CN102858640A - 提供用于吸入器的填充罐的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明披露了提供用于吸入器(1)的填充罐(138)的方法，特别是提供罐(138)以及用药物组分填充罐(138)的方法，其中罐(138)适用于加压定量吸入器，优选呼吸驱动吸入器(1)。所述方法包括提供基本上用环境条件的空气填充的罐(138)以及用例如计量阀(134)密封所述罐(138)的开口。填充装置通过计量阀(134)将加压液体和/或者气体分配至所述密封的空气填充罐(138)中。所述加压液体和/或者气体包含至少一种推进剂。在分配所述加压液体和/或者气体的步骤之前，所述密封的空气填充罐(138)基本上不存在推进剂。此后，所述密封罐(138)基本上填充有至少一些推进剂以及一些空气。优选地，所述密封罐(138)还含有药物。在本领域中，在密封前立即用推进剂净化压力填充罐以除去空气。而本发明的方法排除了所述净化步骤且在密封前所述密封罐(138)含有空气而不含有推进剂。

Description

提供用于吸入器的填充罐的方法
技术领域
本发明涉及提供用于吸入器的填充罐的方法，特别是提供罐以及用药物组分填充所述罐的方法，其中罐适用于加压定量吸入器(pressurised metereddose inhaler)。
背景技术
吸入器，诸如干粉吸入器(DPIs)和加压定量吸入器(pMDIs)，通常用于递送大范围的药物。pMDI包括至少一个药物罐，通过例如打开计量阀来驱动所述罐，以通过接口(mouthpiece)将一定剂量的药物递送至使用者。所述吸入器可通过手动驱动和/或者可具有驱动机制来自动驱动所述罐，例如具有通过响应于使用者的吸入进行操作的呼吸驱动机制。所述呼吸驱动吸入器(BAIs)保证在使用者吸入时提供用于驱动罐时所分配的一定剂量的药物，其特别用于难于协调分配一定剂量的药物与吸入所述剂量的那些人。
用于pMDI的典型药物包括至少一种活性药物成分(API)和优选地任意一种或者多种推进剂(优选地为经批准用于吸入的多种臭氧友好的推进剂中的一种，诸如1,1,1,2-四氟乙烷(HFA 134a)或者1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷(HFA227))以及任何其它适当组分，诸如表面活性剂、共溶剂、润滑剂等。所述药物可为混悬剂或者溶液剂或者它们的混合物。
适用于pMDI的含有药物的罐可通过多种常规方法中的一种来提供。典型地，将罐提供至填充管线或者台(filling line or stage)上以用适当药物填充。在常规系统中，在填充阶段之前可对罐进行一种或者多种适当制备步骤，诸如通过用压缩空气和/或者真空抽吸器(vacuum suction)吹风来清洁，以及用推进剂净化等。然后将罐用适当和精确量的药物填充，所述药物通常按照重量或者体积计量来计量至罐中。在填充后可替换地或者额外地将罐称重以保证精确量的药物存在于罐中。
存在若干种已知的用溶液或者混悬液中的药物填充pMDI罐的方法，包括冷填充(cold filling)和压力填充(pressure filling)(典型为单一阶段或者双阶段)。在冷填充方法中，将可挥发性推进剂冷却至低于其沸点且由此液化。通常将所需的API与液化推进剂以及任何其它药物组分混合，并将所述药物提供至填充喷嘴中，由该喷嘴将药物分配至位于填充管线上的罐中。然后通过用任何适当的计量阀将所述罐密封。该方法的劣势是需要精确控制且保持该系统的所有阶段的低温(特别是混合容器和延伸至喷嘴的管等)。所述冷温度系统是昂贵的且难于操作，并且带来了使药物中的水蒸气冷凝的问题。此外，任何温度变动可影响使用中的罐所提供的剂量浓度，这对于药物是非常有害的。
压力填充是提供药物至罐的可替换的方法。该方法相比于冷填充而言是有优势的，这是因为该方法不需要将系统组分冷却至足够低以使推进剂液化的温度。
在压力填充和冷填充方法中，长久以来认为如上讨论的净化步骤需要首先保证填充罐中的压力不能太高(认为压力太高可能导致在填充过程中或者填充后罐的爆裂)，也需要保证氧气基本上由罐中除去以防止由于氧化导致的任何产物的化学降解，且需要进一步保证水分基本上由罐中除去。
认为冷填充罐具有如下优势：可挥发性液体使得罐中的空气自净化(这是因为在阀门打开之前，一些推进剂将不可避免地蒸发并将空气由所述罐排出)；而通常压力填充方法不能自身净化(除非在双阶段方法中，浓缩物含有比空气组分重的可挥发物)。
因此，标准压力填充方法(无论是单阶段还是双阶段)包括作为第一方法步骤的净化，其在罐填充之前立即进行。所述净化步骤包括通常将若干滴液化推进剂加入至空罐中，其快速汽化(在与温热罐接触时)并将空气由罐排出，然后立即准备压力填充，如上所披露。该步骤具有劣势，这是因为引入任何额外步骤是消耗时间且更加昂贵的以及进一步需要将过量的推进剂释放至环境中。
在压力填充方法中，所述推进剂进行压力液化。在常规双阶段压力填充方法中，API以及典型地任何其它药物组分(例如共溶剂、表面活性剂、不挥发性液体等)预先混合为浓缩物，将其填充至空罐中。如果需要可将浓缩物冷却。然后将罐用计量阀密封并将液化推进剂经阀门注射至密封罐中，与浓缩物混合以产生预期药物。常规单阶段压力填充方法类似于双阶段方法，除了将浓缩物预先与推进剂进行压力混合，并将混合物经计量阀注射至密封罐中。
已知的罐填充方法的更详细内容在本领域中披露，例如披露于MeteredDose Inhaler Technology pp79-107(Tol S.Purewal&David J.W．Grant,eds.,1998)。
发明内容
本发明提供了用于提供用于吸入器的含有药物的填充罐的方法，其克服了现有技术的缺陷。这通过独立权利要求中定义的方法来实现。
在第一个大方面，本发明提供了用于提供用于吸入器的填充罐的方法，所述方法包括以下步骤：
提供罐，所述罐包括适于容纳药物的外壳且具有用于接收药物的开口，且所述罐基本上用环境条件的空气填充；
通过固定至计量阀或者其它密封装置，密封所述空气填充罐的开口；
将所述密封的空气填充罐提供至填充装置中；以及
由所述填充装置通过所述计量阀或者其它密封装置将加压液体和/或者气体分配至所述密封的空气填充罐中，所述加压液体和/或者气体包含至少一种推进剂，
其中：
在分配所述加压液体和/或者气体的步骤之前，所述密封罐基本上不存在推进剂；且
在分配所述加压液体和/或者气体的步骤之后，所述密封罐基本上填充有至少第一部分的推进剂以及第二部分的空气。
本发明进一步涉及根据本发明的方法填充有至少一些药物组分的罐，且涉及包括根据本发明的方法填充有药物组分的罐的吸入器。
本发明的实施方案在从属权利要求中定义。
本发明的优势在于不需要冷填充方法的显著冷却要求，而同时也避免了压力填充方法的净化步骤以及其相关劣势。此外，常规pMDI装置的问题在于如果在先前驱动后该装置的计量阀在驱动或者打开位置保持一段延长的时间，则可出现随后分配的气雾剂的驱动重量的降低。出人意料地发现，如果在罐填充有药物之前未净化罐，则该作用显著降低。因此，根据本发明的实施方案，所述罐未按照常规进行净化。更确切的是所述罐保持填充有环境气体，即空气，且用计量阀密封(当阀在其闭合位置时以密闭方式密封)，同时仍然填充有空气。也就是说，在密封罐之前，有意的或者显著量的推进剂或者其它净化液体或者气体并未在任何阶段意图引入至罐中(以除去空气)，并且将罐用推进剂(或者与药物组分混合的推进剂)填充，同时所述罐仍然含有空气。在密封和填充之前未进行有意的净化方法(以除去或者排出空气)的所述罐称作未净化罐。在一些实施方案中，可在用计量阀密封罐之前加入活性药物成分(API)和/或者其它药物组分，但为了避免疑虑，该成分不包括在罐未净化时用于净化目的的任何推进剂。
本申请人出人意料地确定了未净化罐(即在常规压力填充方法中，在用药物填充之前未用可挥发性推进剂净化的罐)中的压力未超过安全界限，这与现有技术的教导相反。进一步出人意料地确定的是氧气的存在对于许多产物来说不是有害的。本申请人还确定了可通过控制填充机器周围的局部环境来降低通常陷于罐中的水的量。因此，对于许多产物，本申请人意外地确定了净化不是必须步骤。除去净化方法步骤有利地降低了作为填充方法结果的释放至周围气氛的例如HFA推进剂的量(为保证完成净化标准实践是将少量过量的推进剂加入至罐中，且对于每个罐而言可将少量的推进剂释放至周围气氛中)。此外，由于消除了方法步骤中的一种，除去净化步骤提高了填充方法的有效性以及可靠性。
如上所讨论，本申请人有利地确定了未净化罐适用于pMDI，特别是呼吸驱动吸入器，且在罐的提供和填充方法中推进剂的不预期释放由此降低。此外，当计量阀保持打开状态达一段延长的时间时，可在随后驱动过程中出现的驱动重量的不预期降低被最小化。这对于以下装置来说是特别有利的：其中计量阀可保持在打开状态的装置，诸如可通过患者保持在驱动或者打开位置的手动操作装置；或者在触发(firing)后具有例如捕获和释放机构的装置，或者诸如呼吸驱动吸入器的自动操作装置，其中在触发后，在患者的某些手动情况下，对驱动力进行复位。不意在被理论所束缚，假定该优势可通过在未净化罐中的较高压力(相比于常规净化罐)来实现，这导致计量阀室的更好填充，即使在阀已经在驱动状态保持一段延长时间之后。
本申请人进一步确定了用于提供用于吸入器的含有药物的罐的可替换的方法，特别是用于提供罐以及用药物(或者其组分)填充所述罐的方法，其适于加压定量吸入器。所述可替换方法也最小化了在罐提供和填充方法中推进剂的不预期释放，但并不是通过提供基本上不存在推进剂的密封罐(即未净化罐)来实现。更确切的说，根据本发明的另一大方面，本发明提供了用于净化和填充罐的新方法，所述罐用于吸入器，所述方法包括以下步骤：
提供罐，所述罐包括适于容纳药物的外壳且具有用于接收药物的开口，且所述罐基本上用空气填充；
分配一定量的物质至罐中以置换大部分空气，由此提供基本上填充有所述物质的罐，所述物质为不包括推进剂的任何物质且优选地为惰性物质；
通过固定至计量阀或者其它密封装置，密封所述罐的开口，密封其中的物质；
提供所述密封罐至填充装置中；以及
由所述填充装置通过所述计量阀或者其它密封装置将加压液体和/或者气体分配至所述密封罐中，
其中：
所述加压液体和/或者气体包含至少一种推进剂，由此提供含有至少第一部分推进剂和第二部分物质的密封罐。
所述物质可为任何适当的物质，除了推进剂。优选地所述物质为任何物质除了HFA推进剂或者CFC推进剂，更优选地除了HFA 227或者HFA 134a。优选地所述物质包括惰性物质诸如氮气或者氩气，或者可包括二氧化碳。所述物质优选为气体和/或者液体形式。所述物质可处于环境压力或者所述物质可被加压。所述物质可处于环境温度或者可被冷却。
任何上述方面的罐可为用于储存药物的任何适当的罐。优选地所述罐包括诸如铝、玻璃等的物质。优选地所述罐被涂覆，优选地罐的至少部分的内表面且更优选地罐的基本上全部内表面被涂覆。所述涂层可包括适用于与药物接触的任何物质或者组合物。在优选的实施方案中，所述涂层包括聚合物或者聚合物共混物。优选地所述涂层包括氟聚合物。所述涂层优选地包括全氟烷氧基乙烯(PFA)、聚四氟乙烯(PTFE)、氟化乙烯丙烯(FEP)、PET等。所述涂层可通过任何适当技术来涂布。优选地所述罐涂层通过任何适当方法来涂布，所述方法诸如浸渍、干粉涂覆、喷雾涂覆或者优选地等离子体(plasma)涂覆。在涂布涂层和/或者加热之前且在对所述涂层进行烧结或退火之后，所述罐可预先加热。
所述药物可含有各种活性成分。所述活性成分可选自任何治疗或者诊断药物。例如，所述活性成分可为抗过敏药物、支气管扩张药(例如β2-肾上腺素受体激动剂或者毒蕈碱拮抗剂或者具有这两种性质的单一化合物)、支气管收缩剂、肺表面活性剂、止痛剂、抗生素、肥大细胞抑制剂、抗组胺剂、抗炎剂、抗肿瘤药、麻醉剂、抗结核剂、显像剂、心血管药物、酶、类固醇、遗传物质、病毒载体、反义药物、蛋白(诸如胰岛素)、肽、非类固醇糖皮质激素受体(GR受体)激动剂、抗氧化剂、趋化因子拮抗剂(例如CCR1拮抗剂)、皮质类固醇、CRTh2拮抗剂、DP1拮抗剂、组蛋白脱乙酰基酶诱导剂、IKK2抑制剂、COX抑制剂、脂氧合酶抑制剂、白三烯受体拮抗剂、MPO抑制剂、p38抑制剂、PDE抑制剂、PPARγ激动剂、蛋白酶抑制剂、抑制素、血栓素拮抗剂、血管扩张药、ENAC阻断剂(上皮细胞钠通道阻断剂)以及它们的组合。
可加入至药物中的具体活性成分的实例包括：
(i)抗氧化剂：-别嘌醇、厄多司坦、甘露醇、N-乙酰基半胱氨酸胆碱酯、N-乙酰基半胱氨酸乙酯、N-乙酰半胱氨酸、N-乙酰半胱氨酸酰胺和烟酸；
(ii)趋化因子拮抗剂：-BX471((2R)-1-[[2-[(氨基羰基)氨基]-4-氯苯氧基]乙酰基]-4-[(4-氟苯基)甲基]-2-甲基哌嗪一盐酸盐)、CCX634、N-{2-[((2S)-3-{[1-(4-氯苄基)哌啶-4-基]氨基}-2-羟基-2-甲基丙基)氧基]-4-羟基苯基}乙酰胺(参见WO 2003/051839)和2-{2-氯-5-{[(2S)-3-(5-氯-1'H,3H-螺[1-苯并呋喃-2,4'-哌啶]-1'-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-[(甲基氨基)羰基]苯氧基}-2-甲基丙酸(参见WO2008/010765)、656933(N-(2-溴苯基)-N'-(4-氰基-1H-1,2,3-苯并三唑-7-基)脲)、766994(4-({[({[(2R)-4-(3,4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}氨基)羰基]-氨基}甲基)苯甲酰胺)、CCX-282、CCX-915、Cyanovirin N、E-921、INCB-003284、INCB-9471、Maraviroc、MLN-3701、MLN-3897、T-487(N-{1-[3-(4-乙氧基苯基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基]乙基}-N-(吡啶-3-基甲基)-2-[4-(三氟甲氧基)苯基]乙酰胺)和Vicriviroc；
(iii)皮质类固醇：-二丙酸阿氯米松(Alclometasone dipropionate)、阿洛米松(Amelometasone)、二丙酸倍氯米松(Beclomethasone dipropionate)、布地奈德、丙酸布替可特(Butixocort propionate)、环索奈德(Ciclesonide)、丙酸氯倍他索(Clobetasol propionate)、去异丁酰基环索奈德(Desisobutyrylciclesonide)、二氯乙酸依替泼诺(Etiprednoldicloacetate)、氟轻松(Fluocinolone acetonide)、糠酸氟替卡松(Fluticasone Furoate)、丙酸氟替卡松(Fluticasone propionate)、依碳酸氯替泼诺(Loteprednol etabonate)(局部用)和糠酸莫米松(Mometasonefuroate)；
(iv)DP1拮抗剂：-L888839和MK0525；
(v)组蛋白脱乙酰酶诱导剂：-ADC4022、氨茶碱(Aminophylline)、甲基黄嘌呤(Methylxanthine)或者茶碱(Theophylline)；
(vi)IKK2抑制剂：-2-{[2-(2-甲基氨基-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-5-羰基]-氨基}-3-(苯基-吡啶-2-基-氨基)-丙酸；
(vii)COX抑制剂：-塞来考昔(Celecoxib)、双氯芬酸钠(Diclofenacsodium)、依托度酸(Etodolac)、布洛芬(Ibuprofen)、吲哚美辛(Indomethacin)、美洛昔康(Meloxicam)、尼美舒利(Nimesulide)、OC1768、OC2125、OC2184、OC499、OCD9101、帕瑞考昔钠(Parecoxib sodium)、Piceatannol、吡罗昔康(Piroxicam)、罗非考昔(Rofecoxib)和伐地考昔(Valdecoxib)；
(viii)脂氧合酶抑制剂抑制剂：-Ajulemic acid、达布非酮(Darbufelone)、甲磺酸达布非酮(Darbufelone mesilate)、赖氨酸右布洛芬(一水合物)(Dexibuprofen lysine(monohydrate))、Etalocib sodium、Licofelone、林那司特(Linazolast)、氯萘帕林(Lonapalene)、马索罗酚(Masoprocol)、MN-001、替泊沙林(Tepoxalin)、UCB-35440、Veliflapon、ZD-2138、ZD-4007和齐留通(Zileuton)((±)-1-(1-苯并[b]噻吩-2-基乙基)-1-羟基脲)；
(ix)白三烯受体拮抗剂：-阿鲁司特(Ablukast)、伊拉司特(Iralukast)(CGP45715A)、孟鲁司特(Montelukast)、孟鲁斯特钠(Montelukast sodium)、昂唑司特(Ontazolast)、普仑司特(Pranlukast)、普仑司特水合物(一钠盐)(Pranlukast hydrate(mono Na salt))、维鲁司特(Verlukast)(MK-679)和扎鲁司特(Zafirlukast)；
(x)MPO抑制剂：-异羟肟酸衍生物(N-(4-氯-2-甲基-苯基)-4-苯基-4-[[(4-(丙-2-基)苯基)磺酰基氨基]甲基]哌啶-1-甲酰胺)、Piceatannol和白藜芦醇(Resveratrol)；
(xi)β2-肾上腺素受体激动剂：-间羟异丙肾上腺素(metaproterenol)、异丙肾上腺素(isoproterenol)、异丙肾上腺素(isoprenaline)、沙丁胺醇(albuterol)、柳丁胺醇(例如沙丁胺醇硫酸盐)、福莫特罗(例如福莫特罗富马酸盐)、沙美特罗(例如沙美特罗昔萘酸盐)、特布他林、奥西那林(orciprenaline)、比托特罗(例如比托特罗甲磺酸盐)、吡布特罗(pirbuterol)、茚达特罗、沙美特罗(例如沙美特罗昔萘酸盐)、班布特罗(例如班布特罗盐酸盐)、卡莫昔罗(carmoterol)、茚达特罗(CAS号312753-06-3；QAB-149)、甲酰苯胺衍生物例如3-(4-{[6-({(2R)-2-[3-(甲酰基氨基)-4-羟基苯基]-2-羟基乙基}氨基)己基]氧基}-丁基)-苯磺酰胺；3-(4-{[6-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟基-甲基)苯基]乙基}氨基)-己基]氧基}丁基)苯磺酰胺；GSK 159797、GSK 159802、GSK 597901、GSK 642444、GSK 678007；以及选自下述的化合物：N-[2-(二乙基氨基)乙基]-N-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-3-[2-(1-萘基)乙氧基]丙酰胺、N-[2-(二乙基氨基)乙基]-N-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-3-[2-(3-氯苯基)乙氧基]丙酰胺、7-[(1R)-2-({2-[(3-{[2-(2-氯苯基)乙基]氨基}丙基)硫基]乙基}氨基)-1-羟基乙基]-4-羟基-1,3-苯并噻唑-2(3H)-酮和N-环己基-N3-[2-(3-氟苯基)乙基]-N-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β-丙氨酰胺或者其药用盐(例如其中所述抗衡离子为盐酸盐(例如一盐酸盐或者二盐酸盐)、氢溴酸盐(例如一氢溴酸盐或者二氢溴酸盐)、富马酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、2,5-二氯苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、萘二磺酸盐(萘-1,5-二磺酸盐或者萘-1-(磺酸)-5-磺酸盐)、乙二磺酸盐(乙-1,2-二磺酸盐或者乙-1-(磺酸)-2-磺酸盐)、D-扁桃酸盐、L-扁桃酸盐、肉桂酸盐或者苯甲酸盐)；
(xii)毒蕈碱性拮抗剂：-阿地溴铵(Aclidinium bromide)、格隆溴铵(Glycopyrrolate)(诸如R,R-格隆溴铵、R,S-格隆溴铵、S,R-格隆溴铵或S,S-格隆溴铵)、氧托溴铵(Oxitropium bromide)、哌仑西平(Pirenzepine)、替仑西平(Telenzepine)、噻托溴铵(Tiotropiumbromide)、3(R)-1-苯乙基-3-(9H-呫吨-9-羰基氧基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物、(3R)-3-[(2S)-2-环戊基-2-羟基-2-噻吩-2-基乙酰氧基]-1-(2-苯氧基乙基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物、季铵盐(诸如[2-((R)-环己基-羟基-苯基-甲基)-噁唑-5-基甲基]-二甲基-(3-苯氧基-丙基)-铵盐、[2-(4-氯-苄基氧基)-乙基]-[2-((R)-环己基-羟基-苯基-甲基)-噁唑-5-基甲基]-二甲基-铵盐和(R)-1-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-3-((S)-2-苯基-2-哌啶-1-基-丙酰基氧基)-1-氮鎓-二环[2.2.2]辛烷盐，其中所述抗衡离子为例如氯化物、溴化物、硫酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐(besylate)、甲苯磺酸盐(tosylate)、萘二磺酸盐(萘二磺酸盐或者半-萘二磺酸盐)、磷酸盐、乙酸盐、枸橼酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、富马酸眼或者琥珀酸盐)；
(xiii)p38抑制剂：-681323、856553、AMG548(2-[[(2S)-2-氨基-3-苯基丙基]氨基]-3-甲基-5-(萘-2-基)-6-(吡啶-4-基)-4(3H)-嘧啶酮)、Array-797、AZD6703、Doramapimod、KC-706、PH 797804、R1503、SC-80036、SCIO469、6-氯-5-[[(2S,5R)-4-[(4-氟苯基)甲基]-2,5-二甲基-哌嗪-1-基]羰基]-N,N,1-三甲基-α-氧代-1H-吲哚-3-乙酰胺、VX702或VX745(5-(2,6-二氯苯基)-2-(苯基硫基)-6H-嘧啶并[1,6-b]哒嗪-6-酮)；
(xiv)PDE抑制剂：-256066、阿罗茶碱(Arofylline)(3-(4-氯苯基)-3,7-二氢-1-丙基-1H-嘌呤-2,6-二酮)、AWD 12-281(N-(3,5-二氯吡啶-4-基)-1-[(4-氟苯基)甲基]-5-羟基-α-氧代-1H-吲哚-3-乙酰胺)、BAY19-8004(Bayer)、CDC-801(Calgene)、Celgene化合物((βR)-β-(3,4-二甲氧基苯基)-1,3-二氢-1-氧代-2H-异吲哚-2-丙酰胺)、西洛司特(Cilomilast)(顺式-4-氰基-4-[3-(环戊基氧基)-4-甲氧基苯基]-环己烷羧酸)、2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-1-(7-甲氧基螺[1,3-苯并二氧杂环戊烯-2,1’-环戊烷]-4-基)乙酮(CAS号为185406-34-2)、(2-(3,4-二氟苯氧基)-5-氟-N-[顺式-4-[(2-羟基-5-甲基苯甲酰基)氨基]环己基]-)-吡啶-3-甲酰胺)、(2-(3,4-二氟苯氧基)-5-氟-N-[顺式-4-[[2-羟基-5-(羟基甲基)苯甲酰基]氨基]环己基]-吡啶-3-甲酰胺)、CT2820、GPD-1116、异丁司特(Ibudilast)、IC 485、KF 31334、KW-4490、利米司特(Lirimilast)([2-(2,4-二氯苯甲酰基)-6-[(甲基磺酰基)氧基]苯并呋喃-3-基])-脲)、N-环丙基-1,4-二氢-4-氧代-1-[3-(吡啶-3-基乙炔基)苯基]-)-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺)、(N-(3,5-二氯吡啶-4-基)-4-(二氟甲氧基)-8-[(甲基磺酰基)氨基])-二苯并呋喃-1-甲酰胺)、ONO6126、ORG20241(4-(3,4-二甲氧基苯基)-N-羟基)噻唑-2-甲脒)、PD189659／PD168787(Parke-Davis)、己酮可可碱(Pentoxifylline)(3,7-二氢-3,7-二甲基-1-(5-氧代己基)-)-1H-嘌呤-2,6-二酮)、化合物(5-氟-N-[4-[(2-羟基-4-甲基-苯甲酰基)氨基]环己基]-2-(硫杂环己烷-4-基氧基)吡啶-3-甲酰胺)、吡拉米司特(Piclamilast)(3-(环戊基氧基)-N-(3,5-二氯吡啶-4-基)-4-甲氧基-苯甲酰胺)、PLX-369(WO2006026754)、罗氟司特(Roflumilast)(3-(环丙基甲氧基)-N-(3,5-二氯吡啶-4-基)-4-(二氟甲氧基)苯甲酰胺)、SCH351591(N-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-4-基)-8-甲氧基-2-(三氟甲基)-喹啉-5-甲酰胺)、SelCID(TM)CC-10004(Calgene)、T-440(Tanabe)、替托司特(Tetomilast)(6-[2-(3,4-二乙氧基苯基)-噻唑-4-基]-吡啶-2-甲酸)、妥非司特(Tofimilast)(9-环戊基-7-乙基-6,9-二氢-3-(噻吩-2-基)-5H-吡唑并[3,4-c]1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶)、TPI 1100、UCB101333-3(N,2-二环丙基-6-(六氢-1H-氮杂-1-基)-5-甲基-嘧啶-4-胺)、V-11294A(Napp)、VM554/VM565(心福苷(Vernalis))和扎达维
林(Zardaverine)(6-[4-(二氟甲氧基)-3-甲氧基苯基]-3(2H)-哒嗪酮)；(xv)PDE5抑制剂：-γ-谷氨酰基[S-(2-碘苄基)半胱氨酰基]甘氨酸、他达拉非(Tadalafil)、伐地那非(Vardenafil)、西地那非(sildenafil)、4-苯基-甲基氨基-6-氯-2-(咪唑-1-基)-喹唑啉、4-苯基-甲基氨基-6-氯-2-(吡啶-3-基)-喹唑啉、1,3-二甲基-6-(2-丙氧基-5-甲磺酰基氨基苯基)-1,5-二氢吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮和1-环戊基-3-乙基-6-(3-乙氧基-吡啶-4-基)-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；
(xvi)PPARγ激动剂：-吡格列酮(Pioglitazone)、盐酸吡格列酮(Pioglitazonehydrochloride)、马来酸罗格列酮(Rosiglitazone Maleate)、马来酸罗格列酮((-)-对映异构体且游离碱)、马来酸罗格列酮/盐酸二甲双胍(Metformin hydrochloride)和Tesaglitizar；
(xvii)蛋白酶抑制剂：-α1-抗胰蛋白酶抑制剂、EPI-HNE4、UT-77、ZD-0892、DPC-333、Sch-709156和多西环素(Doxycycline)；
(xviii)他汀类药物：-阿托伐他汀(Atorvastatin)、洛伐他汀(Lovastatin)、普伐他汀(Pravastatin)、罗苏伐他汀(Rosuvastatin)和辛伐他汀(Simvastatin)；
(xix)血栓素拮抗剂：雷马曲班(Ramatroban)或塞曲司特(Seratrodast)；
(xx)血管扩张剂：-A-306552、安贝生坦(Ambrisentan)、Avosentan、BMS-248360、BMS-346567、BMS-465149、BMS-509701、波生坦(Bosentan)、BSF-302146(安贝生坦)、降钙素基因相关肽(CalcitoninGene-related Peptide)、Daglutril、达卢生坦(Darusentan)、Fandosentanpotassium、法舒地尔(Fasudil)、伊洛前列素(Iloprost)、KC-12615(Daglutril)、KC-127922AB(Daglutril)、Liposomaltreprostinil、PS-433540、西他生坦钠(Sitaxsentan sodium)、阿魏酸钠(Sodium Ferulate)、TBC-11241(西他生坦)、TBC-3214(N-(2-乙酰基-4,6-二甲基苯基)-3-[[(4-氯-3-甲基-异噁唑-5-基)氨基]磺酰基]-噻吩-2-甲酰胺)、TBC-3711、曲匹地尔(Trapidil)、Treprostinildiethanolamine和Treprostinil sodium；
(xxi)ENAC(上皮钠通道阻断剂)：-阿米洛利(Amiloride)、Benzamil、氨苯喋啶(Triamterene)、552-02、PSA14984、PSA25569、PSA23682和AER002。
所述药物可含有两种或者多种活性成分的组合，例如两种或者多种列于如上所述的(i)至(xxi)中的具体活性成分的组合。在优选的实施方案中，所述药物含有选自下述的活性成分：莫米松、异丙托溴铵、噻托溴铵及其盐、沙美特罗、丙酸氟替卡松、二丙酸氯地米松、瑞普特罗、克仑特罗、罗氟奈德及其盐、奈多罗米、色甘酸钠、氟尼缩松、布地奈德、富马酸福莫特罗二水合物、特布他林、硫酸特布他林、沙丁胺醇碱及其硫酸盐、非诺特罗、3-[2-(4-羟基-2-氧代-3H-1,3-苯并噻唑-7-基)乙基氨基]-N-[2-[2-(4-甲基苯基)乙氧基]乙基]丙磺酰胺盐酸盐、茚达特罗、阿地溴铵、N-[2-(二乙基氨基)乙基]-N-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-3-[2-(1-萘基)乙氧基]丙酰胺或者其药用盐(例如二氢溴酸盐)；N-环己基-N3-[2-(3-氟苯基)乙基]-N-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β-丙氨酰胺或者其药用盐(例如二-D-扁桃酸盐)；[2-(4-氯-苄基氧基)-乙基]-[2-((R)-环己基-羟基-苯基-甲基)-噁唑-5-基甲基]-二甲基-铵盐(例如半-萘-1,5-二磺酸盐)；(R)-1-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-3-((S)-2-苯基-2-哌啶-1-基-丙酰基氧基)-1-氮鎓-二环[2.2.2]辛烷盐(例如溴化物或者甲苯磺酸盐)；或者它们之中的任何两种或者多种的组合。
可加入至药物中的活性成分的具体组合包括：-
(a)福莫特罗(例如富马酸福莫特罗二水合物)和布地奈德；
(b)福莫特罗(例如富马酸福莫特罗二水合物)和氟替卡松；
(c)N-[2-(二乙基氨基)乙基]-N-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-3-[2-(1-萘基)乙氧基]丙酰胺或者其药用盐(例如二氢溴酸盐)和[2-(4-氯-苄基氧基)-乙基]-[2-((R)-环己基-羟基-苯基-甲基)-噁唑-5-基甲基]-二甲基-铵盐(例如半-萘-1,5-二磺酸盐)；
(d)N-[2-(二乙基氨基)乙基]-N-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-3-[2-(1-萘基)乙氧基]丙酰胺或者其药用盐(例如二氢溴酸盐)和(R)-1-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-3-((S)-2-苯基-2-哌啶-1-基-丙酰基氧基)-1-氮鎓-二环[2.2.2]辛烷盐(例如溴化物或者甲苯磺酸盐)；
(e)N-环己基-N3-[2-(3-氟苯基)乙基]-N-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β-丙氨酰胺或者其药用盐(例如二-D-扁桃酸盐)和[2-(4-氯-苄基氧基)-乙基]-[2-((R)-环己基-羟基-苯基-甲基)-噁唑-5-基甲基]-二甲基-铵盐(例如半-萘-1,5-二磺酸盐)；
N-环己基-N3-[2-(3-氟苯基)乙基]-N-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β-丙氨酰胺或者其药用盐(例如二-D-扁桃酸盐)和(R)-1-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-3-((S)-2-苯基-2-哌啶-1-基-丙酰基氧基)-1-氮鎓-二环[2.2.2]辛烷盐(例如溴化物或者甲苯磺酸盐)。
本申请使用的术语药物通常是指当罐在吸入器中驱动时，在罐中作为气雾剂分配的一种或者多种组分。通常所述药物包含至少一种活性成分和推进剂。在本发明的实施方案中，所述药物可包含这样的药物组分：在将药物推进剂引入至罐中之前和/或者之后将药物组分引入至所述罐中，由此提供由药物组分和药物推进剂组成的药物。
现在仅作为举例，通过参考随附的附图来描述本发明优选的实施方案。
附图说明
图1显示了填充系统的图示，其可根据本发明优选的实施方案来使用，以用于将药物在推进剂中的混悬液或者溶液在压力下引入至容器中。
图2图示说明了手动操作的pMDI，在其中具有根据本发明优选的实施方案加工的罐。
图3图示说明了自动操作的pMDI，在其中具有根据本发明优选的实施方案加工的罐，其通过呼吸触发机制来驱动。
图4示例说明了针对在保持计量阀打开状态达一定时间之后由净化罐分配的气雾剂获得的驱动重量数据。
图5示例说明了针对在保持计量阀打开状态达一定时间之后由未净化罐分配的气雾剂获得的驱动重量数据。
图6示例说明了为了便于比较而在相同轴上得到的图4和5的数据。
图7示例说明了针对在保持计量阀打开状态达一定时间之后由净化罐和未净化罐分配的药物得到的剂量重量数据(表示为药物标签上所要求的剂量百分数)。
具体实施方式
以下描述了本发明各种优选的实施方案，适当时可参考附图。同样的标号用于表示优选实施方案中的同样组成。
图1示例说明了已知的具有用于用计量体积的药物在推进剂中的混悬液或者溶液在压力下填充罐138的填充头(filling head)2的填充系统。
所述填充头2包括在通常如参考标号170指定的循环管线中，其中将在压力下含有药物混悬液或者溶液的推进剂进行循环。所述循环管线170包括混合容器172，其容纳含有药物混悬液或者溶液的推进剂。
作为循环管线170的剩余部分，将混合容器172加压，由此所述推进剂不仅保持在压力下，而且在推进剂的沸点低于环境温度时也保持为液体状态。管线176将混合容器172的出口174与泵178连接，提供所述泵178以将推进剂沿循环管线170泵出。另一管线180将泵178与入口阀182的入口侧连接。另一管线183将入口阀182的出口侧与计量室184连接。装配所述计量室184以接收位于入口阀182的开口的计量体积的含有药物混悬液或者溶液的推进剂。所述计量体积相应于需要通过填充头2引入至罐138中的体积。另一管线186将计量室184与填充头2连接。
在图1的实施方案示例说明了单阶段加压填充方法的同时，双阶段方法可通过例如仅提供推进剂来代替，所述推进剂在将阀密封至所述罐138之前且在填充头2填充之前在管线中进行压力循环且具有预先填充在所述罐138中的药物的剩余组分。混合容器172可在双阶段方法中略去。
因此，图1示例说明了常规压力填充方法。然而，根据本发明，在达到填充头2之前的任何阶段所述罐138并未净化空气。因此，当所述计量阀134密封至所述罐138(且如果所述填充方法为双阶段方法，则所述罐可额外含有一种或者多种药物组分，诸如药物组分(API)、共溶剂、表面活性剂等)中时且当所述罐138到达所述填充头2时并且在正要填充之前，所述罐138基本上填充有空气。一旦计量的推进剂(包含单阶段方法中的药物组分)通过填充头2分配至所述罐138中，所述填充罐含有适当剂型的药物以及空气。相比于在用计量阀密封罐之前进行常规净化步骤的罐的内容物，通常本发明的罐的内容物将因此处于更高压力，并且将含有显著更多的空气。不意在被理论所束缚，假定该更高压力可能导致计量阀更好地填充，且因此甚至在所述阀已经在驱动位置保持一段延长的时间之后，提供了改善的且更一致的分配的气雾剂的驱动重量。
根据图1的方法制备的所述罐可用于任何适当加压计量吸入器(pMDI)。图2图示了手动操作的吸入器1，其含有用于在驱动时给药的具有药物的罐138。所述吸入器包括驱动体3和接口13，使用者通过所述接口吸入分配的药物。该阀放置于所述驱动体3底部的喷嘴部件中。
使用者通过用手指或者拇指向下按压驱动器15由此压下所述罐138(其打开阀134且由于药物在罐中的高压将剂量从喷嘴部件计量到接口13中)，从而驱动图2的pMDI 1以分配剂量至接口13来吸入。
根据图1的方法制备的罐还可用于自动操作的加压计量吸入器(pMDI)。图3图示了呼吸驱动吸入器1，其含有用于通过响应于装置的呼吸触发的自动驱动来给药的具有药物的罐138。
简言之，所述吸入器1包括含有呼吸触发机构4、6、50-53、55、57、58、130、150、160、200、210、250的壳体10。该机构特别地包括呼吸触发的折翼57，其在使用者通过接口吸入时围绕枢轴点58旋转。这使得某些接头53、55、150、200、250松开且使得连杆(link)50围绕其枢轴51旋转。这释放了储存在弹簧6中的能量，所述弹簧保持在压缩位置直到释放。所述弹簧6使啮合部件4向下推动所述罐138。这将计量阀134朝向所述喷嘴部件62压缩，由此如上所述分配一定剂量的药物60。
对示例说明的BAI机构中的机械部分以及构件的更详细描述可参见WO2008/082359。
实施例
为了示例说明本发明各方面的优势，均对净化罐和未净化罐进行测试且比较了结果。为了理解所使用的操作，必须认识到所研究的现象为阀计量室的部分重新填充，而不是部分清空。因此，所影响到的且必须进行测量的是驱动作用(actuation)，发生该驱动作用的吸入器已经在驱动位置保持一定时间。
实施例1
按照常规方式装配并用药物填充用于三个吸入器的三个罐，即使用净化步骤(其中将所述罐用推进剂净化)，之后用计量阀密封所述罐然后用药物填充。按照下述方式测试每个吸入器：
1.按照常规方式驱动以分配气雾剂。
2.再次驱动并在驱动位置(即其中所述计量阀保持打开状态)保持第一段预先确定的时间(记录在表1的栏1中)。
3.称重。
4.再次驱动并在驱动位置(即其中所述计量阀保持打开状态)保持第一段预先确定的时间(记录在表1的栏1中)。
5.称重。
6.按照常规方式驱动。
7.称重。
随着保持时间的驱动重量如下计算：步骤5的吸入器重量减去步骤3的吸入器重量以及步骤7的吸入器重量减去步骤5的吸入器重量。计算随着每个保持时间的两个驱动重量的结果的平均值。最后计算并记录三个吸入器的总计平均值(表1的栏2)。针对每个吸入器重复进行上述操作达第二段预先确定的时间，如此进行，得到表1中的结果。
  处于驱动位置的阀保持时间(秒)   随着保持时间的平均驱动重量(mg)
  2   76.1
  5   76.0
  10   76.2
  20   68.5
  30   47.5
  50   22.1
  90   11.1
表1
可由表1的结果的图示(图4)清晰可见的是，在将阀在驱动位置保持一段时间之后分配的气雾剂的驱动重量显著地降低达更长的时间段。这是不预期的，因为气雾剂的驱动重量对递送剂量的药物中的活性药物成分具有直接作用，且由此如果吸入器在打开状态保持过长时间，则患者可能接受较低的药物剂量。
实施例2
为了与实施例1进行比较，根据本发明的各方面装配并用推进剂填充用于吸入器的罐。通过与实施例1相同的方法来配置并填充所述罐，除了无净化步骤之外，由此实施例2中的吸入器的罐未被净化。如实施例1中所述的那样，在实施例2中按照以下方式测试所述吸入器：
1.按照常规方式驱动以分配气雾剂。
2.再次驱动并在驱动位置(即其中所述计量阀保持打开状态)保持第一段预先确定的时间(记录在表2的栏1中)。
3.称重。
4.再次驱动并在驱动位置(即其中所述计量阀保持打开状态)保持第一段预先确定的时间(记录在表2的栏1中)。
5.称重。
6.按照常规方式驱动。
7.称重。
随着保持时间的驱动重量如下计算：步骤5的吸入器重量减去步骤3的吸入器重量以及步骤7的吸入器重量减去步骤5的吸入器重量。计算并记录随着每个保持时间的两个驱动重量的结果的平均值(表1的栏2)。重复进行上述操作达第二段预先确定的时间，如此进行，得到表2中的结果。实施例2的时间段包括比实施例1更长的时间段但结果是直接可比较的。
  处于驱动位置的阀保持时间(秒)   随着保持时间的平均驱动重量(mg)
  2   77.0
  30   72.6
  60   67.6
  120   54.3
表2
可由表2的结果的图示(图5)清晰可见的是，对于实施例2吸入器，在将阀在驱动位置保持一段时间之后分配的气雾剂的驱动重量并未显示与实施例1吸入器相比达更长的时间段的显著地降低。由此在得到分配的气雾剂更一致的驱动重量方面，实施例2的吸入器相比于实施例1的吸入器而言表现得好得多。这可在图6中清晰可见，该图显示了来自未净化罐的数据(表2)/来自净化罐的数据(表1)。
实施例3
如上所讨论，气雾剂的驱动重量对递送剂量的药物中的活性药物成分具有直接作用，且由此患者在每次驱动时接受潜在的药物剂量。为了证实这点，按照如上相同方式配置了90个净化罐以及30个未净化罐(用于比较)。每个罐容纳相同的预先确定且已知数目的剂量的所选药物，因此使得所述罐的使用寿命的开始阶段、中间阶段以及结束阶段得以确定。
针对测试选择了60个净化罐。将处于使用寿命的开始阶段的每个罐置于吸入器中并进行常规驱动以开启计量阀。在第二和第三次驱动过程中，所述计量阀在打开状态保持15、30或者45秒的预先确定的时间段(每个时间段使用20个罐)，然后常规驱动所述吸入器达第四个时间段。使用标准吸入器剂量采集装置以每分钟80升的流速由合并的第三和第四驱动来测量递送剂量。记录数据，然后将每个罐驱动充足的次数以使它们中的每个达到其使用寿命的中间阶段(即分配约一半剂量)。然后重复该测量操作，即每个罐正常驱动一次且使用在打开状态保持15、30或者45秒的预先确定的时间段的计量阀来进行第二次驱动。随后再次驱动吸入器中的罐且由合并的第三和第四次驱动来测量递送剂量。记录数据，然后将每个罐驱动充足的次数以使它们中的每个达到其使用寿命的结束阶段(即分配几乎全部剩余剂量)。然后重复该测量操作，即每个罐正常驱动一次且使用在打开状态保持15、30或者45秒的预先确定的时间段的计量阀来进行第二次驱动。随后再次驱动吸入器中的罐且由合并的第三和第四次驱动来测量递送剂量。然后合并来自使用寿命的结束阶段、中间阶段和开始阶段的数据并且计算这60个测量结果的平均值，其表示为药物标签上所要求的剂量百分数，且记录于表3的栏2中。对于涉及随后剂量(其中所述计量阀先前在驱动位置保持10秒)的数据，测试了30个未净化罐而不是20个(再次针对使用寿命的开始阶段、中间阶段以及结束阶段中的每个进行测试，由此总计达90次测量)。该数据的平均值也显示于表3的栏2中。
为了进行比较，相似测试在含有相同量的相同药物的30个净化罐中进行。对于净化罐的测试也按照如未净化罐的相同方式来进行，特别是在罐的使用寿命的相同开始阶段、中间阶段以及结束阶段来进行。显示于表3的栏3中的数据为在每个保持时间的30个数据点的平均值(10个罐中的每个具有三个数据点)。对于净化罐，所述阀在打开状态保持10、30或者50秒，之后测量来自随后驱动的剂量重量。然而，数据整体上是可比较的。
Figure BDA00002236153100181
表3
由以图示来表示表3数据的图7可见，当罐在用药物填充之前未进行净化时，在进行先前驱动作用的阀保持打开状态之后，由吸入器分配的剂量的重量的降低远不是显著的。这是有优势的，因为相比于含有净化罐的吸入器，患者不太可能接受来自含有未净化罐的吸入器的降低剂量的药物，即使患者偶然保持使得所述吸入器的罐处于驱动位置，即使得所述计量阀处于打开状态。

Claims (14)

1.提供用于吸入器的填充罐的方法，所述方法包括以下步骤：
提供罐，所述罐包括适于容纳药物的外壳且具有用于接收药物的开口，且所述罐基本上用环境条件的空气填充；
通过固定至计量阀或者其它密封装置，密封所述空气填充罐的开口；
将所述密封的空气填充罐提供至填充装置中；以及
由所述填充装置通过所述计量阀或者其它密封装置将加压液体和/或者气体分配至所述密封的空气填充罐中，所述加压液体和/或者气体包含至少一种推进剂，
其中：
在分配所述加压液体和/或者气体的步骤之前，所述密封罐基本上不存在推进剂；且
在分配所述加压液体和/或者气体的步骤之后，所述密封罐基本上填充有至少第一部分的推进剂以及第二部分的空气。
2.权利要求1的提供填充罐的方法，进一步包括以下步骤：
在密封所述空气填充罐的开口的步骤之前，将所述空气填充罐提供至药物分配器中；以及
由药物分配器将计量的药物分配至所述空气填充罐中；
其中密封所述空气填充罐的开口的步骤包括密封含有药物和空气的罐的开口。
3.权利要求1的提供填充罐的方法，其中由所述填充装置分配至所述密封的空气填充罐中的所述加压液体和/或者气体还包含药物。
4.权利要求2或者3的方法，其中所述药物含有选自下述的活性成分：莫米松、异丙托溴铵、噻托溴铵及其盐、沙美特罗、丙酸氟替卡松、二丙酸氯地米松、瑞普特罗、克仑特罗、罗氟奈德及其盐、奈多罗米、色甘酸钠、氟尼缩松、布地奈德、富马酸福莫特罗二水合物、特布他林、硫酸特布他林、沙丁胺醇碱及其硫酸盐、非诺特罗、3-[2-(4-羟基-2-氧代-3H-1,3-苯并噻唑-7-基)乙基氨基]-N-[2-[2-(4-甲基苯基)乙氧基]乙基]丙磺酰胺盐酸盐、茚达特罗、阿地溴铵、N-[2-(二乙基氨基)乙基]-N-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-3-[2-(1-萘基)乙氧基]丙酰胺或者其药用盐(例如二氢溴酸盐)、N-环己基-N3-[2-(3-氟苯基)乙基]-N-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β-丙氨酰胺或者其药用盐(例如二-D-扁桃酸盐)、[2-(4-氯-苄基氧基)-乙基]-[2-((R)-环己基-羟基-苯基-甲基)-噁唑-5-基甲基]-二甲基-铵盐(例如半-萘-1,5-二磺酸盐)、(R)-1-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-3-((S)-2-苯基-2-哌啶-1-基-丙酰基氧基)-1-氮鎓-二环[2.2.2]辛烷盐(例如溴化物或者甲苯磺酸盐)；或者它们之中的任何两种或者多种的组合。
5.权利要求2、3或者4中任一项的方法，其中所述药物包含至少一种赋形剂。
6.权利要求5的方法，其中所述赋形剂包括表面活性剂、共溶剂和润滑剂中的任何一种或者多种。
7.前述权利要求中任一项的方法，其中所述推进剂包括HFA 227或者HFA 134a。
8.用于吸入器的填充罐，所述罐通过前述权利要求中任一项提供。
9.权利要求8的填充罐，所述罐基本上填充有至少第一部分的推进剂、第二部分的空气和第三部分的药物，所述药物优选地包含至少一种赋形剂。
10.权利要求9的填充罐，其中所述赋形剂包括表面活性剂、共溶剂和润滑剂中的任何一种或者多种。
11.加压定量吸入器，优选为呼吸驱动吸入器，包括权利要求8、9或者10中任一项的填充罐。
12.权利要求8至11中任一项的填充罐，其中所述罐被涂覆，优选地罐的至少内表面被涂覆。
13.权利要求12的填充罐，其中所述罐涂覆有氟聚合物，优选地全氟烷氧基乙烯(PFA)、聚四氟乙烯(PTFE)、氟化乙烯丙烯(FEP)、PET等。
14.权利要求12或者13的填充罐，其中所述罐通过喷雾涂覆或者等离子体涂覆来进行涂覆。
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Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB201118188D0 (en) 2011-10-21 2011-12-07 3M Innovative Properties Co Manufacture of medicinal aerosol canisters
EP2819669B1 (de) * 2012-02-28 2021-04-21 Boehringer Ingelheim International GmbH Neue treibgashaltige tiotropium-formulierung
GB201402513D0 (en) 2014-02-13 2014-04-02 Cardiff Scintigraphics Ltd Pressurised metered dose inhalers and method of manufacture
EP3021033B1 (de) * 2014-11-12 2019-04-24 CleanTech Swiss AG Abfüllstation für Gasflaschen nebst Abfüllverfahren
GB2584686A (en) * 2019-06-11 2020-12-16 Mexichem Fluor Sa De Cv Methods

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004020289A1 (en) * 2002-08-27 2004-03-11 Schering Corporation Process for producing metered dose inhaler formulations
CN1913934A (zh) * 2003-12-04 2007-02-14 普莱克斯技术有限公司 便携式气体操作吸入器
CN1997417A (zh) * 2004-07-02 2007-07-11 阿斯利康(瑞典)有限公司 吸入装置和组装所述吸入装置的方法
CN101238047A (zh) * 2005-08-08 2008-08-06 诺瓦提斯公司 用于定量吸入器的隔热筒罐
CN101304777A (zh) * 2005-09-08 2008-11-12 葛兰素集团有限公司 吸入器

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SU286738A1 (ru) * 1970-01-05 1976-08-25 Специальное Конструкторское Бюро Химизации Народного Хозяйства Латвийской Сср Устройство дл заполнени пропеллнтом аэрозольного сосуда
US4271875A (en) * 1978-09-21 1981-06-09 Philip Meshberg Dispenser adapted for fast pressure filling
US5143260A (en) * 1990-06-05 1992-09-01 Nozone Dispenser Systems, Inc. Aerosol adapter clamp and power system
AU2001256168A1 (en) * 2000-03-01 2001-09-12 Glaxo Group Limited Metered dose inhaler
US6637430B1 (en) * 2000-06-16 2003-10-28 Ponwell Enterprises Limited Respiratory delivery system with power/medicament recharge assembly
AU2001289126A1 (en) * 2000-09-18 2002-04-02 Glaxo Group Limited Metered dose inhaler can coated two or more times with fluorocarbon polymers
FR2814200B1 (fr) * 2000-09-21 2005-08-05 Marwal Systems Dispositif de puisage et de jaugeage pour reservoir de carburant de vehicule automobile
GB0125380D0 (en) * 2001-10-23 2001-12-12 Glaxo Group Ltd Medicament dispenser
SE0104251D0 (sv) 2001-12-14 2001-12-14 Astrazeneca Ab Novel compounds
DE10361735A1 (de) * 2003-12-29 2005-07-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Vorrichtung zum Ausbringen eins inhalierfähigen Aerosols mit Teilchen niedriger Anfangsgeschwindigkeit
EP1595531A1 (en) * 2004-05-13 2005-11-16 CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. Stable pharmaceutical solution formulations for pressurized metered dose inhalers
USH2205H1 (en) * 2004-07-22 2007-11-06 Andersen Jason D Method and apparatus for purging a propellant from a filling head during the filling of an aerosol container
CA2583428A1 (en) 2004-09-03 2006-03-09 Plexxikon, Inc. Bicyclic heteroaryl pde4b inhibitors
AU2007275931B2 (en) 2006-07-19 2011-06-16 Astrazeneca Ab Novel tricyclic spiropiperidine compounds, their synthesis and their uses as modulators of chemokine receptor activity
US8225790B2 (en) * 2007-01-02 2012-07-24 Astrazeneca Ab Inhaler 624

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004020289A1 (en) * 2002-08-27 2004-03-11 Schering Corporation Process for producing metered dose inhaler formulations
CN1913934A (zh) * 2003-12-04 2007-02-14 普莱克斯技术有限公司 便携式气体操作吸入器
CN1997417A (zh) * 2004-07-02 2007-07-11 阿斯利康(瑞典)有限公司 吸入装置和组装所述吸入装置的方法
CN101238047A (zh) * 2005-08-08 2008-08-06 诺瓦提斯公司 用于定量吸入器的隔热筒罐
CN101304777A (zh) * 2005-09-08 2008-11-12 葛兰素集团有限公司 吸入器

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