CN101384288B - 干粉吸入器设备 - Google Patents

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Abstract

一种DPI设备，包括一个配送腔(13)和一个装置，配送腔(13)用于接收分离剂量的含有药粉的药物，该装置用于将该剂量用气流从配送腔输送给患者，该气流从该腔经由一个接口管(3)并沿包括分离结块装置的第一空气通道(4)穿行到患者处，该设备另外包括与配送腔和接口管流体相通的第二空气通道(5)，第二空气通道(5)旁经分离结块装置并且被设置使得它接收一部分不含有或几乎不含有药粉的该气流。

Description

干粉吸入器设备
技术领域
本发明涉及对于干粉吸入器设备的改进，特别是对于呼吸启动式干粉吸入器设备的改进，这种设备用于将药用物质输送到患者的呼吸道。 
背景技术
通过吸入药物对哮喘和其它呼吸的疾病进行治疗已经历时颇久。药物可以呈现为在气溶胶喷射剂中的溶液或悬浮液的形式，并且从受压的计量药剂吸入器中释放。可替代地，它们可以呈现为只有干粉或与诸如乳糖的适合的载体材料相混合的形式。本发明涉及用于输送干粉的设备，即所谓的干粉吸入器(Dry Powder Inhaler)或者简称为DPI。 
DPI可以被用于或者单个的预先测定剂量的包括在使用前被置入配送腔的药粉的药物，或者连续的计定剂量的包含在可以被输送到配送腔的大储藏器中的药粉的配送。DPI包括流经或穿过配送腔的空气通道，该配送腔与适合被插入患者的口中或鼻通道内的出口端是流体相通的。在启动DPI设备时，产生的气流穿过空气通道，并流经配送腔，因而夹带药粉药剂并且将其搭载在一股空气流上经过出口端而进入患者的呼吸道。 
相当常见的情况是包含在DPI设备中的药粉包括处于结块状态的颗粒，也即，药粉由药物大结块颗粒或者药物与载体的结块颗粒组成。为了药物颗粒可以深深地进入患者的呼吸道内，在药粉被患者吸入之前尽可能地分离这些结块被认为是必要的。 
为了在分离结块的过程中提供帮助，DPI典型地包括当空气穿过设备时中断其流动的机械装置。提供这些机械装置是为了生成紊乱的气流，该气流通过促进在颗粒之间和颗粒与空气通道的壁之间的碰撞而在结块的药粉上施加剪切力。适合的装置可以包括一系列的装备在用于引导气流的空气通道中的弯曲或阻塞物。附加地，或者替代地，空气通道可以包括一系列的叉指式的阻碍物，或者具有使空气通道成为更加紊乱的效果的这些特征的任意组合。 
合乎希望的是，分离结块的过程发生在接近于接口管的出口端的位置，并且的确在许多DPI设备中，机械装置通常被装备在被附着到或适于被附着到DPI设备的接口管中。 
在一些DPI设备中，从受压气体的源头产生气流。然而，这种方法要求患者的吸入效果与受压气体源头的手动启动相同步。遗憾的是，许多患者存在手口协调的问题，这会导致他们接受错误剂量的药物。因而，通过利用患者的吸入动作以将药粉夹带并分离结块，从而克服这种协调问题，DPI设备已经得到了发展。这些设备经常作为呼吸启动式设备被简单地提及。 
呼吸启动式设备依靠患者吸气的作用力而在设备中产生负压，该负压抽取空气(流向设备的外部)进入设备内部的空气通道，并且流经被保持在配送腔中的药粉药剂。按照上面已经描述过的方式，气流夹带药粉并且携带其经过出口端而被患者吸入。 
尽管呼吸启动式设备具有毫无疑问的优点，因为它们避免了同步问题并且有助于使得剂量更为可靠，但是在这些设备中，药粉的输送和分离结块的效率仅仅依赖于患者吸气的作用力。在患者极度虚弱的情况下，达到该作用力会是相当困难的。另外，诸如上述的那些分离结块装置对于气流产生了一些阻力，这要求患者具有更大的吸气作用力，以便吸入所有计定的剂量。这样，存在一种危险，诸如那些经受哮喘病发作或者那些遭受COPD或CF的高度虚弱患者将不能吸入所有或几乎所有由设备计定的剂量。 
尚需提供一种DPI设备，特别是呼吸启动式DPI设备，该设备不但能够有效地对药粉分离结块，而且能够减小对于吸入所有或几乎所有由设备计定的剂量所需的吸气作用力。 
在现有技术中已经研发出一些设备，这些设备配备有用于减小与分离结块装置相关的阻力的装置。一个实例是由GSK以TURBUHALER的名称所出售的设备。另一种设备是由Astra Zeneca以DISKUS的名称出售。尽管这些设备看上去非常不同，但是它们具有共同的特征：两者都包括空气通道，经过该空气通道，空气被抽取 进入设备内以产生第一气流，该气流流经药粉样品因而夹带药粉并且携带其经由接口管进入患者的呼吸道。在每种情况下，该第一气流都是由患者的吸入作用力的驱动而产生。两种设备还包括附加的空气出口，经过这些空气出口，设备外部的空气被抽取进入并经过接口管。这些附加的空气出口生成第二气流，该第二气流被引导进入接口管并且被认为与第一气流相互作用以生成有助于分离结块过程的紊乱气流。同时据认为，这些附加的空气流可以减小在接口管中的空气阻力，使得患者更容易吸入。 
尽管这些现有技术的装置可以减小所要求的患者的吸入作用力，但是患者的部分吸入作用力移离第一气流的产生，转而生成第二气流。在这些情形中，特别是在患者极度虚弱的情况下，第一气流可能不足以有效地夹带所有计定的计量，并将其输送到患者肺部。 
发明内容
本申请人目前已经开发了用于减小由分离结块装置产生的空气阻力的装置，但是该装置不会将患者的吸气作用力移离第一气流的产生，并且同样地不降低药粉的输送和分离结块的效率。 
从而，本发明提供一种DPI设备，包括用于接收分离剂量的含有药粉的药物的配送腔，以及用于将该剂量用气流从配送腔输送给患者的装置，该气流从该腔经由接口管沿包括分离结块装置的第一空气通道穿行到患者处，该设备另外包括与配送腔和接口管流体相通的第二空气通道，该第二空气通道旁经分离结块装置并且被设置使得它接收一部分不含有或几乎不含有药粉的该气流。 
在一个优选的实施例中，本发明在其一方面提供了一种DPI设备，包括： 
一个配送腔，用于接收分离剂量的含有药粉的药物； 
用于将该剂量用气流从配送腔经由接口管输送给患者的装置；用于输送剂量的该装置包括一个在配送腔与出口端之间流体相通的空气通道，该空气通道适于引导该气流经过该装置； 
用于分离沿空气通道设置的药粉的结块的装置；以及 
用于将气流分成两支进入第一和第二部分的装置，第一部分包含 被夹带的药粉，并且在从接口管中的出口端被配送之前穿过分离结块的装置，第二部分不包含被夹带的药粉，并且在从接口管被配送之前旁经分离结块装置。 
本发明的另一个方面提供了干粉在被患者吸入其之前从DPI设备分离结块的一种方法，该方法包括： 
生成一个用于夹带药粉的气流； 
将该气流分成两支，即包含被夹带药粉的第一部分，以及不包含被夹带干粉的第二部分； 
引导该第一部分经过接口管并且经由用于分离干粉中的结块的装置而进入患者的呼吸道内；以及 
引导该第二部分经过接口管并且旁经该分离结块的装置而进入患者的呼吸道内。 
对比上面提及的现有技术，本发明的工作原理是患者的吸入作用力仅生成穿过设备的单股气流。夹带药粉，以及穿行到接口管的出口端外并进入患者的呼吸道两者是同样的气流。该单股气流被机械装置分成两支。因为患者的吸入作用力没有被转而生成被向装置外部抽取的第二气流，所以药粉甚至在相对低的吸入作用力级别下都可以有效地被夹带。 
用于将气流分成两支的装置可以被装备在被附着到或适于被附着到DPI设备的接口管中。接口管可以装备有两条通路，该两条通路被布置于在设备中所产生的第一气流的路径中。按照这种方式，气流将被分离进入分别穿过第一和第二通路的第一和第二部分。所述第一通路可以包括用于使药粉的结块分离的装置。这样的装置可以简单地由一系列通路中的弯曲构成。附加地或可替代地，该通路可以包括叉指式的障碍物，或者它可以是宽窄变化的以阻碍气流。通过这些装置的任意一个或者它们的组合，被夹带的药粉将经受具有所期望的分离结块效果的紊乱空气。不包含分离结块装置的第二通路将接收第二部分气流，该部分气流能够以大致为直线的方式并具有较低的空气阻力而流动经过该腔。 
每部分气流都可以穿过装备在接口管中的分离的出口端而被患者吸入。可替代地，两个通路可以是流体相通的，以便每部分气流恰好 在离开装备在接口管中的单个出口端之前，在结块分离器的下游重新被结合。后者的结构是本发明的优选实施例，因为在其离开接口管之前，每部分气流的重新组合动作可以生成附加的紊流，并且具有进一步分离药粉中的结块的效果。两部分气流能够通过在分离结块的装置的下游在两个通路分隔开的壁上提供小通气孔而简单地重新被结合，该通气孔使两通路开始流体相通。 
可以调节通气孔的尺寸以取得期望的经过接口管的空气阻力。典型地，考虑到DPI设备的尺寸，并且特别是能够舒适地被容置到患者口中的接口管的尺寸，通气孔可以具有0.05至6mm的直径，更优选地是2至2.5mm。技术人员也将意识到为了同样的效果，能够采用多于一个的通气孔。 
技术人员还将意识到，尽管本发明按照第一气流被分离为两股来描述，但是有可能具有多于两个的所提供的通路，这些通路中至少一个包含分离结块的装置。 
可期望地，所有或几乎所有计定剂量的药粉穿过包含分离结块的装置的通路。为了确保这种情形，DPI设备带有将所计定的剂量定位在接近于包含分离结块的装置的第一通路的入口位置的装置。在启动设备时，所生成的气流将穿过设备去往接口管的方向，并且当它流经所计定的剂量处时，它将夹带药粉并将其输送进入包含分离结块的装置的通路内，而不是第二通路内。 
通过本发明的装置，穿过该第二通路的部分气流将大致沿直线流动穿过。在这种方式中，空气阻力减小，并且患者将发现更易于吸入。另外，因为全部被夹带的药粉穿过分离结块的装置，从该设备发送的药粉剂量结块将被高度地分离，这将导致所发送的剂量具有更高的细粒组分(Fine Particle Fraction，或FPF)。 
包含在所发送的剂量中的药粉的组分经常作为所发送剂量的细粒组分(或FPF)被提及，该剂量具有足够小的空气动力学直径以便在吸入时到达肺部深处。所发送的细粒的绝对数量经常作为细粒剂量(或FPD)被提及。 
本发明的设备能够在发送剂量基础上以包含更高细粒组分的发送的剂量将药物输送给患者，例如超过15％，更特别地为25至75％。特 别地，本发明的设备能够将一剂量的药物发送到患者的呼吸道，其中颗粒的组分具有4.4微米或更小的平均空气动力学直径，通过安德森级联碰撞仪(Anderson Cascade Impactor)所测得的为超过所发送剂量的15％，更特别地为所发送剂量的25至75％。 
所发送的剂量和其变型可以通过剂量单位采样装置(Dosage UnitSampling Apparatus或DUSA)被测得。FPF可以由安德森级联碰撞仪(ACI)而测得。因此测量的方法技术和装置是现有技术中众所周知的，并且被描述于美国药典(United States Pharmacopoeia)<601>章中，或者欧洲药典(European Pharmacopoeia)的吸入剂专论中，通过参考将两个文献纳入此处。美国药典(USP)陈述装置1应当被用于FPF的测量。美国药典也陈述所输送剂量的均匀度应当由DUSA或其等效物而测得。然而，所输送的剂量和所输送剂量的均匀度优选所谓的漏斗法(Funnel Method)来测得。漏斗法被描述于Drug Delivery to the Lungs的第八章116至119页，通过参考将文章纳入此处。总之，漏斗法包括从DPI释放配方进入基本上由标准的毕希纳漏斗(Buchner Funnel)构成的漏斗装置内。所释放的剂量被截获在该漏斗的玻璃烧结物(theglass sinter)上，并且可以被洗刷掉，并且由HPLC分析来确定剂量。对于标准的美国药典装置，漏斗法提供了可比较的结果，并且通常被认为与DUSA装置是等效的。 
本发明优选地涉及呼吸启动式的设备。 
呼吸启动式设备的问题是甚至在吸入气流率相当低时，一旦空气开始进入装置内并穿过所计定的剂量，夹带过程就会立即发生。通常，如果患者不曾用过，或者如果患者极度虚弱，即使经过设备的空气流动率不足以将药粉输送到设备外并进入患者的呼吸道，所计定剂量的药粉也可以被夹带。解决该问题在于使用阀门装置，该阀门装置将限制经过设备的空气流动，直到达到足够的吸入作用力，以夹带所计定的剂量，并驱使其经过设备而进入患者的呼吸道内。 
如上所述，一旦患者的吸入作用力达到预先确定的最小作用水平，足够的空气被抽取而进入设备内，以夹带所计定的剂量并驱使其进入患者的呼吸道内，阀门装置仅容许通过这种方式而工作。最小吸入作用力是根据诸如所计定剂量的尺寸以及患者疾病的特征与严重程度的 这些因素而设定的，以便在启动阀门装置时，被抽取进入设备内的空气具有能够有效地夹带所计定的剂量并输送其进入患者的肺部的足够的流动率。本质上，阀门装置确保了所有或几乎所有所计定剂量从设备中被发送而被患者吸入。非常不希望的是，患者的吸入只是将药物留在设备中或他或她的口腔中，而并不运送到肺部。包括阀门的呼吸启动式设备避免了这种结果，并且因此而作为本发明的优选实施例。 
当与通过抽取气流经由阀门装置经过该设备而运作的设备结合使用时，此处所表述的本发明是相当有利的。这是因为患者的所有吸入作用力可以被引导而达到需要开启阀门的最小启动流动率。当上述的现有技术的方法被应用在阀门启动式设备中时，对于极度虚弱的患者的调整将不能使他们能够具有足够力的吸入以启动阀门，因为他们的一定数量的吸入作用力被转而生成第二空气流动。 
触发阀门装置所要求的最小吸入流动率(或“最小启动流动率”)可以根据患者的特征以及待治疗状况的类型与严重程度而选择。重要的是，启动流动率应当不如此低以致阀门在没有足够的流动率时都可以被启动，该足够的流动率可以将所有或几乎所有的进入配送腔内的所计定剂量夹带并运送到患者的呼吸道内。优选地，最小启动流动率应当约为30升/分钟或更大，更特别地为30至60升/分钟。 
相应地，在本发明的一个优选实施例中，提供一种呼吸启动式吸入器设备，用于将一剂量的药粉配送到患者的呼吸道，该设备包括： 
一个空心外壳，包括一个空气入口，以及与该空气入口可脱离地密封布置的阀门装置，对应于预先确定的患者的最小吸入作用力而启动该阀门装置以容许气流穿过外壳中的空气通道； 
一个配送腔，位于外壳的内部，用于接收分离剂量的包含药粉的药物；以及 
一个接口管，附着或适于附着到该外壳，该接口管包括： 
一个空心本体，在第一端部带有一个出口端，经过该出口端药粉可以穿行进入患者的呼吸道内，并且在第二端部带有一个开口，当该接口管被连接到外壳时该开口与设备的空气通道相通；以及第一和第二通路，使出口端与开口实现流体相通，其中该第一通路形成一条用于分离药粉的结块的曲折的空气通道， 
并且其中，在启动时该气流被分成两支，使得包含被夹带药粉的气流的第一部分穿过第一通路并经过出口端进入患者的呼吸道内，而不包含被夹带干粉的该气流的第二部分穿过接口管的第二通路并经过接口管中的出口端并进入患者的呼吸道内。 
在本发明的更特别的实施例中，提供一种呼吸启动式吸入器设备，用于将药粉配送到患者的呼吸道，该设备包括： 
一个空心外壳，在相对的端部带有开口，并在第一端部带有附着到外壳的接口管，并带有被定位在外壳内侧并覆盖第二端部的阀门装置，接口管带有经过其延伸的第一和第二通路，该第一通路形成一条用于分离被夹夹带在气流中的药粉的结块的曲折的路径；一个防护的帽子，该帽子覆盖该接口管，该帽子在覆盖接口管的闭合位置与暴露接口管以供患者使用的开启位置之间是可移动的； 
一个药粉储藏器，位于外壳内侧，并包括一个漏斗出口； 
一个可移动的剂量机构，位于的外壳内侧，并包括一个配送腔，当从闭合到开启位置移动该帽子时，该配送腔在正好位于该漏斗出口下的接收位置和接近于接口管的第一通路的配送位置之间是可移动的； 
一个可滑动的盖子，当在配送腔的配送位置时，该盖子覆盖该配送腔； 
该阀门装置在密封一个相对的端部开口的静止位置和推进位置之间是可移动的，该推进位置在患者吸入期间对应于所限定的最小吸入作用力，当移动进入其推进位置时，该阀门的护罩从配送腔上方移动该可滑动盖子，以容许设备外部的气流进入外壳，从而夹带药粉，以便包含被夹带药粉的该气流的第一部分在穿过接口管中的出口端并进入患者的呼吸道内之前穿过接口管的第一通路，不包含被夹带干粉的气流的第二部分穿过第二通路并经过接口管中的出口端而被患者吸入； 
返回装置，用于在患者吸入后将该配送腔返回到接收位置；以及 
记录单元，被定位在外壳内侧，该记录单元记录所执行的吸入操作的次数。 
在美国专利6,182,655中描述了一种阀门启动式设备。本发明的特 别优选的实施例由公开于该发明中的设备构成，该发明被适度修改使得接口管包括至少两条空气通路，其中一条包括结块分离器，大致如此处所述。通过参考将美国专利6,182,655纳入此处。 
美国专利6,182,655描述一种干粉吸入器设备，用于药理药粉的服用。该设备具有储藏器和剂量机构的外壳，该储藏器保持药粉配方并且具有经过其可以释放配方的漏斗出口，该剂量机构包括适于从储藏器经由漏斗出口而接收单位剂量的药粉的剂量腔，该剂量腔在外壳内是可移动的，以从正好位于储藏器的漏斗出口下方的位置运送单位计量的药粉配方到接近于接口管的位置，当患者的吸入作用力启动设备时，在接口管处的药粉可以在气流上被夹带。为了将药粉保持在分配腔中靠近接口管的位置，一个开闭器可滑动地配置在分配腔中。 
连接到外壳的帽子被配合在接口管上。当设备不使用时，该帽子覆盖接口管。在帽子和剂量机构之间的连接装置将帽子的移动转换到剂量机构，以便当开启帽子以暴露接口管时，剂量机构以上述的方式移动剂量腔中的单位剂量。以这种方式，可移动的帽子有效地对设备装药，以随时准备由使用者启动。 
该设备依靠重力作用从储藏器供应药粉进入剂量腔内。为了确保将单位药剂正确并完全地输送到剂量腔，该设备应当被保持在使得储藏器的漏斗出口垂直地或近乎垂直地设置在剂量腔之上的方位。为了避免使用者预备启动在剂量腔中没有剂量或剂量不足的设备，该设备配备有用于帽子的重力启动锁闭机构。本质上，在设备由使用者保持在使得储藏器的漏斗出口垂直地或近乎垂直地被定位在剂量腔之上的方位时，该锁闭机构才容许帽子移开。在前面提及的专利中所描述的优选实施例中，当保持该设备使得外壳与帽子两者都被保持在同一或近乎同一水平平面中时，储藏器的出口端关于剂量腔被保持在正确的方位。在这样的方位，帽子可以移动，并且可以启动设备以正确地输送单位剂量。然而，如果该设备被倾斜或旋转出该平面外，那么重力启动闭锁机构将避免帽子被移开。 
该设备在外壳的内部包括可移动的阀门的护罩，该阀门护罩位于形成在外壳中的空气入口上并且在设备不使用时覆盖该入口。当帽子被移开时，阀门护罩可以从该静止位置非常轻微地移动。阀门护罩可 以进一步移动到对应于在病人呼吸期间所限定的吸入作用力的推进位置。阀门护罩被连接到配送腔上方的开闭器，并且进入阀门护罩的推进位置的阀门护罩的移动与开闭器相关联，使得当阀门护罩被移动进入其推进位置时，开闭器被开启。同时，穿过设备的气流将药粉夹带并喷射其经由被设计来击碎结块的药粉颗粒的分离结块装置而经过接口管进入患者的呼吸道内。 
一旦干粉的颗粒穿过分离结块的装置，符合期望的是，它们在被患者吸入之前不会再次结块。从而优选地，将分离结块装置提供在尽可能接近于接口管的出口。当然，如果将分离结块装置提供在接口管，也是优选的。接口管可以与该设备是整体的，或者它可以独立形成并适于配合到该设备上。这样的接口管形成本发明的另一个方面。 
因而，在本发明的另一个方面，提供一种适于可脱离地附着到一个吸入器设备的接口管，包括： 
一个空心本体，包括： 
一个出口端，位于一个端部，经过该出口端干粉可以穿行进入患者口内，以及一个开口，位于另一端部，从吸入器设备所发送的气流可以穿过该开口；以及 
用于将接口管可脱离地附着到吸入器设备的装置； 
该空心本体具有在其中穿设的第一通路，该第一通路描述曲折的空气通道，用于分离穿过该通路并被夹带在该气流的第一部分上的药粉的结块；以及 
在其中穿设的第二通路，该气流的第二部分穿过该第二通路，该第二部分不包含被夹带的药粉。 
本发明的吸入器设备可以被用于储存和服用所有类型的药用的活性剂。药剂的非限定的列表被提供如下： 
有助于治疗诸如哮喘或慢性阻塞性肺病(COPD)的肺部疾病，或者有助于被服用而经过肺部以治疗系统的疾病状态的任何活性物质都可以被应用在本发明的容器内。适合的活性剂包括：beta.2-肾上腺素受体兴奋剂，例如舒喘宁、间羟舒喘宁(terbutaline)、哌喘定(rimiterol)、酚丙喘宁(fenoterol)、茶丙喘宁(reproterol)、肾上腺素、吡布特罗(dpirbuterol)、异丙肾上腺素(isoprenaline)、奥西那林(orciprenaline)、 双甲苯喘定(bitolterol)、沙美特罗(salmeterol)、福莫特罗(formoterol)、氨哮素(clenbuterol)、丙卡特罗(procaterol)、溴沙特罗(broxaterol)、吡库特罗(picumeterol)、TA-2005、马布特罗(mabuterol)和类似物以及它们的药理上可接受的酯和盐；类固醇，包括任何由下列各物(或基)组成的群组中选出的材料：布地缩松(budesonide)、环索奈德(ciclesonide)、莫米松(mometasone)、氟替卡松(fluticasone)、倍氯米松(beclomethasone)、氟尼缩松(flunisolide)、氯替泼诺(loteprednol)、曲安西龙(triamcinolone)、阿米洛利(amiloride)与罗氟奈德(rofleponide)或者药理上可接收的盐或这些活性化合物的衍生物，例如糠酸莫米松(mometasone furoate)、二丙酸氟替卡松(fluticasonedipropionate)、二丙酸倍氯米松(beclomethasone dipropionate)、曲安奈德(triamcinolone acetonide)或醋酸氟尼缩松(flunisolide acetate)(此处旋光性的，这些材料能够以其活性异构体或者作为异构体混合物的形式而被使用)；抗胆碱能的支气管扩张剂(anticholinergicbronchodilators)，例如异丙托溴铵(ipratropium bromide)和类似物；抗过敏(anti-allergic)药物，例如色甘酸钠(sodium cromoglycate)和尼多考米钠(nedocromil sodium)；祛痰剂(expectorants)；溶痰剂(mucolytics)；抗组胺(antihistamines)；环氧合酶(cyclooxygenase)抑制剂；白三烯(leukotriene)综合抑制剂；白三烯拮抗剂、磷脂酶-A2(phospholipase-A2或PLA2)抑制剂、血小板聚集因子(plateletaggregating factor或PAF)拮抗剂和哮喘的预防药；抗心律失常(antiarrhythmic)药物、安定剂(tranquilisers)、强心甙(cardiacglycosides)、激素、降压药物、诸如胰岛素的抗糖尿病药物、抗寄生物药物和抗癌药物、镇静剂和止痛药物、抗生素、抗风湿药物、免疫治疗药物(immunotherapies)、抗真菌药物和抗低压(antihypotension)药物、疫苗、抗病毒药物、维生素、抗氧化剂、自由基清除剂(free-radicalscavengers)；诸如塞来昔布(celecoxib)的COX II抑制剂；NSAIDS；PDE4抑制剂和PDE5抑制剂；以及蛋白质、多肽和肽。 
大量的蛋白质和肽具有用于适合于吸入治疗的潜力，并且它们的一些处于研发的不同阶段。一些例子是胰岛素、alpha-1-蛋白酶抑制剂、白细胞介素1(interleukin 1)、甲状旁腺激素、健豪宁(genotropin)、 集落刺激因子(colony stimulating factors)、促红细胞生成素(erythropoietin)、干扰素、降血钙素、因子VIII、alpha-1-抗胰蛋白酶、促卵泡激素(follicle stimulating hormones)、LHRH兴奋剂和IGF-I、凯托米酮(Ketobemidone)、芬太奴(Fentanyl)、丁丙诺啡(Buprenorfin)、氢化吗啡酮(Hydromorfon)、恩丹西酮(Ondansetron)、格拉司琼(Granisetron)、托烷司琼(Tropisetron)、东莨菪碱(Scopolamin)、那拉曲坦(Naratriptan)、佐米曲普坦(Zolmitriptan)、阿莫曲坦(Almotriptan)、二氢麦角胺(Dihydroergotamin)、生长激素(Somatropin)、降血钙素(Calcitonin)、红细胞生成素(Erythopoietin)、促卵泡激素(FSH)、胰岛素、干扰素(alfa和beta)、甲状旁腺激素、alfa-1-抗胰蛋白酶、LHRH拮抗剂、加压素(vasopressin)、加压素类似化合物(vasopressin analoques)、去氨加压素(desmopressin)、胰高血糖素(glucagon)、促肾上腺皮质激素(corticotropin或ACTH)、促性腺激素(gonadotrophin)(促黄体激素或者LHRH)、降血钙素、胰岛素的C-缩氨酸、甲状旁腺激素(PTH)、人类生长激素(human growthhormone或hGH)、生长激素(HG)、生长激素释放激素(GHRH)、催产素(oxytocin)、促肾上腺皮质激素释放激素(corticotropin releasinghormone或CRH)、生长抑素类似物(somatostatin analogs)、促性腺激素兴奋剂类似物(GnRHa)、人类心房肽(human gatrial natriuretic peptide或hANP)重组人类甲状腺素释放激素(recombinant human thyroxinereleasing hormone或TRHrh)、促卵泡激素(FSH)和泌乳刺激素(prolactin)。 
其它可能的多肽包括增长因子(growth factors)、白细胞介素(interleukins)、多肽疫苗、酶类、内啡肽(endorphins)、糖蛋白(glycoproteins)、脂蛋白(lipoproteins)和包含于阶式凝血剂(the bloodcoagulation cascade)中的多肽，这系统地发挥了它们的药理效果。 
近年来药粉工程有了进展。如上所述，在用来吸入的干粉领域中，习惯上按照药理配制带有诸如乳糖的惰性材料的载体颗粒的活性物质。设定载体颗粒使得它们比活性物质颗粒具有更大的平均空气动力学直径，以使它们更容易处理和储存。更小的活性剂颗粒在储存期间被束缚于载体颗粒的表面，而在启动设备时被拆离载体颗粒。这一过 程经常作为分离结块被提及。为了有助于分离结块，已经提出了在与活性和载体颗粒的混合物中采用所谓的力控制剂(force-controllingagents)或抗粘附添加剂。力控制剂可以是表面活性材料。通过审慎地选择所采用的力控制剂的种类和数量，有可能对从载体颗粒移走活性颗粒所需要的力的数值进行操纵。一种这样的力控制剂是硬脂酸镁。采用硬脂酸镁和类似物的干粉配方被描述于美国专利6,645,466中。通过参考将该专利纳入此处，并且包含公开于该专利描述中的药粉的设备特别优选为本发明的实施例。其它力控制剂或抗粘附添加剂被描述于美国专利6,521,260中，通过参考将其纳入此处。 
附图说明
下面通过实例并参考本发明的具体实施例的所附附图的方式来描述。该实施例的具体结构、其构造和操作被具体地描述于US 6,182,655中。因而，下面的讨论和附图仅相对于用来将气流分成两支穿过该设备和该设备的任何其它部分而具体描述该实施例，该设备需要被讨论以便理解这样的方法。 
附图中： 
图1a为设备和帽子(已脱开的)的侧视图。 
图1b为用来使用在图1a的实施例中的接口管的图示，显示了沿对称的纵向平面剖开并且经过180度分开为铰接的两部分的接口管。 
图1c为图1b的放大视图。 
图2a为该设备的立体图，其中帽子处于开启状态。 
图2b为该设备的立体图，其中帽子完全开启。 
图3a显示了该设备的剖视图，其中帽子处于开启状态。 
图3b显示了该设备的剖视图，其中帽子完全开启。 
图4显示了被打开的设备的剖视图，并且示意性地显示了在使用者呼吸开启时气流怎样经过该设备而生成。 
具体实施方式
参考如图1a与1b，根据本发明的一个设备包括一个长型本体1，以及一个通过支臂9连接到本体的帽子2，使得帽子2可向外滑动地移 动而远离本体并且通过支臂9的引导向本体的下方旋转。接口管3适合于通过提供在接口管和本体上的凸出部(projection)8而配合到本体上。当本体和接口管被脱开时，有可能看到与处于配送位置的配送腔(未显示)相联结的剂量支臂12，以及在该配送腔上可滑动并覆盖处于该配送位置的配送腔的开闭器14。 
图1b显示了由两个铰接的可闭合形成接口管的半部所形成的接口管。接口管包括与出口端7流体相通的第一通路4和第二通路5。第一通路适合于接收气流的第一部分，该部分中夹带有从配送腔所配送的药粉。第二通路5适合于接收气流的第二部分，该部分不包含任何被夹带的药粉。除接收一部分气流之外，通路5适合于容纳并支撑包括在本体1上的凸出部8。在通路5的一个端部有一个通气口6，通气口6容许部分气流经其穿行而与经过第一通路4的气流在离开出口端7之前重新组合。接口管3包括一个背板10，当接口管和本体接合时，背板10邻接本体1。 
图2a为该设备的立体图，其中帽子2处于开启的第一阶段，从而帽子离开本体并同时由支臂9引导，支臂9可滑动地安装在本体内部的导轨(未显示)上。图2b显示了立体的设备，帽子2被完全开启以将接口管呈现给患者。支臂9由本体内部的铰链(未显示)连接，并容许帽子被旋转进入其完全开启位置。患者能够将其口置于接口管3上，并且用最小吸入作用力吸入，以便经过接口管7吸入被夹带的药粉。 
图3a显示了被显示于图2a中的设备的剖视图。在图3a与3b中，支臂9被连接到一个剂量滑臂12，使得帽子2的移动经过支臂9被转换到剂量滑臂12，接着剂量滑臂12从正好位于储藏器20下方的位置并在接口管的方向上移动包含分离剂量的药粉11的配送腔13，药粉11被包含在药粉储藏器20中。当帽子处于完全闭合位置时，配送腔正好位于储藏器20的下方，而在帽子被移开时，配送腔在帽子移动的方向上移动。粗体箭头显示了处于其位于储藏器下方的接收位置和其配送位置之间的中间位置的配送腔13。图3b显示了相对本体1旋转地移动的帽子2。在帽子处于其完全开启位置时，剂量滑臂12已向前移动到其最大行程，并已将配送腔13定位到接近于接口管中的第一通路4。 配送腔此时处于其配送位置。在其配送位置，配送腔被置于开闭器14内侧，开闭器14覆盖此处的该腔的底部和顶部两者，以将药粉11保持在腔13中。同时，阀门护罩15处于其闭合位置，并覆盖本体1中的开口17。 
在图4中，使用者(未显示)将其口部置于接口管3之上，并且用最小吸入作用力吸入。该作用力产生在设备的本体中产生负压，该负压启动阀门护罩15并移动其进入其推进位置。阀门护罩支臂16同样地被向前驱动而与被连接到开闭器14的邻接部分(未显示)相接触，阀门护罩支臂16将阀门护罩的移动关联到开闭器并且驱使后者向前而远离配送腔。同时，当阀门护罩移动进入其推进位置时，空气入口17被打开，以容许气流(参见箭头)移动经过设备并穿过配送腔，从而夹带药粉11。被夹带的药粉被引导经过通路4，其中由生成于曲折的通道中的空气紊流来分离药粉中的结块。同时，一部分气流穿过通路5。由于配送腔位于接近于通路4的入口处，没有或几乎没有被夹带的药粉穿过通路5。穿过通路5并经过通气孔6的空气与经过通路4的气流在经过出口端7之前重新组合。 
一旦完成吸入过程，帽子可以被关闭，并且返回机构(未显示)移动剂量滑臂使得配送腔再次位于在其接收位置的储藏器下方，并且阀门护罩返回到其开始位置。计数器机构18记录所正确地服用的剂量，并且可以由使用者通过记录窗口19看到所服用的剂量。 
现在接着用一个实例来描述本发明的优点。 
实例1 
在该实例中，根据本发明，细粒组分(平均空气动力学直径为4.4微米或更小)作为从干粉吸入器被发送的剂量的百分比，与带有一个接口管的设备比较，该接口管带有包括被描述于美国专利6,182,655中的结块分离装置的单个通路。 
通过剂量单位采样装置(DUSA)来进行测量。该装置在本领域中是公知的，并且被描述于美国药典第24章<601>。 
该装置在不同的气流率处被操作，在每种情况下在所测试的具体干粉吸入器上产生4kPa的压降。 
根据美国专利6,182,655的比较设备具有经过接口管的单个通路， 该设备给出8.8毫克的被输送的剂量，以及36.8％(被输送剂量的FPF的RSD＝0.5％；n＝3)的细粒组分(小于或等于3.3微米)。 
四个设备与该比较仪是同样的，但是对于所测试的它们是具有2条通路的本发明的接口管。 
所测试的设备仅在第二通路中的通气孔6的直径上不同。 
设备1(具有1.5mm的出口端直径)给出8.8毫克的被输送剂量，并具有41.2％的细粒组分(被输送剂量的FPF的RSD＝1.5％；n＝3)。 
设备2(2.0mm)给出8.4毫克的被输送剂量，并具有39.0％的细粒组分(被输送剂量的FPF的RSD＝6.6％；n＝3)。 
设备3(2.5mm)给出8.2毫克的被输送剂量，并具有36.9％的细粒组分(被输送剂量的FPF的RSD＝3.0％；n＝3)。 
设备4(3.0mm)给出7.9毫克的被输送剂量，并具有34.8％的细粒组分(被输送剂量的FPF的RSD＝3.3％；n＝3)。 
在所有情况中，所报告的细粒组分涉及具有小于或等于3.3微米的平均空气动力学直径的那些颗粒。 
在如上提及的同样的装置上测试经过比较仪设备和根据本发明的4台设备的阻力。 
在54.3L/min处测试比较仪设备而得到4kPa的压降。测得的阻力为0.118。 
在55.5L/min处测试设备1(通气孔1.5mm)而得到4kPa的压降。测得的阻力为0.116。 
在62.5L/min处测试设备2(通气孔2.0mm)而得到4kPa的压降。测得的阻力为0.103。 
在65.2L/min处测试设备3(通气孔2.5mm)而得到4kPa的压降。测得的阻力为0.098。 
在70.9L/min处测试设备4(通气孔3.0mm)而得到4kPa的压降。测得的阻力为0.090。 
结果表明，关于被输送剂量的细粒组分，本发明的设备给出在统计上与比较仪设备近似的数据结果，尽管经过本发明的设备的阻力显著地降低了。 

Claims (9)

1.一种呼吸启动式吸入器设备，用于将药粉配送到患者的呼吸道，该设备包括：
一个空心外壳，所述空心外壳包含一个可移动的剂量机构和一个配送腔，所述配送腔用于接收分离剂量的含有药粉的药物；
一个接口管，所述接口管在第一端部附着到外壳，所述接口管带有经过其延伸的第一通路和第二通路，所述第一通路形成一条用于分离被夹带在气流中的药粉的结块的曲折的路径，并且所述第二通路旁经分离结块装置并且设置为使得所述第二通路接收一部分不含有或几乎不含有药粉的所述气流；
一个防护的帽子，该帽子覆盖所述接口管，所述帽子在覆盖接口管的闭合位置与暴露接口管的开启位置之间能够移动；
一个药粉储藏器，所述药粉储藏器位于外壳内侧；
一个可移动的剂量机构，位于外壳内侧，其中当从闭合到开启位置移动所述帽子时，所述配送腔在一个接收位置和接近于所述接口管的第一通路的一个配送位置之间能够移动。
2.如权利要求1所述的呼吸启动式吸入器设备，还包括阀门装置，所述阀门装置在密封一个相对的端部开口的一个静止位置和一个推进位置之间能够移动，该推进位置对应于在患者吸入期间所限定的最小吸入作用力，当移动进入其推进位置时，所述阀门护罩从配送腔上方移动所述可滑动的盖子，以容许设备外部的气流进入外壳，从而夹带药粉，以便包含被夹带药粉的所述气流的第一部分在穿过接口管中的一个出口端并进入患者的呼吸道内之前穿过接口管的第一通路，而不包含被夹带干粉的气流的第二部分穿过第二通路并经过接口管中的一个出口端而被患者吸入。
3.如权利要求1所述的呼吸启动式吸入器设备，还包括返回装置，所述返回装置用于在患者吸入后将所述配送腔返回到接收位置。
4.如权利要求1所述的呼吸启动式吸入器设备，还包括记录单元，所述记录单元被定位在外壳内侧，所述记录单元记录所执行的吸入操作的次数。
5.如权利要求1所述的呼吸启动式吸入器设备，还包括一个可滑动的盖子，当配送腔处于配送位置时，所述可滑动的盖子覆盖所述配送腔。
6.如权利要求1所述的呼吸启动式吸入器设备，其中药粉包含一种活性物质，该活性物质有助于治疗肺部疾病，该肺部疾病选自由哮喘或慢性阻塞性肺病(COPD)的肺部疾病所组成的群组；或者经由肺部输送而有助于治疗系统的疾病状态。
7.如权利要求6所述的呼吸启动式吸入器设备，其中活性物质选自beta.2-肾上腺素受体兴奋剂；类固醇；抗胆碱能的支气管扩张剂；溶痰剂；抗组胺；环氧合酶抑制剂；白三烯综合抑制剂；白三烯拮抗剂；磷脂酶-A2(PLA2)抑制剂；血小板聚集因子(PAF)拮抗剂；哮喘的预防药；抗心律失常药物；安定剂；强心甙；激素；降压药物；抗糖尿病药物；抗过敏药物；祛痰剂；抗寄生物药物；抗癌药物；镇静剂；止痛药物；抗生素；抗风湿药物；免疫治疗药物；抗真菌药物；抗低压药物；疫苗；抗病毒药物；维生素；抗氧化剂；自由基清除剂；COX II抑制剂；NSAIDS；PDE4抑制剂和PDE5抑制剂；蛋白质；多肽和肽。
8.如权利要求6所述的呼吸启动式吸入器设备，其中活性物质选自由下列各物组成的群组：舒喘宁、间羟舒喘宁、哌喘定、酚丙喘宁、茶丙喘宁、肾上腺素、吡布特罗、异丙肾上腺素、奥西那林、双甲苯喘定、沙美特罗、福莫特罗、氨哮素、丙卡特罗、溴沙特罗、吡库特罗、TA-2005、马布特罗、布地缩松、环索奈德、莫米松、氟替卡松、倍氯米松、氟尼缩松、氯替泼诺、曲安西龙、阿米洛利与罗氟奈德、异丙托溴铵、色甘酸钠、尼多考米钠、胰岛素、塞来西布alpha-1-蛋白酶抑制剂、白细胞介素1、甲状旁腺激素、健豪宁、集落刺激因子、促红细胞生成素、干扰素、降血钙素、因子VIII、alpha-1-抗胰蛋白酶、促卵泡激素、LHRH兴奋剂与IGF-I、凯托米酮、芬太奴、丁丙诺啡、氢化吗啡酮、恩丹西酮、格拉司琼、托烷司琼、东莨菪碱、那拉曲坦、佐米曲普坦、阿莫曲坦、二氢麦角胺、生长激素、降血钙素、红细胞生成素、促卵泡激素(FSH)、胰岛素、干扰素、甲状旁腺激素、alfa-1-抗胰蛋白酶、LHRH拮抗剂、加压素、加压素类似化合物、去氨加压素、胰高血糖素、促肾上腺皮质激素(ACTH)、促性腺激素(LHRH)、降血钙素、胰岛素的C-缩氨酸、甲状旁腺激素(PTH)、人类生长激素(hGH)、生长激素(HG)、生长激素释放激素(GHRH)、催产素、促肾上腺皮质激素释放激素(CRH)、生长抑素类似物、促性腺激素兴奋剂类似物(GnRHa)、人类心房肽(hANP)重组人类甲状腺素释放激素(TRHrh)、促卵泡激素(FSH)、泌乳刺激素、增长因子、白细胞介素、多肽疫苗、酶类、内啡肽、糖蛋白、脂蛋白、包含于阶式凝血剂中的多肽，以及它们在药理上可接受的酯和盐。
9.一种方法，用于在干粉被患者吸入之前从一个呼吸启动式吸入器设备中分离干粉中的结块，该方法包括：
将防护的帽子从闭合位置移动到开启位置，以便使配送腔在接收位置和配送位置之间移动，所述配送位置接近于所述接口管的第一通路；
生成一个气流，该气流用于夹带药粉；
将所述气流分成两支，即包含被夹带药粉的第一部分，以及不包含被夹带干粉的第二部分；
引导所述第一部分经过接口管并且经由用于分离干粉中的结块的装置而进入患者的呼吸道内；以及
引导所述第二部分经过接口管并且旁经所述分离结块装置而进入患者的呼吸道内。
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