CN103118726B - 吸入器 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及干粉吸入器，其包括盘形组装件(14)，其具有填充有用于吸入的药物粉末的腔室(16)。该组装件可旋转地固定在壳体(6、8)上，在该壳体上固定有可旋转的外覆盖件(11、12)。接嘴口(10)可移动地固定在壳体(6、8)上以使其与盘(14)的边缘啮合及与盘(14)的边缘脱啮合，由此接嘴口作为防止或允许盘(14)的旋转移动的制动件。所述吸入器通过关于外覆盖件(11、12)旋转壳体来打开以暴露所述接嘴口(10)。当吸入器打开和关闭时，接嘴口上的凸轮从动件(105)沿着外覆盖件(11、12)中的凸轮轨道(109)移动，引起接嘴口相对或远离盘(14)移动。缺口限定于盘和接嘴口之间以允许旁路空气流进入接嘴口。
Description
技术领域
本发明涉及吸入器，所述吸入器在盘组装件中包含多个密封的药物隔室，使所述盘组装件进行旋转以使各个隔室与接嘴口(mouthpiece)(或接鼻口(nosepiece))配合。本发明还涉及在上述吸入器中对盘组装件进行索引的方法。
背景技术
市场上有不同类型的吸入器。加压计量剂量吸入器(pressurized metereddose inhaler,pMDI)以气雾形式释放固定剂量的物质。粉末吸入器通常释放一定剂量的粉末状物质，其被携带在气流中。在粉末吸入器中，可将粉末提供在吸入器的大体积容器中，粉末的剂量通过所述吸入器来计量以供分配。作为大体积容器的代替品，粉末吸入器可包括一个隔室或多个隔室以容纳一个或多个离散剂量的粉末物质。上述隔室可呈泡罩包装中的密封泡罩形式、包含密封腔室的柔性条带形式或其它适当的形式。
通常理想的是，吸入器对于使用者是尽可能小和离散的。这对于多剂量干粉吸入器可能是一个问题，特别是对于那些其中药物储存在围绕刚性盘排列的腔室中的多剂量干粉吸入器。在这样的吸入器中，盘的直径通常为影响整体尺寸的最重要因素。因此，理想的是，使腔室盘轮廓外的吸入器组件最少化以使吸入器的整体轮廓最小化。例如，US2007/181123披露了一种腔室盘吸入器，其中在腔室盘的外周外同时具有接嘴口6和索引机构手柄8，这使结构是大体积的。
多剂量干粉吸入器趋向于为复杂的装置且在多种情况下还需要为可完整抛弃的。因此，对上述吸入器进行的减少部件总数的设计的任何方面是非常需要的。
对使用药物腔室盘的多剂量吸入器进行的设计所面对的问题是穿过盘的气流通道和经过接嘴口的流动通道之间的联通，这是因为盘通常可相对于接嘴口进行移动。常规的解决方案是在盘和接嘴口之间形成密封件，这是因为泄露到接嘴口流动通道中的空气可使吸入器的整体流阻和整体流动中携带有来自盘腔室的药物的比例是不可预测的。然而，这可涉及在彼此相对移动的组件之间形成密封件，从而使装置变得复杂。
通常需要将旁路流动通道即不经过药物腔室的流动通道提供在该类吸入器中。通常对上述吸入器中的主要流动通道进行优化以携带来自腔室的粉末且这可意味着其具有相对高的流阻。吸入器的整体流阻可通过使用旁路流动通道而降低至可接受的水平。
US2007/181123披露了一种盘型干粉吸入器，其中在盘结构中引入旁路通道，与不具有旁路通道的系统相比，这使盘组装件的结构在一定程度上复杂化且增加了组件计数。US2007/181123显示了定位成超过盘外周的接嘴口；其未描述在盘和接嘴口之间是否存在密封件。
本发明发明人已经通过在盘的边缘和接嘴口之间提供尺寸具有高精确度的旁路流动通道来力求降低复杂性。如下所述，其它优点通过该布置而实现。
现有技术所披露的提供旁路流动的另一种可能方式是在盘的外部例如在接嘴口的侧面具有分开的一个或多个通道。例如，EP1106196A1披露了这样的吸入器。该布置不是优选的，尤其是在由呼吸驱动的吸入器(即其中当使用者进行吸入时药物腔室自动打开的吸入器)中，其中理想的是，所有气流与在药物腔室上游的呼吸触发机构相互作用。
发明内容
本发明一个目的是避免与一些现有吸入器相关的缺陷。以下将变得明显的该目的和其它目的通过所附权利要求书中定义的吸入器和方法来实现。
根据本发明第一个方面，吸入器包括：
-壳体和固定(直接或间接)在所述壳体上的接嘴口，所述接嘴口具有吸入通道，
-盘形组装件，所述盘形组装件包括多个含有药物的隔室，所述盘组装件可旋转地固定(直接或间接)在所述壳体上以允许含有药物的隔室依次与所述接嘴口配合，所述接嘴口被定位成超过所述盘组装件的外周且经由所述壳体中的孔与所述盘组装件相通，
-索引机构，所述索引机构与所述盘组装件相关联，从而以递增的方式推进所述盘组装件，
-其中所述接嘴口相对于所述壳体可移动地固定且所述接嘴口构成所述索引机构的一部分。
将接嘴口作为索引机构的一部分使所述装置中的组件数目得以减少。另外，其避免了具有可能不得不被定位在盘组装件外的额外组件，所述额外组件可趋向于增加装置的轮廓。优选地，接嘴口相对于盘组装件可在径向或基本径向的方向上移动。
优选地，接嘴口为制动件，所述制动件可在(i)制动位置和(ii)释放位置之间移动，在所述制动位置，所述制动件与盘组装件啮合且由此防止盘组装件旋转，在所述释放位置，所述制动件与盘组装件脱啮合且盘组装件能够被推进。盘组装件的外周是制动件运作的最适当位置，这是因为若其为摩擦制动件，则较多的表面是可利用的且无论其是否为摩擦制动件，盘外周的制动件上的力就给定的制动效果而言是较低的。
优选地，接嘴口包括间隔元件，当在制动位置时，所述间隔元件朝向盘组装件延伸且与盘组装件中的凹口啮合。该系统提供比摩擦制动件积极的制动效果，其中较低的径向力通过制动件而施加在盘上。其也允许在接嘴口制动件和盘组装件之间形成良好限定的间隔，所述间隔可作为旁路空气通道。
可在盘组装件和接嘴口之间具有旁路通道且具有作用于盘组装件外周的分开的制动件，但是这可能很难在接嘴口和盘组装件之间足够精确地设置间隔。作用于盘组装件的制动件可接受盘组装件固定中的公差，从而使盘组装件承受其固定，或接受在盘组装件的另一侧上间隔的接嘴口中的公差。必须选择这些中的一个，其中结果是危害了盘组装件在壳体中的位置精确度或旁路通道尺寸的精确度。危害旁路通道尺寸的精确度可使所述吸入器的不合乎需要的流阻是不可预测的；危害盘组装件固定的精确度可影响盘索引机构且也是不合乎需要的。使用接嘴口作为制动件解决了该问题：接嘴口制动件(当啮合(其占大部分时间)时)接受盘组装件固定中的公差且同时精确地设置了旁路流动通道的尺寸。
当使用时，可在通道中产生复合的气流，其中与由盘组装件的药物隔室进入的气流相比，由旁路通道进入的气流较接近吸入通道的壁。
优选地，所述吸入器的接嘴口和外覆盖件组件具有配合的凸轮表面，从而使壳体和外覆盖件组件的相对旋转使接嘴口在制动位置和释放位置之间移动。这允许在组件计数最小的情况下控制接嘴口制动件的移动。
接嘴口的凸轮表面优选为与弹簧相关联的突出件(凸轮从动件)，所述弹簧在制动位置使接嘴口间隔元件偏置在盘组装件上。所述弹簧允许盘组装件固定中的公差被接受，同时仍然保证间隔元件牢固地啮合在凹口中且间隔被充分限定。
优选地，在制动位置，接嘴口和盘组装件限定了旁路空气通道。这避免了对盘和接嘴口之间的密封件的需要，节省了组件且降低了复杂性，这尤其是因为在此处的任何密封件也需要适应固定中的公差。
优选地，旁路空气通道的尺寸通过与盘组装件啮合的间隔元件来确定。
在另一个实施方案中，吸入器包括：
-壳体和固定在所述壳体上的接嘴口，
-所述接嘴口包括延伸经过所述接嘴口且具有吸入通道入口的吸入通道，
-盘形组装件，所述盘形组装件包括多个含有药物的隔室及多个各自的药物出口，所述盘组装件可旋转地固定至所述壳体以允许所述药物出口依次与所述接嘴口配合，
-所述吸入通道入口与所述药物出口间隔，所述接嘴口与所述药物出口配合，从而使旁路空气通道被限定在所述药物出口和所述吸入通道入口之间。
该布置以非常低水平的复杂性提供旁路通道。
优选地，旁路空气通道围绕至少80%且更优选100%的吸入通道入口的外周延伸。使旁路通道围绕或基本围绕通往吸入通道的入口是指未携带有颗粒的空气可围绕携带有颗粒的空气的中心形成“鞘”。其效果是可减少颗粒在吸入通道的内部上的沉积。颗粒的沉积可为干粉吸入器所具有的一个问题，这是因为其使患者所接受的剂量具有不确定性。另外，来自先前剂量的沉积粉末可在随后的吸入过程中被逐出，这增加了患者所接受的剂量。
优选地，所述吸入器的接嘴口包括间隔元件或桩，所述间隔元件或桩朝向盘延伸且可与盘啮合以限定旁路空气通道的尺寸。
可提供柔性密封元件，其形成在接嘴口和壳体之间的密封接触，所述密封元件能够适应接嘴口的移动以使间隔元件与盘组装件接触或与盘组装件脱接触而不破坏在接嘴口和壳体之间的密封接触。
优选地，第二旁路空气通道延伸经过所述接嘴口。
所述吸入器优选为呼吸驱动的，也就是说，使用者的吸入触发药物腔室的打开及粉末的携带。在由呼吸驱动的吸入器中，理想的是，吸入时的全部气流(包括任何旁路流动)作用于呼吸驱动机构。因此，例如通过接嘴口中的侧孔而提供的将旁路空气通道完全置于盘组装件外的可选形式就由呼吸驱动的吸入器而言是不合乎需要的，这是因为旁路流动不能作用于呼吸驱动机构。
所述吸入器中的药物可含有各种活性成分。所述活性成分可选自任何治疗剂或诊断剂。例如，所述活性成分可为抗过敏剂、支气管扩张剂(例如β2肾上腺素受体激动剂或毒蕈碱性拮抗剂)、支气管收缩剂、肺用表面活性剂、镇痛剂、抗菌素、肥大细胞抑制剂、抗组胺剂、抗炎剂、抗瘤剂、麻醉剂、抗结核剂、造影剂、心血管药物、酶、甾体、遗传物质、病毒载体、反义剂、蛋白质、肽、非甾类糖皮质激素受体(GR受体)激动剂、抗氧化剂、趋化因子拮抗剂(例如CCR1拮抗剂)、皮质类固醇、CRTh2拮抗剂、DP1拮抗剂、组蛋白脱乙酰酶诱导剂、IKK2抑制剂、COX抑制剂、脂氧合酶抑制剂、白三烯受体拮抗剂、MPO抑制剂、p38抑制剂、PDE抑制剂、PPARγ激动剂、蛋白酶抑制剂、抑制素、血栓素拮抗剂、血管扩张剂、ENAC阻断剂(上皮钠通道阻断剂)及它们的组合。
可引入到所述吸入器中的具体活性成分的实例包括：
(i)抗氧化剂：别嘌醇、厄多司坦、甘露醇、N-乙酰基半胱氨酸胆碱酯、N-乙酰基半胱氨酸乙酯、N-乙酰基半胱氨酸、N-乙酰基半胱氨酸酰胺和烟酸；
(ii)趋化因子拮抗剂：BX471((2R)-1-[[2-[(氨基羰基)氨基]-4-氯苯氧基]乙酰基]-4-[(4-氟苯基)甲基]-2-甲基哌嗪一盐酸盐)、CCX634、N-{2-[((2S)-3-{[1-(4-氯苄基)哌啶-4-基]氨基}-2-羟基-2-甲基丙基)氧基]-4-羟基苯基}乙酰胺(参见WO2003/051839)、2-{2-氯-5-{[(2S)-3-(5-氯-1’H,3H-螺[1-苯并呋喃-2,4’-哌啶]-1’-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-[(甲基氨基)羰基]苯氧基}-2-甲基丙酸(参见WO2008/010765)、656933(N-(2-溴苯基)-N’-(4-氰基-1H-1,2,3-苯并三唑-7-基)脲)、766994(4-({[({[(2R)-4-(3,4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}氨基)羰基]-氨基}甲基)苯甲酰胺)、CCX-282、CCX-915、蓝藻抗病毒蛋白N、E-921、INCB-003284、INCB-9471、马拉维若、MLN-3701、MLN-3897、T-487(N-{1-[3-(4-乙氧基苯基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基]乙基}-N-(吡啶-3-基甲基)-2-[4-(三氟甲氧基)苯基]乙酰胺)和Vicriviroc；
(iii)皮质类固醇：二丙酸阿氯米松、阿氯米松、二丙酸倍氯米松、布地奈德、丙酸布替可特、环索奈德、丙酸氯倍他索、去异丁酰基环索奈德、二氯乙酸依替泼诺、氟轻松、糠酸氟替卡松、丙酸氟替卡松、依碳酸氯替泼诺(局部用)和糠酸莫米松；
(iv)DP1拮抗剂：L888839和MK0525；
(v)组蛋白脱乙酰酶诱导剂：ADC4022、氨茶碱、甲基黄嘌呤或茶碱；
(vi)IKK2抑制剂：2-{[2-(2-甲基氨基-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-5-羰基]-氨基}-3-(苯基-吡啶-2-基-氨基)-丙酸；
(vii)COX抑制剂：塞来考昔、双氯酚酸钠、依托度酸、布洛芬、吲哚美辛、美洛昔康、尼美舒利、OC1768、OC2125、OC2184、OC499、OCD9101、帕瑞考昔钠、白皮杉醇、吡罗昔康、罗非考昔或伐地考昔；
(viii)脂氧合酶抑制剂：Ajulemic acid、达布非酮、甲磺酸达布非酮、赖氨酸右布洛芬(一水合物)、Etalocib sodium、利克飞龙、林那司特、氯萘帕林、马索罗酚、MN-001、替泊沙林、UCB-35440、Veliflapon、ZD-2138、ZD-4007和齐留通((±)-1-(1-苯并[b]噻烯-2-基乙基)-1-羟基脲)；
(ix)白三烯受体拮抗剂：阿鲁司特、伊拉司特(CGP45715A)、孟鲁司特、孟鲁斯特钠、昂唑司特、普仑司特、普仑司特水合物(一钠盐)、维鲁司特(MK-679)和扎鲁司特；
(x)MPO抑制剂：异羟肟酸衍生物(N-(4-氯-2-甲基-苯基)-4-苯基-4-[[(4-(丙-2-基)苯基)磺酰基氨基]甲基]哌啶-1-甲酰胺)、白皮杉醇和白藜芦醇；
(xi)β2肾上腺素受体激动剂：间羟异丙肾上腺素、异丙去甲肾上腺素、异丙肾上腺素、柳丁氨醇、沙丁胺醇(例如为硫酸盐)、福莫特罗(例如为富马酸盐)、沙美特罗(例如为昔萘酸盐)、特布他林、奥西那林、比托特罗(例如为甲磺酸盐)、吡布特罗、茚达特罗、沙美特罗(例如为昔萘酸盐)、班布特罗(例如为盐酸盐)、卡莫特罗、茚达特罗(CAS号为312753-06-3;QAB-149)、甲酰苯胺衍生物例如3-(4-{[6-({(2R)-2-[3-(甲酰基氨基)-4-羟基苯基]-2-羟基乙基}氨基)己基]氧基}-丁基)-苯磺酰胺、3-(4-{[6-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟基甲基)苯基]乙基}氨基)-己基]氧基}丁基)苯磺酰胺、GSK159797、GSK159802、GSK597901、GSK642444、GSK678007和选自以下的化合物：N-[2-(二乙基氨基)乙基]-N-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-3-[2-(萘-1-基)乙氧基]丙酰胺、N-[2-(二乙基氨基)乙基]-N-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-3-[2-(3-氯苯基)乙氧基]丙酰胺、7-[(1R)-2-({2-[(3-{[2-(2-氯苯基)乙基]氨基}丙基)硫基]乙基}氨基)-1-羟基乙基]-4-羟基-1,3-苯并噻唑-2(3H)-酮和N-环己基-N3-[2-(3-氟苯基)乙基]-N-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β-丙氨酰胺或其药用盐(例如其中抗衡离子为盐酸盐(例如单盐酸盐或二盐酸盐)、氢溴酸盐(例如单氢溴酸盐或二氢溴酸盐)、富马酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、2,5-二氯苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、萘二磺酸盐(萘-1,5-二磺酸盐或萘-1-(磺酸)-5-磺酸盐)、乙二磺酸盐(乙-1,2-二磺酸盐或乙-1-(磺酸)-2-磺酸盐)、D-扁桃酸盐、L-扁桃酸盐、肉桂酸盐或苯甲酸盐)；
(xii)毒蕈碱性拮抗剂：阿地溴铵、格隆溴铵(例如R,R-、R,S-、S,R-或S,S-格隆溴铵)、氧托溴铵、哌仑西平、替仑西平、噻托溴铵、3(R)-1-苯乙基-3-(9H-夹氧杂蒽-9-羰基氧基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物、(3R)-3-[(2S)-2-环戊基-2-羟基-2-(噻吩-2-基)乙酰氧基]-1-(2-苯氧基乙基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物、季铵盐(例如[2-((R)-环己基-羟基-苯基-甲基)-噁唑-5-基甲基]-二甲基-(3-苯氧基-丙基)-铵盐、[2-(4-氯-苄基氧基)-乙基]-[2-((R)-环己基-羟基-苯基-甲基)-噁唑-5-基甲基]-二甲基-铵盐和(R)-1-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-3-((S)-2-苯基-2-(哌啶-1-基)-丙酰基氧基)-1-氮鎓-二环[2.2.2]辛烷盐，其中抗衡离子为例如氯化物、溴化物、硫酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、萘二磺酸盐(萘二磺酸盐或半萘二磺酸盐)、磷酸盐、乙酸盐、枸橼酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、马来酸盐、富马酸盐或琥珀酸盐)；
(xiii)p38抑制剂：681323、856553、AMG548(2-[[(2S)-2-氨基-3-苯基丙基]氨基]-3-甲基-5-(萘-2-基)-6-(吡啶-4-基)-4(3H)-嘧啶酮)、Array-797、AZD6703、达马莫德、KC-706、PH797804、R1503、SC-80036、SCIO469、6-氯-5-[[(2S,5R)-4-[(4-氟苯基)甲基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基]羰基]-N,N,1-三甲基-α-氧代-1H-吲哚-3-乙酰胺、VX702和VX745(5-(2,6-二氯苯基)-2-(苯基硫基)-6H-嘧啶并[1,6-b]哒嗪-6-酮)；
(xiv)PDE抑制剂：256066、阿罗茶碱(3-(4-氯苯基)-3,7-二氢-1-丙基-1H-嘌呤-2,6-二酮)、AWD12-281(N-(3,5-二氯吡啶-4-基)-1-[(4-氟苯基)甲基]-5-羟基-α-氧代-1H-吲哚-3-乙酰胺)、BAY19-8004(Bayer)、CDC-801(Calgene)、Celgene化合物((βR)-β-(3,4-二甲氧基苯基)-1,3-二氢-1-氧代-2H-异吲哚-2-丙酰胺)、西洛司特(顺式-4-氰基-4-[3-(环戊基氧基)-4-甲氧基苯基]-环己烷羧酸)、2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-1-(7-甲氧基螺[1,3-苯并二氧杂环戊烯-2,1’-环戊烷]-4-基)乙酮(CAS号为185406-34-2))、(2-(3,4-二氟苯氧基)-5-氟-N-[顺式-4-[(2-羟基-5-甲基苯甲酰基)氨基]环己基]-)吡啶-3-甲酰胺、(2-(3,4-二氟苯氧基)-5-氟-N-[顺式-4-[[2-羟基-5-(羟基甲基)苯甲酰基]氨基]环己基]吡啶-3-甲酰胺)、CT2820、GPD-1116、异丁司特、IC485、KF31334、KW-4490、Lirimilast([2-(2,4-二氯苯甲酰基)-6-[(甲基磺酰基)氧基]苯并呋喃-3-基])-脲)、(N-环丙基-1,4-二氢-4-氧代-1-[3-(吡啶-3-基乙炔基)苯基]-)-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺)、(N-(3,5-二氯吡啶-4-基)-4-(二氟甲氧基)-8-[(甲基磺酰基)氨基])二苯并呋喃-1-甲酰胺)、ONO6126、ORG20241(4-(3,4-二甲氧基苯基)-N-羟基-噻唑-2-亚氨代甲酰胺)、PD189659/PD168787(Parke-Davis)、己酮可可碱(3,7-二氢-3,7-二甲基-1-(5-氧代己基)-)-1H-嘌呤-2,6-二酮)、化合物(5-氟-N-[4-[(2-羟基-4-甲基-苯甲酰基)氨基]环己基]-2-(硫杂环己烷-4-基氧基)吡啶-3-甲酰胺)、吡拉米司特(3-(环戊基氧基)-N-(3,5-二氯吡啶-4-基)-4-甲氧基-苯甲酰胺)、PLX-369(WO2006026754)、罗氟司特(3-(环丙基甲氧基)-N-(3,5-二氯吡啶-4-基)-4-(二氟甲氧基)苯甲酰胺)、SCH351591(N-(3,5-二氯-1-氧化吡啶-4-基)-8-甲氧基-2-(三氟甲基)喹啉-5-甲酰胺)、SelCID(TM)CC-10004(Calgene)、T-440(Tanabe)、替托司特(6-[2-(3,4-二乙氧基苯基)噻唑-4-基]吡啶-2-羧酸)、妥非司特(9-环戊基-7-乙基-6,9-二氢-3-(噻吩-2-基)-5H-吡唑并[3,4-c]-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶)、TPI1100、UCB101333-3(N,2-二环丙基-6-(六氢-1H-氮杂-1-基)-5-甲基嘧啶-4-胺)、V-11294A(Napp)、VM554/VM565(冰凉花苷)和扎达维林(6-[4-(二氟甲氧基)-3-甲氧基苯基]哒嗪-3(2H)-酮)；
(xv)PDE5抑制剂：γ-谷氨酰基[S-(2-碘苄基)半胱氨酰基]甘氨酸、他达那非、伐地那非、昔多芬、4-苯基-甲基氨基-6-氯-2-(咪唑-1-基)-喹唑啉、4-苯基-甲基氨基-6-氯-2-(吡啶-3-基)-喹唑啉、1,3-二甲基-6-(2-丙氧基-5-甲磺酰氨基苯基)-1,5-二氢吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮和1-环戊基-3-乙基-6-(3-乙氧基吡啶-4-基)-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；
(xvi)PPARγ激动剂：吡格列酮、盐酸吡格列酮、马来酸罗格列酮、马来酸罗格列酮((-)-对映异构体,游离碱)、马来酸罗格列酮/盐酸二甲双胍或Tesaglitizar；
(xvii)蛋白酶抑制剂：α1-抗胰蛋白酶抑制剂、EPI-HNE4、UT-77、ZD-0892、DPC-333、Sch-709156和多西环素；
(xviii)抑制素：阿托伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀、罗苏伐他汀或辛伐他汀；
(xix)血栓素拮抗剂：雷马曲班或塞曲司特；
(xx)血管扩张剂：A-306552、安贝生坦、阿伏生坦、BMS-248360、BMS-346567、BMS-465149、BMS-509701、波生坦、BSF-302146(安立生坦)、降钙素基因相关肽、达格鲁曲、达卢生坦、泛多生坦钾、法舒地尔、伊洛前列素、KC-12615(达格鲁曲)、KC-127922AB(达格鲁曲)、脂质体曲前列尼尔、PS-433540、西他生坦钠、阿魏酸钠、TBC-11241(西他生坦)、TBC-3214(N-(2-乙酰基-4,6-二甲基苯基)-3-[[(4-氯-3-甲基-异噁唑-5-基)氨基]磺酰基]-噻吩-2-甲酰胺)、TBC-3711、曲匹地尔、曲前列尼尔二乙醇胺和曲前列尼尔钠；
(xxi)ENAC：阿米洛利、苄阿米洛利、氨苯喋啶、552-02、PSA14984、PSA25569、PSA23682和AER002。
所述吸入器可含有两种或更多种活性成分的组合，例如两种或更多种在以上(i)至(xxi)中列出的活性成分的组合。
在一个实施方案中，所述吸入器含有选自以下的活性成分：莫米松(mometasone)、异丙托溴铵(ipratropium bromide)、噻托铵(tiotropium)及其盐、沙美特罗(salemeterol)、丙酸氟替卡松(fluticasone propionate)、二丙酸倍氯米松(beclomethasone dipropionate)、瑞普特罗(reproterol)、克仑特罗(clenbuterol)、罗氟奈德(rofleponide)及其盐、奈多罗米(nedocromil)、色甘酸钠(sodium cromoglycate)、氟尼缩松(flunisolide)、布地奈德(budesonide)、富马酸福莫特罗二水合物(formoterol fumarate dihydrate)、特布他林(terbutaline)、硫酸特布他林、沙丁胺醇(salbutamol)碱和硫酸沙丁胺醇、非诺特罗(fenoterol)、3-[2-(4-羟基-2-氧代-3H-1,3-苯并噻唑-7-基)乙基氨基]-N-[2-[2-(4-甲基苯基)乙氧基]乙基]丙磺酰胺盐酸盐、茚达特罗、阿地溴铵、N-[2-(二乙基氨基)乙基]-N-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-3-[2-(萘-1-基)乙氧基]丙酰胺或其药用盐(例如二氢溴酸盐)、N-环己基-N3-[2-(3-氟苯基)乙基]-N-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β-丙氨酰胺或其药用盐(例如二D-扁桃酸盐)、[2-(4-氯-苄基氧基)-乙基]-[2-((R)-环己基-羟基-苯基-甲基)-噁唑-5-基甲基]-二甲基-铵盐(例如半萘-1,5-二磺酸盐)、(R)-1-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-3-((S)-2-苯基-2-(哌啶-1-基)-丙酰基氧基)-1-氮鎓-二环[2.2.2]辛烷盐(例如氢溴酸盐或甲苯磺酸盐)或以上任意两种或更多种的组合。
可引入到所述吸入器中的活性成分的具体组合包括：
(a)福莫特罗(例如富马酸福莫特罗)和布地奈德；
(b)福莫特罗(例如富马酸福莫特罗)和氟替卡松；
(c)N-[2-(二乙基氨基)乙基]-N-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-3-[2-(萘-1-基)乙氧基]丙酰胺或其药用盐(例如二氢溴酸盐)和[2-(4-氯-苄基氧基)-乙基]-[2-((R)-环己基-羟基-苯基-甲基)-噁唑-5-基甲基]-二甲基-铵盐(例如半萘-1,5-二磺酸盐)；
(d)N-[2-(二乙基氨基)乙基]-N-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-3-[2-(萘-1-基)乙氧基]丙酰胺或其药用盐(例如二氢溴酸盐)和(R)-1-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-3-((S)-2-苯基-2-(哌啶-1-基)-丙酰基氧基)-1-氮鎓-二环[2.2.2]辛烷盐(例如氢溴酸盐或甲苯磺酸盐)；
(e)N-环己基-N3-[2-(3-氟苯基)乙基]-N-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β-丙氨酰胺或其药用盐(例如二D-扁桃酸盐)和[2-(4-氯-苄基氧基)-乙基]-[2-((R)-环己基-羟基-苯基-甲基)-噁唑-5-基甲基]-二甲基-铵盐(例如半萘-1,5-二磺酸盐)；
(f)N-环己基-N3-[2-(3-氟苯基)乙基]-N-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β-丙氨酰胺或其药用盐(例如二D-扁桃酸盐)和(R)-1-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-3-((S)-2-苯基-2-(哌啶-1-基)-丙酰基氧基)-1-氮鎓-二环[2.2.2]辛烷盐(例如氢溴酸盐或甲苯磺酸盐)。
附图说明
图1为根据本发明至少一个实施例的吸入器在打开构型中的顶视图；
图2为图1的吸入器在关闭构型中的顶视图；
图3为图1的吸入器在打开构型中的底视图；
图4为图1的吸入器的底视图，其中外壳组件被移除；
图5为图1的吸入器的分解透视图；
图6为处于准备状态(a primed condition)的图1的吸入器的所选组件的截面图；
图7为处于启动状态(a fired condition)的图1的吸入器的所选组件的截面图；
图8为图1的吸入器的接嘴口和上部外壳组件的底视图；
图9为图1的吸入器的腔室盘和索引机构的平面底视图；
图10为图1的吸入器的索引机构和驱动器的部件透视图；
图11为图1的吸入器的接嘴口的透视图；
图12为下部壳体、驱动元件(索引器)和扭转弹簧的平面顶视图；及
图13为图1的吸入器的透视图，其中下部壳体和下部覆盖件是分开的且出于清楚原因而省略了一些组件。
具体实施方式
参见附图，吸入器2包括具有大体盘构型的剂量分配组装件4、上部壳体部分6和下部壳体部分8，这两者均由30%玻璃纤维强化塑料(例如聚丁烯对苯二甲酸酯,PBT)构成。所述吸入器还包括接嘴口组装件，所述组装件包括由聚丙烯(例如Purell HM671T)构成的接嘴口元件10及热塑性的硫化弹性的接嘴口密封元件9，所述接嘴口密封元件9使接嘴口组装件和壳体之间的界面密封。可选择地，密封元件9可例如包括弹性元件诸如Santoprene8281-45MED。所述壳体枢转地固定在外壳中，所述外壳包括由聚碳酸酯(例如Makrolon2458)构成的上部和下部外壳组件11、12；以该方式，所述吸入器可在打开构型和关闭构型之间移动。在打开构型中，接嘴口被暴露且外部空气入口71在邻近接嘴口处打开(参见例如图1)。在关闭构型中，接嘴口被包封在外覆盖件11、12中且空气入口71被关闭(参见例如图2)。
剂量分配组装件4包括由高密度聚乙烯(诸如Purell GC7260)构成的腔室盘14，所述腔室盘14具有多个形成在所述盘的一个主要面上且围绕外周均匀分开的腔室16。剂量分配组装件4的可选材料为聚丙烯(例如PurellHM671T)。腔室16含有用于吸入的干粉药物(未显示)且通过由铝箔和聚合物材料构成的层压膜18(称为“箔层”)来密封，由此提供密封的隔室。在每个腔室16上，将各个相关的由聚丙烯构成的分离元件20接附至箔层18的上侧。可选择地，所述分离元件可由高密度聚乙烯(诸如Purell GC7260)构成，特别是当剂量分配组装件4为聚丙烯(例如Purell HM671T)时。分离元件20通过任何适当类型的结合、焊接、胶合等来接附至箔层18的相应部分。分离元件20的向上移动或抬高使箔层18的接附部分与腔室16分开。箔层18具有在各个分离元件之间的径向切开部分。
在腔室盘14的相对面上为第二环形箔层19(参见图13)，其带有与药物腔室16对应的数字1-30。在所述腔室下限定了围绕所述盘延伸的空间。所述空间含有干燥物质(其形式为分子筛或硅胶)且第二箔层19将该空间中的干燥剂密封。在所述吸入器的某些状态下，印在第二箔层上的数字中的一个可通过下部壳体部分8和下部覆盖件12中的窗被观察到。以下对其进行更充分的解释。
将由高密度聚乙烯构成的环状引导结构22提供在分离元件20上。可选择地，所述引导结构可由聚丙烯(例如Purell HM671T)构成。引导结构22包括被垂直延伸的壁分开的多个引导区段24，每个引导区段24与各个分离元件20相关。当分离元件20由腔室盘14抬高时，相关的引导区段24将引导分离元件20的向上移动。每个引导区段24提供有作为模制件的一部分的片簧26。所述片簧向下顶在各个分离元件20的顶部上。在分离元件20已经抬高且打开的腔室16中的药物已经被带入到吸入气流中且分离元件20已经返回至盘14后，片簧26将使所抬高的分离元件20保持与盘14接触以覆盖腔室16。这将使任何残留的粉末很难从被覆盖的用过的腔室16中排出，由此降低了剂量变化的风险，若残留的粉末被带入到下一次吸入中，则可发生所述剂量变化。这也降低了残留的粉末从腔室16中排出且阻塞所述吸入器中的机械组件的风险或降低了分离元件产生使用者所不期望的吵闹噪音的风险。
将环状引导结构22分成引导区段24的垂直壁作为对侧向流动路径进行限定的元件。因此，吸入气流一旦到达盘14的腔室区域就被防止发生旁侧偏离且将被引导至接嘴口10。可选择的是具有较短的垂直壁，在所述情况下邻近的分离元件20可作为对侧向流动路径进行限定的元件。
每个分离元件20具有腔室覆盖部分28，所述腔室覆盖部分28在基底与各个腔室16配合。另外，每个分离元件20具有中心突出部分30，所述中心突出部分30在内部朝向盘组装件的中心延伸。提供打开机构，所述打开机构包括用于抬高分离元件20的驱动器32。所述驱动器呈由多聚甲醛(POM)(例如Hostaform MT12U01)构成的可枢转的杠杆形式，所述可枢转的杠杆提供有用于夹持分离元件20的中心突出部分30的叉头(jaws)34。驱动器32具有赋能位置和无载位置，在所述赋能位置叉头34处于放低位置，在所述无载位置叉头34处于抬高位置。驱动器32不与盘组装件一起旋转，但是保持朝向接嘴口；其可围绕水平铰链36枢转(参见图10)以在抬高(启动)位置和放低(赋能)位置之间移动。
参考图8，上部外覆盖件组件在其内表面上包括中心凸轮44、延长的力传递元件50和凸轮导轨109。这些组件的功能如下所述。
布置吸入器壳体(与接嘴口组装件一起)以相对于覆盖件11、12在关闭位置和打开位置之间进行枢转，在所述关闭位置接嘴口10被包封在覆盖件中，在所述打开位置接嘴口被暴露以供使用。当通过相对于外覆盖件11、12旋转主要壳体6、8将所述吸入器关闭时，中心凸轮44与驱动器32啮合以将其复位。当凸轮44与驱动器32的叉头34接触时，驱动器32将围绕其枢轴36进行旋转。叉头34将降低至驱动器32的准备位置或赋能位置。叉头34的放低将对抗由不锈钢构成的螺旋弹簧46的力，所述螺旋弹簧46发生偏置以将叉头34抬高至无载位置(尽管事实上叉头在抬高位置不是完全无载)。螺旋弹簧46缠绕由下部壳体部分8向上突出的柱48且可参见例如图5、6和7。
力传递元件50与由不锈钢构成的位于螺旋弹簧46下且围绕相同柱48的扭转弹簧52的一端110啮合(参见图6、7和12)。扭转弹簧52在其另一端111连接至由多聚甲醛(POM)(例如Hostaform MT12U01)构成的驱动元件54以每次旋转推进腔室16一个增量，从而每次使一个未打开的腔室与接嘴口10对准。所述驱动元件在图9和12中得以最好的观察。
提供掣子56以使驱动器保持在赋能位置。掣子56包括由聚碳酸酯(例如Makrolon2458)构成的呈支柱58形式的第一元件和由多聚甲醛(POM)(例如Hostaform MT12U01)构成的呈活板60形式的第二元件。支柱58具有第一端部62，所述第一端部62可围绕驱动器32上的第一水平枢轴64进行枢转，所述第一水平枢轴64接近驱动器32的与叉头34相对的一端。支柱58具有第二端部66，所述第二端部66适于支撑在位于活板60的一端的台肩61上。活板60可围绕第二水平枢轴68进行枢转，所述第二水平枢轴68在图6中简单地通过表明枢转轴线的“×”来显示；第二枢轴68的结构部分地显示在图5中，其中显示了用于活板60上相应的枢转销的支撑物69的一部分。
活板60覆盖提供在下部壳体部分8中的活板阀门孔70，所述活板阀门孔70可参见图4。当使用者经由接嘴口10(出口)进行吸入时，允许空气经由孔70进到吸入器2中。进入的空气使活板移动，所述活板然后触发驱动器32以打开腔室，从而可将药物携带在气流中。以下将对其进行更详细的解释。
当所述吸入器如图1、3和4所示处于打开构型时，空气可经由在外壳和接嘴口之间的外部空气入口71而进到外壳中。因此，将入口气流通道的第一部分限定在外覆盖件和壳体的侧壁的区域113之间(参见图4)。
然后空气由入口气流通道的第一部分在下部覆盖件12的平坦内表面和下部壳体8的平坦外表面之间经过以到达限定在下部壳体部分8中的活板阀门孔70(参见图4)。入口气流通道的该第二部分通过下部外壳组件12的内表面的一部分112来部分限定(参见图5)，所述下部外壳组件12的内表面的一部分112不具有可妨碍或阻塞流动的加固肋。入口气流通道的第二部分还通过下部壳体8的通往活板阀门孔70的略微凹陷的区域114来部分限定。图4显示了下部壳体部分8的下侧，所述下侧除活板阀门孔70外还具有多个形成在其中的孔。这些孔中的一个为剂量计数窗117，当所述吸入器处于关闭构型时，印在腔室盘的下部箔层上的剂量计数数字可通过所述剂量计数窗117被观察到。在关闭构型中，剂量计数窗117与下部外壳元件12中的双重目的显示窗119配合，从而使剂量计数可被使用者观察到。其通过图13来最好地理解。图2显示了由下侧观察的处于关闭构型的所述吸入器，其中剂量计数数字显示在双重目的窗119中。
再次参见图4和13，“可供使用”指示器窗118也提供在下部壳体部分的下侧，驱动元件54上的显示标识组件89可通过所述“可供使用”指示器窗118被观察到。当所述吸入器处于打开构型时，可供使用指示器窗与双重目的显示窗119配合，这允许标识89被观察到而非剂量计数数字。标识89在其上具有两个标记，一个标记表示所述吸入器可供使用且另一个标记表示当前的药物腔室已经被清空。显示标识的位置随所述吸入器的状态而变化，从而使适当的标记可通过窗118、119被观察到。以下将对驱动元件54和显示标识89的结构和操作进行更充分的讨论，但是“可供使用”指示器的状态可通过图3a和3b来理解，所述图3a和3b分别显示了所述吸入器的“准备”状态和“启动”状态。
当所述吸入器处于关闭构型(图2)时，接嘴口组装件9、10被容纳到外部空气入口71中，这关闭了所述入口且由此有助于同时保护接嘴口和入口气流通道不被污物颗粒所污染。
再次参见图4，除剂量计数窗和可供使用窗117、118外还显示了多个孔116。这些额外的孔116是注塑过程的结果且是所述吸入器的不同部分与下部壳体模制在一起所需要的。透明膜115被显示为与下部壳体部分8分开。在组装的吸入器中，透明膜115通过粘附剂而固定至下部壳体8的下表面，由此将模制孔116及窗117、118密封且有助于防止泄露气流通道。使泄露气流通道最小化是重要的，这是因为当所述吸入器被使用至价值低于正确运作所需要的价值时，它们可减少所述吸入器的主要空气通道中的气流。它们也可导致气流中的不可预测性。
由于膜115是透明的，因此其允许剂量计数标记和可供使用标记通过相应的窗117、118被观察到。可将膜115制备成由聚合物材料构成的本身具有粘性的膜，其易于组装至壳体。整个膜可涂覆有透明的粘附剂或可选择地，与窗117、118相应的膜部分可不具有粘附剂。
图6为所述吸入器的所选细节的截面示意图，其显示所述吸入器处于准备状态且驱动器32锁定在赋能位置。驱动器32的叉头34已经克服螺旋弹簧46的力而被放低。在叉头34被放低后，旋转分配组装件4以使下一个未打开的腔室16与接嘴口10对准。叉头34现在包封与未打开的腔室相关的分离元件20的中心突出部分30。支柱58的第二端部66通过活板60的台肩61来支撑。包括支柱58和活板60的掣子56现在处于其第一位置，其中它将驱动器32锁定在赋能位置。支柱58通过驱动器在螺旋弹簧46的作用下偏置到图6所示的位置。支柱58的第二端部66和活板台肩61之间的界面或接触点被定位成当活板60的一部分覆盖孔70时使支柱施加到台肩上的力的作用线在第二水平枢轴68(活板枢轴)的同侧。以该方式，将活板60保持在所显示的放低位置。只要活板60保持静止，就也防止了支柱58移动，这使驱动器32锁定在其赋能位置。
为了给药剂量，使用者进行吸入，这产生穿过活板60的足够压力差以克服偏置力而将活板抬高。这显示在图7中。当活板60被抬高且围绕第二枢轴68进行枢转(图7中的顺时针方向)时，活板台肩61向图6和7中的右侧移动，这导致支柱在驱动器弹簧(螺旋弹簧46)的作用下滚下台肩61，其中支柱在其上端围绕枢轴64进行枢转。
在移动的关键阶段，当支柱通过呼吸活板克服偏置力而正在移动时，支柱和台肩之间的接触为滚动接触；支柱和呼吸活板作为经过中心的机构(over-centre mechanism)。这将使以下摩擦力最小化，所述摩擦力可加到触发所述机构所需要的力中且更重要的是，可能使该力是不可预测的。在移动的上述滚动阶段，支柱施加在活板台肩上的力的作用线由活板枢轴的左侧移动至活板枢轴的右侧。一旦这已经发生，活板就不再通过支柱而偏置到关闭位置；活板的枢转现在是快速连续的，这通过支柱在螺旋弹簧46的作用下所施加的力来辅助。
台肩61的形状是这样的，当活板到达某个角度时，在螺旋弹簧46的作用下支柱将被完全推下台肩。移动的上述最后阶段将涉及滑动摩擦力，但是所述移动完全通过螺旋弹簧46来驱动且不依赖于呼吸活板的任何移动；所述螺旋弹簧容易被设计成克服支柱和台肩之间的任何摩擦力。
掣子56现在处于其第二位置，其中驱动器32在螺旋弹簧46的作用下可自由地移动至其无载位置。驱动器32将围绕其枢轴36进行旋转且叉头34将被抬高。所啮合的与叉头34配合的分离元件20由此由腔室盘14被抬高。与已经打开的腔室16相关的箔层18的一部分保持与分离元件20接附。图5和7显示了处于抬高位置的一个分离元件20a，所述分离元件20a通过驱动器32的叉头34而正在被抬高。当吸入时，空气流动通过打开的腔室的顶部，这在所述腔室中引起循环流动，所述循环流动使所述腔室中的药物粉末(未显示)解聚且将其携带在通过接嘴口10而离开所述吸入器的气流中。腔室清空过程的细节可参见共同未决的申请PCT/SE2008/051488(WO2009/082341)和US61/222209(WO2011/002406要求其优先权)，将其引入到本申请中作为参考。
当支柱58处于图7所示的未锁定位置时，活板60在计量被分配后可自由地返回至放低位置，然而驱动器32保持在无载位置(图7)直到使用者为了下一个剂量而准备所述吸入器。
所述吸入器在使用后的关闭包括使上部外壳组件和下部外壳组件11、12(外覆盖件)相对于所述装置的其余部分发生旋转以实现图2所示的构型。当这被完成时，上部外壳11上的中心凸轮构造44(参见图8)与驱动器32啮合以将其放低并为螺旋弹簧46赋能。中心凸轮44经由上部壳体部分6中的孔45而接近驱动器32，这在图5中得以最好的观察。在关闭位置，驱动器32通过中心凸轮44来保持以当所述吸入器处于关闭构型时使药物腔室不能被打开。
活板60在其上表面上具有与依赖于上部外壳组件12的力传递元件50(参见图8)啮合的突出件或活板凸轮62(参见图9)。这些构造的相互啮合将呼吸活板保持在放低位置。当所述吸入器被打开时，力传递元件50和活板凸轮62保持啮合直到达到或接近达到完全打开构型，此时活板60被释放。提供这种布置以当所述吸入器仅被部分打开时降低活板由于吸入而发生偏斜的可能性，所述偏斜可导致所述吸入器中的一个或多个其它组件的不正确运作。
当所述吸入器被关闭时，索引机构使腔室盘圆周移动以将未打开的腔室定位成与接嘴口10和驱动器32邻近。
索引机构包括驱动元件或索引器54及扭转弹簧52和接嘴口10，所述驱动元件或索引器54包括一体棘爪85、额外棘爪86、显示标识89和拉动臂90(也称为索引器连接件)。
图9显示了由下侧观察的腔室盘14和索引机构。索引器或驱动元件54与额外棘爪86、显示标识89、索引器连接件90、驱动器32和支柱58一起详细地显示在图10中。驱动元件54为由多聚甲醛(POM)(例如HostaformMT12U01)构成的单一模制件，其包括一体棘爪85、支柱防止臂或捕捉件84、显示标识89和固定孔88。驱动元件54通过其固定孔88而固定至下部壳体8上的中心柱48(壳体和柱未显示在图9中，但是可参见例如图5)。额外棘爪86为分开的模制件(例如POM模制件)，其通过搭扣配合枢转连接件而与索引器54接附。一体棘爪和额外棘爪均与腔室盘14的内部圆周上的齿82啮合或啮合在所述齿之间。索引器连接件90也为由聚丙烯构成的分开的模制件(或可选择地为POM模制件)，其通过搭扣配合枢转连接件而与索引器54接附。索引器连接件包括洞91，驱动器32的下侧上的桩33突出到所述洞91中(参见图10)。以下将对索引机构的运作进行更充分的描述。
接嘴口组装件包括接嘴口元件10和弹性密封元件9。接嘴口元件10为由聚丙烯(例如Purell HM671T)构成的单一模制件，其包括主要部分及在由所述主要部分延伸的臂102的末端的枢转环100(参见图11)。将接嘴口组装件枢转地固定在下部壳体部分8上的套管101上(参见图5)，所述套管101穿过枢转环100。接嘴口组装件的主要部分(在图11中得以最好的观察)包括吸入通道103和在每侧的第二旁路通道104。第二旁路通道104部分地由接嘴口元件10形成且部分地由密封元件9形成。
在面对吸入器壳体6、8的一侧，片状弹簧106分别由上部和下部边缘倾斜地突出。在每个片状弹簧106的远端为凸轮从动桩105。凸轮从动件105和片状弹簧106与接嘴口元件10整体模制。凸轮从动件105和片状弹簧106啮合在相应的外覆盖件/外壳组件11、12的内表面上的凸轮导轨109中。下部外壳组件上的凸轮导轨109可参见图5，而上部外壳组件11上的凸轮导轨109可参见图8。
由接嘴口元件10的吸入通道103的下方朝向吸入器壳体6、8突出的是间隔元件或定位桩107。在腔室盘14的外侧圆周上的是凹口108(参见例如图9)，定位桩107可突出到所述凹口108中。以该方式，接嘴口作为腔室盘上的制动件以防止在索引顺序中在错误的时间发生对盘的索引。
在打开和关闭所述吸入器的过程中，凸轮从动件105和片状弹簧106沿着导轨109行进，所述导轨109控制接嘴口朝向和远离腔室盘14移动且因此使定位桩107与腔室盘的凹口108啮合和脱离。在图8中显示了当打开所述吸入器时的接嘴口和上部外壳组件11；片状弹簧和凸轮从动件位于凸轮导轨的区域109a中，这使接嘴口朝向壳体和腔室盘(未显示)，从而使所述盘被制动。在凸轮导轨109的另一端的区域109b可参见图8；在区域109b中，所述导轨进一步远离盘组装件且包括加宽的部分109c和较窄的末端区域109d。当弹簧和从动件106、105移动到所述导轨的该区域中时，在关闭所述吸入器的最后阶段，它们进到加宽的部分109c中，这引导凸轮/弹簧相对于所述盘径向向外，最后片状弹簧106的近端啮合在所述导轨的狭窄末端部分109d中。接嘴口由此远离腔室盘和壳体移动，然后牢固地保持在该位置，从而释放所述盘以进行索引。以下将对其进行更充分的解释。
片状弹簧106的弹性是指当处于制动位置时使间隔元件或定位桩107弹性地顶在盘14上。这允许盘固定中的公差被接受。盘14的内部边缘(其应该被更准确地称为环而不是盘)承载在轴承凸缘49上(参见图5)，所述轴承凸缘49为下部壳体模制件8的一个整体部分。当所述制动件被啮合时，盘14的内部边缘将偏置在接嘴口区域中的轴承凸缘49上。
在该状态下，精确限定的空间110存在于盘组装件和接嘴口组装件之间，当吸入时空气可通过所述空间110而进到第二旁路通道104中。空气也可通过在吸入通道103的入口和盘组装件的边缘之间的较小空间111。这些空间在图9中得以最好的观察。理想的是，这些空间的尺度尽可能地被很好地限定以使流型和流阻尽可能地被很好地限定。这如下实现：使间隔元件107偏置成与盘14啮合。
较小的空间111形成围绕吸入通道入口的环状旁路通道，所述环状旁路通道可产生“鞘状”气流，所述“鞘状”气流围绕来自盘腔室的携带有颗粒的主要气流。由于旁路空气不具有携带在其中的粉末颗粒，因此其能够在药物颗粒和吸入通道的壁之间形成屏障，这减少了药物颗粒在壁上的沉积。
上部和下部壳体部分6、8的壁分别具有缺口5a、5b，当组装所述壳体时，所述缺口5a、5b一起形成孔，空气通过所述孔而进到接嘴口中。接嘴口密封元件9形成顶在壳体壁上的围绕该孔的密封件。挡板7提供在上部壳体部分6中的缺口5a的每侧上。这些挡板的功能为在以下腔室的每侧上延伸过腔室的前部，所述腔室与接嘴口吸入通道103对准。这有助于防止来自用过的腔室的任何杂散粉末被携带在经过第二旁路通道104的旁路流动中；进到旁路通道中的空气也可从挡板下经由下部壳体部分中的缺口5b而实现上述作用。
在已经分配剂量后，使用者关闭所述吸入器。通过相对于壳体6、8旋转外覆盖件或外壳组件11、12，中心凸轮44将推进驱动器32以移动至其赋能位置。因此，驱动器32的叉头34将由图7所示的抬高的无载位置移动至图6所示的放低的赋能位置。
与凸轮44推进驱动器32至赋能位置基本同时，上部外壳12上的突出的第二力传递元件50将推进索引机构以使下一个腔室16前进至与接嘴口10对准。更具体地，穿过上部壳体部分中的孔45(参见图5)的突出元件50(参见图8)与扭转弹簧52啮合以赋予其能量。图12显示了固定在下部壳体部分8的中心柱48上的扭转弹簧52。弹簧52如图12所示为闲置的。弹簧52的第一端110通过力传递元件50而顺时针移动(如图12所示)。所述弹簧的第二端111与驱动元件54啮合。赋能的扭转弹簧52由此将推进所连接的驱动元件54以围绕由柱48提供的中心轴进行旋转以与腔室盘14啮合且由此使盘14旋转，从而使下一个腔室16与接嘴口10对准。然而，由突出元件50通过扭转弹簧52而提供在驱动元件54上的力暂时地被上述接嘴口制动件布置所抵消至少直到驱动器32已经到达其赋能位置。由此防止对盘的索引直到刚好在关闭所述吸入器前(当片状弹簧106和凸轮从动件105到达凸轮导轨中的区域109b时)。该布置防止机构在放低驱动器前试图进行索引(在所述情况下驱动器可阻碍索引)。其也避免在覆盖件被部分关闭和然后打开的情况下进行部分索引的可能性。
如图9所示，在制动件被释放前，驱动元件54的棘爪85与盘14中的多个齿82中的一个啮合。支柱防止件84处于防止位置且与支柱58啮合以防止其闲置在活板台肩61上。因此，在所述吸入器的该状态下，驱动器不能被锁定在赋能位置。这降低了同一腔室16被再次启动的风险。
当制动件被释放时，驱动元件54将在扭转弹簧52的作用下移动且使盘14旋转一个腔室。上述额外棘爪86防止驱动元件54使盘14过度旋转，这保证所述吸入器一次仅被索引一个腔室。
在支柱58的上端为位置保持突出件72，所述位置保持突出件72与固定在上部壳体部分6的内表面上的钢支柱弹簧77(在图5中得以最好的观察)啮合。支柱弹簧77使支柱58侧向偏置在活板60的台肩61上。当驱动元件54使盘14旋转时，支柱防止件84将离开防止位置，由此允许支柱58通过活板台肩61来支撑且锁定所赋能的驱动器。所述吸入器现在处于准备状态。
如上所述，当使用者打开所述吸入器且通过接嘴口10进行吸入时，活板60被抬高，从而使支柱58离开活板台肩61，由此使驱动器32未锁定。驱动器32将在螺旋弹簧46的作用下被抬高，从而使驱动器32的叉头34将分离元件20和箔层18的一部分由当前与接嘴口10对准的腔室16移开。如例如图9所示，可移动的拉动臂或索引器连接件90将驱动元件54与驱动器32连接。当驱动器32和叉头34由准备状态被抬高至启动状态时，拉动臂/索引器连接件90侧向移动，这使驱动元件54围绕柱48移位，从而使棘爪85滑回过所述盘上的一个棘齿82。因此，支柱防止件捕捉件84将移回至其防止位置，在所述防止位置防止支柱58与活板台肩61啮合。当使用者然后关闭所述吸入器时，其将按照上述顺序而再次处于准备状态。
若使用者由于某种原因而未完全关闭所述吸入器，则行进在导轨109中的弹簧106和凸轮从动件105将不能到达其释放点(凸轮导轨109的区域109b)且因此接嘴口制动件10将不被释放。然后这意味着将不存在索引。另外，尽管驱动器32处于其赋能位置，但是其将不被锁定，这是因为锁定如上所述仅与索引组合发生—直到索引器(驱动元件54)来回移动，支柱防止件84作为索引器的一个整体部分将防止锁定。若使用者然后在未完全关闭所述吸入器后再次打开所述吸入器，则驱动器32将仅移回至其无载位置。
打开和关闭所述吸入器时的事件顺序如下表1中所述。
表1
应该注意的是，在本申请中，术语例如“上部”、“下部”、“在…上”、“在…下”出于解释目的而已经用于描述所述吸入器的元件之间的内部关系，而与所述吸入器在周围环境中的取向无关。例如，在附图所示的示例性实施方案中，腔室16被认为处于箔层18下，而分离元件20被认为处于箔层18上，这与吸入器2作为整体如何被使用者所拿持和翻转无关。类似地，“水平”是指位于箔层18的平面或与箔层18的平面平行的平面中的方向且“垂直”是指垂直于上述平面的任何方向。因此，垂线可与腔室16、箔层18和分离元件20相交。
Claims (21)
1.一种吸入器，其包括：
-壳体和固定在所述壳体上的接嘴口，所述接嘴口具有吸入通道，
-盘形组装件，所述盘形组装件包括多个含有药物的隔室，所述盘形组装件可旋转地固定至所述壳体以允许含有药物的隔室依次与所述接嘴口配合，所述接嘴口被定位成在所述盘形组装件的外周或超过所述盘形组装件的外周且经由所述壳体中的孔与所述盘形组装件相通，和
-索引机构，所述索引机构与所述盘形组装件相关联，
-其中所述接嘴口相对于所述壳体可移动地固定且所述接嘴口构成所述索引机构的一部分。
2.如权利要求1的吸入器，其中所述接嘴口为制动件，所述制动件可在(i)制动位置和(ii)释放位置之间移动，在所述制动位置，所述制动件与所述盘形组装件啮合且由此防止所述盘形组装件旋转，在所述释放位置，所述制动件与所述盘形组装件脱啮合。
3.如权利要求2的吸入器，其中所述接嘴口包括间隔元件，当在所述制动位置时，所述间隔元件朝向所述盘形组装件延伸且与所述盘形组装件中的凹口啮合。
4.如权利要求3的吸入器，其中所述吸入器的接嘴口和外覆盖件组件具有配合的凸轮表面，从而使所述壳体和外覆盖件组件的相对旋转使所述接嘴口在所述制动位置和所述释放位置之间移动。
5.如权利要求4的吸入器，其中所述接嘴口的所述凸轮表面与弹簧相关联，在所述制动位置，所述弹簧使所述间隔元件偏置在所述盘形组装件上。
6.如权利要求3的吸入器，其中在所述制动位置，所述接嘴口和所述盘形组装件限定旁路空气通道。
7.如权利要求6的吸入器，其中所述旁路空气通道的尺寸通过与所述盘形组装件啮合的所述间隔元件来确定。
8.如权利要求6的吸入器，其中当使用时，在所述通道中产生复合的气流，其中与由所述盘形组装件的药物隔室进入的气流相比，由所述旁路通道进入的气流较接近所述吸入通道的壁。
9.如前述权利要求中任一项的吸入器，其中：
所述吸入通道延伸经过所述接嘴口且具有吸入通道入口，
所述盘形组装件还包括多个各自的药物出口，所述盘形组装件可旋转地固定至所述壳体以允许所述药物出口依次与所述接嘴口的吸入通道的入口配合，并且
所述入口与所述药物出口间隔，所述接嘴口与所述药物出口配合，从而使旁路空气通道被限定在所述药物出口和所述吸入通道入口之间。
10.如权利要求9的吸入器，其中所述接嘴口包括间隔元件，所述间隔元件接触所述盘形组装件的边缘以限定所述旁路空气通道的尺寸。
11.如权利要求10的吸入器，其中所述接嘴口可移动地固定，从而使所述间隔元件可与所述盘形组装件脱接触以允许所述盘形组装件相对于所述壳体进行旋转。
12.如权利要求11的吸入器，其中柔性接嘴口密封元件形成在所述接嘴口和壳体之间的密封件，所述密封元件能够适应接嘴口的移动以使所述间隔元件与所述盘形组装件接触或与所述盘形组装件脱接触而不破坏在所述接嘴口和所述壳体之间的密封接触。
13.如权利要求9的吸入器，其中所述旁路空气通道围绕至少80％的所述吸入通道入口的外周延伸。
14.如权利要求9的吸入器，其中所述旁路空气通道围绕100％的所述吸入通道入口的外周延伸。
15.如权利要求13或14的吸入器，其中当使用时，在所述通道中产生复合的气流，其中与由所述盘形组装件的药物隔室进入的气流相比，由所述旁路通道进入的气流较接近所述吸入通道的壁。
16.如权利要求8的吸入器，其还包括延伸经过所述接嘴口的第二旁路空气通道。
17.如权利要求8的吸入器，其还包括呼吸触发机构，当使用者进行吸入时，所述呼吸触发机构用于触发药物腔室的打开且其中基本所有吸入的气流作用在所述呼吸触发机构上。
18.如权利要求1的吸入器，其包含选自以下的活性成分：莫米松、异丙托溴铵、噻托铵及其盐、沙美特罗、丙酸氟替卡松、二丙酸倍氯米松、瑞普特罗、克仑特罗、罗氟奈德及其盐、奈多罗米、色甘酸钠、氟尼缩松、布地奈德、富马酸福莫特罗二水合物、特布他林、硫酸特布他林、沙丁胺醇碱、硫酸沙丁胺醇、非诺特罗、3-[2-(4-羟基-2-氧代-3H-1,3-苯并噻唑-7-基)乙基氨基]-N-[2-[2-(4-甲基苯基)乙氧基]乙基]丙磺酰胺盐酸盐、茚达特罗、阿地溴铵、N-[2-(二乙基氨基)乙基]-N-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-3-[2-(萘-1-基)乙氧基]丙酰胺或其药用盐、N-环己基-N3-[2-(3-氟苯基)乙基]-N-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β-丙氨酰胺或其药用盐、[2-(4-氯-苄基氧基)-乙基]-[2-((R)-环己基-羟基-苯基-甲基)-噁唑-5-基甲基]-二甲基-铵盐、(R)-1-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-3-((S)-2-苯基-2-(哌啶-1-基)-丙酰基氧基)-1-氮鎓-二环[2.2.2]辛烷盐或以上任意两种或更多种的组合。
19.如权利要求18的吸入器，其中所述N-[2-(二乙基氨基)乙基]-N-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-3-[2-(萘-1-基)乙氧基]丙酰胺药用盐为二氢溴酸盐。
20.如权利要求18的吸入器，其中所述N-环己基-N3-[2-(3-氟苯基)乙基]-N-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β-丙氨酰胺药用盐为二D-扁桃酸盐。
21.如权利要求1的吸入器，其包含选自以下的活性成分：莫米松、异丙托溴铵、噻托铵及其盐、沙美特罗、丙酸氟替卡松、二丙酸倍氯米松、瑞普特罗、克仑特罗、罗氟奈德及其盐、奈多罗米、色甘酸钠、氟尼缩松、布地奈德、富马酸福莫特罗二水合物、特布他林、硫酸特布他林、沙丁胺醇碱、硫酸沙丁胺醇、非诺特罗、3-[2-(4-羟基-2-氧代-3H-1,3-苯并噻唑-7-基)乙基氨基]-N-[2-[2-(4-甲基苯基)乙氧基]乙基]丙磺酰胺盐酸盐、茚达特罗、阿地溴铵、N-[2-(二乙基氨基)乙基]-N-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-3-[2-(萘-1-基)乙氧基]丙酰胺或其药用盐、N-环己基-N3-[2-(3-氟苯基)乙基]-N-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β-丙氨酰胺或其药用盐、[2-(4-氯-苄基氧基)-乙基]-[2-((R)-环己基-羟基-苯基-甲基)-噁唑-5-基甲基]-二甲基-铵半萘-1,5-二磺酸盐、(R)-1-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-3-((S)-2-苯基-2-(哌啶-1-基)-丙酰基氧基)-1-氮鎓-二环[2.2.2]辛烷氢溴酸盐或甲苯磺酸盐或以上任意两种或更多种的组合。
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