KR20040097351A - 치료학적 건조 분말 제제 - Google Patents

치료학적 건조 분말 제제 Download PDF

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Abstract

본 발명은 흡입에 적합한 적어도 하나의 기질 멤버에 방출되어 침착되는 약제의 액티브 기질를 포함하고, 새로운 형태의 흡입기 장치에 적용하기 위한 치료 건조 분말 재제에 있어서,
상기 치료 건조 파우더 재제는 의도된 치료목적 및 행위측을 위해 적합한 공기역학상의 분말분산체를 제공하며,
치료 건조 분말 재제의 계량된 분량이 정전 또는 정전다이너믹 필드 방법 또는 상기 두 방법의 결합에 의한 방법을 적용하여 기질 멤버에 형성되며,
상기 계량된 분량은 사용자의 흡입 가능한 시간내의 사전 규정된 기간동안 계속적인 전달에 적합하도록 기질 멤버에 공간적으로 신장되며,
신장되고 계량된 투여 재제의 기공이 상기 신장된 투여 재제가 새로운 타입의 흡입기 장치에서 흡입에 유용하고 사용자의 관리에 적합하게 되도록 투여 외형을 선택할 수 있도록 제어되며,
치료 건조 분말 제제의 투여량은 새로운 타입의 흡입기 장치를 통하여 사용자 흡입에 상기 투여량을 전달하기 위해 분말 에어-레이저 방법을 적용하는 것에 의해 에어속으로 분산 및 확산되기 적합하도록 준비되어 지는 것을 특징으로 하는 치료 건조 분말 재제에 관한 것이다.

Description

치료학적 건조 분말 제제{Therapeutic dry powder preparation}
약을 투여하는 것은 오늘날 의학 서비스에서 다양한 방법으로 수행된다. 폐병의 국소 치료, 주사 요법의 대체 및 작용의 빠른 발병을 위한 것과 같은 많은 이유때문에 환자의 폐에 약을 투여하는 것에 많은 관심이 있다. 예를 들면, 압력이 가해진 에어로솔(pMDIs), 분무기 및 건조 분말 흡입기(DPIs)와 같은 많은 다른 장치는 폐로 약을 전달하기 위해 개발되었다.
이미 약을 흡입하는 것은 천식과 같은 폐병의 국부 치료를 위해 확립되었지만, 시스템적으로 활성화하는 약을 몸 안으로 가능한 들어가게 함으로써 폐를 활용가능하게 하기 위해 많은 연구는 계속되고 있다. 국부적으로 활성화하는 약을 위해, 폐로의 약의 바람직한 데포지션은 특정 질환의 국한에 의존하고 상부 뿐만 아니라 하부 기도로의 데포지션하는 것이 유익하다. 약물의 시스템적 전달을 위해,약의 깊은 폐 데포지션은 바람직하게 되고 보통 최대 효과를 위해 필요하다. 깊은 폐로 말초 폐와 꽈리를 이해할 수 있으며, 피로 활성 물질을 곧바로 운반하는 것이 발생할 수 있다.
폐는 얇은 상피를 거쳐 분자를 흡수하기 위해 넓은 표면 면적(약 100㎡)을 제공하는 것처럼 약을 시스템적으로 운반하기 위한 흥미있는 사이트인데, 그것으로서 약 흡수를 빠르게 할 가능성을 준다. 그러므로 폐로의 전달은 코로의 전달에 비교하면 이로운데, 즉 증강인자의 필요없이 충분히 높은 흡수를 얻는 것이 가능하다. 특정한 약을 위한 이런 루트로의 투여의 가능성은 예를 들어, 특정한 물질을 위한 흡수의 확장과 투여 사이즈에 의존한다.
폐로 흡입된 입자의 데포지션을 위한 중대한 요인은 흡기/호기 패턴 및 입자의 공기역학 사이즈 살포이다. 폐 데포지션을 최대로하기 위해, 흡기는 대기 속도를 줄이도록 조용한 방식(calm manner)으로 발생해야 하고 그로인해 상부 흡입기의 기관으로 밀착함으로써 데포지션을 줄인다.
건조 분말 흡입기를 위해 폐내로 받아들일 수 있는 약의 데포지션을 획득하기 위한 약 입자의 공기역학 입자 크기에 제한이 있다. 입자가 깊은 폐내로 도달한다면 공기역학 입자 크기는 전형적으로 3㎛보다 작을 것이고, 국소 폐 데포지션을 위해, 전형적으로 약 5㎛가 될 것이다. 더 큰 입자 사이즈는 입과 목에 쉽게 들러붙을 것이다. 그러므로, 목적이 약의 국소 혹은 약의 시스템적 운반인지에 관계없이, 가장 효과적일 곳에서 실제적으로 데포짓되는 투여량의 높은 비율을 보장하기 위해 타이트한 제한내로 투여량의 살포를 공기역학 입자 사이즈로 유지하는 것이중요하다.
탈-응집(De-aggregation)
흡입 요법을 하기 위한 적당한 입자 사이즈를 갖은 분말은 응집, 다른 말로 보다 더 작은 혹은 보다 더 크게 응집을 형성하는 경향을 갖는데, 그 후 입자가 사용자의 기도내로 들어오기 전에 탈-응집된다. 탈-응집은 도입된 에너지, 예를 들면, 전기적, 기계적, 공기 작용 혹은 공기 역학상의 에너지에 의해 응집된 분말을 분쇄함으로써 생성된다. 일부 건조 분말 흡입기는 탈-응집하는 분말 예를 들면, 기계적, 전기적 혹은 공기 작용과 같은 외부 근원에 의존하는데, 그래도 일부는 사용자의 흡입기에 의해 제공된 분말에 의존한다.
공기 역학상의 입자의 지름은 1g/㎤의 밀도를 갖는 구 입자의 지름인데, 중요한 입자로써 대기에서 동일 관성 특성을 갖는다. 이것은 공기 역학상의 입자 사이즈가 최초의 입자 사이즈, 입자의 모양 및 입자 밀도에 의해 결정된다는 것을 의미한다. 최초의 입자가 대기에서 불완전한 탈-응집이 되면, 응집은 하나의 큰 입자처럼 공기역학상으로 작용할 것이다. 그러므로, 특정한 약물을 위해 세가지 요인이 있는데, 주로 건조 분말 흡입기(DPI)로부터 다양한 공기 역학상 입자 사이즈 살포를 위한 서로 다른 방법인데 a) 가지각색의 최초의 입자 사이즈 살포 혹은 b) 가지각색의 탈-응집의 정도 혹은 c) 가지각색의 회전초처럼 보이는 입자를 만드는 입자 밀도에 의한다.
천식 및 다른 폐병을 위해 의도된, 현행의 흡입기 장치는 일반적으로 국소 폐 데포지션을 위해 적당한 공기 역학상의 사이즈 범위로 에어솔식으로된 약을 운반한다. 이 공기 역학상의 입자 사이즈 살포는 종종 2~3㎛ 범위내의 최초의 입자 사이즈를 갖는 분말의 비효율적인 탈-응집에 의해 야기된다. 그러므로, 흡인된 투여량은 큰 입자의 응집을 이룬다. 이것은 몇가지 불이익을 가져오지만 대부분은 중요하다:
서로 다른 투여량 사이에 공기 역학상 입자 사이즈 살포의 획일은 매우 가지각색으로 변할 것인데, 탈-응집은 들숨 조건에서 한번의 흡입에서 다음 흡입으로의 하찮은 차에 민감하기 때문이다.
운반된 투여량의 입자 사이즈 살포는 큰 응집의 테일(tail)을 갖는데, 입과 상부 기도에서 데포짓 될 것이다.
보다 더 좋고 보다 더 신뢰할 수 있는 상황은 흡입된 공기에서 약물 분말의 탈-응집의 높은 정도에서 얻어지는데 좋은 탈-응집은 폐내로의 약 데포지션의 더 좋은 반복가능성과 효율성을 준다. 탈-응집 시스템은 흡입된 공기로 운반된 공기 역학상 입자 사이즈 살포가 흡입 노력에 독립하기 때문에 사용자에 의해 생산된 흡입 노력에 감각이 둔하도록 되는 것이 바람직하다.
그러므로, 폐로 약을 효율적으로 전달하기 위해선 환자의 흡입 노력이 적당한 제한 내에 다양화될 때 약물 분말의 탈-응집을 매우 높은 정도로 발생하는 안정된 시스템이 필요하다. 이것은 깊은 폐 데포지션이 소용되는 시스템적으로 활성화하는 약을 위해 명백하지만 국소적으로 활성화하는 약에서도 명백한데, 보다 더 국소 폐 데포지션이 바람직하게 되고, 의학 분말의 탈-응집의 일정하게 높은 정도가 유리하다. 이런 방식으로 공기 역학상 입자 사이즈 살포는 사용자 흡입 노력에 덜의존할 것이다. 폐내로의 데포지션 패턴에 영향을 주는 평균 입자 사이즈는 분말내 입자의 최초의 입자 사이즈 살포에 의해 제어될 수 있다. 보다 더 큰 최초의 입자 사이즈와 좋은 탈-응집은 국소 폐 전달을 위한 신뢰있는 시스템을 제공한다.
탈-응집의 매우 높은 정도는 후속의 필요한 단계를 가정한다.
분말의 적당한 제형(입자 사이즈 살포, 입자 모양, 접착력, 밀도등)
적당하게 형성되는 분말의 투여량은 선택된 흡입기 장치의 가능성에 적합하다.
흡입기 장치는 투여량으로 탈-응집 분말(예를 들면, 거칠게, 꽉 채워)에 충분한 세기의 베는 힘을 제공한다.
약 제형에 의존하는 것은, 투여량의 높은 비율을 위해 정확한 폐로 데포지션을 하기 위한 잠재성을 보장하기 위해 적당한 최초의 입자 사이즈 살포를 얻기 위해 잘 알려진 다수의 기술이 있다. 그러한 기술은 제트-밀링(jet-milling), 스프레이-드라잉(spray-drying) 및 슈퍼-크리티컬 크리스탈리제이션(super-critical crystallization)을 포함한다.
입자들 사이의 힘을 조절하기 위해 잘 알려진 다수의 기술이 있고 그러한 방식으로 적당한 접착력을 갖는 분말을 얻을 수 있다. 그러한 방식은 입자의 모양의 조절 및 입자의 표면 특성을 포함하는데, 예를 들면, 다공성의 입자 및 파우더 알갱이의 제한된 형식, 뿐만 아니라 평균 입자 사이보다 더 큰 비활성 운반자를 첨가하는 것등이다(소위 주문된 혼합으로 불린다)
마켓에서 즉시 흡입하기 위한 대부분 국부적으로 활성화하는 약은 다소 작은유기체의 분자이다. 이용된 약의 예는 버드소나이드(budesonide)와 같은 스테로이드, 살버타몰(salbutamol)과 같은 브론코딜레이터(broncodilators) 및 비슷한 물질을 포함한다.
이런 많은 약물때문에, 제약 형식 발달 과업은 다소 간단하다. 반면에, 국소 및 시스템적 운반을 위한 새로운 약은 종종 형식에 의존하는 완전히 새로운 생물학상의 고분자를 포함한다.
대다수의 프로테인 및 펩티드는 흡입 요법을 위해 적당하게 될 잠재성을 갖고 있고, 그들 중 일부는 발달의 다양한 단계에 있다. 일부 예는 인슐린, 알파1-프로이나아제 반응 억제제, 인터류킨 1, 부갑상선 호르몬, 제노트로핀(genotropin), 콜로니 자극하는 요인(colony stimulating factors), 에리스로포이에틴(erythropoietin), 인터페론(interferons), 칼시토닌, 요인 Ⅷ, 알파-1-안티트립신(alpha-1-antitrypsin), 소낭 자극하는 호르몬(follicle stimulating hormones), LHRH 작용 약 및 IGF-Ⅰ등이 있다.
프로테인 및 펩티드 약은 중요한 제형 요구를 소개한 특징을 갖는다. 특히 그들의 화학적 및 실용적인 효소의 활동은 오랄 타블렛과 같은 전통적 투여 제형을 방지한다. 그러므로 PPDs는 일반적으로 비경구의 정맥주사, 근육내 혹은 피하 주사로써 주로 투여된다. 이런 루트는 일반적으로 다수의 제한된 투여를 위해 만족하지만 장기 치료에는 문제가 있다. 질병의 관리를 위해 필요한 빈번한 주사는 물론 약 전달의 이상적인 방법이 아니고 종종 환자의 자유를 침해하는 것과 같은 낮은 참을성을 가져온다. 더군다나, 많은 환자는 심리적 이유 때문에 주사를 꺼려하고 그러므로 의학상 바람직한 것보다 더 긴 시간 간격을 두고 주사를 해야한다.
인슐린은 빈번한 비경구 투여가 투여의 가장 일반적인 방법인 경우 중요한 펩타이드 의약의 예이다. 사람 인구의 많은 비율, 약 5%가 당뇨병으로 고통을 받고 있다. 당뇨병은 손상되거나 불충분한 인슐린 생산에 의해 유발된다. 일반적으로 혈액 글루코스 수준은 신체의 천연 인슐린 생산에 의해 연속적으로 조절되지만, 이것이 당뇨병의 경우에 발생하지 않는 경우, 글루코스 농도는 높아질 수 있으며 생명을 위협하는 수준일 수 있다. 이러한 경우, 적합한 양의 인슐린은 질병의 관리를 위해 외부에서 공급해야 한다.
인슐린의 자체-투여는 당뇨병을 갖는 다수의 환자에 있어서는 중요한 현실이고 매일 일상의 일부이다. 경구적으로 제공된 인슐린은, 인슐린이 위장관내에 흡수되지 않아서, 치료학적 효과를 위한 전신계 농도가 너무 낮게 되기 때문에 효과적이지 않다.
인슐린 투여의 가장 일반적인 방법은 글루코스 수준을 밀접하게 조절하는 것을 기본으로 하는 환자에 의한 피하 주사이다. 상기한 바와 같이, 빈번한 주사는 약물 전달의 이상적인 방법이 아니다. 추가로, 피하 경로를 이용하는 경우 약리역학적 한계가 존재한다. 피하 주사 후의 인슐린의 흡수는 더 느리다. 종종 혈중 글루코스 수준이 상당히 감소되기 시작하기 전에 1시간까지 소요된다. 피하 인슐린 전달과 관련된 이러한 고유한 문제점은 보다 빈번한 투여를 사용해서 해결할 수 없다. 심리학적으로 정확한 플라즈마 인슐린 농도를 수득하기 위하여, 또다른 투여 경로를 선택할 필요가 있다.
비강 통로를 통해 단백질 및 펩티드 약물(PPD)을 전달하면 일반적으로 비교적 낮고 가변적인 생이용가능성을 제공한다. 비강으로부터의 생이용가능성에 영향을 미치는 인자는 제한된 영역(대략 150㎠), 큰 분자크기의 PPD, 점막적 제거 및 효소적 분해를 포함한다. 흡수 증진제의 도움으로, 비강으로부터의 PPD의 흡수는 상당이 증진될 수 있다. 보다 다수의 증진제를 시험하였으며 제안된 메카니즘은 이들이 단단한 연결부를 개방하고, 막을 손상시키거나 효소를 억제한다. 그러나, 침투 증진제는 종종 비강 막상에 국부 자극을 일으켜서 해결하기 어려운 문제점을 일으킨다.
에어로졸화된 인슐린의 흡입에 의한 전달은 1920년대까지 거슬러 올라가서 문서화되어 있다[참조: M. Gansslen "Uber Inhalation von insulin"]. 의학 물질로서의 인슐린에 대한 천연 상태는 여진히 용액 형태이기 때문에, 역사적으로 비강 및 폐 투여에 대한 1920년대 이후의 연구는 각종 액체 형태의 인슐린에 집중되었다.
액체 상태로부터 건조 분말의 인슐린을 제조하는 방법은 증발, 분무-건조 및 동결-건조와 같은 방법을 포함하여 50년 이상 동안 공지되었으며 적용되어 왔다. 그러나, 한편으로는 적합한 특성을 갖는 인슐린 분말을 제조하고 다른 한편으로는 분말을 효과적인 전신계 전달을 보장하는 방법으로 사용자에게 전달하는 적합한 장치에 대한 신뢰할만하고 경제적인 기술은 부족한 실정이다. 이는 주된 연구가 건조 분말 제형중에 인슐린을 사용하는 것을 막아왔다. 그러나, 1990년대 초기에 백스트롬, 다흘박, 에드만 및 요한쓴(Backstrom, Dahlback, Edman and Johansson)[참조: Therapeutic preparation for inhalation WO 95/00127]은 인슐린 및 흡수 증진제를 함유하는 치료학적 제형의 흡입이 인슐린을 하부 호흡관내에 신속하고 효과적으로 흡수되로록하는 것을 밝혀내었다. 상기 증진제는 분말의 분충분한 탈-응집 및 불양한 건조 분말 흡입기로 인하여 십중팔구는 필요하다는 것이 입증된다. 지난 십년 동안, 사람의 폐에 전달된 인슐린의 약리동력학 및 약리역학을 기술하는 다수의 보고서가 발표되었다. 대부분의 보고된 경우에서, 인슐린은 수성 제제로부터 분무시켜 왔다. 그러나, 1990년대 초에 건조 분말중의 인슐린의 폐 투여 효과에 대한 연구가 일부 수행되었다. 건조 인슐린 분말을 전신 전달하는 것은 경구 흡입에 의해 성취할 수 있으며 당해 분말은 폐의 폐포 영역을 통해 신속하게 흡수될 수 있는 것으로 입증되었다. 예를 들면, 미국 특허 제5,997,848호에는, 건조 인슐린 분말을 전신 전달하는 것은 경구 흡입에 의해 성취하며 당해 분말은 폐의 폐포 영역을 통해 신속하게 흡수될 수 있다는 것이 입증되어 있다. 그러나, 투여량 용해는 여전히 낮은 것으로 보인다, 당해 기술내용에 따라서, 인슐린 투여량은 총 중량이 인슐린 최저치 0.5mg 내지 10-15mg이며, 인슐린은 개개의 입자중에 단지 5%에서 99%까지 존재하며 입자의 평균 크기는 10㎛ 이하이다.
매력적인 선택사항인 건조 분말로서 폐에 PPD를 전달하는 데 있어서 다수의 인자가 작용한다. PPD는 탈아미드화, 가수분해 및 산화를 포함하는 수개의 분해 경로에 민감하다. 따라서, 약제학적 생성물의 허용되는 안정성은 다수의 경우에 곤란한 작업일 수 있다. 안정성의 관점에서, 건조 조건하에 저장된 고체 제형은 일반적으로 최선의 선택이다. 고체 상태에서, 이러한 분자들은 일반적으로 수분의부재하에서나 승온에서 비교적 안정하다. 적절한 분자량의 단백질 및 펩티드는 깊은 폐속의 유체층에 불용성이며, 이에 따라 폐로부터 신속하게 흡수되도록 한다.
투여량의 프리젠테이션으로 돌아가서, 건조 분말 시스템의 2가지 주요한 종류, 즉 상기 분말이 흡입기 속에 벌크로서 존재하는 경우의 저장소 형태와, 상기 분말이 단일 투여량내로 예비-계량도는 경우의 단일 투여량 형태를 시장에서 이용할 수 있다. 첫번째 경우에서, 투여량은 장치를 이용하는 환자에 의해 계량되는 반면, 두번째 경우에는 투여량은, 예를 들면 제조업자에 의한 젤라틴 캡슐 또는 A1-블리스터 내로 계량되고 포함된다.
예비 계량된 투여량의 특수한 경우는 정전적으로 또는 전자역학적으로 제조된 투여량이다[참조: 본 출원인의 미국 특허 제6,089,227호 및 본 출원인의 스웨덴 특허 제SE 9802648-7호, 제SE 9802649-5호 및 제SE 0003082-5호; 또한 미국 특허 제6,063,194호, 제US 5,714,007호, 제US 6,007,630호 및 국제 특허출원 제WO 00/22722호]. 이러한 방법으로 제조된 투여량의 윤곽은 특정한 적용에 적합하게 조절할 수 있다, 또한, 입자들 상이에 응집력에 영향을 미치게 되는 다공도와 같은 내부 분말 구조를 조절할 많은 기회도 존재한다.
의약 분말을 DPI 속에 탈-응집시키는 다수의 상이한 개념이 개발되어 왔다. 한가지 예는 흡입이 일어날 수 있는 용기 속에 균일하게 분배된 에어로졸화된 입자를 갖는 것을 기본으로 하는 분리기를 사용하는 것이다. 원칙적으로, 흡입기는 비교적 큰 용적을 간는 용기로 커플링되며 이 속에서 분말 에어로졸이 주사된다. 부리기로부터 흡입되는 경우, 에어로졸화된 분말은 소포에 효과적으로 도달하게된다. 이 방법은 원칙적으로 두가지 단점이 있는데, 그 첫째는 조절되지 않은 양의 분말이 분리기의 벽에 들러붙음에 따라 폐로 방출된 의약의 양을 조절하기 곤란하다는 점이고 두번째는 비교적 공간을 필요로하는 장치를 취급하는데 있어서의 곤란성이다.
흡입 작용 동안에 사용자가 제공한 흡입 에너지를 증폭시키기 위한 에너지의 외부 공급원은 탈-응집의 면에서의 성능을 증진시키기 위한 선행기술의 흡입기에서 일반적인 방법이다. 일부 제조업자는 전기적으로 구동되는 프로펠러, 피에조-진동자(piezo-vibrator) 및/또는 기계적 진동을 이용하여 응집물을 탈-응집시킨다. 에너지의 외부 공급원을 부가하는 것은, 흡입기를 유지함에 있어서 사용자에게 요구되는 사항을 증가시키는 것 외에도, 필요한 것보다 더 복잡하고 고가인 읍입기를 유발시키게 된다.
따라서, 새로운 형태의 흡입기 장치를 통해 흡입하는 사용자에게 투여하는 것과 관련하여 의약 물질의 적합한 치료학적 제형 및 매우 효과적인 탈-응집 및 의약 분말의 공기중으로의 분산을 제공하기 위한 필요성이 존재한다.
발명의 요약
질환에 따라, 국부 또는 전신 치료를 제공하기 위해 사용자의 기도 속으로 흡입시키고자 하는 계량된 의약 투여량 형태의 치료학적 건조 분말 제형, 및 의약 분말의 투여량을 공기내로 효과적으로 탈-응집시키고 분산시키기 위한 방법 및 보다 구체적으로는 의약 분말의 투여량을 사용자에게 투여하는 시스템이 기재되어 있다.
선행기술과 대조적으로, 본 발명은 매우 고도의 탈-응집 및 공기중의로의 건조 분말 투여량의 효과적인 분산을 생성하기 위한 사용자에 의한 흡입 노력의 힘 외에도 에너지의 기타 공급원을 필요로 하지 않는다.
신규한 형태의 흡입기를 통해 흡입하는 사용자에게 이용가능하고 방출되는 경우 공기중으로의 투여량의 매우 고도의 탈-응집 및 분산을 수득하기 위하여, 투여량내의 분말은 적합한 다공도로 존재하여야 한다. 투여량 형성 공정에 사용된 분말 제형은 또한 의도된 의약적 적용을 위해 적합한 공기역학적 입자크기분포를 제공한다. 당해 분말은 정전기 또는 전자역학적 분야의 방법 또는 조합을 이용하여 계량하는 것이 바람직하지만, 기타의 투여량 형성 방법이 동일하게 가능하다. 바람직하게는, 연장된 투여량은 조절된 크기 및 윤곽 뿐만 아니라, 적합한 다공도 및 분자간 응집력도 제공하는 투여량 형성 공정에서 수득되게 된다.
상기 투여량내의 분말의 공기중으로의 탈-응집 및 분산은 신규한 형태의 흡입기 장치에서 수행되는 분발 에어-레이저 방법으로 제공된다. 공기를 흡입기를 통해 흡입하는 사용자에 의한 노력을 이용하여, 여기서 공기는 먼저 노즐을 통과하고, 노즐에 이용할 수 있도록 만들어진 분말 투여량내의 입자는 점진적으로 탈-응집되고 노즐로 공급되는 공기 스트림내로 분산된다. 점진적인 탈-응집 및 분산은 노즐과 연장된 투여량 사이에 도입된 상대 운동에 의해 제공되게 된다. 바람직한 양태에서, 분말은 기질 부재 위에 부착되고, 연장된 투여량의 축적된 분말은 일반적으로 노즐 입구 구멍의 영역 보다 더 큰 영역을 점유한다. 노즐은 초기에는 분말 영역의 외부에 위치하는 것이 바람직하며, 여기서 분말은 흡입에 의해 발생된, 노즐내로의 공기 스트림이 한계 유동 속도를 통과할 때까지 상대 운동에 의해 접근되지 않는다. 사용자에 의한 흡입 적용과 통시에 또는 이의 바로 후에, 상대 운동은 노즐이 본말 투여량을 점차적으로 횡단하도록 시작된다. 노즐 입구 구멍내로 진행되는 높은 속도는, 유동 공기가 연장된 투여량 윤곽의 경계의 첫번째 인도 지점에 부딪히는 경우 다수의 전단 응력, 교란운동, 관성 에너지를 제공한다. 따라서, 이동 노즐의 입구 구멍에 인접한 분말의 입자 응집물중의 입자는 방출되고, 고도로 탈-응집될 뿐만 아니라, 노즐을 통해 추가로 사용자의 기도내로 진행되는 생성된 공기 스트림내에 분산되고 후속적으로 비말동반된다.
신규한 형태의 흡입기를 통해 흡입하는 사용자에게 하나 이상의 미분된, 약제학적 활성 의약 물질을 함유하는 치료학적 건조 분말의 의약 량을 투여하는 바람직한 방법은 적합한 공기역학적 입자크기분포를 제공하는 건조 분말 제형의 선택에 좌우된다. 또한, 사용자에게 전달함에 있어서 최적의 결과를 위해, 투여량은 에어-레이저 배열을 수행하는 흡입기내에 투여하기 위한 연장된 윤곽, 적합한 다공도 및 투여량 품질을 갖도록 형성시키는 것이 바람직하다. 이후에, 결과적으로 아주 고도의 입자 탈-응집을 갖는 연속적 투여량 전달로 특징지워 지는 사용자의 기도내에서의 작용의 표적 부위에 투여량을 전달하게 하며, 이에 따라 전달된 투여량은 다수의(질량면에서) 미세 입자로 구성된다.
신규한 형태의 흡입기 장치내에서 적용하기 위한 미분된 약리학적 활성 물질을 포함하는, 흡입용으로 적합한 치료학적 건조 분말 제형은 독립한 제1항 및 제23항 및 종속항 제2항 내지 제12항 및 제24항 내지 제31항에 기재되어 있으며, 이러한 신규한 형태의 흡입기 장치를 사용하여 상기한 치료학적 분말 제형을 사용자의 기도에 투여하는 방법은 독립항 제13항 뿐만 아니라 종속항 제12항 내지 제22항에 기대되어 있다.
본 발명은 병에 걸린 인간을 치료 할 목적으로 흡입되는 약을 이용하는 것에 관한 것이고, 건조 분말 흡입기 장치를 통해 흡입하는 사용자에게 투여하는 것에 관한 의학적 제형을 이루는 치료의 건조 분말 제제, 방법, 탈-응집을 위한 시스템 및 제제의 대기중으로의 분산을 소개하는 것에 관한 것으로, 상기 분말은 미분된 건조 분말의 모양으로 약리학상으로 최소한 하나의 활성 물질을 포함한다.
본 발명은 이의 추가의 목적 및 이점과 함께, 첨부한 도면과 함께 고려하여 하기 상세한 설명을 참조로 하여 가장 잘 이해할 수 있다:
도 1은 비-천공된 기질 부재의 표적 영역상의 스트립으로서 형성된 계량된 투여량을 나타내는 상부도 및 측면도이다;
도 2는 비-천공된 기질 부재의 표적 영역상의 스트립으로서 형성된 또다른 계량된 투여량을 나타내는 상부도 및 측면도이다;
도 3은 천공된 기질 부재의 표적 영역상의 스트립으로서 형성된 계량된 투여량을 나타내는 상부도 및 측면도이다;
도 4는 천공된 기질 부재의 표적 영역상의 도트(dot)의 스트링으로서 형성된 계량된 투여량을 나타내는 상부도 및 측면도이다;
도 5는 천공된 기질 부재의 표적 영역상의 스트립으로서 형성된 또다른 계량된 투여량을 나타내는 상부도 및 측면도이다;
도 6은 천공된 기질 부재의 각각의 측면상의 하나인 표적 영역상의 2개의 부분-투여량으로서 형성된 계량된 투여량의 상부도 및 측면도이다;
도 7은 종방향으로 배열된 다중 투여량의 베드 성분을 갖는 실린더 형태의 투여량 부재를 나타낸다;
도 8은 원형으로 배열된 다중 투여량의 베드 성분을 갖는 실린더 형태의 투여량 부재를 나타낸다;
도 9는 방사형으로 배열된 다중 투여량 베드 성분을 갖는 디스크 형태의 요량 부재를 나타낸댜;
도 10은 원형 다중 투여량 베드 성분을 갖는 시트 형태의 투여량 부재이다;
도 11a는 비-천공된 기질 부재의 표면 및 투여량과 동일한 측면에 인접하여, 투여량이 방출되기 전의 출발 위치에서의 노즐의 예를 나타내는 단면도이다;
도 11b는 비-천공된 기질 부재의 표면의 투여량 및 투여량과 동일한 측면에 인접하여, 공기 스트림내로 분산된 분말 입자를 흡입하는 이동 노즐의 예를 나타내는 단면도이다;
도 12a는 2부분 투여량, 즉 천공된 기질 부재의 각각의 측면 및 투여량이 방출되기 전의 출발 위치에서의 기질 부재의 첫번째 측면상의 하나에 인접한 노즐로서 형성된 계량된 투여량의 예를 나타내는 단면도이다;
도 12b는 2부분 투여량, 즉 천공된 기질 부재의 각각의 측면 및 공기 스트림내로 분산된 양 측면외에서 분말 입자를 흡입하는 기질 부재의 첫번째 측면에 인접한 이동 노즐로서 형성된 계량된 투여량의 예를 나타내는 단면도이다;
도 13은 내부에 분말 투여량 및, 투여량과 동일한 기질의 측면에 인접한 타원형 입구 구멍을 갖는 노즐을 갖는 비-다공성, 비-천공된 기질 부재를 나타낸다;
도 14는 내부에 분말 투여량 및, 분말 입자를 흡입하고 이들을 공기-스트림내로 분산시키는 운동 라인의 노즐을 갖는 비-다공성, 비-천공된 기질 부재의 측면도이다;
도 15는 분말 투여량의 방출 공정에서 서로에 대하여 상대 운동하는 노즐ㄹ 및 투여량 부재를 나타내는 분말 공기레이저 방법의 양태를 나타낸다;
도 16은 분말 에어-레이저 방법에 적용되도록 설계된 흡입기의 양태를 나타낸다;
도 17은 공기 스트림에 적합한 정지 입자상에서 작용하는 상이한 힘을 나타낸다;
도 18은 본 발명에 따르는 방법의 주 단계들의 플로우 차트를 나타낸다.
본 발명은 분말 입자를 공기중으로 탈-응집시키고 분산시키는 분말 에어-레이저 방법에 적용하는 경우 흡입 공기네에 고도로 탈-응집되고 비말동반되는, 흡입에 압서 제조된, 의약 분말로서의 치료학적 건조 분말의 투여량에 관한 것이다.
이러한 의약 분말은 하나 이상의 약리학적 활성 물질, 예를 들면, 단백질 또는 펩타이드, 및 임의로 하나 이상의 부형제를 포함한다. 본원에서,"분말" 또는 "의약 분말"은 기술된 발명에 의해 공기중으로의 탈-응집 및 분산되는 대상이고 사용자의 기도의 선택된 표적 영역, 작용 부위에서 부착시키고자 하는, 건조 분말 형태의 물질을 나타내기 위해 사용된다. 임의의 부형제가 분말의 설계에 따라 활성약리학적 물질과 동일한 방식으로 탈-응집될 수 있거나 탈-응집될 수 없다. 에를 들면, 순서화된 혼합물은 약리학적 활성 물질의 입자보다 상당히 더 큰 입자로 특징지워진다. 흡입에 의한 투여용으로 관심이 있는, 건조 분말 제형중의 약리학적 활성 물질의 예는 다음과 같다:
케토베미돈, 펜탄일, 부프레노르핀, 하이드로모르폰, 온단세트론, 그라니세트론, 트로피세트론, 스코폴라민, 나라트립탄, 졸미트립탄, 알모트립탄, 디하이드로에르고타민, 나라트립탄, 졸미트립탄, 알모트립탄, 디하이드로에르고타민, 소마트로핀, 칼시토닌, 에리쓰로포이에틴, 여포 자극 호르몬(FSH), 인슐린, 인터페론(알파 및 베타), 파라티로이드 호르몬, 알파-1-안티트립신, LHRH 길항제.
첨부한 도면의 도 1 내지 도 18에서, 유사한 도면부호는 수개의 도면 전체에 걸쳐 유사한 성분을 나타낸다. 기질 부재로의 투여량의 6개의 상이한 양태를 도 1 내지 도 6에서 예로서 제공하였다. 도 1 및 2 각각은 스트립 형태의 기본 연장된 분말 투여량(180)이 부착되는 선택된 투여량 표적 영역을 갖는 비-다공성, 비-천공된 기질 부재(141)를 나타내며, 여기서 투여량은 적용에 적합한 임의의 윤곽을 제공한다. 도 3 내지 도 6은 도 1에서와 유사한 양태를 나타내지만, 비-천공된 기질 부재(141) 대신에 천공된 기질 부재(140)를 나타낸다. 한편으로는 천공되거나 다공성인 부재(140)과 다른 한편으로는 비-천공되거나 비-다공성인 부재(141) 사이의 특성 차이는, 전자가 투여량 표적 영역(160)을 포함하는 기질을 통해 공기를 진행시키는 반면, 후자는 공기를 통과시키지 않는 다는 점이다. 기질 부재의 유형의 선택은 적용 및 선택된 흡입기 장치에 좌우된다. 설명된 투여량은, 동일하거나 변화된는 크기의 일련의 연속적인 스팟으로서 형성된 연장된 투여량을 설명하는 도 4를 제외하고는, 스트립 형태의 연장된 윤곽을 갖는다. 투여량 베드 부재(140), (141)은 필요한 경우, 예를 들면 투여량 부재의 작은 할당 공간내료 큰 투여량 영역을 생성시키기 위해 중첩시킬 수 있다. 각각 다중 투여량을 운반할 수 있는 투여량 부재(10)의 상이한 형태는 도 7 내지 도 10에 기술되어 있다. 에어-레이저 방법은 도 11a, 11b - 14에 기술되어 있고, 여기서 연장된 투여량(180)의 상이한 양태는 상이한 기질 부재(140), (141)내에 조합된다. 도면은 투여량과 노즐(1) 사이의 상대 운동(v)가 공기유동의 전단력을 노즐 입구 구멍 탈-응집물내로 도입시키고 분말 입자(101)을 공기(20)중으로 점진적으로 분산시키는 방법을 설명한다. 도 15는, 도 16에 추가로 설명된, 신규한 형태의 흡입기에서 수행되는 에어-레이저 방법의 양태를 설명한다.
도 11a 및 11b에 예시된 바람직한 양태에서, 분말 에어-레이저 방법은, 투여량을 위한 운반 성분으로서 사용된, 기질 부재(141)상으로 부착된, 인슐린과 같은 분말(180)의 연장된 투여량과, 국부적 고속 스트림의 공기(20) 사이에 조절된 상대 운동을 도입시킴을 포함한다. 노즐 입구를 기질 성분상의 분말의 하중을 향하도록 함으로써, 흡입 노력으로부터 발생하는 공기 스트림의 분말은 기질 부재상의 접근된 분말의 입자(101)를 공기중으로 탈-응집시키고 분산시킨다. 노즐이 투여량의 부착된 분말의 연장된 윤곽 방향으로 운동함에 따라, 제1 입자 및 입자 응집물은 노즐내로 진행되는 공기 스트림의 관성력 및 전단응력에 접근되고 적용된다. 따라서, 분말 에어-레이저 방법은 개개 입자를 노즐내로 유동하는 공기중으로 순차적으로 탈-응집시키고, 방출시키고, 분산시키고 비말동반시킨다. 그러나, 조종 ㅡ이학적 효과는 주로 분말 제형 및 제1 입자의 특성에 좌우된다. 최적의 의학적 효과를 위하여, 제1 입자는 특정한 메디안 크기이어야 하고 전달되는 경우 완전히 탈-응집되는 것을 제외하고도 특정한 크기 분포를 지녀야 한다. 이후에, 운반된 투여량의 대부분은 사용자의 기도의 표적 영역, 즉 의학적 작용 부위에서 침강된다. 운반은 사용되는 흡입기 장치의 형태에 따라 비강 또는 경구 투여에 의해 달성될 수 있다.
입자 응집도 및 투여량 다공도는 방출 공정의 결과로서 공기중에서 강제적으로 비말동반되기 때문에, 최적의 가능한 미세 입자 분획 및 분말의 공기중의로의 분상을 성취함에 있어서 중요한 역활을 담당한다. 제1 입자 크기가 10㎛ 이하인 미분된 의학 분말은 거의 자유 유동하지 않지만, 대조적으로 응집물 형성에는 절대적이다. 따라서, 응집물을 형성하기가 쉽지 않고/않거나 형성된 응집물을 파괴하는데 에너지가 덜 필요한 미분된 분말이 에어-레이저 적용에서 바람직하다. 예를 들면, 다공성 입자 또는 순서화된 혼합물을 사용하여, 예를 들면 활성물질을 희석시키기위해 사용되거나, 실제로 생이용가능성 또는 정전 특성과 같은 활성 물질의 하나 의상의 품질을 증진시키기 위해 사용되는 약리학적으로 허용되는 부형제를 임의로 포함할 수 있는 활성 물질의 공기중으로 탈-응집 및 분산을 촉진시킨다.
선행기술과 대조적으로, 흡입시키고자 하는 투여량중의 분말이 일반적으로 고도로 응집된 벌크 분말 형태인 경우, 본 발명의 투여량은 고다공성 구조인 것을 특지으로 한다. 예를 들면, 상이한 입자들 상이의 상호작용은 이에 따라 선행기술보다 후러씬더 약하다, 추가로, 바람직한 양태에서, 투여량은 또한 하나 이상의치수의 공간 크기가 기타 치수에서보다 수 단위정도 더 큰 경우 연장된 거대 형태로 특징지워진다. 이러한 품질은 분산시키기 훨씬 더 용이한 분말 투여량을 생성시킨다.
예를 들면, PPD를 함유하는 계량된 투여량을 형성하는 바람직한 방법의 예는, 의약 분말을 정전 척 또는 투여량 부재와 같은 기질 부재상으로 의약 분말의 하전된 입자를 부착시키기 위한 정전 또는 전자-역학적 장 부착 공정 또는 이의 조합을 이용한다. 이와 같이 형성된 투여량은 분말 에어-레이저 방법을 사용하여 공기중으로 용이하게 탈-응집시키고 분산시키기 위하여, 점유된 영역, 분말 윤곽, 입자 크기, 질량, 다공도, 흡착성 등의 면에서 적합한 특성을 제공한다. 그러나, 선행기술에는, 예를 들면, 의약 분말의 투여량을 형성시키기에 적합하고, 투여량이 분말 에어-레이저 적용에 적합한, 기계적, 유압적 또는 화학적 방법과 같은 분말 투여량을 형성시키는 기타의 방법이 존재한다. 예를 들면, 투여량은 통상적인 용적계량 도는 중력 계량 방법으로 제조할 수 있으며, 임의로 이후에 투여량을 에너지 공급으로 처리하는 공정을 수행한다. 예를 들면, 임펄스를 진동시키거나 제공함으로써 에너지를 공급하는 목적은, 투여량에 분말 에어-레이저 적용에 적합한 최적의 공간 및 다공성 품질을 부여하기 위한 것이다.
흡입기 적용용으로 적합한 분말의 예는 전자-분말이다. 전자-분말은 최적 정전 투여량 형성 특성을 위한 전기 명세 세트를 충족하는 하나 이상의 부형제의 존재 또는 부재하의 제조된 건조 분말 의약 물질로서 정의된다. 추가의 상세한 사항을 위하여, 본 발명의 발명자들은 본원에서 참고문헌으로 인용된 본 출원인의 스웨덴 특허 제SE 0002822-5호를 언급한다.
흡입기 적용에 사용되는 기질 부재상에 형성된, 의약 분말의 적합한 투여량의 예는 전자-투여량이다. 본원에서 참고문헌으로 인용된, 본 출원인의 스웨덴 특허 제SE 0003082-5호에 제공된 전자-투여량이라는 용어는, 건조 분말 흡입기에 사용하고자 하는 예비-계량된 의약 분말을 의미한다. 전자-투여량은 하나 이상의 부형제의 존재 또는 부재하에 활성 분말 물질 또는 건조 분말 의약 제형을 함유하는 전자-분말로부터 형성되며, 여기서 전자-투여량은 투여량 부재의 일부인 기질 부재상으로 형성된다.
투여량 형성 방법의 바람직한 양태는 입자 발생기로부터 방출되는 의약 분말의 하전된 입자를 기질 부재의 정의된 표적 영역으로 이동시키는 것을 포함한다. 입자 이돈 전극은, 하전된 분말 입자를 입자 발생기로부터 예비 계량된 분말 투여량을 운반하여 투여량 형성 공정에서 입자의 방향과 속력을 조절하는 기질 부재의 정의된 표적 영역으로 이동시키기 위한 연합된 전기장을 갖는 전자 홍채 조리개 및 셔터를 형성하도록 배열되어 있다. 전자 홍채 조리개/셔터는 입자 발생기와 기반 사이에, 모든 입자들이 기질으로 이동되는 홍채 조리개를 반드시 통과하도록 위치한다. 이러한 홍채 조리개는 또한 셔터로서 작용한다. 슈퍼임포징 AC 전위의 진폭과 주기를 조절함으로써, 하전된 입자는 생성된 AC 장에서 진동하여 단지 작고 가벼운 입자만이 투여량 형성 공정에서 추가로 이동시키기 위한 홍채 조리개/셔터로부터 발생하도록 한다. 또한, 발생되는 하전된 입자의 대부분은 가속되고 AC 장과 동시적으로 지연되어, 이들이 목적하는 투여량 다공도를 생성시키는 저속 및모멘텀으로 기질의 정의된 표적 영역에 충격을 주도록 한다. 투여량 형성 공정 동안에 기질 부재를 조리개/셔터의 중심선에 대하여 수직으로 이동시킴으로써, 기질 부재상의 임의의 기하 연장된 투여량 윤곽은이 발생할 수 있다. 이는 투여량의 다공도 뿐만 아니라 투여량 영역의 치수도 조절할 수 있도록 하여, 연장된 투여량이 전택된 흡입기 내에 적합하고 의도된 의약 요건을 충족하도록 한다.
에어-레이저 방법에 의해 흡입 공기중으로 분산되는 투여량내의 활성 의약 입자의 축적된 질량은 분말 투여량내의 이용가능한 활성 의약 입자의 중량을 기준으로 하여, 40% 이상의 미세 입자 분획(FPT)로 탈-응집될 수 있다. 바람직하게는, 에어-레이저 방법은 상기 질량을 50% 이상의 FPF, 보다 바람직하게는 60% 이상의 FPF로 탈-응집시킬 수 있을 것이다. 여기서 FPF의 정의는 최대 공기역학 입자크기가 5㎛인, 전달된 활성 의약 입자의 중량 분획이다.
투여량 부재(10)는 상이한 형태의 흡입기에 적합하도록 하기 위하여 다수의 상이한 방법(도 7 내지 10)으로 수행할 수 있다. 투여량 부재는 본원에서 참고문헌으로 인용되는 스웨덴 특허 제SE 504 458 C2호에 기술된 바와 같이, 기질 부재(140), (141) 상에 하나 이상의 투여량을 운반할 수 있다. 모든 경우에, 적합한 기질 부재는 전기전도성 물질, 산란성 물질 또는 절연성 물질 또는 이들 물질의 상이한 혼합물로부터 선택하여, 입자상 의약의 계량된 투여량(180)의 최적 흡입 성능을 제공하도록 할 수 있다.
입자의 흡착
기타 입자 또는 기질 부재에 인접한 입자는 서로 부착되게 된다. 다수의 상이한 형태의 응집력이, 입자와 환경, 또다른 입자, 입자 응집물, 기질 부재 또는 이의 조합 사이의 전체 응집력에서 역확을 담당하게 된다. 입자에 작용하는 응집력의 유형은 반델 바알스 힘, 모세관 힘, 전기력, 정전력 등일 수 있다. 이러한 힘들의 상대 강도 및 범위는, 예를 들면, 입자의 환경, 크기 및 형태에 따라 변한다. 입자에 작용하는 이러한 모든 힘들의 합은 이후에 응집력이라고 한다.
입자의 탈-응집 및 비말동반
에어-레이저 방법의 주목적은 부착된 입자를 공기 스트림속으로 탈-응집시키고 비말동반시키는 것이다. 입자는, 일부 입자가 기질 부재와 접촉되는 한편 기타의 입자가 기타 입자들과만 접족하도록 하는 방법으로 다수의 층으로 기질 부재 상으로 부하될 수 있다. 완전한 탈-응집은 모든 입자를 성로 분리시키고자 하는 것이다. 입자를 이의 환경으로부터 분리시키는 공정은 응집력 뿐만 아니라 입자에 작용하는 마찰력도 극복함을 포함한다.
도 17은 입자에 작용하는 힘을 설명한다. 입자(101)에 작용하는 공기유동(303)에 의해 유발된 힘은 두 부분, 공기유동에 평행하게 작용하는 견인력(305) 및 공기유동에 수직으로 작용하는 리프트 힘(304)으로 나눌 수 있다. 이바를 유리시키는 조건은 견인력과 리프트 힘이 응집력(301)과 마찰력(302)을 초과하는 정적 경우에 존재한다.
입자를 완전히, 또는 거의 환전히 탈-응집시키기 위하여, 힘이 방출 및 비말동반을 위해 충분한 강도로 입자에 작용하도록 충분해서는 안된다. 동일한 힘보다 크거나 적은 힘이 모든 입자에 작용하도록 입자의 응집물상에 강한 힘이 작용하는 경우, 응집물은 탈-응집되지 않고 공기유동 속으로 비말동반되게 된다. 따라서, 탈-응집을 위한 조건은 다음과 같이 언급할 수 있다: 2개의 입자에 작용하는 외부 힘들의 차이는 이들을 함계 유지하는 응집력과 마찰력을 극복해야 한다. 공기유동으로부터의 힘의 차이는 전단력을 생성시킴으로써 효과적으로 수행할 수 있으며, 이에 따라 에어-레이저 방법은, 예를 들면 기질 부재상으로 부착된 분말의 영역으로 고 전단력을 사용하도록 한다.
고전단응력 및 이에 따라 입자상에 고전단력을 개발하기 위하여, 에어-레이저 방법에 의해 사용된 주 원칙은 다음과 같다:
ㆍ고속의 공기 스트림
ㆍ벽에 근접한 유도 스트림선의 사용
ㆍ교반 유도의 사용(고속으로부터의 부수적인 영향)
관성 증가
노즐을 통한 흡입에 의해 발생되는 저압은 공기를 저압 방향으로 유동하도록 한다. 시스템내에 질량(즉, 공기 자체의 질량)을 가속시키는 관성 수단을 증량시켜서, 가속 기간 후에 목적하는 고속 공기-유동을 제공한다. 유동 속도는, 저압 수준이 감소되지 않는 한, 즉 압력 강하가 증가되거나 유동 내성이 감소되는 경우, 유동 내성이 추가로 증가하는 것이 불가능하도록 하는 지점까지 증가시킨다.
전단력 분배
고전단력으로 탈-응집시키는 영역은 노즐의 벽에 근접하게 집중된다. 이러한 집중된 영역은, 특히 투여량이 고다공성의 미분된 분말을 포함하는 경우, 기질 부재상의 투여량 영역에 비하여 작다. 노즐과 투여량 사이에 상대 운동을 도입하면 고전단 응력의 작고 집중된 영역이 투여량에 의해 점유된 영역을 횡단하도록 한다. 연장된 투여량중에 분말의 실제 공간 분배 및 분말과 노즐 입구 구멍 사이의 운동 방향에 수직인 거리에 좌우되어, 노즐은 분말의 일부와 접촉될 수 있다. 이러한 경우, 에어-레이저 방법의 효율은 치명적으로 영향을 받지는 않는다. 또한, 공기 유동의 속도는 분말 투여량과 관련된 노즐의 운동에 으해 영향을 받지 않는데, 그 이유는 상대 운동의 속도가 노즐 입구내로 진행되는 공기-유동의 속도보다 아주 훨씬 더 느리기 때문이다. 노즐의 운동은 운동 방향의 연장된 투여량의 윤곽에 대하여 구동 저압의 위치를 강제로 변환시킨다. 따라서, 고전단력의 영역은 노즐의 상대 운동에 의해 조절된, 경로를 따라 이동하여, 고전단력이 분말 입자를 공기중으로 점차적으로 분산되도록 한다. 노즐과 분말 상이에 일부 접촉이 일어나는 경우에도, 분말은 상대 운동 속도에 영향을 미치지 않고 공기중으로 신속하게 분산된다. [노즐 입구 구멍(3)의 이동선(2)이 분말(180)을 부분적으로 접촉되는 경우를 설명하는 도 14 참조]. 바람직하게는, 상기 경로는 유동 공기의 고전단력 영역과 분말 투여량 윤곽의 경계 사이의 접촉점 바로 외부에서 시작하고, 시작에서 끝까지 윤곽 외곽선을 따른다. 노증과 분말의 투여량 사이에 도입된 상대 운동은모든 분말 투여량 및 단지 이의 부분은 아닌 것을 탈-응집시키기 위해 언급된 목적하는 조건에 도달하고 이를 유지시키는데 있어서 수단이 된다. 상대 운동에 의해 제공된 주요한 이점은 다음과 같다:
- 초기 가속 상 동안에 관성 증강은 고속 공기 유동을 제공한다.
- 벽에 근접한 전단력은 시간에 따라 큰 영역에 걸쳐 분배된다.
- 에너지의 효율적인 사용.
따라서, 의약 분말의 점진적인 탈-응집 및 분산은 에어-레이저 방법을 사용하는 투여량 전달의 고유한 필수 특성이다.
에너지의 효율적인 사용
에어-레이저 방법에 의한 분말의 탈-응집 및 분산을 위한 투여 시간 간격은 흡입 시간표내에서 적용에 따라 선택할 수 있다. 대부분의 선행기술의 흡입기는 단시간 동안에만 사용자가 흡입 분말을 사용하게 한다. 이는 탈-응집에 사용된 전체 에너지가, 외부 탈-응집 에너지가 공급되지 않는 한, 이러한 흡입기에서 상응하게 적다는 것을 의미한다. 에어-레이저 전달을 위한 시간 간격은, 예를 들면, 1초로 설정할 수 있는데, 이는 이러한 전체 초 동안에 흡입 분말이 입자 응집물을 탈-응집시키는 데 사용됨을 의미한다.
에어- 레이저(Air-razor) 방법의 첫번째 목적은 개별적인 미세 입자를 반 더왈(van der Waal), 정전기, 중력, 마찰같은 부착력을 극복하고 에어에 방출하고, 입자를 분말 및/또는 기질 표면 집합에 있는 다른 입자에 결합하는 것이다.
에어- 레이저 방법의 두번째 목적은 모든 공중의 입자를 가능한 손실이 적게 노즐로 유도하는 것이다. 그런다음 노즐로 들어 온 입자들은 적합하게 배치된 유동 채널을 통하여 사용자의 기도로 에어에 부유된 채로 전달되어야 한다.
이런 목적들을 달성하기 위해서 에너지원이 필요하다. 놀랍게도, 사용자의 흡입의 빨아들이는 작용에 의한 유용한 파워가 분말 에어-레이저 방법을 위한 충분한 에너지로 제공될 수 있다는 것이 알려져 있다.
성인 사용자의 통상의 들쉼은 약 1-8 키로파스칼(kPa) 정도의 저압을 낼 수 있다는 것이 알려져 있다. 이런 정도의 저압은 사용할 수 있지만, 바람직한 실시예에서는 대부분의 사람들이 사용을 위해 1-4 키로파스칼 정도를 사용하는 것을 나타낸다.
그리하여 이런 제한된 저압 또는 가동압력이 매우 효율적으로 사용할 수가 있어 흡입과정에서 외부 파워 소스의 필요성이 없게 되었다는 것을 경험칙으로 알게 되었다.
비록 분말 에어-레이저 방법이 부분적 또는 전부 흡입파워을 제공하는 외부 파워 소스와 동등히 잘 운용이 되더라도, 외부 파워 소스는 어떠한 장점을 제공하지 못하고 , 따라서 불필요한다는 것이다. 하지만, 에어-레이저 방법의 사용을 위해 필요한 분말과 노즐 사이의 상관적인 동작은 비록 이것이 가능할 지라도 흡입 작용에 바람직하게는 영향을 주지 않는다. 대신에, 이런 상관적인 동작은 예를 들어, 흡입 장치를 다루는 사용자에 의해 주어진 포텐셜 에너지를 저장하는 커패시티와 스프링 소자가 구성되는 메카니즘을 포함하여 많은 다른 경로를 통하여 배치될 수 있다.
바람직한 실시예에서, 노즐은 하나의 스트로크(stroke)로 투여량이 있는 영역를 가로질러 시작 위치에서 끝 위치까지의 동작을 기술한다. 노즐의 시작 위치는 상관적 동작이 분말 근처로 노즐을 운반하기 전에 노즐을 통하여 어느 한 점에 흡입-개시 에어 경로을 구축하기 위해 "s"(s는 0 + 노즐직경크기보다 크다)만큼의 거리로 상기 영역 밖에 있다.
이런 바람직한 실시예에서, 파워 및 분말 에어-레이저 방법의 시어링 스트레스(shearing stress)는 이것이 신장된 투여량 외형 경계에 도달하기 전에 구축되며 분말의 입자 집합체를 침식하기 시작한다.
분말 에어-레이저 방법의 추가적인 실시예는, 플로우(flow)의 흡입 관련 트리거의 도입과 이로 인한 결과적인 에어 속력이 필요한 분말 에어-레이저 효과를 일으키기에 충분한 것에 대해 설명한다.
비교하는 경우, 많은 선행 기술의 흡입 장치들은 분말 분산 사이클을 에어 인입구와 최종 마우스피이스 에어 출구사이을 연결하는 채널에 분말을 도입하는 것으로 시작하고 있다. 그리하여 분말은 많은 양의 정지된 에어에 의해 둘러싸여 있다.
이런 상당한 양의 에어는 보통은 사용자에 의해 제공되고, 때로는 약제 분말을 진동하거나 압축된 에어로 외부에서 부는 것의 추가적 외부 에너지에 의한 흡입 작용에 의해 가속된다.
모든 분말은 같은 순간에 이런 처치동작에 종속되며, 에어에 부유되어 있는 전체 분말 집합체의 불만족스러운 분산으로 되어 진다.
요컨대, 이것은 모든 분말이 실제로 생기는 분산을 위해 필요한 시어링 스트레스 레벨에 종속되지 않기 때문에 저 효율을 뜻한다.
더구나 분말을 둘러싼 에어의 속력은 분산과정이 시작될 때는 제로(0)이기 때문에, 분말안의 입자 집합의 일부는 에어플로우(airflow)의 시어링 스트레스가 집합체를 분산시키기에 충분할 정도로 강하지 않아 그리하여 이것들이 그대로 집합체로 전달될 때에는 가속 과정에서 손실이 될 수 있다.
사전에 준비된 치료제의 건조 분말 투여 및 에어-레이저 응용에 관한 본 발명은 이동노즐에 의해 접근되는 모든 분말에 관해 개시하고 있으며, 실질적으로 분산되는 필요한 시어링 스트레스에 종속되어 있다.
테스트 예
A.폴리펩타이드 그룹으로부터 인슐린의 테스트 결과
인슐린에 적용한 에어-레이저 방법을 연구하기 위해서 다음의 마이크로화된 주 입자 사이즈가 2.16마이크로미터보다 작은 입자 집합의 50% 및 3.81마이크로미터보다 작은 입자 집합의 90% 인간 인슐린의 정제된 개별 분말로 인 비트로(in vitro) 실험이 시행되었다.
앤더슨 임펙터 플로우-연결 입자커오프사이즈,μm HPLC에의해 측정된 집합체,μg 임펙터에서의 순환분산, %
임덕션 포트 +프리임펙터 22.20 100.0
단계 0 7.66 0.00 97.5
단계 1 6.90 0.00 97.5
단계 2 4.44 93.50 97.5
단계 3 3.60 390.20 87.0
단계 4 2.53 311.20 43.1
단계 5 1.61 63.10 8.1
단계 6 0.84 8.70 1.0
단계 7 0.54 0.00 0.0
필터 <0.31 0.00 0.0
약 3mm 폭 , 15mm 길이, 및 1034 μg의 스트립 형태의 인슐린 투여량이 정전-다이나믹 필드 형성 방법을 사용하여 기질 멤버(substrate member)에 형성되었다.
이런 기질 멤버는 그런 다음 분말 투여량의 분산 및 확산을 위한 에어-레이저 장치를 포함한 새로운 타입의 흡입기로 삽입되었고, 흡입기의 마우스피이스는 앤더슨 임펙터(Anderson impactor)로 연결되었다.
그런 다음 석션(suction)이 마우스피이스에 행하여져 흡입기를 통해 임펙터로 분당 48.2리터의 에어 속도로 이루어진다. 투여는 임펙터에 에어 스트림으로 분산되며 거의 1초만에 전달된다.
분말 투여는 임펙터의 단계에 안정된다. 여러 단계로 임팩터에 전달된 집합체의 정제 입자 분산은 테이블 1에 표시되어 있다.
기질 멤버에의 보존 및 임펙터로 연결된 흡입기의 상관 부분은 145.4 μg으로 결정되었다. 전달된 투여량은 888.9 μg으로 결정되며 모든 집합체는 HPLC방법으로 결정된다. 5μm보다 작은 정제 입자 파편은 전달된 집합체의 97.5% 및 전체 결정된 집합체의 83.3%로 결정되었다.
B. 폴리펩타이드 그룹으로부터 인슐린을 위한 테스트 결과
인슐린 투여에 적용한 에어-레저 방법을 더 연구하기 위해서 다음의 마이크로화된 같은 묶음의 분말, 실험 A에서와 같은 인간 인슐린의 정제 분리된 분말을 사용하여 인 비트로 실험이 시행되었다.
인슐린은 주 입자 사이즈가 2.16μm보다 작은 입자 집합체의 50% 및 3.81μm보다 작고 90%인 주 입자를 포함하고 있다.
이때, 약 3mm 폭, 15mm 길이 및 1220 μg 집합체의 스트립 형태의 인슐린 투여가 기계적 형성방법에 의해 기질 멤버에 형성되었다.
투여량은 어느 정도 무게가 있고, 그런다음 기질에 균등하게 진동적으로 분산되어 약간의 기공을 도입하도록 했다.
기질 멤버는 그런다음 분말 투여의 분산 및 확산을 위한 에어-레이저 장치를 포함하는 새로운 형태의 흡입기에 삽입되어 진다. 흡입기의 마우스피이스는 앤더슨 임펙터에 연결된다. 그런다음 석션이 흡입기로부터 임펙터로 분당 45.4리터의 에어 속도로 행해진다. 투여량은 임펙터에 에어 스트림으로 분산되며 거의 1초만에 전달된다.
분말 투여는 임펙터의 단계에 안정된다. 여러 단계로 임팩터에 전달된 집합체의 정제 입자 분산은 테이블 2에 표시되어 있다.
기질 멤버에의 보존 및 임펙터로 연결된 흡입기의 상관 부분은 195.1 μg으로 결정되었다. 전달된 투여량은 676.5 μg으로 결정되며 모든 집합체는 HPLC방법으로 결정된다.
앤더슨 임펙터 플로우-연결 입자 컷-오프 사이즈,μm HPLC에 의해 측정된 집합체,μg 임펙터내의 순환 분산, %
인덕션 포트+ 프리임펙터 102.7 100.0
단계 0 7.90 2.6 84.8
단계 1 7.11 25.0 84.4
단계 2 4.58 108.9 80.7
단계 3 3.71 237.0 64.6
단계 4 2.61 146.2 29.6
단계 5 1.66 37.3 8.0
단계 6 0.87 9.5 2.5
단계 7 0.66 7.3 1.1
<0.32 0.0 0.0
5μm 보다 작은 파일 입자 파편은 전달된 집합체의 81.5% 및 전체 결정된 집합체의 63.2%로 결정되었다.
C.분자조직의 예, 터뷰타린을 위한 테스트 결과
통상의 치료 기질에 에어-레이저 방법을 적용하기 위한 연구를 위해 터뷰타린 설프레이트(terbutalin sulphate)가 국부적 작용 약제품을 나타내고 흡입기 사용에 분말 형태로 유용하기 때문에 선택되었다.
천식 치료을 위한 β2 리셉터(receptor)를 자극하는 기관지 확장제로서 브리커닐(Bricanyl,등록상표(terbutalin sulphate) 50mg을 포함하는 터보헬러(Turbohaler, 등록상표)가 쓰여졌다.
다음의 인 비트로(in vitro)실험이 터보헬러(Turbohaler,등록상표)로부터 터뷰타린 치료제의 마이크로화된 분말을 사용하여 A 및 B로부터 여러 포인터에서 행해졌다.
분말 투여량은 정전-다이나믹 필드 형성 방법에 사용하여 기질 멤버에 형성되었다. 투여량들은 약 3mm 폭 및 15mm 길이의 스트립 형태로 만들어 진다.
현 실시예에서는,약 2239 μg 집합체의 투여량이 사용된다. 기질 멤버는 투여량과 같이 기질 멤버의 같은 측에 있는 인입구와 노즐 근처에 위치하게 된다.
노즐 개구 직경은 투여량의 폭보다 어느 정도 크다. 노즐 인입구 직경은 신장된 투여량이 차지한 영역보다 상당히 작다. 노즐 출구는 앤더슨 임펙터(Anderson impactor)에 연결되어 있다.
그런다음 석션(suction)이 노즐 출구에 적용되고 기질 멤버가 투여량 스트립과 병행하는 노즐을 통과해서 이동하여 투여량이 노즐로 들어가는 유동 에어에 의하여 점차적으로 흡수되어 임펙터로 전달되기전에, 에어 플로우가 분당 45.2리터의 에어속도로 안정화 되게 한다.
투여량은 약 일초만에 전달된다. 분말 투여량은 임펙터의 단계에 안정된다.
여러 단계로 임팩터에 전달된 집합체의 정제 입자 분산은 테이블 3에 표시되어 있다.
기질 멤버에의 보존 및 임펙터로 연결된 흡입기의 상관 부분은 151.2 μg으로 결정되었다. 전달된 투여량은 2088 μg으로 결정되며 모든 집합체는 HPLC방법으로 결정된다.
앤더슨 임펙터 플로우-연결 입자 컷-오프 사이즈,μm HPLC에 의해 측정된 집합체,μg 임펙터내의 순환 분산, %
인덕션포트 + 프리임펙터 >8.0 516.2 100.0
단계 0 7.12 55.6 75.3
단계 1 4.59 121.3 72.6
단계 2 3.72 182.1 66.8
단계 3 2.61 483.1 58.1
단계 4 1.66 366.6 35.0
단계 5 0.87 277.6 17.4
단계 6 0.51 49.4 4.1
단계 7 0.34 9.1 1.7
<0.3 27.2 1.3
5μm보다 작은 정제 입자 파편은 전달된 집합체의 73% 및 전체 결정된 집합체의 68% 이 되도록 0과 1사이의 보간법에 의해 결정된다.
실험은 기질 멤버에 형성되어 적절하게 적용되고 준비된 치료 분말에 응용된 에어-레이저 방법이 높은 비율의 정제 입자 파편의 투여량을 사용자에게 전달하는데 큰 성과를 보여 주고 있다.
실험 B에서 보여준 것처럼, 단순히 적용된 투여로부터 좋은 결과를 얻을 수 있다는 것이다. 이 경우의 인슐린은 분산 및 확산에 에어-레이저 방법을 적용할 때, 정전 및 정전-다이나믹 필드 투여 방법이 에어 레이저 방법에 적용될 때에는 투여량 분산 및 확산의 견지에서 좋은 결과를 제공하고 있다는 것을 알 수 있다.
입자 사이의 부착력 , 입자과 분말사이의 부착력 , 분말 영역, 노즐 배치,노즐 과 분말사이의 상관 동작의 속도, 분산을 최적화함으로써, 그리하여 정제 입자 파편 집합체가 5μm보다 작게됨으로써, 유용한 치료 분말이 100%에 가깝게 되도록 한다.
"v"를 제어한다는 것은 가장 적합한 투여 타임 주기가 한정되어지며, 주기동안에 공간적으로 신장된 투여량의 전달이 발생되어야 한다는 것을 암시한다.
투여(dosing)의 타임주기는 여러 요소에 의해 정해지는데, 예를들어, 에어경로의 목표영역, 통상의 분말 로드 집합체 및 치료을 위한 사용자의 타입이다.
시작포인트에서 종료포인트까지 노즐 대 투여의 상관동작은 보통 0.01 내지 5초사이의 한정된 타임 주기를 포용하여야 한다. 이런 시간은 발생되는 에어 석션의 타임 프레임내에 동작이 시작되거나 끝나는 시간내에 포인트에 적용되도록 선택되어야 한다.
그러므로 새로운 타입의 흡입장치에 의해 준비된 치료분말의 투여량 전달을 최적화하는것이 중요하며, 분말 에어-레이저 방법의 장점을 취해야 한다.
이런 새로운 흡입기 장치의 실시예가 도 16에 기재되어 있다. 그래서 현재의 방법은 적절히 준비된 치료 분말의 투여에 적용하기 위한 새로운 분말 에어-레이저 방법을 이용하도록 투여량의 전달을 최적화한다.
당업자라면 본 발명에 개시된 첨부된 청구범위에 의해 제한된 범위를 벗어나지 않고 여러 수정 및 변경이 가능하다라는 것을 알 것이다.

Claims (31)

  1. 흡입에 적합한 적어도 하나의 기질 멤버에 방출되어 침착되는 약제의 액티브 기질를 포함하고, 새로운 형태의 흡입기 장치에 적용하기 위한 치료 건조 분말 재제에 있어서,
    상기 치료 건조 파우더 재제는 의도된 치료목적 및 행위측을 위해 적합한 공기역학상의 분말분산체를 제공하며,
    치료 건조 분말 재제의 계량된 분량이 정전 또는 정전다이너믹 필드 방법 또는 상기 두 방법의 결합에 의한 방법을 적용하여 기질 멤버에 형성되며,
    상기 계량된 분량은 사용자의 흡입 가능한 시간내의 사전 규정된 기간동안 계속적인 전달에 적합하도록 기질 멤버에 공간적으로 신장되며,
    신장되고 계량된 투여 재제의 기공이 상기 신장된 투여 재제가 새로운 타입의 흡입기 장치에서 흡입에 유용하고 사용자의 관리에 적합하게 되도록 투여 외형을 선택할 수 있도록 제어되며,
    치료 건조 분말 재제의 투여량은 새로운 타입의 흡입기 장치를 통하여 사용자 흡입에 상기 투여량을 전달하기 위해 분말 에어-레이저 방법을 적용하는 것에 의해 에어속으로 분산 및 확산되기 적합하도록 준비되어 지는 것을 특징으로 하는 치료 건조 분말 재제.
  2. 제 1항에 있어서, 상기 포함된 약제의 액티브 기질은 인슐린인 것을 특징으로 하는 치료 건조 분말 재제.
  3. 제 1항에 있어서, 상기 포함된 약제의 액티브 기질은 프로틴(protein)인 것을 특징으로 하는 치료 건조 분말 재제.
  4. 제 1항에 있어서, 상기 포함된 약제의 액티브 기질은 펩타이드(peptide)인 것을 특징으로 하는 치료 건조 분말 재제.
  5. 제 1항에 있어서, 상기 포함된 약제의 액티브 기질은 알파1-프로테이나아제 인히비터(alpha l-proteinase inhibitor), 인터루킨 1(interleukin 1), 파라스레로이드 호르몬(parathyroid hormone), 제노트로핀(genotropin), 컬로니 스티무레이팅 팩터(colony stimulating factors), 에리트로포이에틴(erythroppoietin), 인터페론(interferons), 칼시토닌(calcitonin), 팩터 Ⅷ, 알파-1-안티트립신(alpha-1-antitrypsin), 폴리컬 스티무레이팅 호르몬(follicle stimulating hormones), LHRH agonist 및 IGF-Ⅰ 중의 어느 하나 인것을 특징으로 하는 치료 건조 분말 재제.
  6. 제 1항에 있어서, 상기 포함된 약제의 액티브 기질은 시스템적으로 작용하는 것을 특징으로하는 치료 건조분말 재제.
  7. 제 1항에 있어서, 상기 포함된 약제의 액티브 기질은 사용자의 폐에서 국부적으로 작용하는 것을 특징으로 하는 치료 건조 분말 재제.
  8. 제 1항에 있어서, 상기 건조 분말는 정전 분말 인 것을 특징으로하는 치료 건조 분말 재제.
  9. 제 8항에 있어서, 상기 침착된 건조 분말는 정전-투여량을 구성하는 것을 특징으로 하는 치료 건조 분말 재제.
  10. 제 1항에 있어서, 상기 약제의 액티브 기질은 적어도 0.1μC/g의 정전 용량을 갖으며 적어도 0.1 s 반 주기(Q50)의 방전률의 요소를 갖는 것을 특징으로 하는 치료 건조 분말 재제.
  11. 제 1항에 있어서, 상기 건조 분말는 구술적인 관리에 적합한 것을 특징으로 하는 치료 건조 분말 재제.
  12. 제 1항에 있어서, 상기 건조 분말는 코 관리에 적합한 것을 특징으로 하는 치료 건조 분말 재제.
  13. 새로운 타입의 건조 분말 흡입기를 통해 흡입하는 사용자에게 치료 건조 분말를 치료 양만큼 관리하게 하는 방법으로서, 상기 치료 건조 분말는 캐리어 엘리먼트에 침착될수 있는 적어도 하나의 정제된 약제의 액티브 기질을 포함하는 치료 건조 분말을 사용자가 치료 양만큼 관리하는 방법에 있어서,
    약제의 액티브 기질이 의도된 치료목적 및 행위측을 위해 적합한 공기역학상의 분말분산체를 제공하여 치료 건조 분말의 건조 분말 제형을 선택하는 단계와,
    공정을 형성하는 투여에서 사전 한정된 투여량까지 건조 입자를 침착하여 사용자가 흡입 시퀀스동안 한정된 기간내에 계속적인 전달을 위해 케리어 엘리먼트에 공간적으로 신장된 투여를 형성하는 단계와, 및
    건조 분말 흡입기내에서 에어로 분산 및 확산을 하여 흡입동안 사용자의 흡입경로로 공간적으로 신장된 투여량을 전달하도록 분말 에어-레이저 방법을 실행하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 치료 건조 분말을 사용자가 치료 양만큼 관리하는 방법.
  14. 제 13항에 있어서, 상기 투여는 정전 또는 정전-다이나믹 필드 방법 또는 상기 두 방법의 결합에 의한 방법을 적용하여 기질 멤버에 형성하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 치료 건조 분말을 사용자가 치료 양만큼 관리하는 방법.
  15. 제 13항에 있어서, 포함된 약제의 액티브 기질로서 인슐린을 사용하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 치료 건조 분말을 사용자가 치료 양만큼 관리하는 방법.
  16. 제 13항에 있어서, 포함된 약제의 액티브 기질로서 프로틴을 사용하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 사용자가 치료 양만큼 관리하는 방법.
  17. 제 13항에 있어서, 포함된 약제의 액티브 기질로서 펩타이드를 사용하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 사용자가 치료 양만큼 관리하는 방법.
  18. 제 13항에 있어서,포함된 약제의 액티브 기질로서 알파1-프로테이나아제 인히비터(alpha l-proteinase inhibitor), 인터루킨 1(interleukin 1), 파라스레로이드 호르몬(parathyroid hormone), 제노트로핀(genotropin), 컬로니 스티무레이팅 팩터(colony stimulating factors), 에리트로포이에틴(erythroppoietin), 인터페론(interferons), 칼시토닌(calcitonin), 팩터 Ⅷ, 알파-1-안티트립신(alpha-1-antitrypsin), 폴리컬 스티무레이팅 호르몬(follicle stimulating hormones), LHRH agonist 및 IGF-Ⅰ중 어느 하나를 사용하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 사용자가 치료 양만큼 관리하는 방법.
  19. 제 13항에 있어서, 약제의 액티브 기질로서 시스템적인 동작 기질을 사용하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 사용자가 치료 양만큼 관리하는 방법.
  20. 제 13항에 있어서, 약제의 액티브 기질로서 국부적인 동작 기질을 사용하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 사용자가 치료 양만큼 관리하는 방법.
  21. 제 13항에 있어서, 구술적인 관리를 위해 적합하도록 치료 건조 분말을 사용하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 사용자가 치료 양만큼 관리하는 방법.
  22. 제 13항에 있어서, 코 관리를 위해 적합하도록 치료 건조 분말을 사용하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 사용자가 치료 양만큼 관리하는 방법.
  23. 치료학적 건조 분말 제제가 의도된 의학적 적용을 위한 적합한 공기역학적 입자 크기 분포를 제공하고,
    치료학적 건조 분말 제제의 계량된 투여량이 적합한 형성 방법에 의해 운반 성분내로 형성되고,
    계량된 투여량이 예비-한정된 간격 동안에 사용자의 흡입 시간표내애서 연속 전달에 적합한 연장된 형태로 제공되고,
    계량된 투여량의 다공도가 추가의 에너지 첨가와 혼합하여 또는 단독으로 형성 방법에 의해 조절되어, 투여량이 새로운 형태의 흡입기 장기에서 흥입에 이용할 수 있도록 제조되는 경우 사용자에게 투여하기에 정확하게 조절되고;
    사용자에게 투여량을 신규한 형태의 흡입기 장치를 통해 전달하기 위한 분말 에어 레이저 방법으로 적용함으로써 치료학적 건조 분말 제형의 투여량이 공기중으로의 방출, 탈-응집 및 분산용으로 제조되는 것을 특징으로 하는, 신규한 형태의 흡입기 장치속에 적용하기 위한, 운반 부재상에 방출가능하게 부착된 하나 이상의 미분된 약리학적 활성 물질을 포함하는, 흡입에 적합한 치료학적 건조 분말 제형.
  24. 제23항에 있어서, 포함된 약리학적 활성 물질이 인슐린인 것을 특징으로 하는, 치료학적 건조 분말 제형.
  25. 제23항에 있어서, 포함된 약리학적 활성 물질이 단백질인 것을 특징으로 하는, 치료학적 건조 분말 제형.
  26. 제23항에 있어서, 포함된 약리학적 활성 물질이 펩티드인 것을 특징으로 하는, 치료학적 건조 분말 제형.
  27. 제23항에 있어서, 포함된 약리학적 활성 물질이 알파-프로테이나제 억제제, 인터류킨 1, 파라티로이드 호르몬, 게노트로핀, 콜로니 자극 인자, 에리트로포이에틴, 인터페론, 칼키토닌, 인자 VIII, 알파-1-안티티롭신, 여포 자극 호르몬, LHRH 길항제 및 IGF-I 중의 하나인 것을 특징으로 하는, 치료학적 건조 분말 제형.
  28. 제23항에 있어서, 포함된 약리학적 활성 물질이 전신계로 작용하는 것을 특징으로 하는, 치료학적 건조 분말 제형.
  29. 제23항에 있어서, 포함된 약리학적 활성 물질이 사용자의 폐에서 국부적으로 작용하는 것을 특징으로 하는, 치료학적 건조 분말 제형.
  30. 제23항에 있어서, 건조 분말이 경구 투여에 적합한 것을 특징으로 하는, 치료학적 건조 분말 제형.
  31. 제23항에 있어서, 건조 분말이 비강 투여용으로 적합한 것을 특징으로 하는, 치료학적 건조 분말 제형.
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