HELIO Y NEÓN. COMO MEDIOS PARA SUMINISTRAR FÁRMACOS EN INHALADOR
CAMPO DE LA INVENCIÓN Esta invención se refiere al uso de helio y neón como medio portador o propulsor predominantes para suministrar un agente farmacéuticamente activo a un tejido de destino, donde se suspende el agente farmacéuticamente activo en el medio portador o propulsor. Más específicamente, el agente farmacéuticamente activo 0 es suministrado a los pulmones de un paciente mediante un inhalador de aerosol. Todavía más específicamente, el medio portador o propulsor puede consistir de helio sustancialmente puro.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN 5 El suministro de fármacos terapéuticos vía los pulmones, para enfermedades sístémicas respiratorias y no respiratorias, está siendo reconocido cada vez más como viable, si no una alternativa superior a la administración de fármacos oralmente/nasalmente, rectalmente, por vía transdérmica, por inyección con aguja 0 intravenosa, por inyección con aguja intramuscular, o mediante inyección sin aguja, impulsada por chorro de gas, a través de la piel y dentro del músculo. El suministro pulmonar de fármaco, dependiendo del fármaco y de la enfermedad, puede mejorar la eficacia de un 5 fármaco; mejorar la biodisponibilidad de un fármaco que sea
particularmente importante para compuestos biológico, tales como péptidos y proteínas; mejorar la precisión a un órgano o sitio receptor, reduciendo de esa manera los efectos colaterales indeseables (lo que es una consideración importante, por ejemplo, en los agentes contra el cáncer); y reproducir o imitar el biopatrón de una enfermedad o el ritmo circadiario, por ejemplo, como en el caso de antíhipertensores de liberación sostenida, diseñados para formar pico que coincida con la elevación repentina de la presión sanguínea temprano por la mañana. El reconocimiento de la capacidad para suministrar fármacos sistémicos por inhalación, debido a las propiedades fisiológicas anteriores de los pulmones y el sistema circulatorio, ha conducido a gran número de diferentes fármacos terapéuticos que están siendo desarrollados y evaluados para su administración por inhalación, para tratar enfermedades no respiratorias. Hay diferentes sitios óptimos de suministro dentro del árbol bronquial, dependiendo de si se está tratando enfermedades respiratorias o sistémicas. Por ejemplo, los fármacos, como los bronquiodilatadores, para tratar una enfermedad respiratoria como el asma, deben ser depositados en las vías respiratorias grandes y pequeñas. Sin embargo, los fármacos terapéuticos para tratar otras enfermedades sistémicas, como la insulina, deben ser depositados en los bronquiolos terminales y en los alvéolos. Una necesidad clave es elevar al máximo el número de estas partículas diminutas que son suministradas a las ramificaciones terminales de los bronquiolos y los alvéolos. Las partículas pequeñas, típicamente de 1 µm a 3 µm de tamaño, son óptimas para este propósito. Sin embargo, únicamente alrededor de 10% a 20% de la cantidad de fármacos en partículas, dispensados por medio de inhaladores, es suministrado en esa escala. Los fármacos de moléculas grandes, tales como los péptidos y las proteínas, que son posibles ahora debido a la ingeniería genética, no pasa fácilmente a través de la superficie de las vías respiratorias, debido a que está revestida de una capa de células ciliadas, cubiertas con moco, de cierta profundidad, haciéndola sumamente impermeable. Sin embargo, los alvéolos en los pulmones tienen una sola capa celular, delgada, como se describió previamente, lo que permite la absorción en el torrente sanguíneo. Los alvéolos son la puerta a la sangre arterial y están en la base de los pulmones, Así, para alcanzar los alvéolos, se debe administrar un fármaco en partículas en un tamaño pequeño de partículas, y se debe moderar la inhalación, es decir, ser lenta y profunda. Las partículas grandes impactarán en el área orofaríngea o se sedimentarán en los bronquios superiores. Si las partículas son demasiado pequeñas y/o ultralivianas, serán exhaladas (esto último es especialmente cierto si el aire es el frente periódico de gas que arrastra las partículas ultralivianas). El uso de aire como una corriente normal de práctica, con respecto al gas que se inhala, determina en gran parte el estado actual de la técnica y se contempla en cuanto a las partículas más pequeñas y más livianas que pueden ser suministradas. La primera gran oportunidad para la pérdida de polvo de fármaco administrado o de partículas de aerosol líquidas, por impacto, es en el área orofaríngea. El segundo grupo de lugares donde las partículas se pueden perder por impacto están en cada una de las bifurcaciones conforme se profundiza dentro de los pulmones, a través de las sucesivas generaciones de bronquios y bronquiolos. Los pasajes grandes a través de los cuales se desplazan el aire y las partículas de fármaco, generan turbulencia, lo que también da por resultado impactos y pérdida de las partículas de fármaco. Una meta deseable es incrementar el flujo laminar de la corriente gaseosa en los pasajes de aire mayores, de manera que las partículas lleguen a los pasajes menores, donde es inducido naturalmente el flujo laminar. Si hay cualquier constricción en los bronquios o los bronquiolos, lo que da por resultado que las partículas más pesadas se pierdan debido a sedimentación antes de llegar al sitio de destino deseado, de los alvéolos. Un método de suministro de fármaco debe tener en cuenta esta escala de volumen periódico, así como la variación en la velocidad de inhalación y el punto, durante la inhalación, en que el paciente inhala los fármacos, ya que esto puede afectar en qué parte de la masa de gases inhalados están desplazándose las partículas de fármaco; o sea, si en el "frente periódico" de gas durante una inspiración total, y que es llevada profundamente dentro de los pulmones, o si en la parte media, y que es depositada en una localidad no profunda, donde la transferencia del fármaco a la sangre arterial no ocurrirá. La técnica anterior enseña principalmente el uso de aire como medio primario para fluidizar los fármacos en polvo seco. Además, la técnica anterior, con respecto a los inhaladores de dosis medida (MDI) o inhalador de polvo seco (DPI) enseña también el uso de aire como medio exclusivo o primario para transportar el polvo fluidizado o el fármaco líquido formado a aerosol, hacia los pulmones. En el caso de los MDI, se supone que el propulsor se evapora como se pretende, y constituye una fracción muy pequeña del gas total inhalado a volumen periódico total con la dosis de fármaco y aire. La técnica anterior describe también el uso de una combinación de helio y oxígeno en nebulizadores, pero el contenido de helio nunca sobrepasó el 80 por ciento del gas propulsor usado. Este uso de aire o una combinación de helio (menos de 80%) y oxígeno, limita las propiedades del flujo de gas, cuando se usa inhaladores que no dan por resultado un flujo laminar, afectando de esa manera la capacidad de suministrar un fármaco a su sitio de destino deseado, para la máxima efectividad.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere al uso de más de 80% de helio o neón en el gas propulsor de inhaladores de aerosol para mejorar el flujo laminar. La presente invención se refiere también a un método para tratar un sujeto con un agente farmacéutico, que comprende administrar el agente farmacéutico a los pulmones del sujeto usando un inhalador de aerosol que contiene un propulsor gaseoso; donde el propulsor gaseoso contiene más de 80% de helio o neón.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Se ha descubierto ahora que el uso de una fuente de gas comprimido a alta presión, portátil, de más de 80% de helio o neón, da por resultado un flujo laminar mejorado cuando se usa como gas propulsor en un inhalador de aerosol, para fluidizar un agente farmacéutico en polvo seco, o se forma a aerosol un fármaco líquido. Se prefiere que el contenido de helio o neón en el gas propulsor es por lo menos 85%, más preferible, por lo menos 90 por ciento y, muy preferible, 100%. El objetivo con cualquier método y cualquier tecnología que implica inhaladores es: a) generar partículas dentro de la escala óptima de tamaños para el suministro profundo en los pulmones; y b) obtener cualesquiera partículas administradas, que pasen por las vías respiratorias grandes, donde se perderán a turbulencia e impactos, y hacia la porción media (para enfermedades del tracto respiratorio) y profunda de los pulmones (para suministro de fármacos al área de destino, donde pueden entrar en la sangre arterial). Cualquier variabilidad en la dosis depositada en los pulmones, y cuando se deposita en los pulmones, podría tener mayor efecto sobre el tratamiento debido a la escala terapéutica angosta de muchos fármacos, y la potencia de dichos fármacos. Un ejemplo bien conocido es la insulina. La presente invención provee el uso de un sistema de inhalación de fármaco, compacto y portátil, para suministrar formulaciones de fármaco en polvo seco, en particular, y formulaciones de fármaco líquidas, dentro de la porción profunda de los pulmones. Dicho dispositivo usa una fuente a presión que comprende más de 80 por ciento de helio o gas neón, para fluidizar las formulaciones de fármaco en polvo seco y para formar aerosol con las formulaciones de fármaco líquido, generando tamaños de partícula óptimos y distribuciones óptimas de tamaños de partícula para el suministro del fármaco a los pulmones para terapia de enfermedades respiratorias y sistémicas, y en particular, en la profundidad de los pulmones, hasta los alvéolos, donde el fármaco puede cruzar la membrana capilar alveolar y entrar en la sangre arterial directamente, de regreso al corazón. El helio o el neón, con sus pesos moleculares bajos, fueron escogidos como fuente de fluidízación del fármaco en polvo seco , formación de aerosol con la formulación de fármaco líquido y agente para suministrar fármacos, en la presente invención. El helio tiene una densidad que es únicamente 14% de la del nitrógeno y 12% de la del oxígeno. Eso significa que el helio puede transitar rápidamente del flujo turbulento al flujo laminar dentro de la distancia corta que hay desde el inhalador hasta el área orofaríngea, y hacia la parte posterior de la garganta. Ésta es una ventaja crítica que contribuye a los aspectos de suministro del fármaco de la invención. Es importante el flujo turbulento para fluidízar y mezclar rápidamente la formulación del fármaco en polvo seco. El flujo turbulento tiene un perfil uniforme de velocidad, debido a la rápida transferencia de momento. Se puede mezclar uniformemente la medicina en polvo cuando se dispara hacia el separador, utilizando 100% de gas helio, para mantener el ambiente de 100% gas helio, creado en el espaciador, antes de la inyección del polvo fluidizado. Sin embargo, se prefiere más el flujo laminar una vez que el fármaco entra en el área orofaríngea y especialmente la garganta, debido a que se puede perder un porcentaje elevado del fármaco debido al impacto inducido por la turbulencia, de las partículas, sobre la parte posterior y las paredes de la entrada a la garganta (es decir, la "curva" que conduce desde la boca hasta la tráquea). Un flujo laminar retiene mayor velocidad en el centro de la corriente de flujo, reteniendo de esa manera más partículas sólidas en el medio de la corriente. De esa manera, el flujo laminar reduce la turbulencia y menos partículas serán transportadas desde el centro del flujo de gas hacia la orilla exterior del flujo de aire, reduciendo la cantidad que impactaría sobre la parte posterior de la garganta y sobre las paredes laterales de la garganta, la tráquea y los bronquios mayores en la porción superior de los pulmones. En un inhalador a base de CFC el CFC que se vaporiza impulsado por su propia presión de vapor, dará por resultado una caída sustancial en la temperatura de la nube que se vaporiza. Son posibles caídas de temperatura de 22.22 a 27.78°C. Usando gas comprimido (más de 80% de helio o neón), la temperatura caerá a medida que se dilata y cae la presión. Sin embargo el helio tiene una capacidad térmica extremadamente alta. Esto mantiene la caída de temperatura dentro de unos pocos grados de la temperatura ambiente. Esto evita el "reflejo de arqueada" que puede ser inducido por el gas Freon frío que choca contra la parte posterior de la garganta desde el inhalador de dosis medida (MDI). El reflejo de arqueada hace negativo el suministro de una dosis prescrita, ya que el paciente detiene la inhalación antes de que ocurra la inhalación total y profunda de la medicación en aerosol. Una vez que la medicación en polvo está totalmente fluidizada y suspendida por una corriente de helio gaseoso a alta velocidad, la tarea crítica es reducir la velocidad a un nivel aceptable para la inhalación, y sedimentar las partículas más pesadas que no se desea que sean inhaladas. Esto se logra usando un separador que es llenado con helio antes de la inyección del polvo seco fluidizado o la formulación de fármaco líquido en aerosol. El separador reduce la velocidad de la corriente gaseosa a la aceptable de una "nube" de partículas, las partículas grandes indeseables sedimentan y la nube resultante de partículas que quedan, que caen más dentro de la escala deseada de tamaños de partícula pueden ser inhaladas, cuando los estratos de flujo laminar ayudan a la introducción de un flujo laminar fuera del separador del helio gaseoso y de las partículas arrastradas. Luego, por inhalación, es sumamente conveniente, después de la inhalación, impedir que las partículas de la escala de tamaños deseada, sedimenten. Con un arrastre viscoso mayor que la velocidad de sedimentación por gravedad, se puede suspender indefinidamente las partículas sólidas finas, sin sedimentar. Por otra parte, el arrastre viscoso adicional provocará caída de presión excesiva. Por lo tanto, es conveniente controlar la viscosidad. La capacidad de esta invención, de generar un flujo inicial sumamente turbulento y proveer una desaceleración rápida del flujo, es importante para el funcionamiento de este inhalador para el suministro de fármaco en polvo. En contraste con la resistencia mínima al flujo en los tratamientos del asma, es el objetivo de esta invención suministrar el polvo seco en una forma finamente dispersada con pérdida mínima de polvo. Por ejemplo, el factor fricción aumentará cinco veces cuando se reduce el número Reynolds desde un flujo turbulento de 1 x 105 a un flujo laminar de 1.4 x 103. Pérdida mínima de polvo significa que es necesario cargar menos fármaco nominal en el dispositivo. Debido a que los péptidos, las proteínas y las hormonas formulados por ingeniería genética son muy costosos, éste es un factor de reducción de costos importante en la fabricación de las dosis farmacéuticas, y para el costo de la terapia para el paciente. Esto se puede lograr pese a la presencia de una caída de presión conforme el frente gaseoso se mueve más profundo dentro de los pulmones y/o encuentra una obstrucción. También se puede lograr en presencia de una resistencia al flujo, como en el caso de las obstrucciones en el asma u otras enfermedades pulmonares obstructivas crónicas. Es posibilitada la transición de flujo rápido por la contribución de las moléculas de helio y neón. La conductividad térmica elevada del helio permite que se eleve la temperatura para propagarse rápidamente desde la pared de la boca a la capa limítrofe térmica contigua a la superficie. A medida que aumenta la viscosidad con la temperatura en los gases (en oposición al comportamiento de los líquidos) el arrastre viscoso a lo largo de la pared lateral disminuirá la velocidad del flujo de gas para formar el perfil parabólico de un flujo laminar. Por consiguiente, las propiedades físicas del helio y del neón, contribuyen a la transición turbulenta a laminar. El flujo laminar también es importante para llevar la formulación de fármaco en polvo seco o líquida, de partículas finas, a las vías respiratorias menores de la porción inferior de los pulmones, para suministro sistémico. Una vez que la mezcla de helio gaseoso y partículas arrastradas del fármaco entra en los bronquiolos terminales y en los alvéolos, se inicia el efecto de difusión para dominar el mecanismo de transferencia de masa contra el impacto o la sedimentación. Esto es especialmente cierto para partículas menores y más livianas o ultralivianas, que pueden tener un tamaño inferior a una miera El helio y el neón tienen pesos moleculares de sólo 4 y 10, respectivamente, contra 28 para el nitrógeno y 32 para el oxígeno. Para un volumen dado de mezcla gaseosa dentro de un pasaje angosto en la porción inferior de los pulmones, los gases helio y neón contendrían muchas más moléculas. Para deposición dominada por difusión, ocurre muy poco movimiento de gas, excepto para los cambios de molécula. Las partículas muy finas, en esta etapa (0.5 a 5 mieras) se puede transportar únicamente a través de difusión molecular y movimientos moleculares aleatorios. Una vez más, el helio se vuelve un factor importante conforme las moléculas pequeñas se difunden hacia delante, arrastrando el polvo medicinal fino con él, a través de arrastre viscoso. Las partículas mayores son depositadas en la porción superior de los pulmones. La velocidad de gas caerá a cero. Las partículas muy finas, por ejemplo, de menos de 1 miera, pueden quedar totalmente suspendidas en el helio sin movimientos de gas. En esta etapa el arrastre viscoso es igual a la velocidad terminal de sedimentación de las partículas. Por lo tanto, se puede aprovechar este fenómeno para preparar formulaciones de fármaco en polvo seco, micronizado, y boquillas de aerosol para líquido, de manera que se suministre partículas de menos de 1 miera de diámetro a los pulmones, que si predominan en la mezcla de partículas suministradas, se reduce la cantidad nominal de fármaco que debe cargarse en el dispositivo para garantizar que se suministre al sitio o los sitios de destino una dosis efectiva, en la profundidad de los pulmones, para terapia sistémica. El tratamiento de enfermedades respiratorias puede utilizar tamaños de partícula mayores ya que puede no ser necesario que lleguen a los alvéolos. El tamaño molecular pequeño, la conductividad térmica elevada y la capacidad térmica alta son propiedades combinadas únicas del helio y el neón. No son propiedades del oxígeno en el contexto de mezclas de helio-oxígeno (contenido de helio de 80% o menos), lo que limitaba la técnica anterior; y la literatura médica se ha enfocado sobre el suministro de partículas o el tratamiento previo al suministro de bronquiodilatadores para el asma, a partir de un MDI. En el suministro de fármaco en polvo se añade el oxígeno únicamente por precaución de seguridad. El helio necesario para empujar el fármaco en polvo fuera del tubo de dosis unitaria, en un cilindro de dosis múltiples de la invención que contiene tubos múltiples, está entre 30 ce y 70 ce, que se inyecta en una corriente continua. Esto se añade a los 230 ce a 270 ce de gas helio inyectados en el separador antes de la inyección del helio y las partículas de fármaco arrastradas. Se entiende que el aire original y el dióxido de carbono original dentro de los pulmones van a diluir el helio. El uso de una fuente a presión de gas provee varias ventajas sobre los inhaladores de polvo de fármaco (DPI) y los MDI existentes. Los DPI existentes usan la inhalación del paciente únicamente; la inhalación del paciente ayudada por un propulsor, o aire comprimido generado por una bomba manual en un DPI, para fluidizar la formulación de fármaco en polvo seco. Un DPI usa también aire comprimido en un cojín de plástico que contiene la formulación de fármaco en polvo seco, como auxiliar para la fluidízación.
LOS INHALADORES DE POLVO DE FÁRMACO La presente invención ofrece varias ventajas sobre las prácticas de fluidizar una formulación de fármaco en polvo seco. Primeramente el volumen de gas y su presión son independientes de la velocidad de inhalación del operador, su capacidad para generar un nivel dado de velocidad de inhalación, si como en algunos dispositivos, se requiere un nivel mínimo o umbral para liberar el polvo para fluidización, o movimiento físico. No son necesarias baterías para comprobar ni reemplazar periódicamente, según se requiera, el sistema impulsado por propulsor. El aire comprimido no tiene que ser bombeado antes de cada dosificación. Puesto que los inhaladores son usados muy frecuentemente por niños y por pacientes de edad, una pequeña fuente de gas comprimido, producida en fábrica, elimina la variabilidad de los niños que siguen instrucciones, y la dificultad de personas de edad artríticas, que tratan de usar un mecanismo pequeño de bomba manual. Una fuente de gas comprimido, producida en fábrica (más de 80% de helio o de neón), tal como un cartucho de 15 a 90 gramos, provee presión y volumen de gas consistentes, lo que, a su vez, genera una fluidización constante y normalizada de una formulación de fármaco en polvo seco para un gran número de dosis desde cada cartucho. Los DPI que se basan en la potencia de inhalación, un propulsor o aire comprimido bombeado a mano, usan todos aire, que procede del ambiente en que se encuentra el usuario. Si el aire es húmedo, puede provocar la formación de grumos de la formulación de fármaco en polvo seco, micronízado, lo que daría por resultado partículas mayores que no llegarían a la región superior de los pulmones, para no hablar de la región profunda de los pulmones. Una fuente de gas comprimido producida en fábrica (más de 80% de helio o neón) puede ser producida como un gas seco, desecado, eliminando este problema de los climas húmedos, que constituyen una parte grande del mercado potencial geográfico de pacientes. Una fuente de gas a presión (más de 80% de helio o de neón), producida en fábrica, también provee la ventaja de una corriente de gas a alta velocidad, que da la ventaja de un impacto más forzoso sobre, y la fluidización de una formulación de fármaco en polvo seco, en comparación con la fuerza generada por el aire inhalado, el aire auxiliado por propulsor alimentado por baterías, o aire comprimido bombeado a mano. El resultado es que el polvo puede fluidizarse y desaglomerarse más completamente, con el resultado de que será más consistente y efectivo el uso de una dosis unitaria de la formulación, y habrá potencíalmente una reducción en la formulación nominal en polvo seco que debe cargarse, ya que es suministrable de manera más consistente. Donde la técnica anterior usa vejigas y depósitos de polvo, la presente invención usa tubos que contienen polvo. El uso de un tubo permite el efecto de que se amplifique la presión de gas, en términos de velocidad generada y del impacto del gas sobre las partículas. Adicionalmente, el impacto del "frente" gaseoso de helio o de neón a alta presión que choca con el polvo es más efectivo al fluídizar el polvo que los inhaladores que operan usando la fuerza variable de inhalación del paciente (aspiración contra soplado para apartar el polvo) o la fuerza más débil del propulsor accionado por aire comprimido, bombeado a mano. Debido a que se prepara el gas comprimido, como helio o neón, en la fábrica y se lo coloca en cartuchos, puede secarse y permanecer así en su cartucho, antes del uso. Ésta es una ventaja sobre todos los demás inhaladores que usan aire ambiental, ya sea inhalado, impulsado por un propulsor o comprimido con una bomba manual pequeña que es parte del inhalador, debido a que el aire ambiental, dependiendo de la ubicación geográfica y/o de la estación del año, puede estar cargado con grados variables de humedad. Esto, a su vez, provocaría variaciones en la fluídización, desaglomeración y agrumación posterior de las formulaciones de fármaco en polvo seco, lo que a su vez, afecta la fracción de partículas finas disponible para la administración pulmonar y la terapia efectiva.
LOS INHALADORES DE DOSIS MEDIDA Otra ventaja de 100% gas helio de bajo peso molecular, comprimido, es que también puede ser usado para suministrar formulaciones de fármaco líquidas. El helio comprimido es un agentes formador de aerosol/atomizador de líquido mucho mejor, debido a su elevada velocidad de liberación y a que no tiene las mismas características de enfriamiento de los CFC líquidos En el caso de la invención, el inserto de dosis múltiples que contiene múltiples dosis unitarias selladas de fármaco líquido, o una fuente de fármaco líquido de dosis múltiples en depósito, está almacenado separadamente del gas comprimido. En los MDI el propulsor y la formulación de fármaco son almacenados juntos, junto con muchos otros ingredientes aditivos adicionales. En el caso de las formulaciones de suspensión de fármaco líquido, los MDI deben ser sacudidos antes de cada uso para tratar de obtener una dosificación consistente, uniforme. En el caso de un fármaco en solución, los cambios de temperatura pueden hacer que el compuesto fármaco, que está empacado con el propulsor, salgan de solución. La administración de aerosol es útil para una variedad de fármacos. Si bien los fármacos históricamente administrados a los pulmones eran para tratar enfermedades respiratorias, el foco ahora es la administración de fármacos a través de la ruta pulmonar, para tratar otras enfermedades y condiciones sistémicas. El foco actual también está en los fármacos para tratar enfermedades y condiciones sistémicas, en lugar de sólo respiratorias. Esto requiere el suministro del fármaco a aquella parte de los pulmones (los alvéolos) donde puede ser absorbido hacía el suministro de sangre arterial. Es de especial interés la capacidad de suministrar moléculas grandes, tales como proteínas o péptidos, en forma de aerosoles en partículas, fluidizados o atomizados, con partículas de 1 a 3 mieras de diámetro, mientras están en su estado muy estable de polvo seco. Los ejemplos de las clases de fármacos que pueden ser formulados para administración pulmonar incluyen las que son para enfermedades crónicas de pulmón obstruido, tales como las clases de agentes comúnmente denominados agentes anticolinérgicos, agentes beta-adrenérgicos, corticosteroides, antiproteinasas, y mucolíticos. Otros productos farmacéuticos terapéuticos para enfermedades respiratorias, usados en forma de polvo seco y/o que pueden ser usados en la presente invención incluyen, pero sin limitación a ellos: benzamil, fenamil, isoproterenol, metaproterenol, agonistas beta-2 en general, proctaterol, salbutamol, fenoterol, ipratropium, fulutropium, oxitropium, dipropionato de beclometasona, propionato de fluticasona, xinafoato de salmeterol, albuterol, sulfato de terbutalina, budesonide, monohidrato de dípropionato de beclometasona, agentes tensioactivos como palmitato de colfosceril, alcohol cetílico y tiloxapol, agonista de P2Y2 (estimula rápidamente el moco y es potencialmente para uso en COPD y CF), dextrano en aerosol (para CF) y polvos de mannítol (para desafío provocativo bronquial). Un ejemplo de otro fármaco terapéutico que podría ser suministrado por la invención es pentamidina para terapia relacionada con el SIDA. Los ejemplos de fármacos de proteínas y hormonas peptídícas, que pueden ser administrados con la invención, que pueden o no estar glicosolados, incluyen: somatosttin, oxitocina, desmopresin, LHRH, nafarelin, leuprolíde, análogos de ACTH, secretin, glucagon, calcitonína, GHRH, hormona del crecimiento, insulina, paratiroides estradiol y hormona estimulante del folículo, y prostaglandina E1. Adicionalmente los genes, los oligonucleótidos, los anticoagulantes, como heparina y tPA, los anti-infeccíosos para tratar infecciones localizadas y sistémícas por bacterias u hongos, las enzimas, los inhibidores de enzima, las vacuna, los anestésicos, los eliminadores de dolor y los agentes que pueden conectar o desconectar ciertos tipos de receptores, o incrementar su respuesta, son posibles fármacos terapéuticos o sustancias inductoras de acción que pueden ser suministrados mediante el uso de la presente invención. La ergotamina para el tratamiento de cefaleas de migraña y la nicotina para sustituir y eventualmente eliminar la adicción al tabaco, también son formulaciones terapéuticas que pueden ser administradas por la invención. Adicionalmente los fármacos de liberación controlada, tales como los que se basan en liposomas y que están diseñados para suministro pulmonar de fármacos, para tratar enfermedades respiratorias y sistémicas, durante un periodo de tiempo, debido a la naturaleza crónica de la enfermedad, o el modo en que responde la enfermedad a la medicación, o el modo en el que opera la medicación, pueden ser administrados por medio de la presente invención. Se ha descrito la invención en términos de sus modalidades preferidas; pero es aplicable más ampliamente, como lo entenderán quienes sean expertos en la materia. El alcance de la invención está limitado únicamente por las reivindicaciones que vienen a continuación
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