CN1913934A - 便携式气体操作吸入器 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及吸入器，其包括在第一腔内的压缩气体例如氦氧混合气，第一腔与均衡化腔相连通，与在第一压缩腔内的气体的压力相比，均衡化腔具有较低的压力，并且具有药物贮存腔，可拆卸地连结到均衡化腔的药物贮存腔是可操作为使来自均衡化腔的压缩气体的部分使药物流体化和雾化，以形成药物云，然后，药物云可以注入到间隔器内，在这里，药物云可以被使用者吸入。

Description

便携式气体操作吸入器
技术领域
本发明涉及用于经过患者的肺对患者进行给药的吸入器的领域，并且更特别地涉及改进的气体吸入器。
背景技术
定义
如在这里所使用的那样，“氦氧混合气”被定义成由氦气和氧气组成的气体混合物，基于氦气的浓度在表1内总结了氦氧混合气的物理性质。
表1：在273K、1大气压下的氦氧混合气的物理性质。
 氦气的百分比   0   20   40   60   80   100
 密度(g/L)   1.429   1.179   0.929   0.679   0.429   0.179
 粘度(μP)   204   201.2   198.4   195.6   192.8   190
 运动粘度(μm2·s-1)   14.3   17.1   21.4   28.8   44.9   106.1
如在这里所使用的那样，“周围空气”被定义成正常地存在于我们周围的空气，其从环境吸入和呼出或从环境泵送到机械手持设备内然后吸入。
如在这里所使用的那样，“雾化”被主要地定义成形成液体膜并且然后使之分散成尺寸大体上为1微米到20微米的主要小滴和卫星小滴，虽然如在这里所使用的那样，在气雾剂内的微粒的物理形式可以是液滴或固体干燥粉末微粒。
如在这里所使用的那样，“流体化”被定义成将由在微粒尺寸范围优选地为1微米到5微米的情况下制造出来的微粉化干燥粉末形式的药物组成的紧密团块解凝聚成云，而目的是形成范围优选地为1-10微米并且更优选地为1-3微米的微粒。
如在这里所使用的那样，“杂分散气雾剂”或“杂分散微粒云”应该被定义成液体药物制剂或干燥粉末药物制剂的可递送形式，使得具有许多不同尺寸的微粒。
如在这里所使用的那样，“单分散气雾剂”或“单分散微粒云”应该被定义成液体药物制剂或干燥粉末药物制剂的可递送形式，使得微粒具有完全相同尺寸或具有非常接近相同尺寸。
如在这里所使用的那样，“肺泡”是在深部肺的在细支气管的最小和最后分支的终端的空气囊，在这里，气体交换发生在位于肺内的空气空间和动脉血液之间。基于其尺寸和沉积特征，小的颗粒药物物质可以进入肺泡空间。在进入肺泡之后，药物物质被存在于每个肺泡周围而位于其表面活性剂层之下并且通过终端细支气管内腔进入腺泡的肺泡巨噬细胞吞噬。主要通过肺泡巨噬细胞，药物微粒可以从肺吸收。
如在这里所使用的那样，“细小微粒剂量”的意思应该是优选地为大约5μm或小于5μm的，通常3μm或小于3μm的并且更优选地为2μm或小于2μm的微粒。
如在这里所使用的那样，“可呼吸分数”(RF)是直径小到足以从气路的过滤手段逃逸出来并且沉积在肺内的雾化的药物微粒的剂量分数。
如在这里所使用的那样，术语“干燥粉末制剂”和“液体制剂”是本身具有药理活性的药物或是带有以下物质中的任何一种的药物，包括但不局限于：推进剂、载体、赋形剂、表面活性剂、抗菌剂、调味剂和其它添加到制剂的物质，这些物质可以提高生产，有效期稳定性，微粒形成，递送到在肺内的预期位点，以及吸收，巨噬细胞或其它细胞进行的从空气空间到组织和血液的基础转运，或味道。
医学背景概要
即使不是经由口腔/经由鼻腔、经由直肠、经由皮肤、通过静脉内针注射、肌肉内针注射或经过皮肤且进到肌肉内的由气体喷射驱动的非针注射的给药的优良替代，经由肺递送治疗性的药物用于呼吸系统疾病和非呼吸系统的全身性疾病也越来越被认识到是可行的。
在美国国内，大约1百万名患者接受静脉内吗啡以缓解慢性疼痛和晚期疼痛。就镇痛而言，与注射相比，当吸入的时候，吗啡实际上更迅速地发挥作用。另外，由于环境问题，做出了很大的努力，以避免使用由CFC或其它基于蒸气压力的推进剂驱动的吸入器而使用替代的技术。
理论上，除了经由口腔的给药模式和经由直肠的给药模式之外的所有给药模式都需要液体形式的药物。正在对坚硬的颗粒药物形式进行研究，用于进行经过皮肤的由气体喷射驱动的无针注射，以使药物物质沉积到肌肉内而延长药物物质的释放或对药物物质的释放进行定时。
在这些非肺给药方法中的每种内，与对目标系统的实际治疗效能所需要的剂量相比，过大剂量的药物物质必须被给予，以确保所需要的治疗量的药物物质实际上被递送到目标系统或目标位点。对于患者，这是风险因素，因为治疗作用是就递送到目标系统或目标位点的剂量的大小而发生变化的。例外的地方是，与给药位点相比(即口腔、结肠、皮肤贴、肌肉区域等)，目标是非常局部的。
另外，许多由在生物技术领域内的公司开发出来的基于多肽和蛋白质的新药物作为在其最佳形式和/或最稳定形式内的干燥粉末而存在，所以这些药物不能使用针或无针方法被注射，也不能经由皮肤被给予。通过基因方法生产出来的基于多肽和蛋白质的药物也是很易于受到体内环境因素例如酶和酸的影响而发生改变的。
如果这样的干燥粉末形式的敏感药物分子经由口腔被递送，那么它们就会受到在消化道内的酶和酸的影响。这可能使这些可用于以其原始的治疗性结构吸收到血液内的敏感的治疗性分子的量减少，这增加需要初始递送更多的口服剂量。除了在别无选择的极端情况下之外，经由直肠的给药方式既是令人不快的社会上不愿接受的，也是商业上不可行的。
由于血液经过静脉系统回到心脏然后到达肺最终进入到动脉循环内用于递送，在臂部或腿部给予液体形式的治疗性药物的静脉内针方法导致所给予的药物的药力的稀释和损失。
肌肉内针注射增加了所给予的剂量的部分的损失的路径。对于由气体喷射驱动的无针注射，情况也是如此，其中，药物物质必须经过皮肤，进入到肌肉内，(通常并且主要)进入到静脉血液系统内，然后进入到动脉系统内。
因此，与例如对由动脉血液给养的基于特定器官系统或器官的受体目标发挥想要的疗效所真正需要的剂量相比，无论什么样的方法，都必需注射更多的药物。然而，通过在动脉血流的源头即肺将药物物质导入到动脉血流内，递送到目标的药物团受到很小程度的稀释，因此较少的药物需要在体内沉积在给药的位点或进入点(肺泡)。
经由肺递送药物是治疗在肺内的疾病的最佳途径。另外，经由肺递送的用于除了呼吸系统疾病之外的其它疾病的药物迅速地并且直接地进入到动脉血液内，然后到达心脏，然后到达其它重要器官例如大脑、肝和肾和位于其上的受体位点。这减小了在血流内的对所给予的治疗性剂量的稀释作用。此外，与胃比较，在肺内，可以破坏敏感药物分子例如通过基因方法生产的多肽和蛋白质的治疗性分子完整性的酶活度或酸活度是非常小的。基于药物和疾病，经由肺递送药物可以：
a)提高药物的效能；
b)提高药物的生物利用度，这对于生物性的化合物例如多肽和蛋白质是特别重要的；
c)提高对器官或受体位点的靶向性，因而减小了不想要的副作用(例如，对于抗癌剂，这是需要考虑到的重要事宜)；以及
d)模拟疾病的生物模式或生理节律，例如像被设计成与清晨血压高涨相一致而达到峰值的持续释放的抗高血压药物的情况那样。
在商业上，对于现有的药物，经由肺递送药物的新方法可以拓展其治疗性指标、降低成本并且有助于更迅速地投放市场。由于通过肺途径所给予的药物不需要无菌性、无菌设备或无菌环境，所以对于在条件差的环境内递送药物，它们是理想的。
编号为6,125,844的美国专利披露了用于便携式的在气体的辅助下分配药物而不使用碳氟化合物推进剂的仪器。仪器包括包含治疗性气体或治疗性气体的混合物和一种或多种混合在其内的药物的气体的加压供给件，其连接到压力调节器，在其中，压力调节器连接到气体释放开关，气体释放开关连接到呼吸激励器。呼吸激励器连接到吸气腔，由此在使用时，当患者从吸气腔吸入的时候，吸入使呼吸激励器与气体释放开关相接合，以将治疗性气体/药物混合物释放到吸气腔内，在其中，在吸气腔内的治疗性气体和药物在吸入期间同时被递送给患者。可选择地，药物可以贮存在邻近治疗性气体的加压供给件的分开的药物储库内，该药物通过文氏管组件被抽到吸气腔内。
在医学文献中经常提及到的影响由吸入器产生的颗粒药物递送到恰当部位的变因包括：
a)与呼吸相关的那些变因，包括吸入的体积、吸入流率(速度)、在吸入剂量之后的呼吸保持时段、在给予药物团时的总肺容积和呼出流率；
b)与颗粒相关的那些变因，包括气雾剂微粒尺寸、形状、液体或粉末干燥微粒的密度和在所形成的干燥粉末或液体气雾剂云内的尺寸分布；和
c)患者的身体状况，特别是患者的呼吸系统的状况。
任何涉及吸入器的方法和技术的目的都是：a)为了递送到深部肺而形成最佳尺寸范围的微粒，和b)使所给予的任何颗粒都经过较大的气路并且进入到中部肺(用于治疗呼吸系统疾病)和深部肺(用于将药物递送到目标区域，在这里，它们可以进入动脉血液)内，其中颗粒在气路内由于湍流和碰撞而可能损失。
与静脉内所给予的药物不同，经由肺所给予的药物不会经历在先首过肝代谢。如果对微粒尺寸和递送到肺内目标部位进行优化，那么经由肺所给予的药物也就在到达其在肺内的或在全身范围内的预期目标之前较少经历与受体发生反应或受到较少的受体的影响，这减少了所需要的药物的量。然而，因为任何通过肺所给予的全身性药物肯定首先直接到达心脏，所以通过这种方法所给予的赋形剂和药物的心脏副作用是不容忽视的。作为经由肺所给予的药物可以在全身范围内迅速起效的例子，与静脉内所给予的吗啡相比，经由肺所给予的镇痛剂吗啡更快地发挥作用。
认识到由于肺和循环系统的生理学性质而通过吸入方式递送全身性的治疗性药物的能力，这使许许多多不同的治疗性药物被开发出来并且得到评价，用于通过吸入方式进行给药以甚至治疗非呼吸系统的疾病。
关键的问题是，使这些递送到细支气管的终端分支和肺泡的最小微粒的数量最大化。对于这个目的，尺寸优选地为1μm-3μm的小微粒是最适宜的。大体上，在通过传统吸入器所分配的颗粒药物的量中，只有大约10-20％是以这个范围递送的。
由于基因工程而现在可能的大分子药物例如多肽和蛋白质不能容易地经过气路表面，因为气路表面衬有由粘液覆盖的一定厚度的纤毛细胞层，这使气路表面是高度不可透过的。然而，肺泡具有薄的单一细胞层，这使药物能够被吸收到血流内。肺泡是动脉血液的门，并且处在肺的基底。
所以，为了到达肺泡，颗粒药物必须以小尺寸微粒的形式被给予，并且吸入动作必须是适度的、缓慢的并且深入的。大微粒在口咽区域内发生碰撞或在上部支气管内发生沉淀。如果微粒太小和/或过轻，那么它们就可能被呼出(如果空气是夹带了过轻微粒的气体的气潮前部，后者是尤其真实的)。
空气和药物微粒行进经过的较大通道形成了湍流，这也导致药物微粒发生碰撞和损失。想要的目标是使气流在较大的空气通道内的层流增加，从而使微粒到达层流被自然地诱导出来的较小通道。如果在支气管或细支气管内存在任何例如由于哮喘而引发的收缩，那么在那些发生收缩的位置，湍流和药物微粒的碰撞率就也可能增加。
由于许多药物的狭窄的治疗性范围和这样的药物的药力，沉积在肺内的剂量以及它沉积在肺内何处的任何可变性都可能对治疗有重要影响。一个众所周知的这样的例子是胰岛素。
由于重力沉降、惯性碰撞和扩散，气雾剂微粒沉积在气路内。所有三个机制同时发挥作用。然而，前两种机制是使大微粒发生沉积的原理方法。扩散是使较小微粒在肺的外围区域内发生沉积的主要因素。
用于递送到肺泡的药物微粒的最佳尺寸的范围大体上为1-3微米，并且通常小于2微米的微粒到达肺泡。
在治疗时可使用的微粒的直径大体上在0.5和5微米之间。1-5微米的微粒沉积在较大的气路内，而直径大体上不到3微米的微粒到达终端细支气管和肺泡，并且对于转运到动脉血液内是最佳的。微粒透过到支气管树内的深度与下至1μm的微粒的尺寸成反比。然而，小于1μm的微粒是如此轻以致很大比例不会沉积在肺内。
对于对阻塞性肺疾病进行吸入性治疗，小的气路是最佳的位点。扩散是作用到小于大约3微米的微粒的过程。深部肺对微粒的最大收集是通过沉降过程实现的。
药物的亚微米微粒中的一些可能被呼出，因为它们的沉降在空气内可能不够大-空气通常是在肺内的周围夹带气体和环境。
现有技术无论是计量剂量的吸入器(MDI)还是干燥粉末吸入器(DPI)都使用空气作为将流体化的粉末药物或雾化的液体药物传输到肺内的唯一手段或主要手段。在MDI的情况下，假设推进剂像所想要的那样蒸发，或在带有药物剂量和空气的总潮气量下，推进剂占据所吸入的全部气体的非常小的分数。
在医院内，在给予干燥粉末药物或液体气雾剂药物之前，氦氧混合气被给予患者。使用喷雾器，氦氧混合气也用于给予液体药物，喷雾器是不同类型的用于持续10-60分钟对肺进行给药的设备。这明显不同于经过吸入器而接收的“烟雾”。另外，在两种情况下，使用氦氧混合气的系统是就空气的物理性质而不是氦氧混合气的物理性质进行设计的，所以对于氦氧混合气不是最佳的。
关于吸入器的现有技术和医学出版物考虑了其它因素，但没有注意到在将微粒传送到肺内时所牵涉的特定气体。在DPI的情况下，气体总是被假设成是空气或被特定地规定为空气。在MDI的情况下，“气体”总是被假设成是具有蒸气压力的液体推进剂，在大多数情况下是CFC，并且只占据所吸入的体积的可忽略的分数，余下的部分是空气。
MDI是包括形成蒸气压力的推进剂和形式为悬浮液或溶液的药物的计量剂量的吸入器，其中，当设备受到激励的时候，所述的推进剂的蒸气压力推动预定量的液体药物经过喷嘴形成用于吸入的气雾剂。MDI包含药物的悬浮液或溶液、推进剂和作为润滑剂以使微粒不聚集并且减少气雾剂喷嘴的阻塞的表面活性剂。MDI有赖于具有高蒸气压力的推进剂的使用。蒸气压力越高，包含药物的液体就可以被从喷嘴越快地推动出来，因而越薄的液体薄膜就被形成，并且越小的微粒就被产生。因此，蒸气压力直接涉及了所产生的速度和所形成的细小微粒或希望的小微粒的分数。
加压的气雾剂曾经使用产生大概为400kPa或更高的压力的氟氯化碳(或CFC)推进剂。因此，气雾剂云高速地从罐涌出。此外，在初始时，药物晶体被包封在块中值直径可以超过30μm的大的推进剂小滴内。由于惯性碰撞，高速行进的大微粒是非常容易在口咽内发生沉积的。尽管当设备远离嘴的时候，或当MDI间隔器被使用的时候，推进剂蒸发并且微粒慢下来，但平均下来，只有大约20％的原始剂量或标称剂量实际上进入肺。
在MDI内，以只能被描述成爆炸性方式的方式形成气雾剂，这是由于包含治疗性的溶液或悬浮液的推进剂当其以非常大的速度经过气雾剂喷嘴的时候发生分解。当推进剂迅速闪蒸发的时候，液体微粒迅速地减小直径达到“干燥的溶质”的状态。
当微粒从设备出来并且移动到气流内的时候，所排放的微粒的速度夹带蒸发微粒。这个速度大大高于使用者的吸入速度。结果可以是微粒在口咽区域内发生碰撞。稍后所讨论的间隔器是解决这个问题的方法，即在吸入之前减小微粒的“云”的速度。另一种技术是使用“张嘴”方法，这种方法在远离张开的嘴几厘米的地方激励设备。
包含悬浮液的MDI在使用之前需要摇晃。包含溶液的MDI不需要摇晃。这给使用多于一种类型的药物，即一种悬浮液和一种溶液的患者带来问题，因为患者可能摇晃了不需要摇晃的MDI，或没有摇晃在使用之前需要摇晃的MDI。后面那种情况可能导致剂量不正确的药物被递送并且被吸入。这是使用DPI的优点，因为不用确定是否摇晃还是不摇晃。包含推进剂和悬浮液或溶液的MDI也要面临有关在某个温度范围内的稳定性的考验。
MDI和DPI都面临的问题是，在患者按压激励器和进行吸入的时间选择之间经常是不协调的。一种解决办法是使用在设备和患者之间的间隔器，这也允许较重的微粒在患者进行吸入之前沉淀。
MDI所面临的另一个问题是，它们基于有赖于蒸发以形成压力的推进剂，并且当发生蒸发的时候发生温度下降。如果不使用间隔器，那么蒸发的推进剂就可能在它完全蒸发之前撞击使用者的喉咙的后部。这可能引起反射性的呕吐，反射性的呕吐中断最佳递送药物所需要的连续的并且深入的吸入。另外，在嘴内的水气可能在冷的蒸气内迅速地冷凝，这使小的液体药物小滴凝结并且离去，这减小了实际上可递送经过口咽区域的药物的百分比。
DPI是干燥粉末吸入器，包括形式为微粉化干燥粉末的以紧密形状提供的并且包含在单元剂量容器或储库内的药物，药物通过气体流动而流体化并且被患者吸入。
微粉化干燥粉末制剂是非常可溶解的，并且在经过肺泡的薄的单一细胞层之前，快速地溶解在位于深部肺的表面上的流体层内。然后，它们沉积在肺泡区域内，并且在不使用通常被称为透过增强剂的物质的情况下，可以被吸收到血流内。与计量剂量的吸入器(MDI)系统相比，在一次呼吸时，干燥粉末气雾剂可以携带大概五倍多的药物，并且与液体系统或喷雾器系统相比，可以携带更多倍的药物。
在吸入器内所使用的微粉化干燥粉末药物通常以1-10微米的初始微粒范围被生产出来。所加载的单独剂量可以是从5mg到20mg的干燥粉末药物。对于较纯的药物，或对于不需要赋形剂或在没有赋形剂的情况下可包装的药物，较低总量的干燥粉末药物是可能的。在干燥粉末制剂内所使用的赋形剂载体的例子包括乳糖、海藻糖或结晶甘露醇或非结晶甘露醇。与乳糖相比，为喷雾干燥糖的海藻糖和甘露醇是较好的分散剂。
因而，与包含在MDI内的多组分比较，在DPI内的“药物物质”包括纯的药物，如果赋形剂被使用的话加上糖。在MDI内的多组分增加了有关产品生产和包装的工作，可能影响制剂稳定性，可能由于喷嘴阻塞而引起雾化问题，并且在使用之前可能需要摇晃MDI吸入器或不摇晃MDI吸入器。
在提供了有助于流体化的压缩气体或推进剂/推动剂的DPI设备内，使流体化基于患者的吸入产生了剂量和微粒尺寸形成的主要可变性。速度、乱撞率和吸入的连续性是可变的，这可能影响粉末药物的流体化和将最佳尺寸的微粒递送到深部肺内的有效性。气体速度的速率越大，在流体化期间所形成的微粒尺寸就越细小，而微粒在吸入期间在口咽区域内发生碰撞的可能性就越大，其中，使干燥粉末药物流体化的气体速度源于强力的吸入而形成的“抽吸”或负压。
有赖于患者吸入的力的设备也基于所述的气流的“抽吸”或拉动作用即负压而运转起来，以拉开干燥粉末并且使干燥粉末流体化。与以相同压力被一致递送的高压气体的高度集中的定向流相比，这不是很有效的。
一些DPI使用由患者所使用的泵送机构产生的压缩空气，由此当系统受到驱使的时候，压力被释放用于使粉末药物流体化。可以由手泵或吸入器设备产生的气体的压力远远小于可从压缩气体筒得到的气体的压力，因此可以由手泵或吸入器设备产生的气体的速度远远小于可从压缩气体筒得到的气体的速度。因此，使用手动手泵，干燥粉末的流体化的均匀性是较小的，因此可能形成较大百分比的较大尺寸微粒，这导致药物在口咽和上部支气管内的可变的并且是不一致的损失。
撞击干燥粉末的气体的速度越大，所移开的粉末的量就越大，并且所诱导的湍流就越大，这可能形成用于吸入的微粒的云。在干燥粉末吸入器的情况下，在确定有效性时，使干燥粉末解聚集或解凝聚成细小微粒所需要的乱撞速度比速度是像速度一样重要的因素。
使用在胶囊内的干燥粉末药物的系统需要患者单独加载胶囊，无论系统能够在一次加载一个剂量还是能够加载若干剂量用于随时间进行多剂量使用。在这些设备中的一些内，胶囊被压碎，由此释放包含在其内的粉末。
DPI夹带了流体化的药物粉末，并且将它传递经过狭窄的间隙，这增加了气体和粉末的速度，以提高由于湍流而产生的解凝聚，并且减小碰撞或沉淀的大微粒的数量。通常，阻挡件也被包括在系统内，以拦住较大的微粒。
与手泵对比，在使用压缩气体以形成压缩空气DPI(或由CFC蒸气压力驱动的液体MDI)中的一个问题是，压缩气体的压力随着使用而减小。在由手泵驱动的DPI的情况下，在每次剂量流体化过程期间，气体压力是一致的。在由气体驱动的MDI的情况下，可用于雾化的压力在能力快要耗尽时随着时间而减小，除非MDI具有不允许在实现充分雾化所需要的某个最小压力之下给予剂量的截止。
间隔器是放置在吸入器设备和患者之间的塑料或金属管状设备，吸入器设备将由干燥粉末流体化或液体雾化而形成的颗粒云递送到间隔器中。间隔器可以是端部开放的，这允许气体慢下来，或是端部闭合的(容纳腔)，以减少由于手-呼吸差的协调而引起的所吸入的剂量的损失。间隔器使离开吸入器的气团和微粒慢下来，通过碰撞和沉淀收集较大的微粒，并且与从吸入器设备直接吸入对比，更好地控制了吸入速率和时间选择，递送了想要尺寸范围的微粒，并且由于碰撞而减少了微粒的口咽损失。这也减小了由于吸入冷的气体例如氟里昂而引起的呕吐作用。间隔器已经整合到MDI的常规使用中。
在由吸入驱动的吸入器内的吸入流速确定了气雾剂云的质量，例如使干燥粉末药物流体化的速度越大，所形成的微粒就越细小。然而，快速地吸入微粒导致大百分比的微粒碰撞在喉咙的后部上。
在呼吸系统治疗中，在商业上可得到的70％或80％的氦气混合在氧气内的氦氧混合气已经使用了70多年。在一些医院和急诊室内，在大的气体瓶内的氦氧混合气被给予。最普及的类型是高度为51英寸直径为9英寸当完全充满的时候重量为130磅的“K”瓶。氦氧混合气以2,200磅/平方英寸表压被供给，并且需要二级压力调节器，以减小用于给予患者的压力。然而，由于它是笨重的并且需要复杂的压力和流动调节器，所以它只在研究设施和医院设施内被使用。
在气管支气管树内的气体流动是复杂的，并且取决于许多因素。对于给定的压力梯度，以体积计量的气体流速与其密度的平方根成反比。根据本发明，已经发现在所吸入的气体混合物内用氦气取代氮气使气体流速增加，因为氦气的密度大大小于氮气的密度。
在气管支气管树内对气体流动的阻力是由于对流加速度和摩擦。对流加速度为流体分子在截面面积不断减小的流动系统内的线性速度的增加。基于流动的特性，摩擦阻力可能以是湍流的或是层流的。由于与这些因素相关联的阻力是依赖密度的，呼吸密度较小的气体可以减小流动阻力，因此减少了呼吸系统的工作。在上部气路内的阻塞造成对主要是对流的并且是湍流的因此是敏感于经过改变气体密度而进行的调整的流动的阻力。对于呼吸系统治疗，形成使压力下降或流动阻力最小化的流动是希望的。
在气路内的气体流动可以是层流的、湍流的或是二者结合的。通过高的雷诺数，湍流被预测出来，雷诺数是与气体速度、气路直径和气体密度的乘积除以粘度成比例的没有单位的量。雷诺数也被表达成运动力与粘力的比值。当取代氮气的时候，氦气的减小了的密度降低了雷诺数，并且可以在气路的各个部分内使湍流的流动转换成层流的流动。湍流是高度基于表面粗糙度的，从而使在粗糙腔内的流动可能是湍流的，即使雷诺数所预测的是层流的流动。甚至在没有湍流流动的情况下，氦气的减小了的密度改善了流动，并且沿着由气管限制的气路减少了呼吸的工作。
氦氧混合气在呼吸系统治疗中出现效能，因为它是低密度的气体。气体经过狭窄的孔的扩散速率与其密度的平方根成反比(格雷姆定律)。当狭窄区域出现在气路内的时候，在狭窄位点存在对流动的阻力。阻力随着气体密度而直接发生变化。在狭窄区域的下游，气流变成湍流的。通过在所吸入的空气内用氦气取代氮气，在狭窄区域的阻力被减小且在狭窄区域下游的湍流被减小或被消除。
在气管支气管树内，层流的流动通常存在于直径大体上小于2mm的气路内。在上部呼吸道、声门和中间气路内，湍流的流动被观察到。气路的这个上部部分尤其是喉咙和主支气管被认为是湍流的强度敏感于气体密度的区域。
由于在湍流的流动内的气路阻力与气体的密度直接相关，所以其密度低于氮气或氧气的氦氧混合气导致较小的气路阻力。通过减小雷诺数，氦氧混合气进一步降低了气路阻力，从而使湍流的流动的一些区域转换成层流的流动。氦氧混合气的较高的流速能够在空气是湍流的速度下保持层流的。
氦氧混合气无需为了提供较高的流率而是层流的，并且在湍流的状态下保持其优点。一些人错误地认为，与空气相比，氦气由于其密度较低而粘度较小，所以流动得较快。实际上，氦气的绝对粘度略高于空气的绝对粘度，并且氦气的运动粘度(绝对粘度除以密度)大约是空气的运动粘度的七倍。因而，从流体动力学的观点来看，与空气相比，氦气是较粘的。
基于流体机制，在氦气浓度和对流动的阻力之间的线性关系是可预测的。就在受到阻塞的气路内减小阻力而言，氦气具有两个主要作用。首先，氦气减小了湍流的可能性。除了在静止时，空气在上部气路内的流动是湍流的，因为气路的壁是粗糙的并且气路区段的长度与其直径比较是相对短的。
湍流的流动的可能性通过雷诺数被预测出来：
Re = ρVD μ . . . ( 1 )
其中
D＝嘴、气路或喉咙的直径(cm)
V＝气体速度(cm/sec)
ρ＝气体的密度(g/cc)
μ＝粘度(g/cm/sec)
其次，经过孔的气体流动需要增加压力以维持流动：
U 0 = C 0 1 - β 4 2 ( P a - P b ) ρ . . . ( 2 )
其中，Pa-Pb是由于孔而造成的压力差(达因/平方厘米)，C0是基于孔的边缘的锐度的排放系数。
U0＝经过孔的速度
β＝孔直径与管直径的比值
Pa＝在位于孔之前的上游的压力
Pb＝在位于孔之后的下游的压力
ρ＝密度
总而言之，氦氧混合气是更有益的，因为其密度较低。与空气比较，对于固定的压力梯度它以较高的流速流动，或对于给定的流速，需要较低的压力梯度或呼吸工作(或患者的吸入努力)。甚至在湍流的状态下，这也是有效的。
在医学文献中，在用基于以CFC为基础的推进剂的吸入器进行剂量之前，氦氧混合气已经被提供给患者。在另一项研究中，小体积的氦氧混合气(40-70ml)作为气团被递送，但通过在肺的颗粒给予期间的浅呼吸，查看所夹带的微粒是否可以在氦氧混合气内本身更深地扩散到肺内。
在另一个文献中，氦氧混合气与喷雾器一起使用，以递送形式为液体的药物。大多数时间，喷雾器气体流动的速度是基于用于空气的速度的。在气体流动速度被更改的其它情况下，所使用的气雾剂喷嘴被设计成用于空气而不是用于氦氧混合气或纯的氦气，从而使微粒尺寸分布不适合于气体的改变。
可能影响最佳流体化的干燥粉末药物制剂的递送的两个因素是静电和湿度。避免将静电电荷给予细小微粒尤其是那些尺寸为1微米或更小的微粒是希望的。静电荷可以形成微粒上的吸引力，这导致它们聚在一起，使它们具有不适合于深部肺递送的集合尺寸。这种类型的微粒聚集力是非常不希望的，因为吸引到一起的几个微粒可能使终端沉淀速度翻倍或为三倍。这是为什么使用所吸入的空气、由推进剂驱动的空气或压缩空气泵的传统吸入器有多于50％的药物在它们可以进入肺之前损失在嘴和喉咙内的关键原因。
在流体化气体内的湿气也可以导致微粒的聚集。这是使用所吸入的空气、来自周围环境的经过推进剂驱动的空气或使用作为吸入器的部分的手泵而压缩的空气的缺点。如果吸入器在潮湿的地理地方或在潮湿的季节状态期间使用，那么湿度就可能影响在透过到深部肺内所需要的尺寸范围内的药物微粒的可递送剂量，因此影响剂量。
另外，如果在粉末被流体化之前，湿气与粉末相接触，那么湿气就可能积聚在粉末的外部层上，在进行流体化之前这使小块形成。
本发明的系统可以轻到足以是便携的，并且对于儿童上至成人，小到足以拿持和使用。
本发明的目的是提供通过使用带有足够压力的推进剂以使患者所将使用的药物流体化或雾化而可以高效地将尺寸适当的微粒递送到肺的吸入器。
发明内容
本发明详细描述了用于医疗目的的吸入器，其中，主要载体气体是氦氧混合气或氦气。本发明的一个实施例是用于将药物导入到使用者体内的吸入器，所述的吸入器包括：
适合于包含在第一压力下的第一压缩气体的第一腔；
与所述的第一腔相选择连通的第二腔，所述的第二腔适合于包含在低于第一压力的第二压力下的第二压缩气体，所述的第一腔和第二腔合作，从而在所述的第二腔内形成所述的压缩气体的所述的第二压力；
用于在连续的应用中从第二腔给予两个不同体积的气体的装置；
连结到所述的第二腔的贮存区段，所述的贮存区段适合于包含药物并且运转为使所述的第二压缩气体的部分可以使所述的药物流体化并且雾化，由此形成药物云；和
连结到所述的贮存区段的嘴部，所述的嘴部适合于接收所述的药物云并且将所述的药物云运送给使用者。
吸入器包括三个主要独立部分：高压罐、药物递送容纳器和间隔器。三个部分可以是彼此可分开的，或可以以非分开的方式固定。罐可以具有可重新密封的重新装填开口，而药物容纳器可以是可移开的，并且具有可重新封闭的重新装填装置。高压罐容纳加压的氦氧混合气或氦气，并且以独立于罐的内压力的固定压力，递送两个恒定体积的气体。一个体积的气体可以直接到达间隔器，以清除它的周围空气，同时第二较小体积的气体与药物相互作用。药物鼓筒容纳了通过使用来自罐的第二体积的气体而被喷雾或被液化的若干剂量的形式为液体或粉末的药物。最后，间隔器用于容纳和混合来自罐的两个体积的气体，并且向上开放于患者。可选择地，只有一个体积的气体可以被罐释放，以在一个过程内清除和喷雾药物。
当阅读接下来的所披露的内容和相应的附图时，这些方面及其它方面是显而易见的。附图只是覆盖了本发明的一些实施例，以说明其全部功能性。例如，存在广阔的空间用于在递送气体的技术方面上对设计进行变化。任何附图都没有按比例绘制。
为了在市场上定位氦气/氦氧混合气罐，必需生产重量和尺度类似于当前MDI的产品。当装满的时候，重量被估计在50克。氦气本身是轻的气体，并且只是轻微地贡献了罐的总质量。事实上，300ml纯氦气的重量是50mg，所以100个剂量的300ml的重量仅为5克。
因此，优选的是使罐的重量最小化。然而，其尺寸的确定是基于气体的内压力的，但压力会限制在设备内的气体的总量或可用的剂量的总数。我们的计算是基于高度为80mm直径为40mm的包含大概为100cc的气体的平均罐尺度的。假设10个剂量的气体或3升的气体，罐需要被加压到500磅/平方英寸表压。然后，使用钢(不锈钢或碳钢)的设备的重量为50克。如果我们想递送50个剂量(与现有的MDI相当)，那么罐应该被加压到3,200磅/平方英寸表压，而重量应该为320g(钢)。对于细节，查看表2。
表2：所提出的罐的设计。
高度为80mm，直径为40mm(基于现有MDI的尺度)。
  剂量的数目   1   10   50
  内压力(磅/平方英寸表压)   50   500   3200
  气体的体积(升)   0.34   3.3   15
  厚度(mm)   0.05   0.5   3.2a
  装满重量(克)   5   50   320
a由于大的厚度，罐的全部尺度发生改变。
对罐的尺度的优化可以容易地进行，以具有可接受的总重量、内压力和可用的剂量的数目。例如，1,600磅/平方英寸表压的25cc的容器也可以递送10个剂量，而重量为30g。
如在这里所描述的那样，氦气罐不能与现有的MDI相比。对于类似数目的剂量，它可能是太重的，并且可能以危险的水平被加压。这是由于罐需要每个剂量非常大量的气体，以充分利用氦气的性质。
解决方法是设计出用于数目非常有限的用途的罐。使在罐内的可用的剂量的数目与在鼓筒内的药物包装(加上递送气体所必需的剩余体积)的数目同步化，这确保了患者根本不会在没有必需的药物的情况下操作其设备。包含了用于10个剂量的氦气/氦氧混合气的必需量的瓶的装满重量大概为40克(37克的重量为材料、少于1克的重量用于气体)，这是与现有的设备相当的。最后，就可用的剂量的数目而言，它本身可以与现有的DPI一起销售，但效能是更好的，因为使用了氦氧混合气/氦气，用于改善药物的递送并且使患者不用使手-呼吸同步化。
为了有助于平衡吸入器的成本和较长的使用时间，罐可以是可重新装填的。在这种情况下，使用者也可以在家拥有较大的高压氦气/氦氧混合气瓶，并且可以在使用了一定次数例如10次之后，通过简单的过程对其小的吸入器罐进行重新装填。对于吸入器，这个想法是新的，并且可以允许患者在护理人员没有进行重新装填的情况下使用其吸入器几个月。在这种情况下，药物鼓筒可以被允许包含更多数目的剂量。在不对当前所提出的筒和气体递送设计进行任何更改或对其进行很小更改情况下，可以对筒进行重新装填。
罐的最大压力是500磅/平方英寸表压。E-瓶被典型地装填到2,200磅/平方英寸表压，用于容纳对于100％的氦气是623升的总内容物或对于纯的氧气是708升的总内容物。使用E-瓶以对带有被设置成用于递送500磅/平方英寸表压的基础调节器的罐进行重新装填，这基于用于氦气E-瓶的内容物而允许用1,600个剂量或480升对罐进行重新装填。
实际上，家用氦氧混合气桶可以具有标准的被设置成用于递送500磅/平方英寸表压的调节器。对罐进行重新装填的最容易的方式是只是为了重新装填的目的而在罐上具有分开的阀。阀可以类似于标准的单向的重新装填阀，如例如在足球上所使用的那样，并且位于罐的顶部或侧面，以避免对在罐内侧的计量腔的任何干涉。出于美观的原因和安全的原因，优选的是，没有任何延伸部从瓶突出。阀可以只在来自家用重新装填桶的适当的杆被插入的情况下开放，并且由于家用瓶的调节器而可以对便携式瓶进行重新装填达到正好500磅/平方英寸表压或10个剂量。操作只需要使用者推动在阀杆上的瓶，并且持续几秒。在家用瓶上的压力计可以使使用者知道什么时候内压力下降到500磅/平方英寸表压之下，瓶被认为已经达到其使用寿命的终点的时候的压力。可选择地，计数设备可以使使用者知道就家用瓶而言可以进行多少次重新装填。
整个重新装填系统只需要在标准的医用瓶的顶部上的调节器连同特定的阀杆和压力计或剂量计数器。这明显地限制了设备的总成本。通过对设备进行重新使用并且在特定的设施内以类似于现有氧气瓶的方式对它进行重新装填，将家用瓶租给使用者可以进一步减小成本。
附图说明
图1是根据本发明的吸入器、扩散器和间隔器的侧视图；
图2是用于递送两个体积的气体的活塞腔组件的侧视图；
图3是用于通过使用两个气体孔而递送两个体积的气体的图2的可选择的活塞腔组件的侧视图，一个气体孔是校准孔；
图4是药物鼓筒组件的侧视图；
图4A是图4的根据本发明用于容纳药物的鼓筒的A-A的截面图；
图5是图4的可选择的药物鼓筒组件；
图6是显示了鼓筒和均衡化腔的接合的侧视图；
图7是包含液体药物的管的放大了的侧视图；
图8是包含液体药物的管的可选择的实施例的放大了的侧视图；
图9是适合于连结到固定的喷嘴的管的侧视图；
图10是管与固定的喷嘴的可选择的连结的侧视图；
图11是根据本发明的间隔器的侧视图；
图12是根据本发明的吸入器和扩散器的另一个实施例的侧视图。
具体实施方式
参考图1，显示了根据本发明的吸入器30。吸入器30包括连结到均衡化腔34的高压腔32。高压腔32是小的冷轧的低碳钢容器，包含了被压缩到在大约30磅/平方英寸表压和大约1600磅/平方英寸表压之间的，优选地在100磅/平方英寸表压和大约500磅/平方英寸表压之间的压力的气体52。气体52是优选地包含了从0％到100％的氦气的气体，如果需要的话，余下的部分是氧气。其它压缩气体也可以被使用。优选的是，所使用的气体是干燥的气体。高压贮存允许氦氧混合气被贮存在容积优选地为10cc到100cc的容器内但仍然提供足够的气体用于很多次的吸入。例如，当气体被释放到大气压的时候，100cc的在200个大气压下的氦氧混合气的体积可以膨胀200倍而达到20升的体积。
为了提供在恒定压力下的氦氧混合气，在腔32内的贮存压力应该显著高于调节压力。当压缩氦氧混合气的供给压力下降到使粉末流体化(或使流体雾化)到所建立的统一标准所需要的压力之下的时候，然后吸入器应该变得不可操作，因而截止机构是希望的。腔可以具有可重新密封的重新装填开口31，使用者可以经过开口31将罐连结到较大的高压氦氧混合气桶。
高压腔32包括限定了第三腔38的壳36。壳36包括在其顶部部分上的开口40和在侧面上的间隙通道42。第三腔38与高压腔32和均衡化腔34都相连通。在高压罐32的整个使用周期内，独立于其内压力，均衡化腔34需要产生恒定体积的气体。在简单的经由隔板56的调节器的辅助下，这得以实现。气体可以从高压腔32流动到均衡化腔34，直到均衡化腔34达到其标称的压力，即远远小于气体贮存在罐32内的高压的恒定值。
均衡化腔34包括具有布置在其内的垫圈46的壳58。垫圈46包括在其侧面上的气体通道48，用于允许布置在第三腔38内的气体与第二腔34相连通。
活塞44可滑动地安装在垫圈46内并且可滑动地安装在壳36内。活塞44包括连通开口50。通过位于腔38内侧的弹簧60，活塞44被向下推动，以允许在腔32和34之间的气体连通起来。当罐32与吸入器分开的时候，弹簧60推动活塞44通过使开口42闭合而将罐密封起来。当罐插入在吸入器内的时候，活塞44的顶端停留在隔板56上，并且在腔38内侧向上推动活塞44，从而恰好使高压气体通道42与连通开口50相连通。连通开口50被设计成选择性地允许贮存在高压腔32内的气体52与贮存在均衡化腔34内的气体54相连通。压力板56也布置在壳58内。压力板56的一个侧面连结到活塞44。
通过使用高压腔32和均衡化腔34，在不需要外部泵或来自患者的吸入压力的情况下，吸入器30形成想要的气体压力。当在均衡化腔34内的压力太低以致不能允许使用吸入器30的时候，希望的是，来自高压腔32的高压氦氧混合气52装填到均衡化腔34内。弹簧60和压力板56被设计成有助于这种运转。如在上面所陈述的那样，活塞44具有连通开口50，当通道42和48与连通开口50对准的时候，连通开口50经过气体通道42和48选择性地允许高压腔32与均衡化腔34相连通。
气体52将压力施加在由活塞44的顶部限定的小的区域上。由于气体52压在活塞44上而产生的净力是气体压强乘以活塞44的顶部的表面面积。这个由高压腔32的高压侧面施加在活塞44上的净力与弹簧60的偏置力一起发生作用，并且对抗由气体54施加在压力板56上的力。
弹簧60的弹簧常数和压力板56的表面面积被选择为使得当均衡化腔34接收足够的压力以使用吸入器30的时候，由气体54施加在压力板56上的力超过在设备的高压侧上的由气体52在活塞44上产生的力和弹簧60的力。此时，由气体54施加的力使活塞44在壳58和36内向上移动。当活塞44向上移动的时候，连通开口50从气体通道48移动开来，这有效地使任何额外的高压氦氧混合气52不再进入均衡化腔34。弹簧60向下推动活塞44，以无论在腔32内侧的压力有多大，都允许气体从腔32到达腔34。由于压力板56的表面是相当重要的，所以使活塞平衡的两个主要的力是弹簧力和来自均衡化腔34的压力。因而，弹簧60的弹簧常数和压力板56的面积被选择用于特定的压力定额，从而使患者总是可以独立于在高压腔32内的压力变化而接收相同体积的气体和剂量用于其应用。
一旦气体54被分配(即吸入器30受到驱使，并且在吸入器30内的药物被递送给患者)，由气体54施加在压力板56上的压力就降低，而高压氦氧混合气52与弹簧60一起就迫使活塞44向下移动，由此重复在上面所描述的循环，直到均衡化腔34再次在其内具有想要的气体压力。
通过使用由使用者操作的机械驱使，这种递送系统的替代可以被实现。当高压腔32被压下的时候，活塞44允许气体从高压气体通道42逃逸并且被贮存在第二腔内。然后，释放到均衡化腔34内的气体的量由这个第二腔的容积限定。当高压瓶32重新回到其原始位置的时候，气体从这个腔释放到均衡化腔34内。在这种构形内，壳58可以被用作第二腔。
高压氦氧混合气52可以被贮存在例如1,600磅/平方英寸表压下。均衡化腔34有效地使这个气体减压，从而使它的压力为例如32到200磅/平方英寸表压。使用22ml的200磅/平方英寸表压的氦氧混合气，在一个大气压的压力下，气体可以膨胀到300ml。对于在一次吸入内递送药物，这是足够量的气体。
应该注意到的是，均衡化腔34可以是可分开的高压罐32的部分。换言之，递送恒定体积的气体的设计可以是高压罐固有的内部机构，使用者可以单独于吸入器的其余部分购买，或递送恒定体积的气体的设计可以是吸入器本身的部分。
均衡化腔34包含固定体积的加压气体54。这个气体可以以两个截然不同的体积被释放到吸入器的其余部分。所释放的第一体积为大约270ml的气体；第二体积大概为这个值的1/10或30ml。在这里所提出的是，在分开激励即由使用者手动触发(即压触发器两次或在两个位置压触发器)或在设备内按顺序触发时，形成两个体积。附图涵盖了本发明的两个不同的实施例：主要为使用两腔活塞而递送两个体积的气体(图2)的实施例或使用两个气体孔的实施例，一个气体孔是校准孔(图3)。
选项1：
首先通过具有如图2所示的两个腔，两个体积的递送可以被实现。新颖的方面是两个内部腔和选择性地使腔隔离的形状独特的活塞的存在。选项1也允许递送两个体积的气体成为高压罐32的内侧部件。两个体积的递送可以是罐设计固有的，其中，两个腔连同均衡化腔是罐的内部机构。就是这个原因阀组件被设计成非常像现有的MDI罐设计。替代地，如果两个体积的递送被认为属于吸入器，那么活塞的形状就可以被改变，以使其生产变得容易。
活塞的形状适合于通过低推力激励递送可以用于对间隔器进行清除的第一大体积的气体(即270ml)。使用较高推力激励可以递送小得多体积的气体(即30ml)，以对药物进行喷雾。释放杆阀允许两个腔与均衡化腔相连通，这对它们进行重新装填用于下一次使用。
均衡化腔201包括限定了两个不同尺寸的腔204和205的内部壳203。壳203包括在顶部的用于与均衡化腔相连通的开口208。第一腔204经由开口209与第二腔205相连通，而经由在主活塞202内的开口210与外侧相连通。第二腔205经由在壳203内的开口208和209与均衡化腔201和第一腔204都相连通。
活塞202可滑动地安装在垫圈203内。活塞202包括连通开口210，连通开口210包括终止在活塞底部的中空通道。连通开口210被设计成选择性地允许贮存在腔204内的气体与罐的外侧相连通。活塞202的独特形状允许进行两过程的操作。
在不使用时，活塞202被位于壳203内侧的弹簧206向下推动，通过隔离环使腔隔离。连通开口208和209被打开，这允许从均衡化腔201对第二腔204和第三腔205进行装填。当使用者想递送第一体积的气体的时候，活塞202相对于腔201向上滑动。开口210现在与腔204相连通，这释放了第一初始大体积的气体。在这个位置，活塞202推靠隔离环围绕开口209，这使开口209闭合并且使腔204与腔205隔离。在腔204内的所有气体可以离开，直到与罐的外侧达到平衡。
为了释放第二体积的气体，活塞202进一步向上移动。气体现在可以从腔204经由开口209流动到腔205并且经由开口210流动到外侧。固定到活塞202的O环207现在通过使开口208密封而可以使腔205与在罐201内的主高压气体隔离。由于开口208的直径小于活塞，所以它也可以限制活塞202向上移动的最大程度和在一个剂量内所递送的气体的总量。由于腔205大大小于腔204，所以它可以递送较小体积的气体用于递送药物。
选项2：
另一个选项是通过使用校准孔而控制两个体积的递送。在这种情况下，高压罐的设计类似于现有的高压罐，新颖性是吸入器主腔的设计。
如图3所示，主过程位于吸入器内侧，经由活塞302与均衡化腔34相连通。在这种情况下，罐32连同均衡化腔34可以是吸入器的可拆开的部件；它现在大体上可以被称为成罐301。两个体积的递送是吸入器主体固有的。
通过由使用者激励的阀311，活塞302被推动开放。阀311被包在箱312内，箱312具有两个将高压气体从罐301连接到吸入器的其余部分的气体通道315A和315B。315B是可以允许以非常小的已知的流率到吸入器的校准孔。例如，直径为.004”的孔可以允许在200磅/平方英寸表压下的体积为21ml的纯的氦气在半秒内流动到吸入器，而315A是由第二活塞313密封的较大的孔。通过阀311的大直径，活塞313被推靠在箱312上。
当阀311被首先向上推动的时候，它向上推动活塞302，这将高压气体从罐301经由开口309和310释放到外侧。活塞311的中空直径现在与第二活塞313在相同的水平上。在弹簧314的辅助下，活塞313朝向阀311滑动，这打开了沟道315A。高压气体经由两个孔315A和315B流动，这形成了大量的用于清除气团所需的气体。当需要第二体积的气体的时候，阀311被进一步向上推动。由于阀直径的扩大，活塞313被向后推靠在312上，这使孔315A密封。高压气体可以只单独地经由校准孔315B流动，这形成了与药物混合起来并且对药物进行喷雾所需要的小量的气体。然后，阀311被向下推动回来，这释放了活塞302并且使罐301密封。
在上述过程之后，均衡化腔34现在在其内具有想要的气体54的压力。当驱使吸入器30时，气体54可以通过被注入到药物贮存件或鼓筒区段64的气体通道62内而得以使用。现在再参考图1和4-6，鼓筒区段64包括壳65，壳65包含转动鼓筒66并且包括气体通道62。弹性材料67被布置在鼓筒66和壳65之间，从而使鼓筒66可以在壳65内自由地转动但仍然保持贮存在其内的药物。鼓筒66由塑料或镀层塑料制造，以减少或消除可能导致所注入的药物的微粒发生聚集的静电。鼓筒66包括多个大致上为圆柱形的并且纵向延伸经过其的管68、70。鼓筒66还包括大致上为圆柱形的也纵向延伸经过其的钻孔72。管68包含将要给予患者的粉末药物制剂，而管70是空的并且是中空的，以允许将气体54从均衡化腔34连通到间隔器96，从而在将流体化的干燥粉末药物制剂注入到间隔器96内之前，使间隔器96可以迅速地用几百ml的氦氧混合气装填。
在图1所显示的实施例中，鼓筒66包括管68，所以所接附的间隔器没有被预先清除。当间隔器的尺寸小的时候，这是尤其有用的。图4显示了包括管70的鼓筒66的实施例。
图4A显示了沿着图4的线A-A的截面图。如图4A所示，管70是空的，并且具有大于管68的直径的直径。管68包含粉末药物76。每个管68的直径都是基于所递送的特定药物的干燥粉末的体积和重量的。管68和70都被包装在转动鼓筒66内，从而使每个转动鼓筒可用的剂量的量最大化。对于每个用药物装填的管68，都有相应的中空的管70。用于用药物装填的管和中空的空的管的优选的排列方式是彼此垂直地成对排列。可以存在大量这样的管对。
微粉化干燥粉末药物可以被制造成微粒范围优选地为从稍小于1微米到5微米。对于将药物最佳地递送到深部肺用于全身疾病，范围为小于1微米到3微米的流体化微粒是最有益的。然而，对于递送系统即吸入器设计和在肺内的靶向部位，微粒尺寸都应该被优化。用于在上部肺或中部肺内治疗呼吸系统疾病的治疗性药物的尺寸在其最终的流体化和递送形式内可以达到5微米。
参考图4，当转动鼓筒66被使用的时候，鼓筒66放置在心轴78上，从而使心轴78插入到钻孔72内，并且鼓筒66与心轴78同轴。如箭头82所标示的那样，转动鼓筒66是可选择性地放置在心轴78上并且可选择性地从心轴78移开的。多个输送管80布置在气体通道62和管68和70之间，从而使在这些元件之间是气体连通的。
两个输送管80可以用于将氦氧混合气从均衡化腔34供给到间隔器96，气体首先流动经过输送管80而到达管70且然后到达相应的管68。在每一个同心环所分配的数目的管空了之后，输送管移动到不同的同心环和相应的管。通过在鼓筒66上的简单的附加件接合开关或由低电平电流操作的接触开关，这可以被实现。可选择地，在移动的组件上的并且通过从管的一个同心环移动到另一个同心环而使位置改变的一个输送管80可以提供气体到达管68、70。
例如，这可以通过一组齿轮(未显示)而得以实现。在每次使用之后(或在每次使用之前)，通过使用由外部触发器激励的齿轮驱动器，多剂量圆筒可以转动。输送管80可以逐渐地移动到内部的同心的管(如果管以螺旋形的形式排列)或逐渐地移动到下一个同心的装填的管(如果所有管都是同心的)。在完成了一次转动的大部分之后，输送管80也可以突然地下降。这通过移开齿轮的最后的齿从而使输送管80可以在弹簧(未显示)的辅助下被迫进到内部轨道内而得以实现。
在图5所示的鼓筒66的另一个实施例中，在鼓筒66内的所有管68都包含干燥粉末药物，并且没有相应的中空管70。替代地，用于对间隔器96进行预先装填的氦氧混合气流动经过心轴78，鼓筒66安装在心轴78上并且在心轴78上转动。这允许使在鼓筒66内的包含了干燥粉末药物制剂的管的数目翻倍。在图4和5所示的两个实施例中，以黑色显示的管68标示了在其内仍然具有药物86a和86b的管。空白的管68标示了在其内不再具有要分配的药物的管。
在这个实施例中，一次只有一个输送管80需要连结到相应的管68。这是因为心轴78用于提供气体54与间隔器96相连通。额外的输送管80可以用于管68的不同的同心环。图5的实施例可以在转动鼓筒66内增加包含药物粉末或液体的管的数目，这提高了单一的一次性的塑料圆筒的多单元剂量的容量。
如果图5的实施例被使用，那么输送管80就可以作为用于在管内的药物的推进剂和流体化能量的来源。当输送管被使用的时候，每个输送管都由机械装置激励。可选择地，单一的氦氧混合气来源针可以改变位置，以依次进入每个圆排的负载了药物的管。
如图1、4和5所示，完全密封的塑料覆盖件86布置在鼓筒66的前部86a和后部86b上，覆盖了所有管68。塑料覆盖件86包含干燥粉末药物76并且保护干燥粉末药物76免于湿气，提供了抗菌屏障，并且使管68保持清洁和没有湿气用于形成预定剂量的注入到间隔器96内的氦氧混合气。
塑料覆盖件86可以在边上具有小于气体54的压力的表面强度。当气体54注入到装填了药物的管68内的时候，塑料覆盖件86a向内爆裂到管68内。然后，在管68内建立了来自氦氧混合气的压力，并且这个压力爆破性地吹动处在管68的间隔器侧上的塑料覆盖件86b，由此使粉末76流体化而进到间隔器的环境内。
参考图6，图示了转动鼓筒66与输送管80的接合。转动鼓筒66包括用于在其内密封地接收输送管80的接收器88。转动鼓筒66可以被设计成使得塑料覆盖件86a覆盖转动鼓筒66的整个前部且接收器88固定在塑料覆盖件86a之上。可选择地，接收器88可以具有类似于塑料覆盖件86的嵌入其内的塑料膜。输送管80包括由结实的但柔韧的材料制造的倾斜部分90，从而当输送管80插入到接收器88内的时候，使需要小量的物理压力来在注入氦氧混合气期间，在接收器88和输送管80之间维持基于紧密摩擦的密封。接收器88还具有梯形的附加件92，梯形的附加件92被设计成在运转和使药物粉末流体化所需要的压力下在密封装配的基础上接受输送管80。
在图7和8中，显示了转动鼓筒66的可选择的实施例，其中，管68可以包含布置在其内的液体药物69而不是粉末药物76。在图7所示的实施例中，微孔气雾剂喷嘴71布置在管68内处在与输送管80相对的端部。如先前的实施例那样，塑料覆盖件86使液体药物69保持在管68内，直到想要给予液体药物69。在这个实施例中，空间85被提供在气雾剂喷嘴71和塑料覆盖件86B之间。空间85可以为0.25英寸或更大。气雾剂喷嘴71是带有微孔的坚固结构。塑料覆盖件86B可以在它破裂之前进行膨胀并且伸展，所以它应该不会贴在气雾剂喷嘴71的顶部上。当塑料覆盖件86破裂的时候，空间85也防止塑料覆盖件86粘贴在位于气雾剂喷嘴71内的气雾剂小孔之上。
参考图9和10，显示了管68的另一个实施例。在这个实施例中，管68再次被分成液体容器部分68a和气体运送器部分86b。通过使用塑料覆盖件86a、b，液体药物69被包含在液体容器部分68a内。管68还包括被设计成选择性地与间隔器96的固定的喷嘴126匹配的摩擦座124。在图10中，心轴78被显示成用于压缩气体54的导管。虽然在鼓筒66内管70也可以被使用，但应该明确的是，所具有的摩擦座124与摩擦喷嘴126匹配。
在所显示的实现了固定的喷嘴的实施例中，当鼓筒66转动成对准将要给予的新的药物的时候，鼓筒66向前朝向间隔器96移动并且被压装配在其内。所进行的这个向前的移动可以被机械地实现或由患者手动地实现。
在所有在上面所讨论的实施例中，当气体54被应用到管68的时候，应用使塑料覆盖件86a发生爆破吹到腔68内。这种爆破结合气体压力加上在管68内侧的药物69、76的组合一起使覆盖管68的另一侧的塑料覆盖件86b爆裂。塑料覆盖件86的这种爆裂提供了大的爆破性和随后的湍流的作用，以使粉末76流体化或使液体69雾化。然后，药物-氦氧混合气组合物导入到间隔器96(图1)，间隔器96具有由大约为270ml的氦氧混合气的环境。这种方法的优点是，输送管无需透过可能使输送管阻塞的预置的蒸气屏障，而是基于预定的塑料膜强度和气体压力，输送管提供气体以使塑料覆盖件爆裂。
一次性的多剂量的鼓筒66被设计成使它只可以插入在心轴78上，鼓筒66在心轴78上以恰当的方式进行转动。也就是说，鼓筒66的前部被恰当插入的位置与氦氧混合气来源(多个来源)输送管的位置并置。
现在参考图1，对吸入器30的操作进行说明。激励触发器94布置在鼓筒区段64上。触发器94可以具有若干像多动作的手枪扳机那样的停止件，或可以具有带有相同的由多动作引发的活动性的激励按钮柱塞。当触发器94压下的时候，鼓筒66围绕心轴78转动到恰当的位置用于下一个剂量。连结到间隔器96的嘴部99的吸入端口门98闭合，由此使使用者不能吸入布置在间隔器96内的气体。可选择地，吸入端口门98可以首先是开放的，从而使在间隔器96内的空气被更有效地清除(如在下面所即将讨论的那样)。在此后，吸入端口门98如在上面那样闭合。又一个实施例包括使用组合的压力/真空端口(未显示)，这个端口在清除阶段期间打开以使空气出去而在递送药物阶段期间闭合。
如果在附图中所显示的实施例被使用，那么从均衡化腔34到气体通道62、经过管70或心轴78、经过在壳65内的另一个气体通道63(未显示)并且最后经过间隔器96的压缩气体输入端口，数量为230-270ml的氦氧混合气就被注入到间隔器96内。经过压力端口100，在间隔器96内的空气被推动出来或被清除，从而尽可能地确保近100％的氦氧混合气处在周围的间隔器环境内。氦氧混合气既提供了用于使较重的不希望的微粒沉淀的间隔器环境，也提供了由气体组成的大团前部波，在吸入期间，在由气体组成的大团前部波内，想要的细小微粒分数可以被夹带。这提供了足够量体积的氦氧混合气，以具有将微粒递送到深部肺内的希望的效果。
在图1所示的实施例中，间隔器96无需进行预先清除。因此，在均衡化腔内的氦氧混合气的全部体积只是用于使药物流体化和递送药物。如果需要进行预先清除，那么由在图2和3中所呈现的任何选项递送的第一体积的氦氧混合气就首先经过管70或78，以对间隔器96的内侧进行清除，然后鼓筒66转动，允许第二体积的氦氧混合气对药物进行喷雾。如在图2和3中所呈现的那样，双重动作的触发器可以用于按顺序激励该过程。
当用气体54对间隔器96进行装填的过程结束的时候，基于自动化的顺序或通过触发器94手动激励的顺序，吸入器30将经由在图2和3中所呈现的选项得到的30到70ml的气体54射到包含药物制剂的管68内。气体使粉末药物76流体化(或使药物69雾化)，将药物驱动经过药物输入端口68而进到间隔器96内，并且引起有助于使药物进一步流体化和进一步解凝聚的湍流。事实上，一个端口既可以用于单独地递送压缩气体，也可以递送压缩气体和药物的组合。
可选择地，用于使药物76或69雾化的氦氧混合气54可以被提供在例如占总预期体积的60％然后占总预期体积的40％的两个脉冲内。这个过程确保来自管68的所有粉末76都注入到间隔器96内，并且进一步将湍流增加给间隔器96，从而使微粒保持分开。
在此后的预定时段例如0.5到5秒时，机械计时器打开吸入端口98，从而使患者可以吸入微粒的云。当压下触发器94的时候，接附到触发器94的弹簧、齿轮和线(未显示)的组合可以用于使吸入端口门98闭合。压下触发器94也同时激励了氦氧混合气清除。当患者释放触发器94的时候，弹簧、齿轮和线打开吸入端口门98，并且开始递送药物。真空/压力阀104可以自动地闭合直到吸入门98打开，并且对在间隔器96内侧的压力进行均衡直到患者完成吸入。
当患者吸入微粒的云的时候，真空开始在间隔器96内形成。在某个压力下，真空/压力阀104打开，这允许周围的空气进到间隔器96内。通过打开真空/压力阀104，患者可以在夹带了微粒云的氦氧混合气团、块或气体前部之后继续稳定地深入地吸入房间空气。真空/压力阀104也确保了可以沉淀在间隔器96的底部上的较大的微粒不会被使用者吸入。真空/压力阀104可以自动地打开/闭合。例如，它可以由一条柔性的金属条制造。在大气压力下，条可以完全地与间隔器96的壁对准。当氦氧混合气在清除期间形成了过高的压力的时候，真空压力阀104可以向上盘卷，这使氦氧混合气保持在里面。当吸入端口门98通过触发器线打开的时候，压力下降到正常水平。在递送药物期间，与230-270ml相比，患者可以呼吸大得多体积的气体(500ml到1.5升)。在吸入期间，当氦氧混合气与药物一起被吸入的时候，真空可以形成。现在，金属条可以向内盘卷，以允许空气涌进来。
这种结构防止了氦氧混合气/药物组合的过大压力或过大速度。而且，由于整个过程在几秒内进行，所以无需为了维持任何特别的高压而使系统是足够防泄漏的或是足够结实的。
间隔器96提供了以下好处：
a)减慢了注入到间隔器内的氦氧混合气加上药物制剂的速度；
b)允许足够的湍流以使小的希望的微粒保持悬浮和分开；
c)允许不适合于肺的药物递送的较重的微粒沉淀在外面或被间隔器拦住；和
d)提供了由是100％氦氧混合气的气体加上药物制剂的团、块或初始前部，接下来在此后的作为相同的连续的呼吸的部分的空气。
间隔器96还可以配备有布置在间隔器的上部和外部部分上接近患者的鼻子的有香味的接收器110。
接收器110可以是包含了香草、薄荷或另一种香味香精的有香味的条，并且被放置在鼻子附近，以使吸入器的使用使占主导的使用人口的儿童或老人感到愉悦。
间隔器96应该由塑料构建或配备内部涂层，其消除了产生静电。这是因为，给予注入到间隔器内的药物微粒的静电可能导致聚集，并且对递送给患者的剂量有不利的影响。
对于间隔器96，希望在将其吸入端口门98内整合一种器具，以防止患者在吸入之前意外地呼出到间隔器96内，从而避免将所呼出的气体与氦氧混合气和悬浮的药物的微粒云混合起来，并且避免微粒由于所呼出的湿气而发生凝聚。还希望吸入端口门98在将在氦氧混合气周围的大气和氦氧混合气加上药物制剂导入到间隔器96内时闭合，从而使只有氦氧混合气在间隔器96内，并且使最小量的氦氧混合气在间隔器96外部损失。
间隔器96可以由表面粗糙的材料制造。粗糙的表面用于两个不同的目的。通过引发额外的边界层阻力，它可以使氦氧混合气-粉末混合物慢下来而成为层流的流动。粗糙的表面也可以提供收集器，以保持大的微粒。
在将氦氧混合气和氦氧混合气加上药物制剂注入到间隔器内之后，还希望在从湍流的流动过渡成层流的流动之前，即刻减小氦氧混合气的速度。碰撞板(球或其它物体)和扩散器可以实现这个速度减小。再次参考图1，扩散器112布置在间隔器96和鼓筒区段64之间。
扩散器112包括在扩散器112的接近气体通道的部分的碰撞球114。碰撞球114用于使进入扩散器112的高度湍流的气体和药物的初始高速度减小。当气体和药物注入到扩散器112内的时候，高能流动可能集中于单元的中心。碰撞球114有助于避免这种沟道效应。扩散器112成形为扩张圆锥，以使气体-粉末混合物慢下来。扩散器112的尺寸是基于想要的撞击喉咙后部的气体-粉末混合物的速度的。速度应该是足够低的，从而使流动是层流的。在吸入流速为60L/min(通常是一些DPI释放药物所需要的必需流速)的情况下，对于纯的氦气，雷诺数为670，而对于空气，雷诺数为5,400。因此，如表2所示，使用氦气和空气的某种混合改变了雷诺数。即使雷诺数是足够低的从而使它下降到层流的范畴内，流动也可能仍然是湍流的，例如因为表面是粗糙的。间隔器96可以与扩散器112组合在一起，从而使大的微粒可以在间隔器96内离开微粒云。
表2：氦气的浓度对流态的影响。
            氦气的百分比(余下的部分为氧气)
  ％氦气   0   20   40   60   80   100
  喉咙的直径(cm)   1.8
  吸入速率(L/min)   60
  速度(m/s)   3.9
  气体密度(g/cc)   1.43   1.18   0.93   0.68   0.43   0.18
  粘度(μP)   204   201   198   196   193   190
  雷诺数   4950   4140   3310   2460   1670   666
  流态*   T   T   T   Trans   Trans   L
*T＝湍流的，Trans＝过渡的，L＝层流的
碰撞球114的功能可以合并到间隔器96内。间隔器96可以包括布置在间隔器96的接近吸入端口门98的端部的碰撞板。在这种设计中，所注入的氦氧混合气流和药物微粒可以撞击碰撞板，这引起碰撞和湍流，并且减小了微粒云的速度。碰撞板可以是倾斜的，从而使所注入的氦氧混合气流和药物微粒可以在碰撞板上反射，由此导致了较重微粒的加速沉淀，并且形成了包含了想要的细小微粒分数的想要的微粒组成的云。
扩散器112和间隔器96也可以包括使流动变直的设备。例如，扩散器112和间隔器96可以被亚分成平行的沟道。沟道可以吸附来自湍流的流动的随机运动的所有能量。
参考图11，显示了可以在间隔器96内使用的使流动变直的设备。间隔器96还包括多个布置在吸入端口门98附近的搁板122。搁板122发挥功能，从而使气体54穿过搁板122或恰好在搁板122之上和在搁板122之下经过，由此有助于使氦氧混合气和所夹带的微粒的流动变直而进到患者体内。
应该明确的是，间隔器96和扩散器112只是可以与吸入器30一起使用的额外选项。当使用吸入器30的时候，患者可以只使用间隔器96、只使用扩散器112或不使用任何附加件。如果间隔器96没有被使用，那么嘴部99就应该放置在扩散器112的端部上。如果扩散器112也没有被使用，那么嘴部99然后就应该放置在气体通道62的端部上。也应该明确的是，当嘴部99没有布置在间隔器96上的时候，无需进一步包括吸入端口门98。
参考图12，显示了本发明的另一个实施例。类似的元件包含了上述相同的附图标记，并且出于简短的原因，其描述被省略。吸入器包括连结到腔34的文氏管区段142。文氏管区段142包括贮存了包含在其内的液体药物146的液体药物储库144。气体通道148选择性地在均衡化腔34和文氏管150之间提供了连通。文氏管150的进口与气体通道148相连通。文氏管150的出口与扩散器112相连通。文氏管150的喉部与连结到液体药物储库144的液体计量管152相连通。
如本领域的一名普通技术人员所应该理解的那样，当气体52经过文氏管150的时候，由于文氏管150的喉部受到限制，所以在文氏管150的喉部，气体54的压力发生下降。这个明显的真空将一定数量的液体药物146从液体药物储库144吸取出来。这个数量的液体药物146被气体54雾化，并且被注入到扩散器112内。明确地，由于气体/药物组合可以直接到达间隔器96或到达患者，所以扩散器112不是必需的。
本发明的另一个实施例可以使用超声喷雾。就递送尺寸适当的微粒和减小药物的无效体积(未使用体积)而言，超声喷雾是更有效的。它的主要缺点源于温度随着使用时间的延长而升高。这在本发明中被避免，因为喷雾只是经由短的喷出进行。虽然不像文氏管原理那样被广泛地使用，但它是新的吸入药物递送系统例如AeroDose(AeroGenInc，Sunnyvale，CA，专利USD474536)、Premaire Metered SolutionInhaler(Sheffield Pharmaceuticals)或Vibrating Membrane Nebulizer(Pari Gmb H，Germany)的核心。超声喷雾利用以高频率振动的压电晶体的激励，以在直接放置在晶体之上的液化的药物溶液内形成波。然后，振荡波使表面断裂，并且在表面形成喷泉状行为，对药物喷雾，然后，药物被在表面之上经过的氦氧混合气在其路径上携带到间隔器。在这里，没有特定地提出实际装置，只是呈现了将超声喷雾添加到氦气/氦氧混合气吸入器的构思。超声喷雾可以容易地适合于本发明。
在所有以上构造中，间隔器被设计成适应既作为气团又带有药物剂量而将要注入到其内的氦氧混合气的总体积。间隔器被设计成使在导入氦氧混合气之前氦氧混合气将处在间隔器内的周围空气置换，然后用氦氧混合气和药物制剂代替它。
需要足够的气体压力，以使粉末以形成想要尺寸范围和分组的微粒的方式最佳地流体化(或使液体药物雾化)。因此，希望具有截止压力阀，当在均衡化腔34内的压力不足以提供足够体积的氦氧混合气以对间隔器96进行装填和不足以提供足够压力波以使药物最佳地流体化或雾化的时候，通过截止压力阀，吸入器停止发挥功能。这样的截止开关可以包括有效地使触发器94脱离的销钩。销钩可以连结到弹簧，弹簧又连结到隔膜。因而，当在均衡化腔34内的压力足够高的时候，隔膜可以被推动朝向均衡化腔34，由此使弹簧伸长。这个伸长的弹簧使钩离开触发器94，并且允许触发器94运转。当在均衡化腔34内没有足够的压力的时候，钩接合触发器94，由此使触发器94不再运转。另一个实施例包括使用预先校准的氦氧混合气瓶，瓶提供了比足够用于所有在鼓筒66内的药物更多的氦氧混合气。此外，由压力激励的标记或信号可以被应用，以告知使用者筒是否需要更换。
由于患者当需要的时候可以得到药物这是关键的，所以关于剩余剂量的数目的计数方法是希望的。带有用于指示剩余剂量的数目的指示器的计数方法可以放置在位于鼓筒66内的每个药物管之上或放置在位于鼓筒66内的每个药物管旁边。每次应用触发器94都可以使鼓筒66转动一次，并且当药物空了的时候，在鼓筒66上的指示器可以指示在设备内没有剩下任何药物。
当根据本发明的吸入器通过使用不同的多剂量药物鼓筒而可以递送不同的药物的时候，带有陈述了药物和药力的黑体字母和色带编码系统的透明标签可以固定到每个鼓筒的外侧。这种透明标签的材料不会妨碍在包含了药物制剂的圆筒内的管的内容物。除了由作为告知使用者已经使用了多少剂量或还剩余多少剂量的设备的部分的简单的自动计数机构提供的一种安全措施之外，这些特征也通过允许目视确认剩余剂量而提供了额外的安全措施。所述的设备的“归零”可以手动地进行，或通过圆筒的特征例如附加件自动地进行。
这种系统的一个优点是，在单一的一次性的多单元的剂量圆筒内的包含药物的管包含了相同的药物或一天时间将要吸入的一系列药物。例如，管1、2、3、4可以包含有顺序的药物组，而管5、6、7、8可以包含重复的相同的药物组，例如在管1-4内的每个剂量被每6个小时吸入一个。
对于肺的给药而进行研究和配制的可以通过本发明给予的药物的类别的例子包括但不局限于那些用于慢性阻塞性肺病的药物的类别，例如通常称为抗胆碱能药剂、β肾上腺素药剂、皮质类固醇、抗蛋白酶和粘液溶解药剂的药剂的类别，并且包括这样的特效药物。
也可以与本发明一起使用的用于呼吸系统疾病的以干燥粉末和/或液体的形式使用的其它治疗性药品包括苯扎明、非那明、异丙基肾上腺素、异丙喘宁、大体上的β2激动剂、Proctaterol、沙丁胺醇、酚丙喘宁、异丙托品、氟托品、氧托品、二丙酸氯地米松、氟替卡松丙酸酯、沙美特罗羟萘甲酸盐、舒喘宁、硫酸特布它林、布地缩松、倍氯美松二丙酸酯一水合物、表面活性剂例如棕榈胆磷、鲸蜡醇和泰洛沙泊、P2Y2激动剂(迅速地刺激粘液并且可能用于CORD和OF)、雾化的葡聚糖(用于OF)和甘露醇粉末(用于支气管刺激激发)，但不局限于此。可以通过本发明递送的另一种治疗性药物的例子是用于有关AIDS治疗的戊烷脒。
可以通过本发明给予的可以糖基化也可以不糖基化的蛋白质和多肽激素药物的例子包括生长激素抑制素、催产素、去氨加压素、黄体生成素释放激素、那法瑞林、亮丙瑞林、促肾上腺皮质激素类似物、胰液素、高血糖素、降钙素、生长激素释放激素、生长激素、胰岛素、甲状旁腺激素、雌二醇和促卵成熟激素和前列腺素E1。
另外，基因、寡核苷酸、抗凝血剂例如肝素和组织纤溶酶原激活物、用于治疗局部和全身细菌感染或真菌感染的抗感染剂、酶、酶抑制剂、疫苗、麻醉剂、镇痛剂和可以打开或关闭某些类型的受体或可以提高其响应性的药物是可以经由本发明递送的可能的治疗性药物或发挥作用的物质。
用于治疗偏头痛的麦角胺和用于替代烟草并且最终消除对烟草的欲望的尼古丁连同胰岛素也是可以通过本发明给予的治疗性制剂。
此外，控制释放的药物例如那些基于脂质体的并且被设计成用于肺的药物递送以由于病症的慢性特性或病症响应于药物的模式或药物起效的模式而在一段时间治疗呼吸系统疾病和全身疾病的药物可以通过本发明给予。
现有的DPI单独地利用患者的吸入、在推进剂的辅助下利用患者的吸入或利用由在DPI内的手泵产生的压缩空气，以使干燥粉末药物制剂流体化。一种DPI也利用在塑料枕内的包含了干燥粉末药物制剂的压缩空气，作为对流体化的辅助。
本发明提供了若干好于这些使干燥粉末药物制剂流体化的手段的优点。首先，气体(氦氧混合气)的体积和其压力是独立于操作者的吸入速度、产生给定水平的吸入速度的能力(如在一些设备内那样，如果需要最小阈值用于释放粉末以进行流体化)或物理运动之外的。没有电池需要被定期检查和更换，如推进剂驱动的系统所需要。压缩空气无需在每次剂量之前被泵送。
有赖于吸入动力、推进剂或手泵送压缩空气的DPI都使用来自使用者所处环境的空气。如果空气是潮湿的，那么它就可能导致微粉化干燥粉末药物制剂的聚集，这形成了不能到达上部肺更不可以到达深部肺的较大的微粒。由工厂生产的压缩氦氧混合气源可以被生产成干燥的气体，这排除了这个由于潮湿气候而引起的问题。接下来，这可能使干燥粉末药物制剂的流体化、解凝聚和后聚集是可变的，这又影响可用于肺的给药和进行有效治疗的细小微粒分数。
由工厂生产的加压氦氧混合气源也提供了高速气流的优点，与由所吸入的空气、电池提供动力的推进剂辅助的空气或手泵送的压缩的空气产生的力比较，这提供了更有力地碰撞在干燥粉末药物制剂上并且更有力地使干燥粉末药物制剂流体化的优点。结果是，粉末可以进行更充分地流体化并且进行更充分地解凝聚，结果是更一致并且更有效地使用制剂的单元剂量，且由于更多制剂是可一致地递送的，所以潜在地减少了必须装载在吸入器内的标称的药物粉末制剂。
就所产生的速度和气体在微粒上的碰撞而言，使用管而不是使用如在现有技术中那样的粉末的泡和储库，这允许气体压力的作用被扩大。
使用带有预先加载了在由工厂控制的条件下制备的药物制剂的管的多单元剂量的一次性的鼓筒是对现有技术的改进，现有技术使用始终在一个端部开放的圆筒，使用者必须将胶囊插入到这个端部内，并且在使用之后，必须移开胶囊。首先，在现有技术中，在加载胶囊时，存在使用者可变性的因素，并且存在加载正确胶囊的因素，如果使用者采用多于一种的可以通过系统被给予的药物。其次，由于在胶囊被刺破之后碎屑对气流的物理阻塞，粉末可能残留在胶囊和管内。再次，因为当圆筒被固定并且不止被使用和处理掉的时候，破裂的胶囊必须被使用者移开，所以也有粉末残余在管内。当另一个胶囊被放在那个管内并且被使用的时候，这个残余的粉末可能改变递送给患者的剂量，或更坏的是，如果另一种药物被给予，那么两种粉末就可能以未知的变化混合起来，或可能不希望地影响患者身体。
压缩的低分子量的氦氧混合气的另一个优点是，它也可以用于递送液体药物制剂。氦氧混合气是好得多的使液体雾化/喷雾化的物质，因为它的释放速度很高，并且它不具有与液体CFC相同的冷却特征。
在本发明中，包含多个液体药物的密封单元剂量或多剂量液体药物源储库的多剂量插入件与压缩气体分开贮存。相反地，在MDI内，推进剂和药物制剂与许多其它额外的添加成分贮存在一起。在液体药物悬浮液制剂的情况下，MDI在每次使用之前必须被摇晃，以试图获得均匀一致的剂量。另外，温度改变可能使与推进剂一起包装的药物化合物从溶液析出来。
设计独特的间隔器减小了氦氧混合气和干燥粉末微粒或已经形成的液体药物的雾化的小滴的高速度，这使较大的微粒希望地沉淀在间隔器内，对于肺的药物递送，较大的微粒既不是希望的也不是有效的。在空气加上所夹带的药物粉末或液体药物小滴从MDI或DPI进入之前，现有的间隔器用周围的空气进行装填。
在本发明中，在氦氧混合气和所夹带的药物粉末或液体小滴的混合物进入间隔器之前，间隔器预先用氦氧混合气进行装填。这提供了独特的气体环境用于：a)与空气相比重的微粒不同的沉淀和b)然后被患者吸入的大体积团的氦氧混合气加上想要的细小微粒分数，在连续吸入的基础上，空气在其之后，氦氧混合气和微粒是所吸入的气潮前部。间隔器也可以具有层流的流动搁板，当患者进行吸入时，层流的流动搁板有助于引起氦氧混合气加上来自由流体化的粉末或雾化的液体药物制剂的“云”的夹带的微粒的层流的流动。间隔器减小气流的速度为可接受的微粒的云，不希望的微粒沉淀下来，并且所得到的具有想要的微粒尺寸范围的剩余的微粒的云可以被吸入。层流的流动搁板有助于将层流的流动的氦氧混合气和所夹带的微粒从间隔器导出来。
然后，当吸入时，非常希望的是，使想要尺寸范围的微粒不会发生沉淀。由于粘性阻力大于重力沉淀速度，细小的固体微粒可以不受限定地悬浮而不会发生沉淀。另一个方面，额外的粘性阻力可能引起压力的过分下降。因此，希望对粘度进行控制。
对于用于递送粉末药物的吸入器的性能，本发明形成初始高度湍流的流动和迅速使流动减速的能力是重要的。
高压腔和均衡化腔提供为使氦氧混合气可以有效地贮存在高压下，并且在较低压力下用作推进剂以使药物流体化或雾化。使用机械方法以系统化地提供两份体积截然不同的气体，这允许形成第一团气体，然后形成第二体积的气体，以独立于可变的使用者激励对药物进行流体化和喷雾。通过提供用于贮存药物的一次性的腔，使用者无需手动地插入药物和移开药物，并且不用关注携带这些药物的管是否由于先前所给予的药物而污染。通过在用氦氧混合气/药物组合物注入间隔器之前用一些氦氧混合气注入密封的相同的间隔器，在氦氧混合气/药物组合物内的较重的微粒可以比在空气内更快地沉淀。此外，大体积团的氦氧混合气加上想要的细小微粒分数可以被患者吸入，在此之后吸入空气，氦氧混合气和微粒是所吸入的气潮前部。由于间隔器是密封的，所以在间隔器内的药物/氦氧混合气组合物也不易受到外部因素例如在周围空气内的湿度的影响。最后，通过使用氦氧混合气作为推进剂，由这种推进剂进行流体化或雾化的药物更有可能通过气路并且到达想要的肺部分。
吸入器的主要成本是药物和生产/部分。尽管本身是昂贵的气体，但氦氧混合气的成本小于其它成本。然后，与在罐内可用的剂量的有限数目相比，患者希望能够更长时间地使用吸入器。将对使用者的罐进行重新装填的家用装置提供给使用者，这允许使用者更长时间地连续使用其吸入器而不用去药店或看医生。然后，由于使用更长时间，吸入器的较高成本可以被抵消。
尽管本发明的优选实施例被披露，但多种在随后的权利要求书的范围内的应用了在这里所披露的原理的模式被想到。因此，应该理解的是，除了如在权利要求书内所阐述的之外，本发明的范围没有受到限制。

Claims (50)

1.一种用于将药物导入到使用者体内的吸入器，所述的吸入器包括：
适合于包含在第一压力下的第一压缩气体的第一腔；
选择性地与所述的第一腔相连通的第二腔，所述的第二腔适合于包含在比第一压力低的第二压力下的第二压缩气体，所述的第一腔和第二腔合作，从而在所述的第二腔内形成所述的压缩气体的所述的第二压力；
在连续的应用中从第二腔给予两个不同体积的气体的装置；
连结到所述的第二腔的贮存区段，所述的贮存区段适合于包含药物并且适合于操作为使所述的第二压缩气体的部分可以对所述的药物进行流体化和雾化，由此形成药物云；和
连结到所述的贮存区段的嘴部，所述的嘴部适合于接收所述的药物云并且适合于将所述的药物云运送给使用者。
2.根据权利要求1所述的吸入器，其特征在于，所述的第一腔包含被压缩在大约50和大约4000磅/平方英寸表压之间的第一压缩气体，而所述的第二腔包含被压缩在大约20和大约100磅/平方英寸表压之间的第二压缩气体。
3.根据权利要求1所述的吸入器，还包括：
布置在所述的第一腔内的第一壳，所述的第一壳具有在其内的第一开口，所述的第一壳限定了在所述的第一壳内部的第三腔；
布置在所述的第二腔内的具有在其内的第二开口的第二壳；
可滑动地布置在所述的第一壳和第二壳内的活塞，所述的活塞具有在其内的第三开口；其中：
所述的第一开口、第二开口和第三开口被布置为使所述的活塞在所述的第一壳和第二壳内的第一位置选择性地允许在所述的第一腔和所述的第二腔之间的所述的连通，而使所述的活塞在所述的第一壳和第二壳内的第二位置不允许在所述的第一腔和第二腔之间的所述的连通。
4.根据权利要求3所述的吸入器，其特征在于，所述的活塞通过偏置构件连结到所述的第二腔，从而使所述的活塞朝向所述的第二腔偏置。
5.根据权利要求4所述的吸入器，其特征在于：
所述的第一腔包含第一压缩气体，并且所述的第一压缩气体朝向所述的第二腔将第一力施加在所述的活塞上；和
所述的第二腔包含第二压缩气体，并且所述的第二压缩气体朝向所述的第一腔将第二力施加在所述的活塞上；和
所述的第一力和所述的第二力连同由于在第一壳内的弹簧而引起的第三力确保所述的第二压缩气体以所述的第二压力设置在所述的第二腔内。
6.根据权利要求1所述的吸入器，其特征在于，由于特定成形的活塞允许在两个不同容量的腔之间进行连续的连通，所以出现了所述的装置从所述的第二腔递送两个体积的高压气体。
7.根据权利要求1所述的吸入器，其特征在于，由于两个不同的孔，所以出现了所述的装置从所述的第二腔递送两个体积的高压气体。
8.根据权利要求7所述的吸入器，其特征在于，所述的第一孔腔是校准孔，从而递送选择量的气体。
9.根据权利要求7所述的吸入器，其特征在于，第二孔大于所述的第一孔，并且选择性地通过活塞打开，以与在第一孔内的气体相比，递送较大量的气体。
10.根据权利要求7所述的吸入器，其特征在于，通过移动活塞，选择第一气体孔和第二气体孔的打开。
11.根据权利要求1所述的吸入器，其特征在于，所述的贮存区段的形状为鼓筒，并且所述的贮存区段包括：
至少一个延伸经过贮存区段并且适合于允许第二压缩气体经过其的第一管；和
至少一个延伸经过贮存区段的第二管，所述的第二管适合于包含在其内的药物。
12.根据权利要求11所述的吸入器，其特征在于：
所述的第二腔还包括至少一个从其延伸的输送管，并且所述的至少一个输送管连结到所述的贮存区段，所述的输送管适合于提供来自所述的第二腔和所述的贮存区段的气体连通。
13.根据权利要求11所述的吸入器，其特征在于，所述的第二管包括可配对在一起的至少第一部分和第二部分，所述的第一部分适合于包含所述的药物并且具有在其端部的密封的覆盖件。
14.根据权利要求11所述的吸入器，其特征在于，形式为液体或粉末的药物被贮存在所述的第二管内。
15.根据权利要求14所述的吸入器，其特征在于，所述的第二管还包括在其端部的气雾剂喷嘴。
16.根据权利要求14所述的吸入器，其特征在于，所述的第二管还包括在其端部的摩擦座，并且固定的喷嘴是可与所述的摩擦座配对的，以提供在所述的第二管和所述的嘴部之间的连通。
17.根据权利要求14所述的吸入器，其特征在于，所述的第二管具有连结到固定的喷嘴的端部，以提供在所述的第二管和所述的嘴部之间的连通。
18.根据权利要求1所述的吸入器，其特征在于，所述的第二腔还包括从其延伸的中空的心轴，并且连结到所述的贮存区段并且延伸经过所述的贮存区段的所述的心轴提供了从所述的第二腔到所述的贮存区段的气体连通；和
所述的贮存区段包括延伸经过所述的贮存区段的管，并且所述的管适合于包含在其内的药物。
19.根据权利要求18所述的吸入器，其特征在于：
所述的第二腔还包括至少一个从其延伸的输送管，并且所述的至少一个输送管连结到所述的贮存区段并且操作为使所述的输送管提供从所述的第二腔到所述的贮存区段的气体连通。
20.根据权利要求19所述的吸入器，其特征在于，在进一步用在其端部的覆盖件密封的所述的管内，药物的形式为液体或粉末。
21.根据权利要求20所述的吸入器，其特征在于，所述的管还包括在其端部的气雾剂喷嘴。
22.根据权利要求1所述的吸入器，其特征在于，氦氧混合气或氦气压缩气体被贮存在第一腔和第二腔内。
23.根据权利要求1所述的吸入器，还包括布置在所述的贮存区段和所述的嘴部之间的间隔器，所述的间隔器是可操作的，以接收来自所述的贮存区段的药物云并且将所述的药物云运送到所述的嘴部。
24.根据权利要求23所述的吸入器，其特征在于，所述的间隔器包括：
密封地连结到所述的贮存区段的输入端口；和
连结到所述的嘴部的吸入端口门，所述的吸入端口门和所述的输入端口是可操作的，以允许所述的间隔器选择性地密封于围绕所述的间隔器的周围空气。
25.根据权利要求23所述的吸入器，其特征在于，所述的间隔器包括压力端口，所述的压力端口是可操作的，以当所述的药物云被所述的间隔器接收的时候，选择性地允许去除在所述的间隔器内的气体。
26.根据权利要求23所述的吸入器，其特征在于，所述的间隔器包括压力/真空端口，所述的压力/真空端口是可操作的，以当使用者吸入药物云的时候，选择性地允许周围空气进到所述的间隔器内。
27.根据权利要求23所述的吸入器，其特征在于，所述的间隔器还包括有香味的接收器。
28.根据权利要求23所述的吸入器，其特征在于，所述的间隔器包括多个布置在其内的搁板，所述的搁板是可操作的，以有助于药物云层流的流动经过所述的间隔器。
29.根据权利要求1所述的吸入器，还包括布置在所述的贮存区段和所述的嘴部之间的扩散器。
30.根据权利要求29所述的吸入器，其特征在于，所述的扩散器包括多个布置在其内的搁板，所述的搁板是可操作的，以有助于药物云层流的流动经过所述的扩散器。
31.一种用于与吸入器一起使用的间隔器，所述的间隔器适合于将药物云从药物云源运送给使用者，所述的间隔器包括：
带有适合于密封地连结到雾化的或流体化的药物的源的输入端口的间隔器；和
连结到所述的嘴部的间隔器的吸入端口门，所述的吸入端口门和所述的输入端口允许所述的间隔器选择性地密封于围绕所述的间隔器的周围环境。
32.根据权利要求31所述的间隔器，其特征在于，所述的间隔器还包括压力端口，所述的压力端口是可操作的，以当所述的药物云被间隔器接收的时候，选择性地允许去除在所述的间隔器内的气体。
33.根据权利要求31所述的间隔器，还包括压力阀，所述的压力阀是可操作的，以当所述的使用者吸入所述的药物云的时候，选择性地允许周围空气进到所述的间隔器内。
34.根据权利要求1所述的吸入器，其特征在于，所述的第一腔具有适合于容易地对腔进行重新装填的重新装填和重新密封的开口。
35.一种用于将药物导入到使用者体内的吸入器，所述的吸入器包括：
具有包含在其内的在第一压力下的第一压缩气体的第一腔；
选择性地与所述的第一腔相连通的第二腔，所述的第二腔具有第二压缩气体，在其中，所述的第二压力小于第一压力，所述的第一腔和第二腔合作，从而当使用所述的吸入器时，在所述的第二腔内形成所述的压缩气体的所述的第二压力；
在连续的应用中从第二腔给予两个不同体积的气体的装置；
连结到所述的第二腔的文氏管区段，所述的文氏管区段包含所述的药物并且适合于有效地接收来自所述的第二腔的所述的压缩气体的部分，以对所述的药物进行雾化，由此形成药物云；和
连结到所述的文氏管区段并且适合于有效地接收所述的药物云并且将所述的药物云运送给所述的使用者的嘴部。
36.根据权利要求35所述的吸入器，还包括连结到所述的文氏管的药物储库。
37.根据权利要求35所述的吸入器，其特征在于，所述的压缩气体是氦气或氦氧混合气。
38.一种将药物从吸入器导入到间隔器内的方法，所述的方法包括以下步骤：
在吸入器内提供在预定压力下的推进剂气体；
在所述的吸入器内提供药物源；
将所述的推进剂气体注入到药物的部分内，以使在吸入器内的所述的药物雾化和流体化，由此形成药物云；和
将所述的药物云注入到所述的间隔器内。
39.根据权利要求38所述的方法，在步骤d之后还包括在所述的间隔器内引起所述的药物云的层流的流动。
40.根据权利要求38所述的方法，其特征在于，所述的推进剂气体是氦氧混合气或氦气。
41.根据权利要求38所述的方法，其特征在于，推进剂气体的压力在大约200磅/平方英寸表压和大约50磅/平方英寸表压之间。
42.根据权利要求38所述的方法，其特征在于，鼓筒布置在所述的推进剂气体和所述的间隔器之间，所述的鼓筒包括延伸经过其的第一中空管和延伸经过其的第二管，所述的第二管包含所述药物，在其中：
经过所述的第一管，进行将所述的推进剂气体注入到所述的间隔器内的所述动作；和
经过所述的第二管，应用药物的所述动作被应用。
43.根据权利要求42所述的方法，在将所述的药物云注入到所述的间隔器内的所述动作之后还包括引起在所述的间隔器内的所述的药物云的层流的流动。
44.根据权利要求35所述的吸入器，其特征在于，由于特定成形的活塞允许在两个不同容量的腔之间进行连续的连通，所以出现了所述的装置从所述的第二腔递送两个体积的高压气体。
45.根据权利要求35所述的吸入器，其特征在于，由于两个不同的孔，所以出现了所述的装置从所述的第二腔递送两个体积的高压气体。
46.根据权利要求45所述的吸入器，其特征在于，所述的第一孔是校准孔，从而递送固定选择量的气体。
47.根据权利要求45所述的吸入器，其特征在于，所述的第二孔大于所述的第一孔，并且选择性地通过活塞打开，以与第一孔相比，递送较大量的气体。
48.根据权利要求45所述的吸入器，其特征在于，通过移动活塞，选择第一气体孔和第二气体孔的打开。
49.一种用于将药物给予使用者的吸入器，所述的吸入器包括：
适合于包含压缩气体的气体腔；可拆卸地连结到所述的气体腔的贮存区段，所述的贮存区段适合于包含药物；和连结到所述的贮存区段的嘴部。
50.一种用于将药物给予使用者的吸入器，所述的吸入器包括：
适合于包含压缩气体的气体腔；可拆卸地连结到所述的气体腔的贮存区段，所述的贮存区段适合于包含药物并且包括用于使药物雾化的超声装置；和
连结到所述的贮存区段的嘴部。
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