RU2333014C2 - Ингалятор сухого порошка - Google Patents
Ингалятор сухого порошка Download PDFInfo
- Publication number
- RU2333014C2 RU2333014C2 RU2004132859/14A RU2004132859A RU2333014C2 RU 2333014 C2 RU2333014 C2 RU 2333014C2 RU 2004132859/14 A RU2004132859/14 A RU 2004132859/14A RU 2004132859 A RU2004132859 A RU 2004132859A RU 2333014 C2 RU2333014 C2 RU 2333014C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- dose
- powder
- nozzle
- air
- particles
- Prior art date
Links
- 229940112141 dry powder inhaler Drugs 0.000 title abstract description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims abstract description 200
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims abstract description 138
- 239000000758 substrate Substances 0.000 claims abstract description 72
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 claims abstract description 29
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 claims abstract description 14
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims abstract description 13
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 7
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 82
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 57
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 54
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 claims description 41
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 claims description 41
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 claims description 41
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 claims description 30
- 238000009826 distribution Methods 0.000 claims description 25
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 19
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 10
- 102000015395 alpha 1-Antitrypsin Human genes 0.000 claims description 7
- 108010050122 alpha 1-Antitrypsin Proteins 0.000 claims description 7
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims description 7
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 7
- 102000004218 Insulin-Like Growth Factor I Human genes 0.000 claims description 6
- 108090000723 Insulin-Like Growth Factor I Proteins 0.000 claims description 6
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 claims description 6
- 101000904173 Homo sapiens Progonadoliberin-1 Proteins 0.000 claims description 4
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 claims description 4
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 claims description 4
- 102000003982 Parathyroid hormone Human genes 0.000 claims description 4
- 108090000445 Parathyroid hormone Proteins 0.000 claims description 4
- 102100024028 Progonadoliberin-1 Human genes 0.000 claims description 4
- 101000996723 Sus scrofa Gonadotropin-releasing hormone receptor Proteins 0.000 claims description 4
- 239000000556 agonist Substances 0.000 claims description 4
- 229940024142 alpha 1-antitrypsin Drugs 0.000 claims description 4
- XLXSAKCOAKORKW-UHFFFAOYSA-N gonadorelin Chemical compound C1CCC(C(=O)NCC(N)=O)N1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)C(NC(=O)C(CO)NC(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C(CC=1NC=NC=1)NC(=O)C1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 XLXSAKCOAKORKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 claims description 4
- 229960001319 parathyroid hormone Drugs 0.000 claims description 4
- 239000000199 parathyroid hormone Substances 0.000 claims description 4
- 102000055006 Calcitonin Human genes 0.000 claims description 3
- 108060001064 Calcitonin Proteins 0.000 claims description 3
- 102000007644 Colony-Stimulating Factors Human genes 0.000 claims description 3
- 108010071942 Colony-Stimulating Factors Proteins 0.000 claims description 3
- 102000003951 Erythropoietin Human genes 0.000 claims description 3
- 108090000394 Erythropoietin Proteins 0.000 claims description 3
- 102000001690 Factor VIII Human genes 0.000 claims description 3
- 108010054218 Factor VIII Proteins 0.000 claims description 3
- 102000002265 Human Growth Hormone Human genes 0.000 claims description 3
- 108010000521 Human Growth Hormone Proteins 0.000 claims description 3
- 239000000854 Human Growth Hormone Substances 0.000 claims description 3
- 102000000589 Interleukin-1 Human genes 0.000 claims description 3
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 claims description 3
- 229960004015 calcitonin Drugs 0.000 claims description 3
- BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N calcitonin Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(N)=O)C(C)C)C(=O)[C@@H]1CSSC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1 BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N 0.000 claims description 3
- 229940047120 colony stimulating factors Drugs 0.000 claims description 3
- 229940105423 erythropoietin Drugs 0.000 claims description 3
- 229960000301 factor viii Drugs 0.000 claims description 3
- 229940063135 genotropin Drugs 0.000 claims description 3
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 claims description 3
- 239000005556 hormone Substances 0.000 claims description 3
- OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N potassium;[2-butyl-5-chloro-3-[[4-[2-(1,2,4-triaza-3-azanidacyclopenta-1,4-dien-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazol-4-yl]methanol Chemical compound [K+].CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C2=N[N-]N=N2)C=C1 OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- XLXSAKCOAKORKW-AQJXLSMYSA-N gonadorelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 XLXSAKCOAKORKW-AQJXLSMYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000005520 cutting process Methods 0.000 abstract description 32
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 abstract description 13
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 8
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 abstract 1
- 238000000034 method Methods 0.000 description 58
- 238000012384 transportation and delivery Methods 0.000 description 17
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 14
- 238000010008 shearing Methods 0.000 description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 12
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 10
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 10
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 10
- 230000003434 inspiratory effect Effects 0.000 description 9
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 7
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 6
- 239000000463 material Substances 0.000 description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 description 6
- 230000009471 action Effects 0.000 description 5
- 230000005520 electrodynamics Effects 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 5
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 5
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 5
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 4
- 230000001133 acceleration Effects 0.000 description 4
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 4
- 239000010419 fine particle Substances 0.000 description 4
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 4
- 238000012385 systemic delivery Methods 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- XWTYSIMOBUGWOL-UHFFFAOYSA-N (+-)-Terbutaline Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC(O)=CC(O)=C1 XWTYSIMOBUGWOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000012404 In vitro experiment Methods 0.000 description 3
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 3
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 3
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 3
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 3
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 3
- 230000005684 electric field Effects 0.000 description 3
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 3
- 125000006850 spacer group Chemical group 0.000 description 3
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 3
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 3
- 102000012673 Follicle Stimulating Hormone Human genes 0.000 description 2
- 108010079345 Follicle Stimulating Hormone Proteins 0.000 description 2
- 101000976075 Homo sapiens Insulin Proteins 0.000 description 2
- 238000005411 Van der Waals force Methods 0.000 description 2
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 2
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 2
- 229940028334 follicle stimulating hormone Drugs 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 2
- 238000002664 inhalation therapy Methods 0.000 description 2
- PBGKTOXHQIOBKM-FHFVDXKLSA-N insulin (human) Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H]2C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3NC=NC=3)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC1=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)=O)CSSC[C@@H](C(N2)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)C1=CN=CN1 PBGKTOXHQIOBKM-FHFVDXKLSA-N 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 2
- 210000003928 nasal cavity Anatomy 0.000 description 2
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 229960000195 terbutaline Drugs 0.000 description 2
- 229960005105 terbutaline sulfate Drugs 0.000 description 2
- KFVSLSTULZVNPG-UHFFFAOYSA-N terbutaline sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O.CC(C)(C)[NH2+]CC(O)C1=CC(O)=CC(O)=C1.CC(C)(C)[NH2+]CC(O)C1=CC(O)=CC(O)=C1 KFVSLSTULZVNPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940126585 therapeutic drug Drugs 0.000 description 2
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- FELGMEQIXOGIFQ-CYBMUJFWSA-N (3r)-9-methyl-3-[(2-methylimidazol-1-yl)methyl]-2,3-dihydro-1h-carbazol-4-one Chemical compound CC1=NC=CN1C[C@@H]1C(=O)C(C=2C(=CC=CC=2)N2C)=C2CC1 FELGMEQIXOGIFQ-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- 229930000680 A04AD01 - Scopolamine Natural products 0.000 description 1
- WKEMJKQOLOHJLZ-UHFFFAOYSA-N Almogran Chemical compound C1=C2C(CCN(C)C)=CNC2=CC=C1CS(=O)(=O)N1CCCC1 WKEMJKQOLOHJLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N Budesonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(CCC)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- STECJAGHUSJQJN-GAUPFVANSA-N Hyoscine Natural products C1([C@H](CO)C(=O)OC2C[C@@H]3N([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)C)=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-GAUPFVANSA-N 0.000 description 1
- ALFGKMXHOUSVAD-UHFFFAOYSA-N Ketobemidone Chemical compound C=1C=CC(O)=CC=1C1(C(=O)CC)CCN(C)CC1 ALFGKMXHOUSVAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STECJAGHUSJQJN-UHFFFAOYSA-N N-Methyl-scopolamin Natural products C1C(C2C3O2)N(C)C3CC1OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N albuterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1 NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002133 almotriptan Drugs 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 239000000168 bronchodilator agent Substances 0.000 description 1
- 229960004436 budesonide Drugs 0.000 description 1
- 239000013590 bulk material Substances 0.000 description 1
- RMRJXGBAOAMLHD-IHFGGWKQSA-N buprenorphine Chemical compound C([C@]12[C@H]3OC=4C(O)=CC=C(C2=4)C[C@@H]2[C@]11CC[C@]3([C@H](C1)[C@](C)(O)C(C)(C)C)OC)CN2CC1CC1 RMRJXGBAOAMLHD-IHFGGWKQSA-N 0.000 description 1
- 229960001736 buprenorphine Drugs 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000009615 deamination Effects 0.000 description 1
- 238000006481 deamination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002716 delivery method Methods 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 229960002428 fentanyl Drugs 0.000 description 1
- PJMPHNIQZUBGLI-UHFFFAOYSA-N fentanyl Chemical compound C=1C=CC=CC=1N(C(=O)CC)C(CC1)CCN1CCC1=CC=CC=C1 PJMPHNIQZUBGLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- MFWNKCLOYSRHCJ-BTTYYORXSA-N granisetron Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)N[C@H]3C[C@H]4CCC[C@@H](C3)N4C)=NN(C)C2=C1 MFWNKCLOYSRHCJ-BTTYYORXSA-N 0.000 description 1
- 229960003727 granisetron Drugs 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- WVLOADHCBXTIJK-YNHQPCIGSA-N hydromorphone Chemical compound O([C@H]1C(CC[C@H]23)=O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O WVLOADHCBXTIJK-YNHQPCIGSA-N 0.000 description 1
- 229960001410 hydromorphone Drugs 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000011810 insulating material Substances 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 229960003029 ketobemidone Drugs 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 238000012153 long-term therapy Methods 0.000 description 1
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 1
- 239000012907 medicinal substance Substances 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 230000000420 mucociliary effect Effects 0.000 description 1
- 229960005254 naratriptan Drugs 0.000 description 1
- UNHGSHHVDNGCFN-UHFFFAOYSA-N naratriptan Chemical compound C=12[CH]C(CCS(=O)(=O)NC)=CC=C2N=CC=1C1CCN(C)CC1 UNHGSHHVDNGCFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 229960005343 ondansetron Drugs 0.000 description 1
- 229940125395 oral insulin Drugs 0.000 description 1
- 239000007935 oral tablet Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 238000005381 potential energy Methods 0.000 description 1
- 239000011164 primary particle Substances 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 229960002052 salbutamol Drugs 0.000 description 1
- -1 salbutamol Chemical compound 0.000 description 1
- STECJAGHUSJQJN-FWXGHANASA-N scopolamine Chemical compound C1([C@@H](CO)C(=O)O[C@H]2C[C@@H]3N([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)C)=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-FWXGHANASA-N 0.000 description 1
- 229960002646 scopolamine Drugs 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 239000012798 spherical particle Substances 0.000 description 1
- 230000003068 static effect Effects 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 229960003688 tropisetron Drugs 0.000 description 1
- UIVFDCIXTSJXBB-ITGUQSILSA-N tropisetron Chemical compound C1=CC=C[C]2C(C(=O)O[C@H]3C[C@H]4CC[C@@H](C3)N4C)=CN=C21 UIVFDCIXTSJXBB-ITGUQSILSA-N 0.000 description 1
- 244000007214 tumbleweed Species 0.000 description 1
- 235000006422 tumbleweed Nutrition 0.000 description 1
- 229960001360 zolmitriptan Drugs 0.000 description 1
- UTAZCRNOSWWEFR-ZDUSSCGKSA-N zolmitriptan Chemical compound C=1[C]2C(CCN(C)C)=CN=C2C=CC=1C[C@H]1COC(=O)N1 UTAZCRNOSWWEFR-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M15/00—Inhalators
- A61M15/0028—Inhalators using prepacked dosages, one for each application, e.g. capsules to be perforated or broken-up
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M11/00—Sprayers or atomisers specially adapted for therapeutic purposes
- A61M11/001—Particle size control
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M15/00—Inhalators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M15/00—Inhalators
- A61M15/0028—Inhalators using prepacked dosages, one for each application, e.g. capsules to be perforated or broken-up
- A61M15/0045—Inhalators using prepacked dosages, one for each application, e.g. capsules to be perforated or broken-up using multiple prepacked dosages on a same carrier, e.g. blisters
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M15/00—Inhalators
- A61M15/0028—Inhalators using prepacked dosages, one for each application, e.g. capsules to be perforated or broken-up
- A61M15/0045—Inhalators using prepacked dosages, one for each application, e.g. capsules to be perforated or broken-up using multiple prepacked dosages on a same carrier, e.g. blisters
- A61M15/0046—Inhalators using prepacked dosages, one for each application, e.g. capsules to be perforated or broken-up using multiple prepacked dosages on a same carrier, e.g. blisters characterized by the type of carrier
- A61M15/0048—Inhalators using prepacked dosages, one for each application, e.g. capsules to be perforated or broken-up using multiple prepacked dosages on a same carrier, e.g. blisters characterized by the type of carrier the dosages being arranged in a plane, e.g. on diskettes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M15/00—Inhalators
- A61M15/0028—Inhalators using prepacked dosages, one for each application, e.g. capsules to be perforated or broken-up
- A61M15/0045—Inhalators using prepacked dosages, one for each application, e.g. capsules to be perforated or broken-up using multiple prepacked dosages on a same carrier, e.g. blisters
- A61M15/0046—Inhalators using prepacked dosages, one for each application, e.g. capsules to be perforated or broken-up using multiple prepacked dosages on a same carrier, e.g. blisters characterized by the type of carrier
- A61M15/005—Inhalators using prepacked dosages, one for each application, e.g. capsules to be perforated or broken-up using multiple prepacked dosages on a same carrier, e.g. blisters characterized by the type of carrier the dosages being arranged on a cylindrical surface
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M15/00—Inhalators
- A61M15/02—Inhalators with activated or ionised fluids, e.g. electrohydrodynamic [EHD] or electrostatic devices; Ozone-inhalators with radioactive tagged particles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M2202/00—Special media to be introduced, removed or treated
- A61M2202/06—Solids
- A61M2202/064—Powder
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Obesity (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Описан ингалятор сухого порошка, содержащий сопло, подложку, дозу лекарственного порошка, обеспечивающий дезагрегирование и рассеивание в воздух агрегатов частиц дозы лекарственного порошка. Настоящее изобретение не требует других источников энергии кроме энергии усилия вдоха, производимого пользователем, для осуществления очень высокой степени дезагрегирования и эффективного рассеивания в воздух терапевтической дозы сухого порошка. Под действием силы всасывания воздуха через сопло частицы терапевтической порошковой дозы, доступные соплу, постепенно дезагрегируются и рассеиваются в поток воздуха, поступающего в сопло. Постепенное дезагрегирование и рассеивание продуцируется эффектом срезания порошка потоком воздуха благодаря относительному движению, индуцированному между соплом и порошковой дозой. Сопло обычно располагается за пределами участка, занимаемого порошком, без доступа к порошку до тех пор, пока воздушный поток в сопло, созданный посредством всасывания, не пройдет пороговую скорость течения. Одновременно с всасыванием начинается относительное движение таким образом, что сопло постепенно пересекает порошковую дозу. Срезающее усилие и инерция воздушного потока настолько мощные, что агрегаты частиц порошковой дозы, прилежащие к входному отверстию движущегося сопла, высвобождаются, дезагрегируются до очень высокой степени и рассеиваются, а затем увлекаются в созданный воздушный поток, проходящий через сопло к пользователю, делающему ингаляцию. 6 з.п. ф-лы, 3 табл., 18 ил.
Description
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ
Настоящее изобретение относится к ингалятору сухого порошка, содержащему сопло, подложку, дозу лекарственного порошка, обеспечивающему дезагрегирование и рассеивание в воздух агрегатов частиц дозы лекарственного порошка.
ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
В настоящее время в медицинских службах введение лекарственных средств осуществляют целым рядом различных способов. По ряду причин, таких как необходимость местного лечения легочных заболеваний взамен инъекционной терапии и необходимость быстрого начала действия, имеется большая заинтересованность во введении лекарственных средств в легкие пациента. Разработано много различных устройств для доставки лекарственных средств в легкое, например аэрозоли под давлением (pMDI (дозирующие аэрозольные ингаляторы под давлением)), небулайзеры и сухие порошковые ингаляторы (DPI).
Несмотря на то что ингаляция лекарственных средств хорошо зарекомендовала себя для местного лечения легочных заболеваний, таких как астма, исследования по использованию легкого в качестве возможного места введения в организм системно действующих лекарственных средств продолжаются. Для местно действующих лекарственных средств предпочтительное осаждение лекарственного средства в легком зависит от локализации конкретного заболевания, поэтому осаждение в верхних, а также в нижних дыхательных путях представляет интерес. Для системной доставки лекарства осаждение лекарственного средства глубоко в легком является предпочтительным и обычно необходимо для максимальной эффективности. Под «глубоко в легком» следует понимать периферические области легкого и альвеолы, где может осуществляться прямой транспорт активного вещества в кровь.
Легкое представляет собой притягательное место для системной доставки лекарственных средств, так как оно предоставляет большую площадь поверхности (примерно 100 м2) для всасывания молекул через тонкий эпителий, что дает возможность быстрого всасывания лекарственного средства. Поэтому легочная доставка имеет преимущество по сравнению с назальной доставкой, а именно возможность достижения достаточно высокой степени всасывания без необходимости использовать усилители всасывания. Пригодность этого пути введения для конкретного лекарства зависит, например, от размера дозы и степени всасывания конкретного вещества.
Критическими факторами для осаждения вдыхаемых частиц в легком являются характер вдоха/выдоха и распределение частиц по их аэродинамическим размерам. Для максимального осаждения в легком вдох должен производится спокойно для снижения скорости воздуха и, соответственно, уменьшения осаждения в верхних дыхательных путях под действием ударной силы.
Для сухих порошковых ингаляторов существуют ограничения по аэродинамическому размеру частиц лекарственного средства для достижения приемлемого осаждения лекарственного средства внутри легкого. Если частица должна попасть глубоко в легкое, то аэродинамический размер частиц обычно должен быть меньше 3 мкм, а для местного осаждения в легком - обычно приблизительно 5 мкм. Частицы большего размера оседают в ротовой полости и в горле. Таким образом, независимо от того, является ли целью местная или системная доставка лекарственного средства, важно сохранить распределение частиц дозы по их аэродинамическим размерам в узких пределах, чтобы обеспечить высокий процент фактически осажденной дозы там, где это будет наиболее эффективно.
Дезагрегирование
Порошки с размером частиц, подходящим для ингаляционной терапии, имеют тенденцию к агрегации, то есть к образованию малых или больших агрегатов, которые сначала необходимо дезагрегировать, а затем вводить частицы в дыхательные пути пользователя. Дезагрегирование определяется как разрушение агрегированного порошка путем использования энергии, например электрической, механической, пневматической или аэродинамической энергии. Некоторые сухие порошковые ингаляторы рассчитаны на внешние источники дезагрегирующей энергии, например механической, электрической или пневматической, а некоторые рассчитаны только на силу вдоха пользователя.
Аэродинамический диаметр частицы - это диаметр сферической частицы, имеющей плотность 1 г/см3, которая обладает такими же инерционными свойствами в воздухе, как и частица, представляющая интерес. Это означает, что аэродинамический диаметр частицы определяется размером первоначальной частицы, формой этой частицы и плотностью этой частицы. Если первоначальные частицы дезагрегированы в воздухе не полностью, агрегат аэродинамически будет вести себя подобно одной большой частице. Поэтому для конкретного лекарственного вещества существует три основных, принципиально разных способа регулировать распределение частиц по их аэродинамическим размерам из сухого порошкового ингалятора (DPI): a) варьированием распределения первоначальных частиц по размерам или б) варьированием степени дезагрегирования, или в) варьированием плотности частиц (делая частицы похожими на перекати-поле).
Существующие в настоящее время ингаляционные устройства, предназначенные для лечения астмы и других легочных заболеваний, обычно доставляют рассеянное лекарственное средство в диапазоне аэродинамических размеров, подходящем для местного осаждения в легких. Такое распределение частиц по их аэродинамическим размерам часто вызвано неэффективной дезагрегацией порошка с размером первоначальных частиц в пределах 2-3 мкм. Таким образом, вдыхаемая доза состоит в основном из агрегатов частиц. Это обуславливает ряд недостатков, наиболее важными из которых являются:
- однородность распределения частиц по их аэродинамическим размерам может существенно меняться от дозы к дозе, поскольку дезагрегирование чувствительно к самым незначительным различиям в условиях вдоха от одной ингаляции к другой;
- распределение частиц доставляемой дозы по их размерам может иметь «хвост» из больших агрегатов, которые будут оседать в ротовой полости и в верхних дыхательных путях.
Лучшую, более устойчивую ситуацию получают при высокой степени дезагрегации лекарственного порошка во вдыхаемом воздухе, так как хорошее дезагрегирование дает лучшую воспроизводимость и эффективность осаждения лекарственного средства в легком. Предпочтительно дезагрегирующая система должна быть как можно менее чувствительной к силе вдоха, производимого пользователем, чтобы распределение доставляемых частиц по их аэродинамическим размерам во вдыхаемом воздухе не зависело от силы вдоха.
Поэтому для эффективной доставки лекарственных средств в легкое имеется потребность в системе, устойчиво генерирующей очень высокую степень дезагрегации лекарственного порошка в тех случаях, когда сила вдоха пациента меняется в разумных пределах. Очевидно, что для системно действующих лекарственных средств, когда необходимо глубокое осаждение в легких, а также для местно действующих лекарственных средств, когда предпочтительно в большей степени местное осаждение в легких, устойчивая высокая степень дезагрегации порошка лекарства является преимуществом. Таким путем распределение частиц по их аэродинамическим размерам будет в меньшей степени зависеть от силы вдоха пользователя. Средний размер частиц, который влияет на картину осаждения в легком, можно регулировать распределением первоначальных частиц в порошке по их размерам. Больший размер первоначальных частиц и идеальное дезагрегирование дают устойчивую систему для местной доставки в легкое.
Очень высокая степень дезагрегации предполагает необходимость следующего:
- соответствующий препарат порошка (распределение частиц по размерам, форма частиц, адгезионные силы, плотность и т.д.);
- соответственно сформированная доза порошка, адаптированная к возможностям выбранного ингаляторного устройства;
- ингаляторное устройство, обеспечивающее в дозе срезывающие усилия достаточной силы, чтобы дезагрегировать порошок (например, турбулентность, столкновение).
Что касается лекарственного препарата, то существует ряд общеизвестных методов достижения подходящего распределения первоначальных частиц по размерам, обеспечивающего возможность надлежащего осаждения в легких высокого процента дозы. Такие методы включают измельчение в струйной мельнице, распылительную сушку и сверхкритическую кристаллизацию.
Существует также целый ряд общеизвестных способов модифицирования сил между частицами и получения таким путем порошка с подходящими адгезионными силами. Такие способы включают модифицирование формы частиц и поверхностных свойств частиц, например пористые частицы и контролируемое образование гранул порошка, а также добавление инертного носителя с большим средним размером частиц (так называемая упорядоченная смесь).
Большинство местно действующих лекарственных средств для ингаляции, имеющихся в настоящее время в продаже, представляют собой довольно небольшие органические молекулы. Примерами используемых лекарственных средств являются стероиды, такие как будесонид, бронходилататоры, такие как салбутамол, и подобные им вещества.
Для многих из этих лекарственных веществ разработка фармацевтических препаратов довольно проста. С другой стороны, новые лекарственные средства как для местной, так и для системной доставки часто содержат биологические макромолекулы с совершенно новыми требованиями к приготовлению препарата.
Многие белки и пептиды потенциально подходят для ингаляционной терапии и некоторые из них находятся на разных стадиях разработки. Некоторыми примерами являются инсулин, ингибитор альфа-1-протеиназы, интерлейкин-1, паратиреоидный гормон, генотропин, колониестимулирующие факторы, эритропоэтин, интерфероны, кальцитонин, фактор VIII, альфа-1-антитрипсин, фолликулостимулирующие гормоны, агонист LHRH (рилизинг-фактор лютеинизирующего гормона) и IGF-I (инсулиноподобный фактор роста I).
Белковые и пептидные лекарственные средства (PPDs) обладают свойствами, которые создают значительные проблемы в приготовлении препарата. В частности, их химическая и ферментативная лабильность практически не допускает возможности получения традиционных лекарственных форм, таких как пероральные таблетки. Поэтому PPDs в настоящее время вводят преимущественно парентерально внутривенными, внутримышечными или подкожными инъекциями. Хотя эти пути обычно удовлетворительны для ограниченного числа введений, проблемы с долговременной терапией существуют. Частые инъекции, необходимые для лечения болезни, разумеется, не являются идеальным способом доставки лекарственного средства и часто приводят к тому, что пациенты плохо соблюдают режим лечения, так как такой режим ограничивает свободу пациента. Кроме того, многие пациенты неохотно соглашаются на инъекции по физиологическим причинам и поэтому инъецируются через большие промежутки времени, чем это требуется по медицинским показаниям.
Инсулин является примером важного пептидного лекарственного средства, когда частые парентеральные введения являются наиболее распространенным путем введения. Большой процент, может быть 5%, человеческой популяции страдает сахарным диабетом. Причиной диабета является нарушение продуцирования или недостаточное продуцирование инсулина. В норме уровень глюкозы в крови постоянно контролируется продуцированием организмом естественного инсулина, но когда в случае диабета этого не происходит, концентрация глюкозы может подняться до высоких и возможно угрожающих жизни уровней. В таких случаях для лечения болезни инсулин в соответствующих количествах должен поставляться извне.
Самостоятельное введение инсулина является немаловажной реальностью и частью повседневной жизни для многих пациентов с диабетом. Обычно пациенту требуется вводить инсулин несколько раз в сутки. Инсулин, введенный перорально, не эффективен, поскольку он разрушается в желудочно-кишечном тракте, в результате чего системные концентрации слишком малы для терапевтического эффекта.
Наиболее распространенным способом введения инсулина является подкожная инъекция, которую делает сам пациент, основываясь на строгом мониторинге уровня глюкозы. Как упомянуто выше, частые инъекции не являются идеальным способом доставки лекарственного средства. Кроме того, для использования подкожного пути существуют фармакокинетические ограничения. Всасывание инсулина после подкожной инъекции довольно медленное. Иногда вплоть до одного часа проходит до того момента, когда уровень глюкозы в крови начинает значительно снижаться. Эта естественная проблема с подкожной доставкой инсулина не может быть решена более частым введением. Для получения физиологически корректных концентраций инсулина в плазме необходимо выбирать другой путь введения.
Доставка белковых и пептидных лекарственных средств (PPDs) через носовой проход обычно характеризуется довольно низкой и вариабельной биодоступностью. Факторы, влияющие на биодоступность из носовой полости, включают ограниченную площадь поверхности (приблизительно 150 см2), большой размер молекул PPDs, мукоцилиарный клиренс и ферментативную деструкцию. Всасывание PPDs из носовой полости можно значительно улучшить с помощью агентов, усиливающих всасывание. Было исследовано довольно большое количество усилителей, и предложенные механизмы заключаются в том, что они открывают непроницаемые перегородки, разрушают мембрану или ингибируют ферменты. Однако усилители проницаемости часто вызывает местное раздражение на назальной оболочке, создавая проблему, которую, как было доказано, трудно решить.
Доставка путем ингаляции аэрозоля инсулина задокументирована еще в 1920-е годы (М.Gänsslen "Uber Inhalation von Insulin"). Естественным состоянием для инсулина в качестве лекарственного вещества все же является форма раствора, так что исторически с 1920-х годов исследования по назальному и легочному введению инсулина были сконцентрированы на различных жидких препаратах инсулина.
Способы изготовления инсулина в виде сухого порошка из жидкого состояния известны и применялись в течение более чем 50 лет, в том числе такие способы, как выпаривание, распылительная сушка и сублимационная сушка (лиофилизация). Однако отсутствовали надежные и экономичные технологии получения порошков инсулина с подходящими свойствами, с одной стороны, и подходящие аппараты для доставки порошка пользователю способом, который обеспечивает эффективную системную доставку, с другой стороны. Это мешало широкомасштабным исследованиям с использованием инсулина в сухих порошковых препаратах. Тем не менее, в начале 1990-х годов Bäckström, Dahlbäck, Edman и Johansson (Therapeutic preparation for inhalation, WO 95/00127) показали, что ингаляция терапевтического препарата, содержащего инсулин и усилитель всасывания, быстро и эффективно приводит к тому, что инсулин всасывается в нижних дыхательных путях. Очевидно, что усилитель был необходим по всей вероятности из-за недостаточной дезагрегации порошка и использования некондиционного порошкового ингалятора. В течение последнего десятилетия было опубликовано множество сообщений с описанием фармакокинетики и фармакодинамики инсулина, доставляемого в легкое человека. В большинстве известных случаев инсулин рассеивали из водного препарата. Однако в начале 1990-х годов было проведено исследование эффекта легочного введения инсулина в форме сухого порошка. Было продемонстрировано, что системная доставка сухого инсулинового порошка может быть выполнена пероральной ингаляцией и что порошок может быстро всасываться через альвеолярные области легких. Например, в US 5997848 продемонстрировано, что системная доставка сухого инсулинового порошка достигается пероральной ингаляцией и что порошок может быстро всасываться через альвеолярные области легких. Однако обратное растворение дозы по-прежнему выглядит низким. Согласно описанию дозировки инсулина имеют общую массу от самого низкого значения 0,5 мг вплоть до 10-15 мг инсулина, и инсулин присутствует в отдельных частицах в концентрации от всего лишь 5% до 99% по массе со средним размером частиц менее 10 мкм.
Ряд факторов делает доставку PPDs в легкое в виде сухих порошков заманчивой альтернативой. PPDs подвержены деструкции различными путями, в том числе деаминированием, гидролизом и окислением. Поэтому достичь приемлемой стабильности фармацевтического продукта во многих случаях может быть трудной задачей. С точки зрения стабильности, твердый препарат, который хранят в сухих условиях, обычно является наилучшим вариантом. В твердом состоянии молекулы обычно относительно стабильны в отсутствие влаги или повышенной температуры. Белки и пептиды средней молекулярной массы растворимы в слое жидкости глубоко в легком и, следовательно, растворяются, обеспечивая быстрое всасывание из легкого.
Что касается представления дозы, то в продаже имеются сухие порошковые системы двух основных классов - типа резервуара, где порошок находится в ингаляторе в виде массы сыпучего материала, и типа разовых доз, где порошок предварительно отмерен в разовые дозы. В первом случае доза отмеряется пациентом с использованием устройства, а во втором случае доза отмерена и заключена производителем в, например, желатиновые капсулы или Al-блистер.
Конкретным случаем предварительно отмеренных доз являются электростатически или электродинамически изготовленные дозы (смотри патенты авторов настоящего изобретения US 6089227, SE 9802648-7, SE 9802649-5 и SE 0003082-5; смотри также US 6063194, US 5714007, US 6007630 и WO 00/22722). Конфигурация изготовленной этим способом дозы может быть специализирована для конкретного применения. Кроме того, имеются также большие возможности для изготовления порошков с заданной внутренней структурой, такой как пористость, которая будет влиять на адгезионные силы между частицами.
Было предложено большое количество различных решений для дезагрегирования лекарственного порошка в DPI. Одним из примеров является использование спейсера, принцип действия которого основан на рассеивании частиц, равномерно распределенных в контейнере, из которого можно делать ингаляцию. В принципе, ингалятор соединен с контейнером, который имеет относительно большой объем и в который инжектируется распыленный порошок. При ингаляции из спейсера распыленный порошок эффективно достигает альвеолей. Этот способ в принципе имеет два недостатка: во-первых, трудности в контролировании количества лекарства, поступающего в легкое, так как неконтролируемое количество порошка прилипает к стенкам спейсера, и, во-вторых, трудности в эксплуатации этого относительно объемистого аппарата.
Внешние источники энергии в дополнение к энергии вдоха, который делает пользователь во время ингаляции, являются обычными в данной области средствами для улучшения технических характеристик ингалятора с точки зрения дезагрегации. Некоторые производители используют электрические пропеллеры, пьезо-вибраторы и/или механическую вибрацию для дезагрегации агломератов. Добавление внешних источников энергии усложняет и удорожает ингаляторы более чем это необходимо, а также повышает возлагаемые на пользователя требования по эксплуатации ингалятора.
Следовательно, имеется потребность в подходящих терапевтических препаратах лекарственных веществ и в способе и системе для обеспечения высокоэффективного дезагрегирования и рассеивания в воздух лекарственного порошка для введения пользователю, вдыхающему его через ингаляторное устройство нового типа.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Согласно изобретению предложен ингалятор (8) сухого порошка, содержащий:
сопло (1), имеющее входное отверстие и выходное отверстие,
подложку (140, 141), причем сопло (1) и подложка (140, 141) выполнены с возможностью перемещения друг относительно друга при всасывании воздуха через выходное отверстие сопла,
дозу лекарственного порошка (180), нанесенную на подложку (140, 141) и имеющую распределение частиц по аэродинамическим размерам, подходящее для терапевтического применения, и регулируемую пористость, отличающийся тем, что
сопло (1) выполнено с возможностью создания локальной высокоскоростной турбулентной воздушной струи, поступающей во входное отверстие сопла, выходящей через его выходное отверстие при всасывании воздуха и одновременном относительном перемещении сопла (1) и подложки (140, 141) и пересекающей при указанном относительном перемещении дозу лекарственного порошка (180), подвергая постепенно указанную дозу воздействию срезающих напряжений и силы инерции указанной воздушной струи и обеспечивая тем самым дезагрегирование и рассеивание в воздух агрегатов частиц внутри указанной дозы (180).
Согласно одному воплощению изобретения предложен ингалятор, в котором указанная доза лекарственного порошка (180) содержит инсулин в качестве фармакологически активного вещества.
Согласно еще одному воплощению изобретения предложен ингалятор, в котором указанная доза лекарственного порошка (180) содержит белок в качестве фармакологически активного вещества.
Согласно еще одному воплощению изобретения предложен ингалятор, в котором указанная доза лекарственного порошка (180) содержит пептид в качестве фармакологически активного вещества.
Согласно еще одному воплощению изобретения предложен ингалятор, в котором указанная доза лекарственного порошка (180) содержит ингибитор альфа-1-протеиназы, интерлейкин-1, паратиреоидный гормон, генотропин, колониестимулирующие факторы, эритропоэтин, интерфероны, кальцитонин, фактор VIII, альфа-1-антитрипсин, фолликулостимулирующие гормоны, агонист LHRH (рилизинг-фактор лютеинизирующего гормона) или IGF-1 (инсулиноподобный фактор роста I) в качестве фармакологически активного вещества.
Согласно еще одному воплощению изобретения предложен ингалятор, в котором указанная доза лекарственного порошка (180) содержит фармакологически активное вещество, оказывающее системное действие.
Согласно еще одному воплощению изобретения предложен ингалятор, в котором указанная доза лекарственного порошка (180) содержит фармакологически активное вещество, оказывающее местное действие в легких пользователя.
В отличие от предшествующего уровня техники настоящее изобретение не требует других источников энергии, кроме энергии от усилия вдоха, производимого пользователем, для достижения очень высокой степени дезагрегирования и эффективного рассеивания в воздух дозы сухого порошка.
Для того чтобы достичь очень высокой степени дезагрегирования и рассеивания в воздух дозы, когда она предоставляется и высвобождается пользователю, делающему ингаляцию через ингалятор нового типа, порошок в этой дозе должен иметь соответствующую пористость. Порошковый препарат, используемый в процессе формирования дозы, также должен иметь распределение частиц по их аэродинамическим размерам, подходящее для намеченного терапевтического применения. Порошок предпочтительно дозируют способами с использованием электростатического или электродинамического поля или их комбинации, но равновозможны и другие способы формирования дозы. Предпочтительно в процессе формирования дозы получают вытянутую дозу заданного размера и контура, а также с соответствующими пористостью и межчастичными адгезионными силами.
Дезагрегирование и рассеивание в воздух порошка в дозе обеспечивается методом срезания порошка потоком воздуха (a powder Air-razor method), который реализован в ингаляторном устройстве нового типа. Под действием силы, с которой пользователь всасывает воздух через ингалятор, воздух проходит через сопло, частицы в порошковой дозе становятся доступными соплу и постепенно дезагрегируются и рассеиваются в поток воздуха, поступающего в сопло. Постепенное дезагрегирование и рассеивание происходит в результате относительного движения сопла и вытянутой дозы. В предпочтительном воплощении порошок наносят на подложку, причем аккумулированный порошок вытянутой дозы обычно занимает участок большей площади, чем площадь входного отверстия сопла. Вначале сопло предпочтительно расположено за пределами занимаемого порошком участка, причем порошок не имеет доступа к соплу за счет относительного движения до тех пор, пока поток воздуха в сопло, созданный всасыванием, не пройдет пороговую скорость течения. Одновременно с всасыванием, производимым пользователем, или сразу после него начинается относительное движение таким образом, что сопло постепенно проходит участок порошковой дозы. Высокая скорость вхождения воздуха во входное отверстие сопла обеспечивает большое срезывающее усилие, турбулентность и инерцию, когда протекающий воздух сталкивается с первой выдающейся точкой границы контура участка вытянутой дозы. В результате, частицы в агрегатах частиц порошка, прилегающего к входному отверстию движущегося сопла, высвобождаются, дезагрегируются до очень высокой степени и рассеиваются, а затем увлекаются созданным потоком воздуха, проходящим через сопло и далее в дыхательные пути пользователя.
Предпочтительный способ введения лекарственной дозы терапевтического сухого порошка, содержащей по меньшей мере одно тонкоизмельченное фармакологически активное лекарственное вещество, пользователю, делающему ингаляцию через ингалятор нового типа, зависит от выбора сухого порошкового препарата, обеспечивающего подходящее распределение частиц по их аэродинамическим размерам. Кроме того, для достижения оптимальных результатов доставки пользователю дозу предпочтительно формируют таким образом, чтобы она имела вытянутый контур, подходящую пористость и дозирующие качества для использования в ингаляторе, реализующем устройство срезания порошка потоком воздуха. Тогда результатом будет доставка дозы в намеченное место действия в дыхательных путях пользователя, отличающаяся непрерывной доставкой дозы с очень высокой степенью дезагрегирования частиц, в силу чего большая часть доставляемой дозы, по массе, будет состоять из тонкодисперсных частиц.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВ
Данное изобретение вместе с дополнительными объектами и их преимуществами можно лучше понять, обратившись к следующему ниже подробному описанию в совокупности с прилагаемыми графическими материалами, в которых
Фиг.1 иллюстрирует виды сверху и сбоку отмеренной дозы, сформированной в виде полосы на намеченном участке неперфорированной подложки;
Фиг.2 иллюстрирует виды сверху и сбоку другой отмеренной дозы, сформированной в виде полосы на намеченном участке неперфорированной подложки;
Фиг.3 иллюстрирует виды сверху и сбоку отмеренной дозы, сформированной в виде полосы на намеченном участке перфорированной подложки;
Фиг.4 иллюстрирует виды сверху и сбоку другой отмеренной дозы, сформированной в виде пятен на намеченном участке перфорированной подложки;
Фиг.5 иллюстрирует виды сверху и сбоку другой отмеренной дозы, сформированной в виде полосы на намеченном участке перфорированной подложки;
Фиг.6 иллюстрирует виды сверху и сбоку отмеренной дозы, сформированной в виде состоящей из двух частей дозы на намеченном участке, по одной части на каждой стороне перфорированной подложки;
Фиг.7 иллюстрирует дозировочный элемент в форме цилиндра с продольными канавками для множества доз;
Фиг.8 иллюстрирует дозировочный элемент в форме цилиндра с кольцевыми канавками для множества доз;
Фиг.9 иллюстрирует дозировочный элемент в форме диска с радиально расположенными канавками для множества доз;
Фиг.10 иллюстрирует дозировочный элемент в форме листа с круглыми лунками для множества доз;
Фиг.11а иллюстрирует вид в разрезе образца дозы на поверхности неперфорированной подложки и расположенного рядом с той же стороны, что и доза, сопла в стартовой позиции перед высвобождением дозы;
Фиг.11b иллюстрирует вид в разрезе образца дозы на поверхности неперфорированной подложки и расположенного рядом с той же стороны, что и доза, движущегося сопла, всасывающего частицы порошка, распыляемого в воздушный поток;
Фиг.12а иллюстрирует вид в разрезе образца отмеренной дозы, сформированной в виде состоящей их двух частей дозы, по одной части на каждой стороне перфорированной подложки, и расположенного рядом с первой стороны подложки сопла в стартовой позиции перед высвобождением дозы;
Фиг.12b иллюстрирует вид в разрезе образца отмеренной дозы, сформированной в виде состоящей из двух частей дозы, по одной части на каждой стороне перфорированной подложки, и расположенного рядом с первой стороны подложки движущегося сопла, всасывающего с обеих сторон частицы порошка, рассеиваемые в воздушный поток;
Фиг.13 иллюстрирует непористую неперфорированную подложку с порошковой дозой на ней и сопло с эллиптическим входным отверстием, расположенное рядом с той же стороны подложки, что и доза;
Фиг.14 иллюстрирует вид сбоку непористой неперфорированной подложки с порошковой дозой на ней и сопла, всасывающего по линии движения частицы порошка и рассеивающего их в воздушный поток;
Фиг.15 иллюстрирует воплощение метода срезания порошка потоком воздуха, показывающее сопло и дозировочный элемент в относительном движении друг к другу в процессе высвобождения порошковой дозы;
Фиг.16 иллюстрирует воплощение ингалятора, сконструированного для применения метода срезания порошка потоком воздуха;
Фиг.17 иллюстрирует разные силы, действующие на стационарную частицу, находящуюся в потоке воздуха; и
Фиг.18 иллюстрирует на блок-схеме основные стадии способа доставки дозы.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ
Настоящее изобретение раскрывает дозу терапевтического сухого порошкового препарата в виде приготовленного заранее лекарственного порошка для ингаляции, который в высокой степени дезагрегируется и увлекается во вдыхаемый воздух при использовании метода срезания порошка потоком воздуха для дезагрегирования и рассеивания частиц порошка в воздух.
Лекарственный порошок содержит одно или более фармакологически активных веществ, таких как белки или пептиды, и возможно один или более эксципиентов. В этом документе термины «порошок» или «лекарственный порошок» использованы для обозначения вещества в форме сухого порошка, который является объектом дезагрегирования и рассеивания в воздух и предназначен для осаждения на выбранной намеченной области, месте действия, дыхательных путей пользователя. Возможные эксципиенты могут подвергаться или не подвергаться дезагрегированию таким же образом, как и активное фармакологическое вещество, в зависимости от модели порошка. Например, упорядоченная смесь содержит эксципиент, характеризующийся частицами, которые значительно больше частиц фармакологически активного вещества. Дополнительными примерами фармакологически активных веществ в сухих порошковых препаратах, которые представляют интерес для введения ингаляцией, являются следующие: кетобемидон, фентанил, бупренорфин, гидроморфон, ондансетрон, гранисетрон, трописетрон, скополамин, наратриптан, золмитриптан, алмотриптан, дигидроэрготамин, соматропин, кальцитонин, эритропоэтин, фоликкулостимулирующий гормон (FSH), инсулин, интерфероны (альфа и бета), паратиреоидный гормон, альфа-1-антитрипсин, агонист LHRH.
Обратимся к Фиг.1-18 графических материалов, где одинаковыми цифрами обозначены одинаковые элементы на нескольких видах. Шесть различных воплощений доз на подложке показаны на Фиг.1-6 в качестве примеров. Каждая из Фиг.1 и 2 иллюстрирует непористую неперфорированную подложку 141 с выбранным отмеченным участком для дозы 160, на которую нанесена основная вытянутая доза порошка 180 в форме полосы, при этом доза имеет случайный контур, подходящий для данного применения. Фиг.3-6 иллюстрируют воплощения, аналогичные воплощению на Фиг.1, но вместо неперфорированной подложки 141 показана перфорированная подложка 140. Характерное различие между перфорированной или пористой подложкой 140, с одной стороны, и непористой или неперфорированной подложкой 141, с другой стороны, заключается в том, что первая пропускает воздух через подложку, включая намеченный участок дозы 160, а последняя - не пропускает воздух. Выбор типа подложки зависит от применения и от выбранного ингаляторного устройства. Проиллюстрированные дозы имеют вытянутые контуры в форме полосы за исключением Фиг.4, которая иллюстрирует вытянутую дозу, сформированную в виде серии последовательных пятен одинаковых или разных размеров. Подложка (несущий элемент) для доз 140, 141 при необходимости может быть изогнута, например, для того, чтобы поместить большой участок дозы в отведенное для этого небольшое пространство дозировочного элемента. Различные типы дозировочных элементов 10, каждый из которых способен вмещать множество доз, представлены на Фиг.7-10. Метод срезания порошка потоком воздуха проиллюстрирован на Фиг.11а, 11b-14, где различные воплощения вытянутых доз 180 соединены с различными подложками 140, 141. Эти графические материалы иллюстрируют, каким образом относительное движение v дозы и сопла 1 дает возможность срезывающим силам воздушного потока, входящего во входное отверстие сопла, постепенно дезагрегировать и рассеивать частицы порошка 101 в воздух 20. Фиг.15 иллюстрирует воплощение метода срезания порошка потоком воздуха, реализованного в ингаляторе нового типа, проиллюстрированного также на Фиг.16.
В предпочтительном воплощении, приведенном в качестве примера на Фиг.11а и 11b, метод срезания порошка потоком воздуха для порошков включает введение регулируемого относительного движения вытянутой дозы порошка 180, такого как инсулин, нанесенного на подложку 141, использованную в качестве несущего элемента для дозы, и соответствующим образом установленного сопла 1, которое собирает и направляет локальный высокоскоростной поток воздуха 20. При наведении входного отверстия сопла на массу порошка на подложке энергия воздушного потока, являющаяся результатом всасывающего усилия, дезагрегирует и рассеивает в воздух частицы 101 доступного порошка, находящегося на подложке. По мере движения сопла по направлению вытянутого контура нанесенного порошка дозы первичные частицы и агрегаты частиц постепенно становятся доступными и подвергаются воздействию срезающей силы и силы инерции потока воздуха, движущегося в сопло. Таким образом, в результате срезания потоком воздуха отдельные частицы постепенно дезагрегируются, высвобождаются, рассеиваются и увлекаются в воздух, поступающий в сопло. Тем не менее, конечный лечебный эффект во многом зависит от порошкового препарата и характеристик первоначальных частиц. Для достижения оптимального лечебного эффекта необходимо, чтобы первоначальные частицы были определенного среднего размера и имели определенное распределение по размерам и были полностью дезагрегированными при доставке. Только тогда большая доля доставляемой дозы будет оседать в намеченной области воздушных путей пользователя, то есть в месте лечебного действия. Доставку можно осуществлять назальным или пероральным введением в зависимости от того, какой тип ингаляторного устройства используется.
Степень агрегации частиц и пористость дозы играют важную роль в получении наилучшей тонкодисперсной фракции и достижении наилучшего рассеивания в воздух порошка по мере того, как он принудительно увлекается воздухом в результате высвобождения. Тонкоизмельченные лекарственные порошки с первоначальным размером частиц ниже 10 мкм исключительно текучие, но имеют тенденцию образовывать агрегаты. Поэтому тонкоизмельченные порошки, которые менее склонны образовывать агрегаты и/или требуют меньших затрат энергии на разрушение образовавшихся агрегатов, предпочтительны при использовании метода срезания порошка потоком воздуха. Например, для облегчения дезагрегирования и рассеивания в воздух активных веществ могут быть использованы пористые частицы или упорядоченные смеси, которые возможно могут содержать фармакологически приемлемые эксципиенты, используемые, например, для разбавления активного вещества или для улучшения одного или более свойств активного вещества, таких как биодоступность или электростатические свойства.
В отличие от предшествующего уровня техники, где порошок в предназначенной для ингаляции дозе обычно находится в форме сильно агрегированной массы порошка, доза по настоящему изобретению характеризуется высокопористой структурой. Поэтому взаимодействия, например адгезия, между разными частицами значительно слабее, чем в предшествующем уровне техники. Кроме того, в предпочтительном воплощении доза характеризуется также вытянутой макроскопической формой, пространственный размер которой по меньшей мере в одном измерении в несколько раз больше, чем в других измерениях. Эти качества обеспечивают дозу порошка, которая гораздо легче рассеивается.
В примере предпочтительного способа формирования отмеренной дозы, содержащей, например, PPDs, используется способ нанесения под действием электростатического или электродинамического поля или их комбинации для нанесения электрически заряженных частиц лекарственного порошка на подложку, такую как электростатический патрон или дозировочный элемент. Сформированная таким образом доза имеет подходящие свойства с точки зрения занимаемого участка, контура порошка, размера частиц, массы, пористости, адгезии и т.д. для легкой дезагрегации и рассеивания в воздух порошка методом срезания порошка потоком воздуха. Однако в предшествующем уровне техники существуют другие способы формирования дозы порошка, например механический, пневматический или химический способы, которые подходят для формирования дозы лекарственного порошка, и такие дозы подходят для использования метода срезания порошка потоком воздуха. Например, дозы могут быть получены традиционными способами объемного или весового дозирования, возможно с последующей обработкой этих доз подачей энергии. Цель подачи энергии, например вибрацией или подачей импульса, - придать дозе оптимальные пространственные и пористые характеристики, которые подходят для использования метода срезания порошка потоком воздуха.
Примером подходящего порошка для использования в ингаляторе является электропорошок. "Электропорошок" определяется как приготовленное сухое порошковое лекарственное вещество с одним или более эксципиентами или без них, отвечающее совокупности требований электротехнических условий по оптимальным электростатическим дозоформирующим характеристикам. Подробности смотри в SE 0002822-5, который включен в данный документ ссылкой на него.
Примером подходящей дозы лекарственного порошка, сформированной на подложке для использования в ингаляторе, является электродоза. Термин "электродоза", приведенный в SE 0003082-5, который включен в данный документ ссылкой, относится к дозе предварительно отмеренного лекарственного порошка, предназначенного для использования в сухом порошковом ингаляторе. Электродоза формируется из электропорошка, содержащего активное порошкообразное вещество или сухой порошковый лекарственный препарат с одним или более эксципиентами или без них, причем эту электродозу формируют на подложке, которая является частью дозировочного элемента.
Предпочтительное воплощение способов формирования дозы включает перенос заряженных частиц лекарственного порошка, выпускаемых из генератора частиц, на намеченный участок подложки. Электрод для переноса частиц организован в форме электрической ирисовой диафрагмы и затвора с ассоциированным электрическим полем для переноса электрически заряженных частиц порошка из генератора частиц на намеченный участок подложки, на который должна быть нанесена предварительно отмеренная доза порошка, и таким образом осуществляется регулирование направления и скорости частиц в процессе формирования дозы. Электрическую ирисовую диафрагму/затвор размещают между генератором частиц и подложкой, так что все частицы должны проходить через ирисовую диафрагму, переносясь на подложку. Эта ирисовая диафрагма действует также как затвор. При отрегулированной амплитуде и частоте приложенного напряжения переменного тока заряженные частицы будут вибрировать в созданном переменном электрическом поле, и только небольшие легкие частицы будут выходить из ирисовой диафрагмы/затвора для последующего переноса в процессе формирования дозы. К тому же, при отрегулированной амплитуде и частоте большинство проходящих заряженных частиц ускоряются и замедляются синхронно с переменным электрическим полем и, соответственно, ударяются о намеченный целевой участок подложки с низкой скоростью и низким импульсом, что приводит к желаемой пористости дозы. Перемещая подложку перпендикулярно средней линии диафрагмы/затвора во время процесса формирования дозы, можно осуществлять формирование на подложке вытянутой дозы любого геометрического контура. Это дает возможность варьировать не только пористость дозы, но и размеры участка дозы так, чтобы вытянутая доза соответствовала выбранному ингалятору и отвечала предполагаемым медицинским требованиям.
Аккумулированная масса активных лекарственных частиц в дозе, которая рассеивается во вдыхаемый воздух методом срезания порошка потоком воздуха, может быть дезагрегирована до по меньшей мере 40% тонкодисперсной фракции (FPF) по массе в расчете на доступные активные лекарственные частицы в дозе порошка. Предпочтительно методом срезания потоком воздуха можно дезагрегировать указанную порошковую массу до по меньшей мере 50% FPF и более предпочтительно до по меньшей мере 60% FPF. В контексте данного документа FPF определяется как массовая доля доставляемых активных лекарственных частиц с максимальным аэродинамическим размером частиц 5 мкм.
Дозировочный элемент 10 может быть выполнен множеством различных способов (Фиг.7-10), которые подходят для ингаляторов различных типов. Дозировочный элемент может нести на себе одну или более доз на подложках 140, 141, как описано в шведском патенте авторов настоящего изобретения SE 504458 С2, который включен в данный документ ссылкой на него. Во всех случаях подходящие подложки могут быть выбраны из электропроводных, диссипативных или изоляционных материалов или комбинаций разных таких материалов для получения оптимальных ингаляционных характеристик отмеренной дозы 180 конкретного лекарственного средства.
Адгезия частиц
Частицы, прилегающие к другим частицам или к подложке, могут сцепляться друг с другом. В суммарную адгезионную силу между частицей и ее окружением, будь то другая частица, агрегат частиц, подложка или их комбинация, будут входить адгезионные силы многих различных типов. Типами адгезионных сил, действующих на частицу, могут быть Ван-дер-Ваальсовы силы, капиллярные силы, электрические силы, электростатические силы и т.д. Относительные величины и диапазоны этих сил изменяются в зависимости, например, от материала, окружения, размера и формы частицы. Здесь термин "адгезионная сила" относится к сумме всех этих сил, действующих на частицу,
Дезагрегирование и увлечение частиц
Главной целью метода срезания порошка потоком воздуха является дезагрегирование и увлечение в воздушный поток нанесенных частиц. Частицы могут быть нанесены на подложку слоями, так что некоторые частицы будут в контакте с подложкой, а другие будут в контакте только с другими частицами. Полное дезагрегирование представляет собой отделение всех частиц друг от друга. Отделение частиц от их окружения включает преодоление адгезионной силы, а также силы трения, действующих на частицу.
Фиг.17 иллюстрирует силы, действующие на частицу. Сила воздушного потока 303, действующая на частицу 101, делится на две части: влекущую силу 305, действующую параллельно воздушному потоку, и подъемную силу 304, действующую перпендикулярно воздушному потоку. Условие высвобождения частицы в статическом состоянии заключается в том, чтобы подъемная и влекущая силы преобладали над силами адгезии 301 и трения 302.
Чтобы полностью или почти полностью дезагрегировать частицы, недостаточно приложить к частицам силу, достаточную для высвобождения и увлечения. Если значительная сила действует на агрегат частиц таким образом, что более или менее одинаковая сила действует на все частицы, то агрегат будет увлекаться в воздушный поток, не дезагрегируясь. Поэтому условие дезагрегации может быть сформулировано следующим образом: разница во внешних силах, действующих на две частицы, должна превышать силы адгезии и трения, удерживающие частицы вместе. Разницы в силе воздушного потока, можно эффективно достичь, приложив срезающие усилия, и метод срезания потоком воздуха создает срезающие усилия в зоне порошка, нанесенного, например, на подложку.
Для создания высокого срезающего напряжения и, соответственно, воздействия значительных срезающих усилий на частицы в методе срезания потоком воздуха используются следующие основные принципы:
- высокая скорость воздушного потока;
- линии обтекания близко к стенке;
- турбулентный поток (побочный эффект высокой скорости).
Нарастание инерции
Низкое давление, создаваемое всасыванием через сопло, вызывает движение потока воздуха в направлении области низкого давления. Нарастание инерции означает ускорение массы в системе, то есть массы самого воздуха, с развитием требуемой высокой скорости потока воздуха после периода ускорения. Скорость потока увеличивается до точки, в которой гидравлическое сопротивление делает дальнейшее увеличение невозможным, если уровень низкого давления не снижается, то есть падение давления не увеличивается или гидравлическое сопротивление не уменьшается.
Распространение срезающей силы
Зона дезагрегации под действием значительных срезающих усилий концентрируется вблизи стенки сопла. Эта концентрированная зона мала по сравнению с участком дозы на подложке, особенно если доза содержит тонкодисперсный порошок высокой пористости. Индуцирование относительного движения сопла и дозы дает возможность небольшой и концентрированной зоне высокого срезающего напряжения проходить через участок, занятый дозой. В зависимости от фактического пространственного распределения порошка в вытянутой дозе и расстояния перпендикулярно направлению движения между порошком и входным отверстием сопла может оказаться, что сопло контактирует с частью порошка. Это не влияет на эффективность метода срезания порошка потоком воздуха. Кроме того, движение сопла относительно порошковой дозы не будет влиять на скорость воздушного потока, поскольку скорость относительного движения намного ниже, чем скорость воздушного потока, поступающего во входное отверстие сопла. Движение сопла принудительно изменяет положение движущейся области низкого давления относительно контура вытянутой дозы в направлении движения. Таким образом, зона высоких срезающих усилий движется по пути, регулируемому относительным движением сопла, в результате высокие срезающие усилия постепенно рассеивают частицы порошка в воздух. Даже если имеется некоторый контакт между соплом и порошком, порошок быстро рассеивается в воздух, не оказывая влияния на скорость относительного движения (смотри Фиг.14, иллюстрирующую случай, где линия движения 2 входного отверстия сопла 3 частично контактирует с порошком 180). Предпочтительно этот путь начинается извне сразу за точкой контакта между зоной высоких срезающих усилий потока воздуха и границей контура порошковой дозы и следует по очертанию контура от начала до конца. Относительное движение, индуцированное между соплом и дозой порошка, способствует достижению и поддержанию необходимых условий, установленных для дезагрегирования всей дозы порошка, а не только ее части. Основными преимуществами, которые дает относительное движение, являются следующие:
- во время начальной фазы ускорения возникает инерция, обеспечивающая высокую скорость воздушного потока;
- срезающие усилия вблизи стенки распространяются на большую зону со временем;
- эффективное использование энергии.
Таким образом, постепенное дезагрегирование и рассеивание лекарственного порошка является неотъемлемым существенным признаком доставки дозы с использованием метода срезания потоком воздуха.
Эффективное использование энергии
Интервал времени дозирования для дезагрегирования и рассеивания порошка методом срезания потоком воздуха в зависимости от применения может быть выбран в пределах временного интервала ингаляции. Большинство ингаляторов предшествующего уровня техники используют силу вдоха пользователя в течение лишь короткого периода. Это означает, что суммарная энергия, используемая для дезагрегации, соответственно низкая в этих ингаляторах, если для дезагрегирования не подводится внешняя энергия. Интервал времени для доставки методом срезания потоком воздуха может быть установлен, например, до 1 секунды, что означает, что сила вдоха в течение этой полной секунды используется для дезагрегирования агрегатов частиц.
Первая задача метода срезания потоком воздуха - высвобождение отдельных тонкодисперсных частиц в воздух, то есть преодоление адгезионных сил, таких как силы Ван-дер-Ваальса, электростатические, гравитационные силы, силы трения и т.д., связывающих частицу с другими частицами в агрегатах порошка и/или с поверхностью подложки. Вторая задача метода срезания потоком воздуха - направить все находящиеся в воздухе частицы в сопло с потерей как можно меньшего количества частиц. Поступающие в сопло частицы далее должны транспортироваться с воздухом в дыхательные пути пользователя с помощью соответствующим образом организованного канала передачи потока. Для решения данных задач требуется источник энергии. Неожиданно было обнаружено, что доступная движущая сила как результат всасывающего усилия при вдыхании, которое делает пользователь, обеспечивает достаточную энергию для срезания порошка потоком воздуха. Показано, что нормальная сила вдоха, произведенного взрослым пользователем, может создавать область низкого давления приблизительно в пределах 1-8 кПа. Хотя давление в таких пределах приемлемо, в предпочтительном воплощении диапазон составляет 1-4 кПа для облегчения пользования большинством людей. Эксперименты показали, что ограниченное пониженное давление или продуцируемое таким образом движущее давление можно использовать с высокой эффективностью, не используя внешние источники энергии в процессе ингаляции. Несмотря на то что метод срезания порошка потоком воздуха в равной степени хорошо работает с использованием внешнего источника энергии, который частично или полностью восполняет энергию всасывания, внешний источник энергии не дает каких-либо преимуществ и поэтому является лишним. Тем не менее, относительное движение порошка и сопла, необходимое для использования метода срезания порошка потоком воздуха, предпочтительно производится не за счет энергии от усилия вдыхания, хотя это вполне возможно. Вместо этого относительное движение может быть организовано множеством различных способов, включая, например, использование механизмов, содержащих пружинные элементы, способные сохранять потенциальную энергию, подводимую пользователем при эксплуатации ингаляторного устройства.
В общем, в предпочтительном воплощении сопло совершает движение от исходного положения до конечного положения, проходя через весь занятый дозой участок за один ход. Предпочтительно исходное положение сопла находится за пределами занятого участка на расстоянии «s» (s≥0 + размер отверстия сопла), чтобы дать возможность инициированному всасыванием воздушному потоку сформироваться через сопло до того, как относительное движение приведет сопло в соседнее с порошком положение. В таком предпочтительном воплощении энергия и срезающее усилие, создаваемые методом срезания порошка потоком воздуха, устанавливаются до того, как они достигнут границы контура вытянутой дозы и начнут атаковать агрегаты частиц порошка. Дополнительное усовершенствование метода срезания порошка потоком воздуха заключается во введении родственного всасыванию запуска потока в сопло таким образом, чтобы результирующая скорость воздуха была достаточно высокой для достижения необходимого эффекта срезания порошка потоком воздуха.
Для сравнения, во многих ингаляторных устройствах предшествующего уровня техники цикл высвобождения порошка начинается с введения порошка в канал, соединяющий входное отверстие для воздуха и выходное отверстие мундштука на конце. Порошок, таким образом, окружен объемом неподвижного воздуха. Этот значительный объем воздуха затем ускоряется за счет всасывающего усилия, обычно производимого пользователем, иногда дополнительно усиленного энергией от внешнего источника, например вибрированием лекарственного порошка или подачей дополнительной струи воздуха под давлением. Весь порошок подвергается этой обработке одновременно, что приводит к неудовлетворительному дезагрегированию всей массы порошка, увлеченного воздухом. Коротко, это означает плохую эффективность, так как не весь порошок подвергается воздействию срезающего усилия на уровне, необходимом для того, чтобы дезагрегирование действительно произошло. Далее, поскольку скорость воздуха, окружающего порошок равна нулю в начальный момент процесса высвобождения, некоторые агрегаты частиц в порошке будут разрушаться хаотично во время фазы ускорения, если срезающее усилие воздушного потока недостаточно сильное для дезагрегирования агрегатов, и, соответственно, они доставляются в виде целых агрегатов. В пределах опубликованных технических условий, согласно настоящему изобретению, в котором использован метод срезания порошка воздушным потоком с заранее приготовленной дозы терапевтического сухого порошка, весь доступный движущемуся соплу порошок действительно подвергается воздействию необходимого для дезагрегации срезающего усилия.
ПРИМЕРЫ ТЕСТОВ
А. Результат теста для инсулина, из группы полипептидов
Для исследования метода срезания порошка воздушным потоком применительно к инсулину был проведен следующий in vitro эксперимент с использованием микронизированного, тонкоизмельченного порошка человеческого инсулина, содержащего 50 мас.% частиц с первоначальным размером частиц менее 2,16 мкм и 90 мас.% менее 3,81 мкм.
| Таблица 1 | |||
| Импактор Андерсона | Скорректированный потоком размер частиц отсечки, мкм | Измеренная масса по ВЭЖХ, мкг | Кумулятивное распределение в импакторе, % |
| Впускное отверстие + Предимпактор | 22,20 | 100,0 | |
| Ступень 0 | 7,66 | 0,00 | 97,5 |
| Ступень 1 | 6,90 | 0,00 | 97,5 |
| Ступень 2 | 4,44 | 93,50 | 97,5 |
| Ступень 3 | 3,60 | 390,20 | 87,0 |
| Ступень 4 | 2,53 | 311,20 | 43,1 |
| Ступень 5 | 1,61 | 63,10 | 8,1 |
| Ступень 6 | 0,84 | 8,70 | 1,0 |
| Ступень 7 | 0,54 | 0,00 | 0,0 |
| Фильтр | <0,31 | 0,00 | 0,0 |
Дозу инсулина в форме полосы приблизительно 3 мм шириной и 15 мм длиной и массой приблизительно 1034 мкг формировали на подложке, используя способ формирования в электродинамическом поле. Затем эту подложку помещали в ингалятор нового типа, содержащий срезывающее воздушным потоком устройство для дезагрегирования и рассеивания порошковой дозы. Мундштук ингалятора соединяли с импактором Андерсона. Затем осуществляли всасывание через мундштук, обеспечивая скорость воздуха 48,2 литра в минуту через ингалятор и в импактор. Доза рассеивалась в воздушном потоке, идущем в импактор, и доставлялась приблизительно через одну секунду. Порошок этой дозы оседал на ступенях импактора. Распределение высокодисперсных частиц доставленной массы на разных ступенях импактора показано в табл.1. Аккумулирование на подложке и в релевантных частях ингалятора, соединенного с импактором, было определено как 145,4 мкг.
Было определено, что доставленная доза составила 888,9 мкг. Все массы определяли методом ВЭЖХ. Было определено, что тонкодисперсная фракция, менее 5 мкм, составила 97,5% от доставленной массы и 83,8% от общей определенной массы.
В. Результат теста для инсулина, из группы полипептидов
Для дополнительного исследования метода срезания воздушным потоком применительно к дозе инсулина был проведен следующий in vitro эксперимент с использованием порошка из той же партии микронизированного, тонкоизмельченного порошка человеческого инсулина, что и в эксперименте А. Инсулин содержал 50 мас.% частиц с первоначальным размером частиц менее 2,16 мкм и 90 мас.% менее 3,81 мкм.
На этот раз дозу инсулина в форме полосы приблизительно 3 мм шириной и 15 мм длиной и массой приблизительно 1220 мкг формировали на подложке, используя способ механического формирования. Дозу взвешивали и затем наносили на подложку, которая вибрировала для равномерного распределения дозы на подложке и для создания пористости. Затем подложку вставляли в ингалятор нового типа, содержащий срезающее воздушным потоком устройство для дезагрегирования и рассеивания порошковой дозы. Мундштук ингалятора соединяли с импактором Андерсона. Затем производили отсасывание через мундштук, обеспечивая скорость воздуха 45,4 литра в минуту через ингалятор и в импактор. Доза рассеивалась в воздушном потоке, идущем в импактор, и доставлялась приблизительно через одну секунду. Порошок этой дозы оседал на ступенях импактора. Распределение высокодисперсных частиц доставленной массы по разным ступеням импактора показано в табл.2. Аккумулирование на подложке и в релевантных частях ингалятора, соединенного с импактором, было определено как 195,1 мкг. Было определено, что доставленная доза составила 676,5 мкг. Все массы определяли методом ВЭЖХ.
| Таблица 2 | |||
| Импактор Андерсона | Скорректированный потоком размер частиц отсечки, мкм | Измеренная масса по ВЭЖХ, мкг | Кумулятивное распределение в импакторе, % |
| Впускное отверстие + Предсепаратор | 102,7 | 100,0 | |
| Ступень 0 | 7,90 | 2,6 | 84,8 |
| Ступень 1 | 7,11 | 25,0 | 84,4 |
| Ступень 2 | 4,58 | 108,9 | 80,7 |
| Ступень 3 | 3,71 | 237,0 | 64,6 |
| Ступень 4 | 2,61 | 146,2 | 29,6 |
| Ступень 5 | 1,66 | 37,3 | 8,0 |
| Ступень 6 | 0,87 | 9,5 | 2,5 |
| Ступень 7 | 0,55 | 7,3 | 1,1 |
| Фильтр | <0,32 | 0,0 | 0,0 |
Было определено, что высокодисперсная фракция, менее 5 мкм, составила 81,5% от доставленной массы и 63,2% от общей определенной массы.
С. Результат теста для тербуталина, пример органической молекулы
Для исследования способа срезания воздушным потоком применительно к общеизвестному терапевтическому веществу был выбран тербуталина сульфат, поскольку он представляет собой местно действующее лекарство и продается в форме порошка для использования в ингаляторах. Был приобретен Turbohaler®, содержащий 50 мг лекарства Bricanyl® (тербуталина сульфат), которое применяется против астмы в качестве бронхолитического вещества, стимулирующего β2-рецепторы.
Был проведен следующий in vitro эксперимент в другой момент времени после А и В с использованием микронизированного порошка лекарства тербуталин из Turbohaler®. Дозы порошка формировали на подложках с использованием способа формирования в электродинамическом поле. Дозы формировали в форме полос приблизительно 3 мм шириной и 15 мм длиной. В настоящем эксперименте использовали дозу массой приблизительно 2239 мкг. Подложку располагали близко к соплу, причем его входное отверстие находилось на той же стороне подложки, что и доза. Диаметр отверстия сопла был слегка больше ширины дозы. Площадь входного отверстия сопла была значительно меньше площади участка, занимаемого вытянутой дозой. Выходное отверстие сопла было соединено с импактором Андерсона. Затем производили всасывание через выходное отверстие сопла и потоку воздуха давали возможность стабилизироваться при скорости воздуха 45,2 литра в минуту, после чего подложку двигали в направлении сопла параллельно полосе дозы так, чтобы доза последовательно засасывалась потоком воздуха, идущим в сопло, и доставлялась в импактор. Доза доставлялась приблизительно через одну секунду. Порошок дозы оседал на ступенях импактора. Распределение частиц доставляемой массы на разных ступенях импактора показано в табл.3. Аккумулирование на подложке и в релевантных частях ингалятора, соединенного с импактором, было определено как 151,2 мкг. Было определено, что доставленная доза составила 2088 мкг. Все массы определяли методом ВЭЖХ.
| Таблица 3 | |||
| Импактор Андерсона | Скорректированный потоком размер частиц отсечки, мкм | Измеренная масса по ВЭЖХ, мкг | Кумулятивное распределение в импакторе, % |
| Впускное отверстие + Предсепаратор | >8 | 516,2 | 100,0 |
| Ступень 0 | 7,12 | 55,6 | 75,3 |
| Ступень 1 | 4,59 | 121,3 | 72,6 |
| Ступень 2 | 3,72 | 182,1 | 66,8 |
| Ступень 3 | 2,61 | 483,1 | 58,1 |
| Ступень 4 | 1,66 | 366,6 | 35,0 |
| Ступень 5 | 0,87 | 277,6 | 17,4 |
| Ступень 6 | 0,51 | 49,4 | 4,1 |
| Ступень 7 | 0,34 | 9,1 | 1,7 |
| Фильтр | <0,3 | 27,2 | 1,3 |
Интерполяцией между ступенями 0 и 1 было определено, что высокодисперсная фракция, менее 5 мкм, составила 73% от доставленной массы и 68% от общей определенной массы.
Данные эксперименты показывают, что способ срезания воздушным потоком применительно к подходящим образом адаптированной и приготовленной дозе лекарственного порошка, сформированной на подложке, может давать очень хорошую эффективность в доставке пользователю дозы с очень высоким выходом тонкодисперсной фракции. Как показано в эксперименте В, можно добиться очень хороших результатов из просто адаптированной дозы (в данном случае инсулин) при использовании метода срезания порошка воздушным потоком для его дезагрегирования и рассеивания, даже если предпочтительный способ формирования дозы в электростатическом или электродинамическом поле дает лучшие результаты с точки зрения дезагрегирования и рассеивания дозы способом срезания воздушным потоком.
В результате оптимизации адгезионной силы в нанесенном порошке между частицами и между частицами и подложкой, в результате оптимизации зоны порошка, в результате оптимизации геометрии сопла и в результате оптимизации скорости относительного движения сопла и порошка дезагрегирование и, следовательно, масса тонкодисперсной фракции с частицами размером, менее или равным 5 мкм, приближаются очень близко к 100% массы доступного лекарственного порошка.
Под регулированием "v" подразумевается, что наиболее подходящий временной интервал дозирования может быть определен как интервал, в течение которого должна происходить доставка пространственно вытянутой дозы. Временной интервал дозирования зависит от нескольких факторов, например намеченной области дыхательных путей, номинальной массы загрузки порошка и типа пользователя для лечения. От начальной точки до конечной точки относительное движение дозы/сопла должно происходить за определенный интервал времени, который обычно находится в пределах от 0,01 до 5 секунд. Распределение во времени следует выбирать в соответствии с применением, то есть следует выбрать точки во времени, когда движение начинается и заканчивается в пределах интервала времени всасывания воздуха, которое имеет место.
Следовательно, важно оптимизировать доставку дозы приготовленного лекарственного порошка с помощью ингаляторного устройства нового типа, которое полностью использует преимущество метода срезания порошка потоком воздуха. Воплощение такого нового ингаляторного устройства раскрыто на Фиг.16. Указанный способ оптимизирует доставку дозы, полностью используя преимущество описанного нового метода срезания порошка потоком воздуха применительно к дозе соответствующим образом приготовленного лекарственного порошка.
Специалисты в данной области техники должны понимать, что в настоящем изобретении могут быть произведены различные модификации и изменения в пределах его объема, который определен прилагаемой формулой изобретения.
Claims (7)
1. Ингалятор (8) сухого порошка, содержащий
сопло (1), имеющее входное отверстие и выходное отверстие,
подложку (140, 141), причем сопло (1) и подложка (140, 141) выполнены с возможностью перемещения друг относительно друга при всасывании воздуха через выходное отверстие сопла,
дозу лекарственного порошка (180), нанесенную на подложку (140, 141) и имеющую распределение частиц по аэродинамическим размерам, подходящее для терапевтического применения, и регулируемую пористость, отличающийся тем, что
сопло (1) выполнено с возможностью создания локальной высокоскоростной турбулентной воздушной струи, поступающей во входное отверстие сопла, выходящей через его выходное отверстие при всасывании воздуха и одновременном относительном перемещении сопла (1) и подложки (140, 141) и пересекающей при указанном относительном перемещении дозу лекарственного порошка (180), подвергая постепенно указанную дозу воздействию срезающих напряжений и силы инерции указанной воздушной струи и обеспечивая тем самым дезагрегирование и рассеивание в воздух агрегатов частиц внутри указанной дозы (180).
2. Ингалятор по п.1, отличающийся тем, что указанная доза лекарственного порошка (180) содержит инсулин в качестве фармакологически активного вещества.
3. Ингалятор по п.1, отличающийся тем, что указанная доза лекарственного порошка (180) содержит белок в качестве фармакологически активного вещества.
4. Ингалятор по п.1, отличающийся тем, что указанная доза лекарственного порошка (180) содержит пептид в качестве фармакологически активного вещества.
5. Ингалятор по п.1, отличающийся тем, что указанная доза лекарственного порошка (180) содержит ингибитор альфа-1-протеиназы, интерлейкин-1, паратиреоидный гормон, генотропин, колониестимулирующие факторы, эритропоэтин, интерфероны, кальцитонин, фактор VIII, альфа-1-антитрипсин, фолликулостимулирующие гормоны, агонист LHRH (рилизинг-фактор лютеинизирующего гормона) или IGF-I (инсулиноподобный фактор роста I) в качестве фармакологически активного вещества.
6. Ингалятор по п.1, отличающийся тем, что указанная доза лекарственного порошка (180) содержит фармакологически активное вещество, оказывающее системное действие.
7. Ингалятор по п.1, отличающийся тем, что указанная доза лекарственного порошка (180) содержит фармакологически активное вещество, оказывающее местное действие в легких пользователя.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE0201125A SE524990C2 (sv) | 2002-04-12 | 2002-04-12 | Preparation av terapeutiskt torrt pulver samt förfarande för uppdelning och spridning i luft av medicinskt pulver |
| SE0201125-2 | 2002-04-12 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2004132859A RU2004132859A (ru) | 2005-08-27 |
| RU2333014C2 true RU2333014C2 (ru) | 2008-09-10 |
Family
ID=20287575
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2004132859/14A RU2333014C2 (ru) | 2002-04-12 | 2003-04-04 | Ингалятор сухого порошка |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6881398B2 (ru) |
| EP (1) | EP1496967A1 (ru) |
| JP (1) | JP2005522494A (ru) |
| KR (1) | KR20040097351A (ru) |
| AU (1) | AU2003222538B2 (ru) |
| BR (1) | BR0309174A (ru) |
| CA (1) | CA2482263A1 (ru) |
| MX (1) | MXPA04010003A (ru) |
| RU (1) | RU2333014C2 (ru) |
| SE (1) | SE524990C2 (ru) |
| WO (1) | WO2003086516A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA200408941B (ru) |
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2467741C2 (ru) * | 2007-10-24 | 2012-11-27 | Маннкайнд Корпорейшн | Доставка активных веществ |
| RU2688020C2 (ru) * | 2014-06-09 | 2019-05-17 | Данс Байофарм Инк. | Самопрокалывающийся картридж с жидким лекарственным средством и связанный с ним дозатор |
| RU2705247C2 (ru) * | 2015-10-01 | 2019-11-06 | Никовенчерс Холдингз Лимитед | Система подачи аэрозоля |
| US11044937B2 (en) | 2014-11-07 | 2021-06-29 | Nicoventures Trading Limited | Solution comprising nicotine in unprotonated form and protonated form |
| US12089640B2 (en) | 2011-02-11 | 2024-09-17 | Nicoventures Trading Limited | Inhaler component |
Families Citing this family (32)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20030235538A1 (en) * | 2002-04-09 | 2003-12-25 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Method for the administration of an anticholinergic by inhalation |
| SE524957C2 (sv) * | 2002-04-12 | 2004-11-02 | Microdrug Ag | Förfarande för uppdelning och fördelning i luft av torrt pulvermedikament |
| SE0303270L (sv) * | 2003-12-03 | 2005-06-04 | Microdrug Ag | Metod för administration av tiotropium |
| SE0303570L (sv) * | 2003-12-03 | 2005-06-04 | Microdrug Ag | Fukt-känslig medicinsk produkt |
| SE0303569L (sv) * | 2003-12-03 | 2005-06-04 | Microdrug Ag | DPI för avlämning av fuktkänsliga medikament |
| SE0303571D0 (sv) * | 2003-12-03 | 2003-12-22 | Microdrug Ag | Medical product for moisture-sensitive medicaments |
| WO2005053647A1 (en) * | 2003-12-03 | 2005-06-16 | Microdrug Ag | Medical product containing tiotropium |
| SE0303269L (sv) * | 2003-12-03 | 2005-06-04 | Microdrug Ag | Medicinsk produkt |
| RU2379062C2 (ru) * | 2004-02-24 | 2010-01-20 | Майкродоуз Терапьютикс, Инк. | Способ и устройство для доставки медикамента на основе синтезирующей струи |
| SE528121C2 (sv) * | 2004-03-29 | 2006-09-05 | Mederio Ag | Preparering av torrpulver för på förhand uppmätt DPI |
| SE530006C2 (sv) * | 2004-06-18 | 2008-02-05 | Mederio Ag | Inhalator som använder balja |
| SE0402345L (sv) * | 2004-09-24 | 2006-03-25 | Mederio Ag | Uppmätt läkemedelsdos |
| SE0402976L (sv) * | 2004-12-03 | 2006-06-04 | Mederio Ag | Medicinsk produkt |
| TWI274641B (en) * | 2005-08-30 | 2007-03-01 | Rexon Ind Corp Ltd | Cutting machine |
| US20070101991A1 (en) * | 2005-11-08 | 2007-05-10 | Mederio Ag | Optimizing release of dry medicament powder |
| GB0616299D0 (en) * | 2006-08-16 | 2006-09-27 | Cambridge Consultants | Drug Capsules for dry power inhalers |
| AU2007309412B2 (en) | 2006-10-25 | 2011-10-20 | Novartis Ag | Powder dispersion apparatus, method of making and using the apparatus, and components that can be used on the apparatus and other devices |
| US8196576B2 (en) * | 2007-02-28 | 2012-06-12 | Microdose Therapeutx, Inc. | Inhaler |
| EP2534958A1 (en) | 2007-12-14 | 2012-12-19 | AeroDesigns, Inc | Delivering aerosolizable food products |
| RU2457855C2 (ru) * | 2008-08-05 | 2012-08-10 | Виктор Владимирович Чалов | Противовирусная и антимикробная композиция |
| US8985101B2 (en) | 2009-05-21 | 2015-03-24 | Microdose Therapeutx, Inc. | Method and device for clamping a blister within a dry powder inhaler |
| MX2011012265A (es) * | 2009-05-21 | 2012-04-11 | Microdose Therapeutx Inc | Sistema de casete rotatorio para inhalador de polvo seco. |
| US9180263B2 (en) * | 2009-07-01 | 2015-11-10 | Microdose Therapeutx, Inc. | Laboratory animal pulmonary dosing device |
| US20110000481A1 (en) * | 2009-07-01 | 2011-01-06 | Anand Gumaste | Nebulizer for infants and respiratory compromised patients |
| EP3431128A1 (en) | 2010-01-05 | 2019-01-23 | MicroDose Therapeutx, Inc. | Inhalation device and method |
| US9757395B2 (en) | 2012-12-20 | 2017-09-12 | Otitopic Inc. | Dry powder inhaler and methods of use |
| US9757529B2 (en) | 2012-12-20 | 2017-09-12 | Otitopic Inc. | Dry powder inhaler and methods of use |
| WO2014155192A2 (en) * | 2013-03-26 | 2014-10-02 | Optinose As | Nasal administration |
| US11554229B2 (en) | 2013-03-26 | 2023-01-17 | OptiNose Inc. | Nasal administration |
| EP3607941A1 (en) | 2013-04-30 | 2020-02-12 | Otitopic Inc. | Dry powder formulations and methods of use |
| ES2922206T3 (es) | 2014-02-20 | 2022-09-09 | Otitopic Inc | Formulaciones de polvo seco para la inhalación |
| WO2018071435A1 (en) | 2016-10-11 | 2018-04-19 | Microdose Therapeutx, Inc. | Inhaler and methods of use thereof |
Family Cites Families (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2087911T3 (es) | 1989-04-28 | 1996-08-01 | Riker Laboratories Inc | Dispositivo de inhalacion de polvo seco. |
| GB9024760D0 (en) | 1990-11-14 | 1991-01-02 | Riker Laboratories Inc | Inhalation device and medicament carrier |
| US5469843A (en) | 1991-11-12 | 1995-11-28 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Inhalation device |
| US5441060A (en) * | 1993-02-08 | 1995-08-15 | Duke University | Dry powder delivery system |
| US5388573A (en) * | 1993-12-02 | 1995-02-14 | Tenax Corporation | Dry powder inhalator medicament carrier |
| US5503869A (en) * | 1994-10-21 | 1996-04-02 | Glaxo Wellcome Inc. | Process for forming medicament carrier for dry powder inhalator |
| US6524557B1 (en) * | 1994-12-22 | 2003-02-25 | Astrazeneca Ab | Aerosol formulations of peptides and proteins |
| US5714007A (en) | 1995-06-06 | 1998-02-03 | David Sarnoff Research Center, Inc. | Apparatus for electrostatically depositing a medicament powder upon predefined regions of a substrate |
| SE504458C2 (sv) | 1995-06-21 | 1997-02-17 | Lars Gunnar Nilsson | Inhalator för elektrisk dosering av substanser |
| US5857456A (en) | 1996-06-10 | 1999-01-12 | Sarnoff Corporation | Inhaler apparatus with an electronic means for enhanced release of dry powders |
| SE517806C2 (sv) * | 1999-11-11 | 2002-07-16 | Microdrug Ag | Doseringsanordning för inhalator |
| SE516555C2 (sv) | 2000-08-04 | 2002-01-29 | Microdrug Ag | Elektropulver |
| SE516554C2 (sv) | 2000-08-31 | 2002-01-29 | Microdrug Ag | Uppmätt elektrodos |
| SE524957C2 (sv) * | 2002-04-12 | 2004-11-02 | Microdrug Ag | Förfarande för uppdelning och fördelning i luft av torrt pulvermedikament |
-
2002
- 2002-04-12 SE SE0201125A patent/SE524990C2/sv not_active IP Right Cessation
- 2002-04-30 US US10/134,597 patent/US6881398B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2003
- 2003-04-04 ZA ZA200408941A patent/ZA200408941B/en unknown
- 2003-04-04 WO PCT/SE2003/000540 patent/WO2003086516A1/en active IP Right Grant
- 2003-04-04 CA CA002482263A patent/CA2482263A1/en not_active Abandoned
- 2003-04-04 AU AU2003222538A patent/AU2003222538B2/en not_active Ceased
- 2003-04-04 MX MXPA04010003A patent/MXPA04010003A/es unknown
- 2003-04-04 KR KR10-2004-7016353A patent/KR20040097351A/ko not_active Application Discontinuation
- 2003-04-04 JP JP2003583526A patent/JP2005522494A/ja not_active Withdrawn
- 2003-04-04 RU RU2004132859/14A patent/RU2333014C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2003-04-04 BR BR0309174-0A patent/BR0309174A/pt not_active IP Right Cessation
- 2003-04-04 EP EP03717839A patent/EP1496967A1/en not_active Withdrawn
Cited By (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2467741C2 (ru) * | 2007-10-24 | 2012-11-27 | Маннкайнд Корпорейшн | Доставка активных веществ |
| US12089640B2 (en) | 2011-02-11 | 2024-09-17 | Nicoventures Trading Limited | Inhaler component |
| RU2688020C2 (ru) * | 2014-06-09 | 2019-05-17 | Данс Байофарм Инк. | Самопрокалывающийся картридж с жидким лекарственным средством и связанный с ним дозатор |
| US11426536B2 (en) | 2014-06-09 | 2022-08-30 | Aerami Therapeutics, Inc. | Liquid drug cartridges and associated dispenser |
| US11044937B2 (en) | 2014-11-07 | 2021-06-29 | Nicoventures Trading Limited | Solution comprising nicotine in unprotonated form and protonated form |
| RU2705247C2 (ru) * | 2015-10-01 | 2019-11-06 | Никовенчерс Холдингз Лимитед | Система подачи аэрозоля |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US6881398B2 (en) | 2005-04-19 |
| ZA200408941B (en) | 2007-12-27 |
| RU2004132859A (ru) | 2005-08-27 |
| MXPA04010003A (es) | 2005-07-01 |
| SE0201125L (sv) | 2003-10-13 |
| US20030192540A1 (en) | 2003-10-16 |
| BR0309174A (pt) | 2005-02-09 |
| JP2005522494A (ja) | 2005-07-28 |
| WO2003086516A1 (en) | 2003-10-23 |
| AU2003222538B2 (en) | 2007-05-03 |
| SE0201125D0 (sv) | 2002-04-12 |
| AU2003222538A1 (en) | 2003-10-27 |
| SE524990C2 (sv) | 2004-11-09 |
| CA2482263A1 (en) | 2003-10-23 |
| EP1496967A1 (en) | 2005-01-19 |
| KR20040097351A (ko) | 2004-11-17 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2333014C2 (ru) | Ингалятор сухого порошка | |
| Knoch et al. | The customised electronic nebuliser: a new category of liquid aerosol drug delivery systems | |
| KR100652532B1 (ko) | 유동 저항이 조절된 에어로졸화 활성 약물의 송달 | |
| US6503481B1 (en) | Compositions for aerosolization and inhalation | |
| KR100246082B1 (ko) | 에어로졸화된약제를전달하는방법및장치 | |
| US10105501B2 (en) | Aerosol generating and delivery device | |
| US20060292081A1 (en) | Methods for preparing pharmaceutical compositions | |
| KR20050000497A (ko) | 공기로 건식 약제 분말을 분해 및 분산 | |
| KR20050000496A (ko) | 분말 에어 레이저 형성 장치 | |
| US20150031543A1 (en) | Compositions for aerosolization of highly conductive solutions | |
| Lalan et al. | Inhalation drug therapy: emerging trends in nasal and pulmonary drug delivery | |
| Bhattacharyya et al. | Inhalation Therapy–Approaches and Challenges | |
| EP1487409B1 (en) | Highly aqueous liquid carrier formulations | |
| Ruby et al. | Antiemetic drugs as a nasal drug delivery-a review | |
| Lalan et al. | Inhalation Drug Therapy: Emerging Trends in Nasal and Pulmonary Drug | |
| MXPA00012795A (es) | Helio y neon como medios para suministrar farmacos en inhalador. | |
| US20070101991A1 (en) | Optimizing release of dry medicament powder | |
| AU2008203785A1 (en) | Compositions for aerosolization and inhalation | |
| MXPA01003614A (en) | Flow resistance modulated aerosolized active agent delivery | |
| AU2004235631A1 (en) | Compositions for aerosolization an inhalation |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20090405 |