KR100246082B1 - 에어로졸화된약제를전달하는방법및장치 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 계량된 부피의 담체 기체(22)에 계량된 양의 약물(40)을 분산시킨 다음 산출된 에어로졸을 환자가 흡입하기 앞서 챔버(42)에 전이시켜 에어로졸화된 부여 용량의 약제를 정확하게 전달하기 위한 장치에 관한 것이다. 챔버(42)는 에어로졸로 효과적으로 충전되며, 환자에 흡입에 의해 폐내로 에어로졸 투여 용량이 인출된다. 그 다음 주변 공기(96)를 흡입하여 폐내부에 초기 부여 용량 웰을 밀어 넣는다. 최적의 장치는 투여 용량 조절기(13a), 계수기(13c), 시계(13e), 투여 용량 메모리(30) 및 투여 용량은 흡입할 준비가 되었음을 나타내는 시그날(32)을 포함한다. 최적 챔버 디자인 역시 제시하였다.
Description
[발명의 명칭]
에어로졸화된 약제를 전달하는 방법 및 장치
[발명의 상세한 설명]
본 발명은 1991년 7월 2일 출원된 미국 특허 출원 제07/724,915호의 일부-계속 출원으로서 상기 특허 출원의 전반적인 내용은 본 명세서에 참고 인용하였다.
[발명의 배경]
[발명의 분야]
본 발명은 정확하게 측정된 용량의 치료 약물을 흡입(inhalation)에 의해 투여하는 방법 및 구조물에 관한 것이다.
경과한 용량의 에어로졸 약물을 인체의 폐 내부로 전달하기 위한 정확한 방법의 개발은 당업계의 많은 연구자들의 목표가 되어 왔다. 가장 대중적인 에어로졸 (aerosol) 전달 장치중 하나는 추진제-구동의 계량된 투여량 흡입기(propellent-driven metered dose inhaler)(MDI)인데, 이것은 매회 작용시 계량된 용량의 약물을 방출한다. 이러한 장치는 많은 약품에 유용할 수 있지만, 단지 소량의 가변적인 분율의 약물만이 폐로 전달된다. 투약량이 장치로부터 출발할 때 가지는 높은 선형 속도는 추진제의 불완전한 증발과 함께, 다량의 약물을 인후 후측에 충돌시키고 접착시키는 결과를 초래한다. 이와 같은 충돌 및 접착 현상은 약물의 국부적인 농축을 유발하고, 결국 약물의 대부분은 그대로 삼켜진다. 당업계에서, 이와 같은 충돌 영역은 "핫 스포트(hot spot)"로 불리며, 이는 국부적인 면역-억제 및 기관지 스테로이드에 의한 곰팡이 감염 발생을 야기할 수 있다. 예를 들면, 기관지 확장제를 사용할 경우, 그대로 삼켜진 약물의 용량은 진전(tremor) 및 빈박(tachycardia)과 같은 원치않는 전신 부작용을 일으킬 수 있다.
또한 MDI는 활성화 단계와 흡입 단계 사이에서 어느 정도 협력을 필요로 한다. 많은 환자들, 특히 유아, 소아 및 초로의 성인들은 이와 같은 작업이 불가능하다. 전술한 MDI의 몇가지 한계를 극복하기 위한 것으로서, 일부에서는 종래의 MDI아 환자 사이에 "스페이서"(spacers)를 개입시킨 바 있다. 이 스페이서의 주요 기능은 흡입전에 증가된 추진제 액체 입자 증발에 필요한 시간을 허용하도록 여분의 부피를 제공하고 그 속도 및 인후 후측에서의 약물 충돌을 감소시키는 것이다.
스페이서는 종래의 MDI에 있어서의 몇가지 불충분함을 보충하지만, 통상적으로 인후상에 부착될 수 있는 약물의 대부분은 스페이서에 잔류하여 폐에 부착되는 총 용량은 적은 것으로 밝혀졌다. 종래의 MDI를 사용할 경우에는 단지 약 8%의 약물만이 폐 내부에 도달하는 것으로 밝혀졌다. MDI가 스페이서를 구비할 경우 약 13%의 약물이 폐에 도달하는 것으로 밝혀졌다.
당업계에서는 건조 분말 흡입기(DPI:dry powder inhaler)를 사용하므로서 계량된 용량의 약제를 제공하는 시도가 행해졌다. 이와 같은 장치는 통상적으로 유닛(unit)을 통해 인출되는 흡기의 분출에 의존한다. 그러나, 이러한 유닛은 흡입력에 개인차가 있다는 점에서 불리하다. 일부의 환자는 유닛을 활성화시키기에 충분한 유량을 발생시킬 수 없다. DPI는 큰 분율의 약제가 불완전한 입자 분산 및 인후후측에서의 충돌에 기인하여 인후에 부착된다는 점에서 MDI 단점의 많은 것을 갖는다. 소형 MDI와 DPI는 매우 편리하지만, 이들은 전술한 바와 같은 단점중 일부를 갖는다.
당업계의 다른 연구자들은 또한, 수성 분무 전달 시스템을 개선시킨 바 있다. 상기 시스템은, MDI와 DPI에 비해 그 휴대 가능성을 불량하게 만드는, 연속기체 압축기를 필요로 하지만, 많은 분무기들은 저속 에어로졸을 제공하므로 폐 내로 서서히 깊게 흡입될 수 있다. 그러나, 투약량 전달의 정확도는 여전히 심각한 문제점으로 남아 있으며, 환자가 얼마나 많은 양의 약제를 수용하였는지 측정하기가 곤란하다. 대부분의 분무기는 흡기 및 호기(呼氣) 단계중에 계속적으로 작동한다. 투약량은 매 호흡의 회수와 지속 시간에 의해 좌우된다. 호흡 빈도 및 지속 시간 이외에도, 유속, 즉 분무기로부터 계승된 호흡의 강도는 흡입된 약물의 입자 크기에 영향을 미칠 수 있다. 환자의 흡입은 분무기내의 압력을 저하시키는 진공 펌프로서 작용한다. 강한 호흡은 분무기로부터 원치 않는 약제의 보다 큰 입자를 인출할 수 있다. 그 반면에, 약한 호흡은 분무기로부터 불충분한 약제를 인출할 것이다.
또한 전기-기계적 통기 수단(ventilator)및 장치가 근래 흡입성 물질은 환자에게 전달하는데 사용된 바 있다. 상기 장치는 호흡 주기의 예정된 기간중에만 분무된 약제를 호흡 회로 공기중으로 혼합시킬 수 있다. 이러한 유형의 기계의 일례를 들자면 에드가 등의 미국 특허 제4,677,975호 공보(1987년 7월에 허여됨)에서 개시하고 있는 시스템인데, 상기 특허 공보에서 분무기는 챔버에 접속되고, 챔버는 차례로 마우스피스(mouthpiece), 배기 밸브 및 주입 밸브에 연결된다. 호흡 검출기와 타이머가 사용되어 호흡 주기의 일부 기간중에 분무된 물질을 환자에게 전달한다. 그러나, 이러한 유형의 에드가 장치 및 기타 장치에서, 환자의 흡기 강도는 분무기 작동에 영향을 미쳐서 전술한 바와 같은 많은 결과들을 수반할 수 있다. 게다가, 매 호흡시에 전달된 분무된 물질의 양은 상당히 가변적이어서, 총 투약량을 부정확하게 할 수 있다. 에드가 등의 변형예로서(엘리옷 등. (1987), Australian Paediatr. J. 23:293-297), 챔버를 에어로졸로 충전시키는 것이 호흡 주기의호기 단계중에 일어나도록 시간을 지정하므로써, 분무 단계중에 장치를 통해 환자가 흡입하지 않도록 한 예가 있다. 그러나, 이러한 고안은 환자가 장치 내외로의 일정한 리듬의 호흡 패턴을 유지할 것을 필요로 하므로, 불편하고 장치를 입 부분의 미생물로 오염시킬 수 있다. 또한, 챔버내에 에어로졸을 효율적으로 포획하기 위한 구비 수단이 장치에 없어서 약제의 투여 용량을 얻기 위해서는 80 회 이상의 호흡을 행해야 한다.
흡입에 의한 치료학적 단백질 및 폴리펩티드의 전달은 또 다른 문제점을 야기한다. 다수의 단백질 약물은 제조함에 의해 생성되므로 매우 값이 비쌀 수 있다. 그러므로 전달 장치 내부에서 단백질 약물의 손실을 저하시키거나, 바람직하게는 배제시키는 일이 중요하다. 즉, 장치내로 초기에 장입된 거의 모든 약물이, 장치내에서 손실되거나 장치의 외부로 방출되는 일 없이, 에어로졸화되어 환자에게 전달되어야 한다. 또한, 단백질 약물은 최대 효율을 허용하는 조건하에서 환자에게 전달되어야 한다. 특히, 단백질 약물은 폐의 폐포 지역에 바람직하게 전달되는 소정의 1㎛ 내지 5㎛ 크기 범위의 작은 입자들로 완전히 분산되어야 한다. 또한 매 호흡시에 환자에게 전달되는 단백질 약물의 양은 총 약물 투약량이 정확히 조절될 수 있도록 정확히 측정되어야 한다. 마지막으로, 소정의 투약량에 필요한 호흡 회수를 감소시킬 수 있도록 단백질 약물의 고농축 에어로졸을 전달하므로써, 정확도를 증가시키고 투여에 필요한 총 시간을 감소시키는 것이 바람직할 것이다.
[배경기술]
미국 특허 제4,926.852호 및 제4,790,305호는 계량된 용량 흡입기로 사용하기 위한 유형의 "스페이서"를 기술하고 있다. 그 스페이서는 추진제-구동 약물 공급부로부터 측방향으로 분출된 약물을 수용하는 큰 원통형 용적을 형성한다. 미국 특허 제5,027,806호는 상기 ′852호 및 ′805호 특허에 비해 개선된 것으로서, 축방향으로 분출된 약물을 수용하는 원추형 보유 챔버를 갖는다. 미국 특허 제 4,624,251호는 분무기를 통한 기체의 연속적 재순환을 허용하는 혼합 쳄버에 접속된 분무기를 기술하고 있다. 미국 특허 제4,677,975호는 앞서 기술하였다. 유럽 특허 출원 제347,779호는 마우스피스상의 편도식(one-way) 밸브를 가진 계량된 용량 흡입기에 사용되는 팽창성 스폐이서를 기술하고 있다. WO 90/07351호는 계량된 양의 분말을 벤튜리 배열로 인출하는 압축 기체원(피스톤 펌프)을 가진 건조 분말 경구 흡입기를 기술하고 있다.
[발명의 개요]
본 발명은 에어로졸화된 투여 약재를 생성시켜 이를 차후에 환자에 의해 흡입시키기 위한 방법 및 장치를 제공한다. 본 발명의 방법은 제1 단계로 소정량의 약재를 소정의 부피의 기체, 대개는 공기중에 분산시키는 것을 포함한다. 분산은 액체로부터, 예를 들면 약물의 액체 저장소를 통해 기류(air stream)를 주입시키므로써, 또는 건조 분말로부터, 예를 들면 벤튜리 또는 기타 분산 노즐을 사용하여 저장소로부터 유동하는 기류증으로 분말을 인출하므로써 형성될 수 있다. 본 발명은 초기에는 공기로 충전되어 있고 마우스피스를 통해 주변 환경으로 개방된 챔버내로, 거의 모든 에어로졸화된 투여 용량을 유동시키는 것에 의존한다. 에어로졸화된 약제의 투여용량은 에어로졸화된 물질에 의한 공기의 "효율적인 대체"를 초래하는 조건하에서 챔버내로 유동한다. "효율적인 대체"(efficient displacement)라는 용어는 챔버로 유입되는 에어로졸화된 물질의 40 중량% 이상이 에어로졸화된 상태를 유지하고 챔버 내부에 현탁되므로써, 차후 마우스피스를 통한 흡입에 이용될 수 있음을 의미한다. 또한, 에어로졸화된 물질이 환자에 의해 흡입되기 전에 챔버로부터 이탈되는 일이 거의 없거나 전혀 없음을 의미한다. 공기의 효율적인 대체 및 챔버의 충전은 후술되는 바와 같이 적절한 챔버 설계에 의해 달성될 수 있다.
에어로졸화된 약제가 챔버로 수송된 후에, 환자는 모든 투여 용량을 단숨에 흡입할 것이다. 대개, 챔버내의 에어로졸화된 약제와 공기의 총부피는 평균 환자의 흡입 용량(전형적으로 약 100 ml 내지 750 ml) 보다 실질적으로 더 작을 것이다. 이런 식으로, 환자는 먼저 투여분에 존재하는 전량의 약제를 흡입하고, 주변으로부터 공기를 받아들이는 동일한 호흡 과정을 계속하는데, 공기는 챔버를 통과하여 이 후 약제를 폐의 폐포 지역내로 전달하는 것을 돕는다. 약제를 에어로졸화시키는 단계, 챔버를 충전시키는 단계, 및 챔버 내용물을 흡입하는 단계를 필요한 만큼 여러번 반복하여 환자에게 필요한 소정의 총 약제 투약량을 제공할 수 있다.
본 발명에 의한 장치는 약제 에어로졸화용 분산 장치(약제의 액체 또는 건조 분말 제제로부터), 및 분산 장치로부터 에어로졸화된 약제롤 수용하기 위한 환자용 마우스피스 및 공기 주입구를 가진 챔버를 둘다 포함한다. 챔버는 에어로졸화된 약제가 전술한 바와 같이 챔버내로 유동하여 효율적으로 내부 공기 용적을 대체할 수 있는 방식으로 설계되고 분산 장치에 연결된다. 챔버의 용적은 최소한 분산 장치로부터 수송되는 에어로졸화된 약제의 예상되는 최대 부피와 같을 것이다. 통상적으로, 챔버 용적은 마우스피스를 통한 손실을 감소시키기 위해서 에어로졸 부피보다는 더 클 것이다. 그 예를 들자면, 챔버 용적은 전술한 바와 같이, 100ml 내지 750ml 범위이다. 대개 에어로졸화된 약제의 부피는, 이하에 더욱 상세히 기술되는 바와 같이, 분산 장치가 액체 분무기일 경우에는 50ml 내지 750ml 범위이고, 분산장치가 건조 분말 분산기일 경우에는 10ml 내지 200ml 범위일 것이다. 효율적인 충전을 증강시키기 위해, 챔버는 내부 유동 경로를 형성하므로써 유입된 약제 에어로졸이 그 경로를 따라서, 마우스피스를 통한 약제의 실질적인 손실 없이, 챔버내부의 공기를 대체하는 것이 바람직할 것이다. 또 다르게는, 챔버는 고속 에어로졸, 특히 건조 분말 분산과 관련된 고속 에어로졸을 포획하는 작용을 하는 배플(baffle)을 포함할 수도 있다.
바람직한 구체예에서, 챔버는 일반적으로 실린더형이며, 그 실린더의 한쪽단부에 위치한 접선 방향으로 장착된 에어로졸 주입구에 의해 분산 장치에 접속된다. 그 후에 마우스피스가 원통의 다른쪽 단부에 장착되고, 챔버내로 유동중인 에어로졸화된 약제는 일반적으로 챔버의 내벽에 의해 형성된 소용돌이형 경로를 따를 것이다. 또한 실린더형 챔버의 동일한 단부에 주변 공기 유입구를 구비시키므로써, 환자는 먼저 약제를 흡입한 후에 상당한 양의 주변 공기를 흡입하므로써, 챔버 내부를 소제하여 존재하는 거의 모든 에어로졸화된 약제를 효율적으로 제거하고, 이후 약제를 환자의 폐 내로 유동시키는 것을 도모한다.
다른 바람직한 구체예에 있어서, 챔버의 주변 공기 주입구는, 전형적으로 공기 유입은 허용하되 에어로졸 배출은 차단하는 편도식 밸브(one-way valve) 구조물을 통해 보호될 것이며, 이로써 에어로졸은 챔버로 유입될 때 손실되지 않을 것이다. 또한 챔버는, 전형적으로는 챔버의 내부에서 측방향으로 정렬된 튜브 또는 원추형 실린더 형태로 존재하는 소용돌이형 배플을 포함하여, 챔버내부에서의 에어로졸분산을 제한하고 전달 효율을 향상시킬 수 있다.
또 다른 바람직한 구체예에서, 챔버는 일반적으로 한쪽 단부에 위치한 축방향으로 배향된 에어로졸 주입구를 가진 실린더형이다. 마우스피스는 그 실린더의 다른쪽 단부에 위치하며, 내부 배플은 에어로졸 주입구와 마우스피스 사이에 위치하여 에어로졸이 마우스피스로 직접 통과하는 것을 방지한다(이러한 직접 통과는 챔버가 효율적으로 충전되기 전에 약제 손실을 초래할 수 있음). 내부 배플은 에어로졸 주입구를 향해 배향된 오목한 표면을 가진 반구형인 것이 바람직하다. 이와 같은 구성은, 대개 고속(대개는 음속) 기류를 사용하여 주입되는 건조 분말 분산물을 초기에 포함시키는데 특히 유용하다는 것이 밝혀졌다. 또, 챔버는 에어로졸 주입구와 내부 배플 사이의 챔버 벽에 장착된 접선 방향 공기 주입구를 포함한다. 마우스피스를 통해 흡입하므로써, 환자는 주변 공기의 소용돌이 유동을 만들 수 있으며, 이는 함유된 에어로졸을 배플을 지나서 마우스피스를 통해 소제할 것이다.
본 발명의 다른 구체예에서, 에어로졸화된 투여 용량의 약제를 생성시키기 위한 장치는 분산 장치, 압축된 기체를 분산 장치로 전달하기 위한 수단, 에어로졸 챔버, 및 소정의 약제 1회 투여 용량을 생성시키고 그 투여 용량을 챔버로 전달하기 위해서 분산 장치로 전달되는 압축된 공기의 양을 선택적으로 조절할 수 있는 조절기를 포함한다. 상기 조절기는 압축기 작용의 시기 설정 수단 또는 압축된 실린더에서 방출되는 기체의 양을 조절하는 수단, 뿐만 아니라 특정한 사용 기간중에 챔버로부터 전달된 투여 회수를 계수하고 표시하기 위한 메카니즘을 포함할 수 있다. 이외에도, 조절기는 마이크로프로세서 및 마이크로프로세서로 정보를 입력시키기 위한 키패드(keypad)를 포함할 수 있다.
장치의 구체예에 있어서, 조절기는 기체 실린더상에서 밸브, 예를 들면 솔레노이드 밸브를 선택적으로 작동시키도록 접속된 타이머를 구비할 수 있다. 또 다르게는, 타이머가 공기 압축기를 온(on) 또는 오프(off) 하여 분산 장치로 전달되는 공기의 양을 통제할 수 있다. 휴대형 및 포켓형 장치에 있어서, 조절기는 단순히 특정한 양의 기체를 전달하기 위해 스프링 또는 공기 구동 피스톤을 작동시키는 방출 버튼 또는 메카니즘일 수 있다. 조절기는 또한 일정량의 액체 추진제를 분산 장치로 방출시킬 수 있는(계량된 용량 흡입기와 유사한 방식으로) 계량된 밸브일 수도 있다.
본 발명의 방법 및 장치는 특히 폴리펩티드 및 단백질과 같은 고가의 약물을, 장치내에서의 약물 손실을 최소화하면서, 환자에게 전달하는데 유용하다. 또한, 본 발명의 방법 및 장치는 비교적 간단하고 확실한 설비를 사용하면서, 투여 용량의 매우 정확한 측량 및 전달을 제공한다. 본 발명의 추가의 장점에는, 호흡의 회수를 조절하거나 또는 매 호흡시 약제의 양을 조절하므로써, 전달되는 총 투여 용량을 변화시킬 수 있는 가능성이 포함된다. 이외에도, 본 발명의 방법 및 장치는, 특히 건조 분말 약제 제제를 사용하는 경우에, 약제의 총 투여 용량의 전달에 필요한 시간과 호흡 회수를 감소시키기 위해서 비교적 농축된 약제의 투여 용량을 전달할 수 있다.
[도면의 간단한 설명]
제1도는 본 발명의 개요도이다.
제2도는 보유 챔버(holding chamber)의 개략적인 단면도이다.
제3도는 보유 챔버의 개요도이다.
제4도는 제3도의 라인 4-4를 따라 절개한 횡단면도이다.
제5도는 제3도의 라인 5-5를 따라 절개한 횡단면도이다.
제6a도 내지 제6d도는 작동 단계를 개시한 도면이다.
제7도는 본 발명의 원리에 따라 구성된 시스템에 사용될 경우에 건조 분말 약제 제제를 분산시키는데 사용될 수 있는 벤튜리 노즐을 도시한 도면이다.
제8도 내지 제11도는 본 발명의 에어로졸 전달 시스템에 사용될 수 있는 챔버의 각종 예를 도시한 도면이다.
[본 발명의 바람직한 구체예의 설명]
본 발명의 방법 및 장치는 환자의 폐에 다양한 약제, 약물, 생물학적 활성 물질들을 전달하는데 유용하고, 특히 약제등을 전신으로 전달하는데 유용하다. 본 발명은 효과적으로 전달하고 손실량을 극소화시키는 것이 중요한 단백질 및 폴리펩티드와 같은 고가의 약제 및 약물을 전달하는데 특히 유용하다.
본 발명의 장치는 일반적으로 다음과 같은 기본적인 구성 부재를 포함한다 : 계량된 용적의 기체를 제조하는 수단, 액체 또는 분말에서 에어로졸 환괴(bolus)를 생성하는 혼합 챔버, 약제를 보유하고 있는 저장소, 및 에어로졸 환괴를 효과적으로 포획하여 현탁액내에 에어로졸화된 입자를 유지시키고 환자가 느리고 깊은 호흡에 의해 에어로졸을 흡입하도록 하여 에어로졸화된 약제가 폐의 원위(遠位)까지도 효과적으로 분산되도록 하는 보유 챔버(holding chamber)를 포함한다.
기체 공급원은 일반적으로 에어로졸 생성 구역내에서 음속 제트류를 만들기 위해 약 15psig 이상으로 미리 선택된 용적의 기체를 전달할 것이다(음속이 항상 필요한 것은 아님). 압축된 기체는 액체를 효과적으로 분무시키거나, 또는 분말을 붕괴시켜서 직경이 주로 1 내지 5㎛인 입자를 지닌 에어로졸을 생성하는 것이 필요하다. 또한, 기체 환괴의 용적은 환자가 호흡하는 용적의 분획보다 적어야 하며, 100 내지 750ml 사이가 바람직하다. 적합한 기체 공급원은 다음과 같은 것을 포함한다 :
1) 압축기의 작동 시간을 조절하기 위한 타이머를 지닌 공기 압축기(타이머는 하기 기술되는 조절기의 적어도 일부분을 구성한다);
2) 타이머에 의해 조절되는 솔레노이드 밸브를 지닌 압축된 기체 실린더;
3) 계량용 밸브 및 증발 챔버를 지닌 액체 추진제(liquid propellant);
4) 스프링 피스톤 펌프; 및
5) 압축 공기식 펌프(pneumatic pump).
에어로졸을 생성하는 수단은 일반적으로 액체를 분무시키거나 또는 분말 집괴물을 붕괴시키기 위한 고속기류를 생성하는 수축된 오리피스(constricted orif ice)를 포함한다. 본 발명에는 약 15psig에서 3 내지 13L/분 범위내의 기류 속도로 작동하는 통상적인 제트 분무기가 사용되도록 고안되어 있으며, 유속은 주로 분무기의 노즐 형태에 크게 좌우된다. 본 발명은 또한 분무기로 전달되는 공기 용량을 조절하는 수단을 제공하여, 에어로졸 보유 챔버내에 함유될 수 있는 특정 용량을 지닌 에어로졸 환괴를 생성하도록 한다. 기체의 특정 용량을 전달하기 위해 기체 공급원을 조절함으로써, 상기 시스템은 마퀘스트(Marquest), 허드슨(Hudson), 백스터(Baxter), 및 퓨리탄 베네트(Puritan Bennett)와 같은 시판용 자동판매기에서 판매되는 다양한 분무기를 사용할 수 있다.
본 발명은 또한 에어로졸을 생성하는 수단으로서 분말 제트 분산기(powder jet disperser)를 사용하여 조작할 수 있다. 가압된 기체 제트는 난류성이 심한 기류를 생성하며, 이것은 분말 집괴물을 붕괴시켜서 사전에 형성된 분말의 단일 입자들을 지닌 에어로졸을 생성한다. 적합한 분말/기체 혼합 챔버의 예는 제7도에 나타낸 바와 같이 벤튜리 배출기(venturi ejector)를 지닌 단순한 노즐이다. 이런 유형의 분말 혼합기의 장점은 노즐을 통해 흐르는 기류가 단지 벤튜리를 통해 유입되는 기류의 일부라는 점이다. 이것은 작은 "휴대용"의 기체 공급원으로부터 분말을 분산시키는데 필요한 용적의 기체가 전달될 수 있도록 기체 용량을 감소시킨다.
또한, 분말 분산 장치는 분말을 적절히 유동화시키고 저장소로부터 분말을 효과적으로 분배시키기 위해 충분히 긴 지속기간(일반적으로 0.01 내지 1초)을 지닌 압력 펄스를 생성해야만 한다. 허용 가능하게는 0.020인치 이하, 바람직하게는 0.015 인치 이하의 직경이 작은 노즐이, 작은 보유 챔버내에 구비되기에 충분히 작은 기체 용적을 가지고 15psig를 초과하는 피크 압력에서 압력 펄스가 적절히 지속되도록 하는데 적합하다.
같은 번호는 같은 부품을 나타내는 도면과 관련하여, 번호(10)은 일반적으로 본 발명의 원리에 따라 제작된 예시적인 장치를 나타낸다. 이 장치는 일반적으로 마이크로프로세서(18)형태인 조절기에 에너지를 제공하는 전원(12)에 의해 전력이 공급된다. 그러나, 본 발명은 에어로졸 환괴를 위해 미리 선택된 용적의 기체를 공급하는 약간의 수단들이 제공되기만 한다면, 전기 조절기 또는 디지탈 조절기의 사용을 필요로 하지 않는다.
마이크로프로세서(18)는 예를 들면, 모토롤라(Motorola)가 모델 번호 68HCO5로 시판하는 것과 같은 일반용 마이크로조절기 유닛(MCU; microcontroller Unit)이다. 이 유닛은 칩상의 주변 장치 가능성 및 보오드상 (on-board) 메모리 시스템 (30)을 갖고 있다, 모토롤라 유닛의 칩상의 주변 장치 가능성은 다수의 입력 단자쌍을 포함하며, 그중 하나는 라인(16)을 통해 키패드(13)로부터 입력 데이타를 수신한다. 마이크로프로세서(18)는 다수의 출력 단자쌍을 갖고 있으며, 그 기능은 본 발명의 구성 부재를 설명함으로써 더욱 충분하게 이해될 수 있을 것이다.
키패드(13)는 작동에 중요한 6 개의 입력키(key), 즉; (13a), (13b), (13c), (13d), (13e) 및 (13f)를 갖고 있다. 각각의 에어로졸화된 투여 용량의 용적 또는 양은 "퍼프(puff) 사이즈"의 버튼(13a)을 눌려 압축기(22)가 작동되는 시간의 길이를 조절함으로써 선택된다. 버튼(13a)을 처음 누르면 LCD(32) 위에 선택된 퍼프 사이즈가 나타나도록 키패드(13)에 프로그램되어 있다. 그 버튼을 추가로 누르면 목적하는 사이즈가 선택될 것이다. "퍼프 계수 조작부"(puff counter actuator) 버튼(13b)을 누르면 LCD(32)는 "0"를 나타낼 것이다. 그 다음 (13b)을 누르면 (13a)의 출력 라인(38)을 통해 기체 압축기(22)에 에너지가 주입된다. 이로써 흡입용 약제의 제1 에어로졸화된 투영 용량 또는 환괴가 생성된다. LCD 디스플레이(32)는 00에서 01로 변화하고, LCD는 압축기가 각각 추가 활성화될 때마다 하나씩 증가할 것이다. 환자는 정해진 수의 퍼프가 나타날 때까지 버튼(13b)으로 퍼프를 계속 활성화시킬 것이다, 이러한 퍼프 작용이 일어날 때마다 시간과 숫자가 메모리(30)에 저장된다.
상기 장치의 이전 사용 기록을 보기 위해, 투여 용량 재현 버튼(13c)를 누르면 LCD(32)는 종래 날짜, 시간, 퍼프 크기 및 퍼프 형성 횟수를 나타낼 것이다. 이어서 버튼(13c)를 누르면 그 환자의 투여 기록을 화면 이동시킬 수 있을 것이다. 버튼(13d)를 누른 다음 (13c)로 화면 이동시키면 화면 이동 방향을 역전시킬 수 있다. 버튼(13e)는 시계/달력 버튼이다. 버튼(13e)를 누르면 LCD(32)는 현재 날짜와 시간을 나타낸다. 이 장치를 사용하고 일련의 퍼프가 취해진 후, 그 시스템은 마지막 퍼프후 5분간 자동적으로 LCD 디스플레이에 실제 시간과 날짜를 나타낼 것이다. 따라서, 그 장치는 실제 사용중이 아닐 때 및 사용중일 때도 시계/달을 나타내므로 (13e)를 누르면 날짜 또는 시간을 볼 수 있다.
압축기(22)로부터의 공기는 혼합기(40)에 연통된다. 혼합기(40)는 분무기, 건조 분말 분배기 또는 종래 당업계에 공지된 다른 유형의 분무기일 수 있다. 유닛(40)이 건조 분말 분배기인 경우, 압축기(22)에서 압축된 기체는 임의로 먼저 합체필터(41) 및 건조용 필터(41a)에 적용시킬 수 있다. 유닛(40)이 분무기인 경우에는 입자 필터(21)는 압축기의 흡입구(23)에 임의적으로 배치되어 기체가 압축되기 전에 입자들을 여과할 수 있다. 각 경우에, 약제 또는 약물은 보통 1 ㎛ 내지 5 ㎛ 범위내의 공기역학적 크기를 지닌 작은 입자 형태인 것이 바람직할 것이다. 이 크기 범위내의 입자들은 폐의 폐포 영역내로 가장 효과적으로 전달된다는 것이 공지되어 있다.
제7도에는 건조 분말 벤튜리 노즐(200)의 일예가 예시되어 있다. 벤튜라 노즐(200)은 일반적으로 동결 건조된 단백질 또는 폴리펩티드와 같은 분말 약재(M)의 초기 충전량이 유입되는 측면 입구(202)를 포함한다. 분말은 노즐 오리피스(nozzle orifice)(206)가 고속 기류를 화살표(208) 방향으로 도입시키는 지점에서 분산 챔버(204)내로 유입된다. 고속 기류는 분리식 공기 압축기(22)(제1도) 또는 공기나 기체 실린더(도시되지 않음)에 의해 제공될 수 있는 플리넘(plenum)(210)내의 압축된 기체 또는 공기로부터 산출된다. 공기류 또는 기체류에 의해 유발되는 낮은 압력은 분말을 분산 챔버(204)내로 지속적으로 유입시키고, 상기 챔버에서의 난류 전단 효과에 의해 분말 응집물은 바람직한 1 ㎛ 내지 5 ㎛ 범위 내의 더 작은 크기로 붕괴한다.
어떤 경우에는, 유닛(40)은 압축기(22)로부터 유입되는 규정량의 압축된 공기와 함께 일정량의 약제를 분무화시키거나 혼합시키는 유형이다. 투여 용량(do sage) 또는 환괴(bolus)로서 언급되는 상기 일정량은 도관(39)을 통해 챔버(42)내로 유입된다. 챔버(42)는 투명한 것으로, 일반적으로 유리, 투명 플라스틱, 또는 유사한 벽(44)을 갖는다.
본 발명의 중요한 면은 마우스피스를 통해서 또는 챔버내에서 약제를 거의 손실시킴이 없이 혼합기(40)에서부터 챔버(42)내로 에어로졸화된 약제를 전달할 수 있다는 것이다. 그러한 손실량을 최소화하여, 챔버로 전달된 약제의 약 40 중량% 이상이 전체 부피량이 전달된 후에도 챔버내에 에어로졸화된 상태 및 현탁된 상태로 유지되도록 한다. 약 55 중량% 이상이 현탁되어 있는 것이 바람직하고, 약 70 중량% 이상이 현탁되어 있는 것이 더욱 바람직하다. 그러한 적은 손실량으로 인해 각 전달시마다 챔버내로 유입될 수 있는 약물의 총량이 극대화되므로 바람직하고, 이로써 환자가 매 호흡시마다 흡입할 수 있는 양이 증가하게 된다. 그 외에도, 단백질 및 폴리펩티드와 같은 고가의 약물은 작은 손실이라도 시간 경과에 따라 상당히 커질 수 있다. 챔버내로 약물의 농축된 에로졸 분산액을 전달하는 작용은 매 호흡시 마다 환자에게 전달되는 약물의 농도를 증가시킬 것이다. 그러한 고농도의 투여용량은 소정량의 약물을 전달하는데 필요한 총 호흡수를 감소시킬 수 있으므로 바람직하고, 이로써 치료에 필요한 총 시간량은 증가한다.
에어로졸화된 약제의 손실은 챔버가 충전될 때 에어로졸화된 약제와 대체된 공기가 서로 혼합되는 것을 최소화시킴으로써 감소될 수 있다, 혼합 챔버(40)로부터 전달된 에어로졸과 챔버(42)내의 대체 공기가 서로 혼합되는 것을 최소화하는 것은 챔버(42)를 적절하게 설계하고 챔버내로 유입되는 에어로졸 유입류의 기하학에 의해 향상될 수 있다. 특히 바람직한 기하학은 하기에 더욱 상세히 기술되는 바 와 같이 제2도 내지 제5도 및 제8도 내지 제11도에 예시되어 있다.
빛(50) 및/또는 가청 시그날(52)은 압축기(22)가 중지되었을 때 챔버(42)로부터 퍼프가 배출되려고 한다는 것을 사용자에게 경고해준다. 이 시점에서 약제의 에어로졸화된 환괴를 육안으로 볼 수 있다. 보유 챔버(42)로부터 약제는 마우스피스(46) 또는 어린이나 유아인 경우에는 안면 마스크(48)를 통해 도관(45)을 따라 환자에 의해 흡입된다. 편도식 점검 밸브(one-way check valve)(47)가 도관(45)을 따라 배치되어 있어, 챔버(42)내로 호기되는 것을 방지한다. 시그날(50) 및 (52)는 압축기(22)의 작동이 중지된 후 즉시 시작되도록 설정되어 있다. 압축기 작동 소리가 중지되는 것 역시 환괴 형성이 완료되었음을 환자에게 경고해 줄 것이다. 각 환괴의 형성시마다 이 순서는 반복되고, 마이크로프로세서(18)는 에어로졸화된 환괴의 처방된 숫자가 투여되도록 압축기 활동의 각 경우를 계수하고 기록할 것이다. 환괴의 수, 환괴의 투여 시간 및 날짜와 환괴의 크기(압축기 사용 시간 f)가 기록, 저장되고, 후에 투여 용량 기록 버튼(13c)를 눌러 LCD(32)상에 나타나도록 재현시킬 수 있다.
에어로졸 보유 챔버(42)의 한가지 구체예는 제2도의 횡단면도에 나타나 있다. 챔버(42)는 기본적으로 상부(54), 전술한 투명 촉벽(44) 및 바닥(58)으로 이루어진다. 챔버(42)는 저부에 에어로졸 흡입용 스텁(stub) 이음쇠(60)가 구비되어 있다. 챔버 상부에는 흡입용 스텁(62)이 구비되어 있다. 또한 바닥(58)에는 대기 흡입용 스텁(64)이 있다. 그 스텁들은 각각 통상적인 접속 이음쇠(70),(72) 및 (74)를 수용하도록 형성되어 있다. 그 이음쇠들은 도관(45),(96) 및 (80)을 스텁-충전부(60),(62) 및 (64)에 연결한다. 이음쇠들은 여러가지 용적을 지닌 챔버들을 용이하게 상호 교환할 수 있도록 한다.
본 발명의 장치 사용 전에는 개방되고 사용중에는 폐쇄되는 밸브(80)가 유닛 (40)과 챔버(42) 사이의 도관(39)에 배치되어 있다. 밸브(80)는 분무기가 비사용 중일 때 유닛(40)으로부터 액체의 증발을 방지하기 위한 증기 로크(lock)로서 작용한다, 밸브(80)은 스톱-시계처럼 손으로 조절될 수 있고, 또 퍼프 계수기/작동기 버튼(13b)를 누르면, 밸브(80)가 개방되고, 그 다음 그 기계가 설정 기간 동안 사용되지 않는다면 디폴트(default)에 의해 폐쇄되도록 MCU(18)에 의해 전자식으로 조절될 수 있다, 흡입 라인(45)을 따라 편도식 점검 밸브(47)가 배치되어 있다. 편도식 점검 밸브(94)는 또한 공기 흡입 도관(96)을 따라 배치된다.
특히 바람직한 챔버 기하학은 제8도 내지 제11도에 예시되어 있다. 제8도의 챔버(100)은 접선 방향의 에어로졸 주입부(104)를 지닌 원통형 몸체(102)를 구비한다. 접선 방향의 에어로졸 주입부(104)는 적합한 에어로졸 분산 장치, 일반적으로 분무기 또는 건조 분말 장치(전술한 바와 같음), 바람직하게는 분무기에 연결될 것이고, 에어로졸은 화살표(106)로 나타내는 바와 같이 선회하는 유동 패턴으로 유입 될 것으로 추정된다. 에어로졸의 유입은 마우스피스(108)를 통해 초기에 챔버(100)내에 존재하는 공기를 대체시킬 것이다. 반드시 그러한 것은 아니지만, 챔버(100)는 상부에 있는 마우스피스와 수직으로 배향되는 것이 일반적이다. 에어로졸환괴 전체가 챔버(100)에 유입된 후(일반적으로 마우스피스(108) 부근에 공기의 "완층부"를 남기면서 챔버를 단지 부분적으로만 충전시킴). 환자는 주위 공기 주입구 (110)를 통해 주위 공기를 끌어 들여 마우스피스(108)를 통해 흡입하게 되고, 이로써 에어로졸화된 약제의 챔버가 소제된다. 주위 공기 주입구(110)는 일반적으로 플랩이나 격막 밸브(도시되지 않음)와 같은 편도식 밸브를 갖고 있어, 에어로졸이 주입부(104)를 통해 도입될 때 에어로졸의 손실을 방지한다.
제9도의 챔버(120)는 주입 튜브(122)가 챔버 내부까지 연장되어 소용돌이 배플을 형성한다는 것을 제외하고는 챔버(100)와 유사하다. 구멍(124)은 주입 튜브( 122)에 배치되어 있어 환자가 마우스피스(126)를 통해 흡입할 때 공기가 유입되도록 한다. 주위 공기 주입구(128)는 제8도의 주입부(104)와 유사하다.
제10도에는 수평으로 배치된 챔버(140)가 예시되어 있다. 챔버(140)는 접선 방향의 에어로졸 주입구(142)와 접선 방향의 마우스피스(144)를 포함한다. 따라서, 에어로졸화된 약제가 주입구(142)를 통해 유입되고 마우스피스(144) 쪽으로 챔버 내부를 따라 수평으로 이동할 것이다. 이러한 설계의 장점은 에어로졸 입자가 챔버를 가로지를 때 마우스피스(144) 레벨 아래로 떨어지는 경향이 있다는 것이다. 따라서, 마우스피스(144)를 통한 약제의 손실은 극소화될 것이다. 주위 공기 주입구 (146)가 제공되어 환자가 마우스피스(144)를 통해 흡입할 때 공기가 주입되도록 한다.
제7도의 벤튜리 노즐(200)과 같은 건조 분말 분산 장치와 함께 사용하기에 바람직한 챔버(150)는 제11a도에 예시되어 있다 챔버(150)는 일반적으로 하단에 에어로졸 주입구(152)와 상단에 마우스피스(154)를 갖추고 있고, 수직으로 배향된 축으로 유지될 것이다. 챔버(150)는 또한 챔버의 상단에 부착된 막대(158)에 매달려 있는 내부 배플(156)을 추가로 구비한다. 배플(156)은 에어로졸 주입구(152)를 향하여 아래로 배향된 개방형 또는 오목한 말단을 지닌 반구형이 바람직하다. 배플( 156)의 목적은 고속 공기류 또는 기류에 의해 생성되는 초기의 에어로졸 구름을 포함하는 것이다. 반구 모양은 초기 에어로졸 흐름을 아래쪽으로 다시 재배향시켜 제11b도에 화살표로 나타낸 바와 같이 재순환되도록 하기 때문에 바람직하다. 평판, 다공판, 실린더형, 원추형 등과 같은 배플의 다른 형태도, 그 배플 형태가 챔버 내에서 초기 용기 구역을 제공할 수 있어야 한다는 주요 요구 조건을 갖는다면 사용할 수 있을 것이다.
약제의 에어로졸화된 투여 용량 또는 환괴가 챔버(150)에 도입된 후, 환자는 주위 공기 주입구(158)를 통해 주위 공기를 끌어들이면서 마우스피스(154)를 통해 흡입할 것이다. 주입구(158)는 편도식 플랩 또는 격막 밸브(160)를 포함하여 공기를 유입시키지만, 에어로졸화된 투여 용량이 주입구(152)를 통해 유입될 때 초기의 약제 손실을 방지한다. 주위 공기 주입구(158)는 챔버(150)위에 접선 방향으로 배치되고, 주입구를 통한 주위 공기의 도입은 소용돌이를 유발하여(제11c도에 예시됨), 현탁된 약제 입자가 급격하게 외측으로 이동하도록 하고(유도된 사이클론 효과에 의해), 배플(156)의 둘레와 챔버(150)의 내벽 사이의 환상 영역(162)을 통해 기류에 의해 위쪽으로 운반되도록 할 것이다.
놀랍게도, 챔버(150)의 디자인은 마우스피스를 통해 약제가 거의 손실되는 일 없이 챔버 용적보다 큰 용적의 에어로졸화된 약제를 수용할 수 있는 것으로 밝혀졌다. 배플(156)은 "농축기"(concentrator)로서 작용할 수 있는 것으로 생각되는데, 이는 배플 아래의 영역에 약제 입자를 함유함과 동시에 환상 영역(162)을 통해 공기를 유동시킬 수 있다. 이와 같은 농축은, 에어로졸화된 입자를 여전히 현탁된 상태로 유지시키면서, 전술한 바와 같이, 차후에 주입구(158)를 통해 주변 공기의 소용돌이 흐름을 주입시키므로써 약제 입자를 마우스피스로 이동시키는 작용에 의해 달성된다.
작동시, 환자 또는 주치의는 퍼프 크기의 버튼(13a)을 작동시키므로써 장치의 작동을 준비할 것이다. 버튼(13b)을 단시간 동안 눌러서 압축기(22)에 에너지를 가하면 일정 압력하의 소정량의 공기가 혼합 또는 분무용 유닛(40)으로 전달되어 제1 퍼프를 형성시킨다. 밸브(80)와 스텝 이음쇠(60)를 통해 약제는 챔버(42)를 그 바닥부에서부터 충전시키기 시작하여(제6a도), 제6b도에 도시된 바와 같이 흐리고 육안으로 확인가능한 퍼프가 형성된다. 이 기간중에, 밸브(94)는 폐쇄된다.
용기 또는 챔버(42)가 충전된 후에, 시그날(50,52)은 마이크로프로세서(18)의 타이머 기능에 의해 수초동안 활성화된다. 양 시그날의 지속 기간은 조절 프로그램(24)에서 미리 설정될 것이다. 호흡이 일어날 때, 밸브(47 및 94)는 개방되어 퍼프를 폐로 유입시키고 추가의 대기를 도관(96)을 통해 챔버로 그 바닥부에서부터 유입시킬 것이다.
챔버(42)의 용량 크기는 환자의 폐의 수용량의 단지 일부분에 불과하며, 대개 200 ㎖ 내지 1000 ㎖, 전형적으로 약 500 ㎖ 이다. 그러므로 환자에 의한 흡입은 총 용량의 약재를 초기에 폐로 인출할 것이다. 챔버로 전이된 에어로졸의 부피는 대개 약 10 ㎖ 내지 750 ㎖ 이며, 밸브(94)를 통해 유입된 공기는 보다 적은 부피의 에어로졸을 사용자의 폐로 깊숙히 불어 넣기 위한 공기 피스톤으로서 작용할 수 있다. 바닥부에서 상단까지의 충전 양태와 수직의 유동 패턴은 최소의 분산과 에어로졸 희석이라는 결과를 생성한다. 게다가, 매 흡입 단계 이후의 공기에 의한 챔버(50)의 소제는 환자로의 거의 완전한 약물 전달을 확보하도록 도모한다.
대기 또는 순수한 공기 및 약제 환괴는, 각각 챔버(42)로부터 편도식 점검밸브(47)를 통해 도관(45)을 경유하여 환자의 구강으로 이동한다. 편도식 배기구를 가진 마스크(48)가 필요한 환자에게 사용된다. 편도식 밸브(47)을 사용하여 환자의 챔버(42)로의 돌발적인 호기를 방지할 수도 있다.
제6a-6d도는 환괴 발생 및 에어로졸 보유 챔버로부터의 회수 순서를 도시한 것이다. 이하에서는 실시예의 의거하여 본 발명을 설명하고자 하나, 후술하는 실시예에 의해 본 발명이 제한되는 것은 아니다.
[실험]
[실험 장치]
공기 공급기 - 조절기, 니들 밸브, 압력 게이지, 및 0.01 초의 분해능(res olution)을 갖는 타이머로 작동되는 솔레노이드 밸브를 갖는 질소 실린더.
제트 분무기 - 급속-FloTM(오스트레일리아 버몬트 빅토리아. Allersearch)
분말 분산기 - 0.013 인치 직경의 제트 노즐을 갖는 벤튜리(제7도에 예시함.)
에어로졸 보유 챔버 - 750㎖의 내부 부피를 갖는 플라스틱으로 제조됨.
디자인 1 - 구형 뚜껑과 바닥부를 갖고, 바닥에서 90。인 배출구, 뚜껑에서 45。인 배출구 및 측면에서 접선 방향인 배출구를 갖는 3-인치 실린더형 챔버(제8도에 예시함). 디자인 2 - 구형 뚜껑과 바닥부를 갖고, 챔버의 중앙을 따라 축 방향으로 위치한 1 인치의 원통형 스페이서를 갖는 3- 인치 실린더형 챔버. 3 개의 배출구 - 바닥에서 90。인 배출구, 뚜껑에서 45。인 배출구 및 측면에서 접선 방향인 배출구를 가짐(제9도에 예시함). 디자인 3- 구형 뚜껑과 바닥부를 갖고, 챔버의 중앙에서 막대로 지지된 2- 1/2 인치의 반구형 배플을 갖는 3 인치의 실린더형 챔버. 배플은 챔버의 기저에서 약 2 인치 위에 위치한다. 3 개의 배출구 - 에어로졸 흡입구 : 바닥에서 90。인 배출구, 마우스피스 : 뚜껑에서 45。인 배출구 및 메이크업 기체 흡입구 : 측면에서 접선 방향인 배출구를 가짐(제11도에 예시함). 디자인 4 - 구형 뚜껑과 바닥부를 갖는 3 인치 실린더형 챔버: 원뿔 상의 바닥위에서 2- 3/4인치 떨어져 위치한 2- 1/2 인치의 반구형 배플(제11도에 예시함).
[방법]
제트 분무기 또는 분말 분산기를 사용하여 4 개의 에어로졸 챔버 디자인을 테스트했다. 에어로졸 흡입구에 대해서 바닥에서 90。 -배출구 또는 에어로졸 흡입구와 같은 접선 방향의 배출구를 사용하여 디자인 1을 테스트했다.
장치, 에어로졸 발생기 및 보유 챔버를 통해 전체 기류를 보유 챔버의 마우스피스에 연결된 로터미터(rotameter)로 측정했다. 니들 밸브로 상기 유동을 목적하는 속도로 조정했다. 압력을 15 psig 이상으로 유지시켜 에어로졸 발생기의 노즐내에서 음속을 확보했다.
일단 기류를 조정한 후, 샘플을 에어로졸 발생기에 장입시켰다. 작동 시간을 타이머로 조정하였다. 타이머의 토글 스위치가 솔레노이드 밸브를 열어서, 에어로졸 발생기를 통해 기체를 보내고, 에어로졸을 생성시켰다. 보유 챔버내의 에어로졸 분포를 관찰하고, 에어로졸이 챔버에서 배출되기 시작할 때를 관찰 할 수 있었다. 에어로졸 발생기가 작동되어, 보유 챔버내의 모든 에어로졸을 포획할 수 있는 최장 시간은, 타이머의 작동시간을 조절하고, 상기 제시한 단계를 반복함으로써 측정했다. 유속 및 솔레이드가 개방된 시간으로부터 에어로졸 투여 용량을 계산했다. 진공 라인을 보유 챔버에 연결한 후, 활성화시켜 에어로졸 챔버를 소제한 후 다시 활성화시킨다.
금속-FloTM분무기로 여러가지 보유 챔버 배치를 테스트하는데 0.9%의 염수 용액을 사용했다. 19 L/분의 유속에서 분무기가 작동되었으며, 이것은 분무기의 재료를 가로 질러서 24 psig를 야기하였다.
분말 분산기를 30 psig의 압력에서 테스트하였고, 그 결과 장치를 통한 유속은 10.4 L/분이었다. 만니톨과 소 혈청 알부민 용액을 분무 건조시켜 제조한 대략 5㎎의 테스트 분말을 벤튜리 흡입구에 장입시키고, 솔레노이드 밸브를 작동시켰다. 벤튜리 흡입구에 남아 있는 분말을 체크하여, 분말을 분산시키는데 충분한 공기 공급이 있었는지의 여부를 측정하였다. Aerosizer(API. 메사츄세츠 해들리) 입자 크기 분석기를 사용하여 챔버로부터 측정한 입자 크기 분포는 에어로졸이 1 내지 4 ㎛ 직경의 입자를 함유한다는 것을 나타냈다.
[결과]
에어로졸을 함유한 여러가지 챔버 디자인을 비교한 결과를 표 1에 제시하였다. 챔버에 의해 포함된 에어로졸의 최대 부피를 최대 작동 시간 및 총 기류로부터 계산했다. 에어로졸 부피 대 % 챔버 부피 칼럼으로 주어진 챔버 부피 비율로 에어로졸을 포함한 여러가지 챔버 디자인의 효율성에 대해 비교하였다. 5mg의 분말을 분산시키는데 필요한 기체 용량은 테스트한 모든 챔버 구조물내에 효율적으로 포획될 수 있었다. 챔버내의 수직 기류 패턴을 유도하는 디자인은 보다 큰 부피의 에어로졸을 보유했다.
[표 1]
[결론]
측정된 부피의 에어로졸을 효과적으로 포획하도록 에어로졸 보유 챔버를 설계할 수 있다. 접선 방향의 에어로졸 흡입으로 챔버내의 소용돌이형 기체 기류 패턴을 유도하도록 하고, 배플을 사용하여 설계한 챔버는, 마우스피스로부터 에어로졸을 손실시키지 않으면서 챔버내에 보다 더 균일하게 분포시킨다. 분무기를 사용할 경우, 소용돌이형 기류는 챔버내의 높은 농도의 약제를 생성시켜 유효량을 더 적은 퍼프(puff)로 취할 수 있다. 분말 분산기를 사용한 결과는 소용돌이형 흐름과 적절히 설계된 배플이 난류 제트로 생성된 분말 에어로졸을 함유하는데 효율적이라는 것을 보여준다.
본 발명의 바람직한 구체예들은 실시예를 통해 이해될 수 있으며, 본 발명은 첨부된 특허청구의 범위의 기술적 사상 및 원리를 벗어나지 않는 범위에서 다르게 변형될 수 있음이 당업자에게는 자명할 것이다.
Claims (10)
- 에어로졸화된 투여 용량의 건조 분말 약제(M)를 제조하는 장치로서, 상기 장치는 규정량의 건조 분말 약제(M)를 10 ㎖ 내지 750 ㎖의 용적을 갖는 기체속에 분산시켜서 에어로졸화된 정량의 약제를 생성하는 수단(40); 에어로졸화된 약제 주입구(60), 주위 공기 주입구(64) 및 환자 마우스피스(46)를 갖는 챔버(42); 및 에어로졸화된 약제 주입구(60)를 통해서 거의 전체의 에어로졸화된 정량의 약제를 챔버(42)내로 도입하는 수단(39)을 포함하며, 챔버(42)는 규정량의 건조 분말 약제 (M)가 분산되는 기체의 예정 용적과 동일하거나 또는 더 큰 용적을 갖지만 평균 환자의 흡입 용량 보다는 실질적으로 더 작은 용적으로서 100 ㎖ 내지 750 ㎖ 범위의 내부 용적을 가지며, 또 챔버(42)는 환자 마우스피스(46)가 챔버(42)의 한쪽 단부에 위치하고 에어로졸화된 약제 주입구(60)와 주위 공기 주입구(64)가 반대쪽 단부에 위치한 구조를 갖고 있어서, 챔버(42)가 약제로 충전될 때 처음에 챔버(42)내에 존재하는 공기가 대체되고, 주위 공기가 환자 마우스피스(46)의 방향으로 챔버(42)내로 유입됨으로써, 환자 흡입이 주위 공기 주입구(64)로부터 공기로 챔버(42)를 소제하게 되는 장치.
- 제1항에 있어서, 챔버(42)는 거의 원통형인 내부를 가지며, 에어로졸화된 약제 주입구(60)는 에어로졸화된 약제가 접선 방향에서 챔버(42)내로 유입되어 소용돌이 형태의 유동이 생기도록 배치된 장치.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 약제(M)를 분산시키는 수단(40)은 규정량의 건조 분말(M)을 유동하는 기류속에 도입하는 수단(204, 206) 및 건조 분말 저장소( 202)를 포함하는 장치.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 주위 공기 주입구(64)는 내부로의 유입은 허용하고 외부로의 유출은 차단하는 편도식 밸브(one-way valve)(94)를 포함하는 장치.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 환자 마우스피스(46)는 챔버(42)내로의 호기(呼氣)를 차단하도록 편도식 밸브(47)를 포함하는 장치.
- 에어로졸화된 투여 용량의 건조 분말 약제(M)를 제조하는 방법으로서, 규정량의 건조 분말 약제(M)를 10 ㎖ 내지 750 ㎖의 용적을 갖는 기체속에 분산시켜서 에어로졸화된 정량의 약제를 생성하는 단계; 에어로졸화된 약제 주입구(60)를 통해서 거의 전체의 에어로졸화된 정량의 약제를 챔버(42)내로 도입하는 단계(여기서, 챔버(42)는 에어로졸화된 약제주입구(60) 뿐만아니라 주위 공기 주입구(64) 및 환자 마우스피스(46)를 포함하고, 규정량의 건조 분말 약제가 분산되는 기체의 예정 용적과 동일하거나 또는 더 큰 용적을 갖지만 평균 환자의 흡입 용량 보다는 실질적으로 더 작은 용적으로서 100 ㎖ 내지 750 ㎖ 범위의 내부 용적을 가지며, 또 챔버(42)는 환자 마우스피스(46)가 챔버(42)의 한쪽 단부에 위치하고 에어로졸화된 약제 주입구(60)와 주위 공기 주입구(64)가 반대쪽 단부에 위치한 구조를 갖고 있다); 챔버(42)가 약제로 충전될 때 처음에 챔버(42)내에 존재하는 공기를 대체하는 단계; 및 그 다음 환자 마우스피스(46)의 방향으로 주위 공기를 챔버(42)내로 유입시킴으로써, 주위 공기 주입구(64)로부터 공기로 챔버(42)를 소제하는 단계들을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제6항에 있어서, 챔버(42)상에 접선 방향으로 배치된 에어로졸화된 약제 주입구(60)를 통해서 에어로졸화된 정량의 약제를 원통형 챔버(42)내로 유입시켜서, 에어로졸화된 투여 용량을 소용돌이 패턴으로 챔버(42)내로 유동시키는 방법.
- 제6항 또는 제7항에 있어서, 규정량의 건조 분말 약제(M)를 고속의 기류속에 유입시킴으로써 약제(M)를 분산시키는 방법.
- 제6항 또는 제7항에 있어서, 약제(M)가 1 ㎛ 내지 5 ㎛ 크기 범위의 입자의 에어로졸에 분산되는 방법.
- 제9항에 있어서, 약제(M)가 단백질 또는 폴리펩티드 활성제를 포함하는 방법.
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