.3   31.1   31.2
  标准偏差   18.0   7.4   8.4   16.6
  最小   6   24   4   6
  最大   52   47   54   54
  中值   30.0   31.5   38   36
在图11至14中给出了有关各个组的起效和效果持续时间的更详细的说明。图11显示了接受安慰剂治疗的患者的起效和效果持续时间。图12显示了接受200μg阿扑吗啡盐酸盐治疗的患者的起效和效果持续时间。图13显示了接受400μg阿扑吗啡盐酸盐治疗的患者的起效和效果持续时间和图14显示了接受800μg阿扑吗啡盐酸盐治疗的患者的起效和效果持续时间。例如参见图14，显然看出，800μg阿扑吗啡盐酸盐组中的一位患者在给药后约4分钟开始勃起。例如参见图13，显然看出，400μg阿扑吗啡盐酸盐组中的一位患者在给药后约3分钟开始勃起。相反，图12显示200μg组中的一位患者在给药后约40分钟开始勃起。总之，这些图说明了接受400μg和800μg阿扑吗啡盐酸盐剂量的组经历了较快速的勃起开始。应理解的是，测试期维持了60分钟，并且在50-55分钟时提醒患者测试将在60分钟时结束。
在每次给药期间，监测不良事件。在所有的4个治疗组中，出现1件或多件不良事件的患者比例相似。没有观察到严重的不良事件，并且没有不良事件导致任何受试者过早停止。所有不良事件均是轻度或中度的，并发生在小百分数的治疗组中。表8是所有不良事件的汇总。表9是所有与治疗相关的不良事件的汇总，而表10按照身体系统分列了与治疗相关的不良事件。
参照表8，仅有6％的800μg阿扑吗啡盐酸盐组出现了不良事件，这与安慰剂和200μg阿扑吗啡盐酸盐组中出现不良事件的百分数相同。
表8-所有不良事件(AE)的汇总(安全人群)
  安慰剂   200μg   400μg   800μg
  N   ％   N   ％   N   ％   N   ％
  治疗的患者   35   35   35   35
  AE   4   11％   3   9％   3   9％   2   6％
  重度AEs   0   0   0   0
  严重AEs   0   0   0   0
  由于AE导致停止   0   0   0   0
表9-所有与治疗相美的不良事件(AE)的汇总(安全人群)
  安慰剂   200μg   400μg   800μg
  N   ％   N   ％   N   ％   N   ％
  治疗的患者   35   35   35   35
  AE   2   6％   2   6％   3   9％   2   6％
  重度AEs   0   0   0   0
  严重AEs   0   0   0   0
  由于AE导致中断   0   0   0   0
表10-按身体系统分列的与治疗相关的不良事件(安全人群)
  身体系统/优选的术语   安慰剂   200μg   400μg   800μg
  N   ％   N   ％   N   ％   N   ％
  治疗的患者   35   35   35   35
  胃肠道疾病   1   3％   0   0   1   3％
  恶心   0   0   0   1   3％
  呕吐NOS   1   3％   0   0   0
  神经系统疾病   1   3％   1   3％   0   2   6％
  眩晕   0   1   3％   0   2   6％
  头痛   1   3％   0   0   0
  呼吸、胸部和纵隔疾病   2   6％   1   3％   3   9％   0
  咳嗽   1   3％   1   3％   0   0
  咽喉发干   1   3％   0   1   3％   0
  鼻充血   0   1   3％   0   0
  咽喉痛   0   0   2   6％   0
  喷嚏   0   1   3％   0   0
在吸入后70分钟，采取每位患者的血样。分析血样，并且在表11中给出了完成本项测试的给药400和800微克阿扑吗啡的34位患者每位的血药浓度，单位是纳克/毫升。由下面实施例15中讨论的数据，应理解的是这些血样实际上是在血浆浓度峰之后很久采取的。
表11-给药后70分钟血液分析
  患者ID   800μg阿扑吗啡盐酸盐   400μg阿扑吗啡盐酸盐
  受试者1   0.540   0.138
  受试者2   0.829   0.293
  受试者3   0.716   0.233
  受试者4   0.456   0.256
  受试者5   0.468   0.300
  受试者6   0.656   0.274
  受试者7   0.550   0.133
  受试者8   0.740   0.424
  受试者9   0.824   0.271
  受试者10   0.415   0.153
  受试者11   0.585   0.253
  受试者12   0.570   0.240
  受试者13   0.271   0.140
  受试者14   0.563   0.398
  受试者15   0.549   0.294
  受试者16   0.367   0.171
  受试者17   0.504   0.219
  受试者19   0.756   0.000
  受试者20   0.467   0.214
  受试者21   0.646   0.207
  受试者22   0.734   0.226
  受试者23   0.648   0.263
  受试者24   0.598   0.205
  受试者25   0.384   0.188
  受试者26   0.730   0.167
  受试者27   0.437   0.174
  受试者28   0.414   0.132
  受试者29   1.040   0.109
  受试者30   0.593   0.220
  荧试者31   1.471   0.126
  受试者32   0.446   0.251
  受试者33   0.501   0.244
  受试者34   0.405   0.177
  受试者35   0.808   0.213
  平均值   0.608   0.215
  中值   0.567   0.217
图15显示了给药后70分钟(T70)时，给予了400微克剂量和800微克剂量的每位患者之间血药浓度的比较。还绘制出了2mg(0.7ng/ml)、4mg(1.25ng/ml)、和5mg(1.7ng/ml)的UprimaTM舌下片剂的已知平均Cmax。在此，已知4mg和5mgUprima舌下片剂具有不能接受的副作用。例如，由欧洲医药制品评价机构(European Agencyfor the Evaluation of Medicinal Products，(参见EPAR(EuropeanPublic Assessment Safety Report)1945，Uprima，通用名：阿扑吗啡盐酸盐，″Scientific Discussion″，25-27页(2002))发现4mgUprima舌下片剂具有不能接受的临床安全性。
与表4-6相关的上述临床数据和表11的血药浓度数据支持了下述结论：按照本发明实施方案的吸入阿扑吗啡最小化了副作用的危险性。
首先，治疗(药理)作用通常取决于Cmax值。但是，副作用常取决于药物的全身性接触。全身性接触可测定为由给药时血浆浓度至其恢复到0时的积分(即曲线AUC0-％下面积)。表11的测定数值表明在根据本发明的吸入给药之后，血浆浓度相当快速地回落到低值。相比之下，通过大多数其它给药途径的吸收远不够快速和完全。例如，EPAR1945报告了Uprima的消除半衰期，2mg舌下剂量的消除半衰期为2.7小时，4mg舌下剂量的消除半衰期为4.2小时，5mg舌下剂量的消除半衰期为3.9小时，而6mg舌下剂量的消除半衰期为4.0小时(EPAR1945，″Scientific Discussion″，第12页)。
与吸入制剂相关的短半衰期的第二个但同样重要的有益效果是：由于制剂的短半衰期导致治疗和任何副作用的时期短。因此，如果发生副作用，那么它们将在短时间内存在，使得患者可以再继续正常活动例如开车。
实施例15：I期研究
在I期研究中，在16位健康男性志愿者中进行双盲、随机、安慰剂对照研究，调查单个600μg、900μg和1200μg剂量的安全性、耐受性和药代动力学。在临床研究期间没有进行有效性评价。
在给药前和下述给药后的时间间隔：1分钟、3分钟、5分钟、10分钟、15分钟、30分钟、45分钟、1小时、1.5小时、2小时、4小时、8小时、12小时和24小时后，采取药代动力学血浆样品。
下述药代动力学参数来自通过非房室分析的血浆阿扑吗啡浓度。
Cmax      最大血浆浓度[ng/ml]
tmax      出现Cmax的时间
AUC0-t    t＝0至维持可计量浓度的曲线[ng/ml*小时]下的面积
AUC0-∞      t＝0至无穷大的曲线[ng/ml*小时]下的面积
t1/2      末端清除半衰期
在图16-19中给出了结果，并汇总于下表12和13中。应注意的是，tmax代表中值。
表12-阿扑吗啡血桨药代动力学参数(平均值±标准误差)
  给药剂量   Cmax(ngg/ml)   tmax(min)   AUC0-t(ng*min/ml)   AUC0-∞(ng*min/ml)   t_(min)
  600μg   4.2±0.7   3(1-30)   133.8±17.2   176.4±26.9   62.9±8.3
  900μg   8.1±0.7   1(1-5)   205.2±14.3   230.7±14.0   55.4±3.2
  1200μg   12.7±3.5   1(1-5)   295.7±45.7   329.9±53.8   61.2±7.7
表13-吸入的阿扑吗啡和Uprima_的药代动力学的比较
  参数              Uprima_1   阿扑吗啡盐酸盐
  2mg   4mg   5mg   6mg   600μg   900μg  1200μg
  Cmax(ng/ml)   0.7   1.3   1.7   1.9   4.2   8.1   12.7
  AUC0-∞(ng*h/ml)   1.2   2.4   2.9   3.6   2.2   3.4   5.5
  t1/2(h)   2.7   4.2   3.9   4.0   1.1   0.9   1.0
  tmax   0.7h   0.7h   0.7h   0.7h   3mins   1min   1min
1欧洲公开评估报告，修订版1，18/12/02，ScientificDiscussion
表13中显示的图表表明，与舌下Uprima(商品名)片剂相比，使用本发明获得了高得多的Cmax值。吸入600μg和900μg剂量，没有观测到明显的副作用。给药1200μg剂量引起了高发生率的头晕目眩，但没有出现经常观察到的与阿扑吗啡相关的晕厥和呕吐这些更严重的副作用。相反，仅商业出售2mg和3mg的Uprima片剂，因为更大的剂量导致不能接受的副作用情况。
因此，令人惊讶的是，已经发现了根据本发明通过肺吸收给药阿扑吗啡，比现有技术通行的给药方式获得了高得多的血药浓度，但上述高血药浓度不引起显著的副作用。
由该项研究可以推导出下述结论。阿扑吗啡快速地全身吸收，给药后1-3分钟现察到最大阿扑吗啡血浆浓度。证实Cmax、AUC0-∞和AUC0-t与剂量成比例。药物从血浆中相对快速地清除，所有研究剂量均观测到末端半衰期为大约60分钟。清除半衰期看起来与剂量无关。
重点说明的是，在阿扑吗啡有效性和副作用之间呈线性关系。本发明使得人们能准确地标定一个具有治疗效果且无明显副作用的狭窄上下限。
推测受试者经历的副作用可通过吸入给药导致的短接触时间来限制。舌下片剂的接触时间长很多，口服或鼻内给药也是一样。
给药之后大约1-15分钟是初始药物分布期，在剩余的采样时间点观测到线性清除期。
药代动力学曲线显示出与Uprima_相比，通过吸入非常有效且可重现性地输送阿扑吗啡，并且对于任何给予的吸入阿扑吗啡的剂量，均具有高得多的Cmax。并且任何吸入剂量的tmax和没有延长的阿扑吗啡清除期还表明了非常快速的吸收。
该结果确认了通过吸入给药模式提供了预测的快速吸收、快速的全身性利用和快速消除，并伴随着低的受试者内和受试者间血浆浓度的变化。该研究的耐受性和药代动力学参数表明了通过吸入输送阿扑吗啡有助于获得寻求治疗勃起障碍时的阿扑吗啡治疗的上下限。
实施例16：溶液pMDI制剂
按照下表中列出的成分制备pMDI制剂。将该制剂放入具有BespakBK630系列0.22mm致动器的3M涂敷的罐体中，用于随后输送到上述患者的肺部。
                 200μg制剂
  体积  含量   百分比
  阿扑吗啡盐酸盐(实施例2)   0.0200ml  24mg   0.1931％w/w
  HFA134a   6.45ml  7905mg   63.60％w/w
  水   0.75ml  749mg   6.03％
  乙醇   4.75ml  3751.50mg   30.18％
  总制剂重量  12429.50mg
  总制剂体积   11.97ml
  阿扑吗啡盐酸盐的估计剂量  200μg/100μl
预计该制剂可提供10％-30％的细粒分数。
实施例17：悬浮液pMDI制剂
由HFA227、HFA134a和阿扑吗啡盐酸盐制备pMDI制剂，将其置于具有Bespak BK630系列0.22mm驱动器的3M涂敷的(杜邦3200 200)罐体中。特别是，制备了下面给出的制剂。
            制剂A              制剂B
  含量   百分比   含量   百分比
  阿扑吗啡盐酸盐(实施例2)   26.7mg   0.23％w/w   104mg   0.9％w/w
  HFA1342   4229mg   37.14％w/w   4321.7mg   37.4％w/w
  HFA227   7129.7   62.62％w/w   7129.7mg   61.7％w/w
  总的制剂重量   11385.4mg   11555.4mg
  总的制剂体积(估计的)   8.5ml   8.7ml
  阿扑吗啡盐酸盐的估计剂量   157μg/50μl   600μg/50μl
经10次发射，由Anderson级联冲击器测试制剂B。结果如下，每个值是10次发射的平均值。
  计量的剂量   517.43μg
  输送的剂量   470.96μg
  MMAD   3.47μm
  细粒剂量   314.140μg
  细粒分数   66.7％
其中细粒被定义为直径小于或等于5μm的颗粒。
实施例18：用于Cyclohaler中的400μg阿扑吗啡盐酸盐胶囊
制备5粒400μg阿扑吗啡盐酸盐胶囊，并在ACI(美国药典26，第601章，仪器3)中设定操作条件为100l/min下，于Cyclohaler吸入器(商品名，购自Miat)中测定。每粒胶囊的填充重量为25mg，并且包括下述成分：
  成分   重量(g)   重量％(w/w)
  Pharmatosc 150M(DMV Pharma)   127.725   85.15
  Sorbolac 400(Meggle Pharma)   12.375   8.25
  微粉化的亮氨酸(如实施例10中所述)   7.500   5.00
  阿扑吗啡盐酸盐d50＝1.453μm(如图2B中所述)   2.400   1.60
在本实施例中，Pharmatose 150M(购自DMV Pharma)包含具有下述粒径分布(根据DMV Pharma资料)的乳糖：100％小于315μm，至少85％小于150μm，至少70％小于100μm，和至少50％小于45μm。Sorbolac 400(购自Meggle Pharma)包含具有下述粒径分布(根据Meggle Pharma资料)的乳糖：100％小于100μm，至少99％小于63μm，和至少96％小于32μm。
预共混物的制备
将Pharmatose、Sorbolac和亮氨酸在混料罐中层化，使得亮氨酸夹芯在Sorbolac中，Sorbolac又依次夹芯在Pharmatose中。使用上述Retsch Grindomix高剪切力混合器，在2000rpm下混合上述粉末60秒。在进一步使用之前，放置预共混物1小时。
最终共混物的制备
在混料罐中，加入阿扑吗啡盐酸盐使其夹芯于预共混物中。使用Grindomix混合器，在2000rpm下混合10分钟。然后将共混物通过212μm的筛网。
此后，将最终共混物加入胶囊中，每粒胶囊的填充重量为25mg。然后将胶囊放入Cyclohaler中并在ACI(美国药典26，第601章，仪器3)中测试，通过上述CITDAS分析数据，提供下述结果：
  输送的剂量(％)(100*输送的剂量/总剂量)   81％
  ％细粒分数(＜5μm输送剂量的百分比)   67％
  ％细粒剂量(＜5μm总剂量的百分比)   55％
  MMAD   2.3μm
  细粒剂量   220μg
  ％超细粒剂量(＜3μm总剂量的百分比)   44％
  超细粒剂量   175μg
  超细粒分数   53％
图20说明了输送到ACI的各个元件的药物以及残留于装置中的药物的平均重量(μg)。因此，例如超细粒剂量可由CITDAS软件包从这些数据获得。
实施例19：2mg泡罩中的400μg阿扑吗啡盐酸盐
制备5粒400μg阿扑吗啡盐酸盐泡罩，并在ACI(美国药典26，第601章，仪器3)中在设定操作条件为60l/min下，于实施例5的吸入器中测定。每粒泡罩的填充重量为2mg，包括下述成分：
  成分   重量(g)   重量％(w/w)
  Respitose 45-63μm筛网(如实施例1所述)   120   80
  阿扑吗啡盐酸盐(d50＝1.453μm)(如图2B中所述) 30 20
在通常如实施例2(a)和2(b)所述的混料罐中，加入阿扑吗啡盐酸盐使其夹芯于Respitose中。使用Grindomix混合器，在2000rpm下混合上述粉末5分钟。然后将混合物通过212μm的筛网。此后，将该混合物加入泡罩中，每粒泡罩的填充重量为2mg。然后将泡罩放入实施例5的吸入器中并在ACI(美国药典26，第601章，仪器3)中测试，通过上述CITDAS分析数据，提供下述结果：
  输送剂量(％)(100*输送剂量/总剂量)   89％
  ％细粒部分(输送的＜5μm剂量的百分比)   81％
  ％细粒剂量(总剂量中＜5μm的百分比)   72％
  MMAD   1.70μm
  细粒剂量   288μg
  ％超细粒剂量(＜3μm总剂量的百分比)   67％
  超细粒剂量   266μg
  超细粒分数(输送的＜3μm剂量的百分比)   75％
图21说明了输送到ACI各个元件的药物以及残留于装置中的药物的平均重量(μg)。因此，例如超细粒剂量可由CITDAS软件包从该数据获得。
应注意的是，由ACI数据得出的MMAD为1.70μm，该MMAD非常精细并且非常接近于由激光衍射测定的该批阿扑吗啡盐酸盐的中数直径(图5记载为1.453μm)。这表明该吸入器有效地迫使药物呈或接近其原始颗粒，而不是呈聚集体。这对于吸入器来说极其不同寻常。例如，当同一批阿扑吗啡盐酸盐(即粒径相同)由实施例18的Cyclohaler输送时，测量到更大的MMAD(2.3μm)，这表明该制剂和装置不能有效地消除聚集体。
与实施例18的制剂和吸入器相比，实施例19的制剂和吸入器还提供了较高的输送剂量(89.2％比81％)，细粒分数(81％比67％)，％细粒剂量(72％比55％)和％超细粒剂量(67％比44％)。
从上述数据还显然得出，实施例19的制剂和吸入器还产生了大于70％的超细粒分数(＜3μm)。虽然细粒部分(＜5μm)可认为适用于局部输送，但是对于全身输送，认为需要更细的颗粒，因为药物必须达到肺泡以被吸收到血流中。因此，大于70％的超细粒分数是特别有利的。
上述参考数据表明，当本发明优选的吸入器与本发明优选的制剂组合时，该吸入器是特别有效的。
还应注意的是，实施例18的制剂(具有Cyclohaler)和实施例19的制剂(具有优选的吸入器)均提供了比实施例16的悬浮液pMDI好很多的性能，实施例16的悬浮液pMDI具有3.47的MMAD、66.7的FPF和52.4％的％细粒剂量。
实施例20：共喷射磨碎的和机械融合的阿扑吗啡制剂的比较
通过共喷射磨碎的和机械融合制备大量的含有细赋形剂颗粒的阿扑吗啡盐酸盐制剂。然后对这些制剂进行测试。在喷射研磨机中进行共喷射磨碎，而在机械融合系统(Hosokawa Micron Ltd)中进行机械融合处理。
将19.0g Sorbolac 400乳糖和1.0g微粉化L-亮氨酸混合于机械融合系统中。在20％粉末的设置下加工该材料5分钟，随后在80％粉末的设置下加工该材料10分钟。回收该材料并记录为“2A”。
将15.0g阿扑吗啡盐酸盐和0.75g微粉化的L-亮氨酸混合于机械融合系统中。在20％粉末的设置下加工该材料5分钟，随后在80％粉末的设置下加工该材料10分钟。回收该材料并记录为“2B”。
在研钵中手工混合2.1g“2B”和0.4g微粉化的亮氨酸并研碎2分钟。加入2.5g微粉化的乳糖并再混合2分钟。加入5g微粉化的乳糖并再混合2分钟。然后在AS50螺旋喷射研磨机中处理该混合物，入口压力为7巴，研磨压力为5巴，流速为5ml/min。用刮刀将该粉末缓慢挤过300μm的金属筛网。将该材料记为“10A”。
在研钵中手工混合1.5g“10A”、0.2g微粉化的L-亮氨酸和3.75gSorbolac 400乳糖，研碎10分钟。用刮刀将该粉末缓慢挤过300μm的金属筛网。将该材料记为“10B”。
将9g微粉化阿扑吗啡盐酸盐和1g微粉化的亮氨酸加入机械融合系统并在20％(1000rpm)下加工5分钟。然后在AS50螺旋喷磨机中处理该初始混合物，入口压力为7巴，研磨压力为5巴，流速为5ml/min。将该材料记为“11A”。
混合后，将该粉末静置过夜。然后使其缓慢振荡穿过300μm的金属筛网。将该材料记为“11B”。
在研钵中手工混合2g微粉化的阿扑吗啡盐酸盐和0.5g微粉化的亮氨酸并研碎2分钟。加入2.5g微粉化的乳糖并再混合2分钟。加入5g微粉化的乳糖并再混合2分钟。然后在AS50螺旋喷磨机中处理该混合物，入口压力为7巴，研磨压力为5巴，流速为5ml/min。用刮刀将该粉末缓慢挤过300μm的金属筛网。将该材料记为“12A”。
将16.5g Sorbolac 400和0.85g微粉化的亮氨酸加入机械融合系统并在20％(1000rpm)下加工5分钟，然后在80％(4000rpm)下加工10分钟。该材料记为“13A”。
在研钵中手工混合0.5g微粉化的阿扑吗啡盐酸盐、2.0g“13A”，研碎10分钟。用刮刀将该粉末缓慢挤过300μm的金属筛网。将该材料记为“13B”。
给许多箔式泡罩填充了大约2mg的下述制剂：
10A-20％阿扑吗啡盐酸盐、5％1-亮氨酸、75％微粉化乳糖(聚合射流磨碎)
10C-26.2％阿扑吗啡盐酸盐、5％1-亮氨酸、68.7％sorbolac(几何的)
11B-95％阿扑吗啡盐酸盐、5％1-亮氨酸(聚合射流磨碎)
12A-20％阿扑吗啡盐酸盐、5％亮氨酸、75％微粉化乳糖(均聚合射流磨碎)
13B-20％阿扑吗啡盐酸盐、5％1-亮氨酸、75％Sorbolac 400(亮氨酸和Sorbolac机械融合的)
然后以60l/m的流速将上述泡罩从Aspirair装置射入NGI中。在1.5巴下，在15ml储存器中操作该装置。对每粒泡罩进行一次体外测试以进行筛选，然后重复所选取的泡罩。进一步地也在ACI中以601/m重复选取泡罩。
表14
  制剂2mg，1.5巴15ml储存器60ml/min  MD(μg)  DD(μg)  FPD(＜5μm)(μg)   MMAD
  10A   384   356   329   1.78
  13B   359(1793)   327(1635)   200(1000)   1.54
  10C   523   492   374   1.63
  11B平均值标准偏差相对标准偏差   1891188219411905321.7   1680162216691657311.9   1614155116011589332.1   1.361.441.491.430.074.6
  11BACI平均值标准偏差相对标准偏差   1895189519231904161   155915491565155881   1514148515041501151   1.581.621.621.610.021
  12A平均值标准偏差相对标准偏差总平均值   414410406410412050   387387378384511920   363363355360511800   1.631.661.681.660.032
  12AACI平均值标准偏差相对标准偏差总平均值   395411400402822011   3653853703731031866   3413603493501031750   1.801.851.841.830.042
表15
  制剂2mg，1.5巴15ml储存器60ml/min   FPF(MD)％(＜5μm) FPF(ED)％(＜5μm) FPF(ED)％(＜3μm) FPF(ED)％(＜2μm) FPF(ED)％(＜1μm)
  10A   86   93   87   60   13
  13B   56   61   52   42   19
  10C   72   76   67   51   16
  11B平均值标准偏差相对标准偏差   85828283   9696969600   959392931.51.6   817774773.54.5   2422202229.1
  11BACI平均值标准偏差相对标准偏差   80787879   9796969611   9493949411   7470727223   1414121319
  12A平均值标准偏差相对标准偏差   88898788   9494949400   8989888911   6866646623   1312121215
  12AACI平均值标准偏差相对标准偏差   86888787   9493949411   8584858511   5755565612   988817
表16
  制剂2mg，1.5巴15ml储存器60ml/min   回收率   咽喉   泡罩   装置
  10A   96％   5％   0.3％   7％
  13B   94％   29％   3％   6％
  10C   100％   16％   2％   4％
  11B平均值标准偏差相对标准偏差   101％99％102％101％1.51.5   2％2％2％2％00   0.6％0.2％0.3％0.4％0.257   10％14％14％13％2.318
  11BACI平均值标准偏差相对标准偏差   100％100％101％100％11   1％2％2％2％135   0.5％0.1％0.4％0.3％0.262   17％18％18％18％13
  12A平均值标准偏差相对标准偏差   109％108％107％10811   4％4％4％4％00   0.3％0.2％0.02％0.20.182   6％6％7％6％19
  12AACI平均值标准偏差相对标准偏差   104％108％105％106％22   3％4％2％3％133   0.4％0.2％0.4％0.30.135   7％6％7％7％19
当使用主动式干粉吸入装置分配共喷射磨碎的制剂时，该制剂再次表现出非凡的FPFs。由于与机械融合制剂的咽喉沉积16-29％相比，咽喉沉积有所降低(小于5％)，所以显示出很大的改进。“12A”作为“10A”的复制品生产，但不包括机械融合的预共混(以显示它不是必需的)。
测试了制剂12A所获得的FPFs的重现性，该制剂的制备方法如上所述。
填充了大量含有大约2mg制剂12A的箔式泡罩。通过发射30次剂量来测定全衰期(through life)剂量的均匀性，由DUSA收集发射剂量。全衰期剂量的均匀性结果列于图22中。
平均ED是389μg，相对标准偏差为6.1％，该药物乳糖制剂的全衰期输送非常良好。
实施例21：供给合适的阿扑吗啡剂量
由1期临床研究发现吸入阿扑吗啡的最大耐受剂量为900μg左右。
在实施例7中使用的制剂中加入了20％w/w(600μg)阿扑吗啡。对填充重量为3mg的泡罩进行实验，这些泡罩显示出提供了72％的细粒分数。为了获得900μg的剂量，必需将泡罩填充量由3mg增加到4.5mg的600μg药物制剂，或者使用多个泡罩(例如1×600μg/3mg和1×300μg/1.5mg)。
另一种选择是将药物负载量由20％增加到30％w/w，以维持每粒泡罩3mg的填充量。
该制剂可以按照上述实施例2给出的方式进行制备，在下述中给出了3mg泡罩中的组分含量：
  组成   含量(μg)   百分比
  阿扑吗啡盐酸盐   900   30
  乳糖   2100   70
  总计   3000   100
ACI结果(下表7中列出)显示了当泡罩填充量由3mg增加到4.5mg时，20％w/w制剂的FPF稍微有所降低。30％w/w制剂的FPF稍微增加到74％。这表明30％w/w药物制剂可用于增加剂量。
表17-20和30％w/w药物制剂的ACI结果的汇总
       细粒剂量≤5μm        细粒剂量≤3μm
  制剂/泡罩的细节   剂量(μg)   分数(％)  剂量(μg)   分数(％)
  20％w/w 3mg(600μg)   370.41   72.45   282.65   55.28
  20％w/w 4.5mg(900μg)   550.48   69.19   412.88   51.90
  30％w/w 3mg(900μg)   611.07   74.33   460.98   56.08
实施例22：使用过筛和未过筛的乳糖载体颗粒的比较
使用Sorbolac 400代替RespitoseSV003作为当前研制的30％w/w混合物的一部分来制备混合物。
采用未过筛的Sorbolac400和过筛的Sorbolac400(使用100μm目筛网)来制备制剂。
该制剂可以按照上述实施例2给出的方式进行制备，在下述中给出了3mg泡罩中的组分含量：
  组成   含量(μg)   百分比
  阿扑吗啡盐酸盐   900   30
  乳糖   2100   70
  总计   3000   100
初始结果显示过筛的制剂的FPF(65％)比未过筛的制剂的FPF(61％)高。
实施例23：pMDI制剂的制备
另一种根据本发明的制剂可以按照如下进行制备。称取12.0g微粉化的阿扑吗啡和4.0g亮氨酸S PC-3(Lipoid GMBH)加入烧杯中。通过与罩子中最大端口相连的漏斗将该粉末转移到Hosokawa AMS-MINI机械融合系统，该装置在3.5％下运作。密封该端口并接通冷却水。该装置在20％下运行5分钟，然后在50％下运行10分钟。关闭该装置，拆开机器，机械回收所得的制剂。
密封罐的制备：
称取0.027g粉末加入罐中，将50μl阀弯曲进罐中，并将12.2gHFA134a回填入罐中。
实施例24：用于被动式装置的机械融合的制剂的制备
另一种根据本发明的制剂可以按照如下进行制备。称取20g包含20％微粉化阿扑吗啡、78％Sorbolac 400乳糖和2％硬脂酸镁的混合物，通过与罩子中最大端口相连的漏斗将其加入Hosokawa AMS-MINI机械融合系统，该装置在3.5％下运行。密封该端口并接通冷却水。该装置在20％下运行5分钟，然后在80％下运行10分钟。关闭该装置，拆开机器，机械回收所得的制剂。
实施例24：阿扑吗啡游离碱制剂
600μg制剂可以按照上述实施例2给出的方式进行制备，在下述中给出了组分含量：
  组成   含量(μg)   百分比
  阿扑吗啡游离碱   600   20
  乳糖   2400   80
  总计   3000   100
在前述说明书中，参照具体示例的实施方案及其实施例对本发明进行了描述。但是显然在不脱离本发明更宽的精神和范围(如下述权利要求中给出)的前提下，可以作出各种改进和变化。因此本说明书和附图被认为是说明性的而非限制性的。

Claims (47)

1.一种用于通过肺吸入来治疗性功能障碍的组合物，所述组合物包括阿扑吗啡，该阿扑吗啡呈游离碱、可药用盐或酯的形式。
2.如权利要求1所述的组合物，其中阿扑吗啡是阿扑吗啡盐酸盐。
3.前述权利要求中任一项所述的组合物，其中通过肺吸入给药所述组合物，在给药的1-5分钟之内获得了Cmax。
4.如权利要求3所述的组合物，其中Cmax至少为2ng/ml。
5.如权利要求4所述的组合物，其中Cmax至少为7ng/ml。
6.前述权利要求中任一项所述的组合物，其中通过肺吸入给药所述组合物提供了50-70分钟之间的末端清除半衰期。
7.前述权利要求中任一项所述的组合物，其中通过肺吸入给药所述组合物提供了剂量依赖性的AUC0-∞。
8.前述权利要求任一项所述的组合物，其中通过肺吸入给药所述组合物提供了剂量依赖的AUC0-t。
9.前述权利要求中任一项所述的组合物，其中通过肺吸入给药所述组合物提供了剂量依赖性的Cmax。
10.前述权利要求中任一项所述的组合物，其中通过肺吸入给药所述组合物不会伴随有通常与阿扑吗啡给药相关的不良副作用。
11.前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述组合物提供了约100μg至约1600μg阿扑吗啡或其可药用盐或酯的阿扑吗啡剂量(以其盐酸盐的重量计)。
12.如权利要求11所述的组合物，其中所述剂量为约200μg至约1600μg。
13.如权利要求12所述的组合物，其中所述剂量为约300μg至约1200μg。
14.如权利要求13所述的组合物，其中所述剂量为约400μg至约1000μg。
15.前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述性功能障碍是勃起障碍。
16.权利要求1-14中任一项所述的组合物，其中所述性功能障碍是女性性功能障碍。
17.如权利要求15所述的组合物，其中所述勃起障碍是心理性的。
18.如权利要求15所述的组合物，其中所述勃起障碍是器质性的。
19.前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述组合物是干粉组合物。
20.如权利要求19所述的组合物，其中所述阿扑吗啡具有10μm或更小的质量平均空气动力学直径。
21.如权利要求20所述的组合物，其中所述质量平均空气动力学直径为5μm或更小。
22.权利要求19-21任一项所述的组合物，其中至少90％阿扑吗啡的粒径为10μm或更小。
23.如权利要求22所述的组合物，其中至少90％阿扑吗啡的粒径为5μm或更小。
24.权利要求19-23任一项所述的组合物，其中所述组合物还包含添加剂材料。
25.如权利要求24所述的组合物，其中所述添加剂材料占组合物重量的约0.15重量％至约5重量％。
26.权利要求24或25所述的组合物，其中所述添加剂材料选自亮氨酸、硬脂酸镁、卵磷脂和硬脂酰富马酸钠。
27.权利要求19-26中任一项所述的组合物，其中所述组合物还包含赋形剂材料。
28.如权利要求27所述的组合物，其中所述赋形剂材料是平均粒径为40-70μm的载体颗粒。
29.权利要求1-18中任一项所述的组合物，其中所述组合物包含含有推进剂、溶剂和水的溶液pMDI制剂。
30.如权利要求29所述的组合物，其中所述推进剂是HFA134a和/或HFA227。
31.权利要求29或30所述的组合物，其中所述溶剂是乙醇。
32.权利要求29-31中任一项所述的组合物，其中所述水的含量占所述溶液pMDI制剂的2重量％至约10重量％。
33.权利要求1-18中任一项所述的组合物，其中所述组合物是含有推进剂的悬浮液pMDI制剂。
34.如权利要求33所述的组合物，其中所述推进剂是HFA134a和/或HFA227。
35.如权利要求34所述的组合物，其中所述推进剂包括约60重量％的HFA134a和约40重量％的HFA227。
36.一种治疗性功能障碍的方法，该方法包括向需要上述治疗的患者给药如前述权利要求中任一项所述的组合物。
37.如权利要求36的方法，其中所述性功能障碍是男性勃起障碍。
38.如权利要求36的方法，其中所述性功能障碍是女性性功能障碍。
39.权利要求36-38任一项所述的方法，其中该方法不会导致通常与给药阿扑吗啡相关的不良副作用。
40.阿扑吗啡在生产用于通过肺吸入来治疗性功能障碍的药物中的用途，其中所述药物包含权利要求1-35中任一项所述的组合物。
41.如权利要求40所述的用途，其中所述药物不会导致通常与给药阿扑吗啡相关的不良副作用。
42.一种干粉吸入器装置，其包含权利要求1-28中任一项所述的组合物。
43.如权利要求42所述的干粉吸入器装置，其中吸入器是主动式吸入器。
44.权利要求42或43所述的干粉吸入器装置，其中所述吸入器是呼吸驱动的吸入器装置。
45.用于权利要求42-44中任一项所述的干粉吸入器装置中的泡罩，其中所述泡罩含有所述组合物。
46.如权利要求45的泡罩，其中所述泡罩是箔式泡罩。
47.权利要求45或46所述的泡罩，其中所述泡罩包含与所述组合物接触的聚氯乙烯或聚丙烯。
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