RU2535038C2 - Способы и наборы для прогнозирования риска инфузионных реакций и опосредованной антителами потери ответа при терапии пэгилированной уриказой с помощью мониторинга содержания мочевой кислоты в сыворотке крови - Google Patents

Способы и наборы для прогнозирования риска инфузионных реакций и опосредованной антителами потери ответа при терапии пэгилированной уриказой с помощью мониторинга содержания мочевой кислоты в сыворотке крови Download PDF

Info

Publication number
RU2535038C2
RU2535038C2 RU2012102399/15A RU2012102399A RU2535038C2 RU 2535038 C2 RU2535038 C2 RU 2535038C2 RU 2012102399/15 A RU2012102399/15 A RU 2012102399/15A RU 2012102399 A RU2012102399 A RU 2012102399A RU 2535038 C2 RU2535038 C2 RU 2535038C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
specified
uric acid
content
biological sample
acid content
Prior art date
Application number
RU2012102399/15A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2012102399A (ru
Inventor
Тереза РОЗАРИО-ДЖЕНСЕН
Дэвид Эрик РАЙТ
Original Assignee
Криэлта Фармасьютикалз ЭлЭлСи
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Криэлта Фармасьютикалз ЭлЭлСи filed Critical Криэлта Фармасьютикалз ЭлЭлСи
Publication of RU2012102399A publication Critical patent/RU2012102399A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2535038C2 publication Critical patent/RU2535038C2/ru

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M5/00—Devices for bringing media into the body in a subcutaneous, intra-vascular or intramuscular way; Accessories therefor, e.g. filling or cleaning devices, arm-rests
    • A61M5/14—Infusion devices, e.g. infusing by gravity; Blood infusion; Accessories therefor
    • A61M5/168—Means for controlling media flow to the body or for metering media to the body, e.g. drip meters, counters ; Monitoring media flow to the body
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
    • G01N33/5308—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for analytes not provided for elsewhere, e.g. nucleic acids, uric acid, worms, mites
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/43—Enzymes; Proenzymes; Derivatives thereof
    • A61K38/44—Oxidoreductases (1)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/43—Enzymes; Proenzymes; Derivatives thereof
    • A61K38/46—Hydrolases (3)
    • A61K38/48—Hydrolases (3) acting on peptide bonds (3.4)
    • A61K38/49—Urokinase; Tissue plasminogen activator
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
    • A61K47/59—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes
    • A61K47/60—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes the organic macromolecular compound being a polyoxyalkylene oligomer, polymer or dendrimer, e.g. PEG, PPG, PEO or polyglycerol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Y—ENZYMES
    • C12Y107/00—Oxidoreductases acting on other nitrogenous compounds as donors (1.7)
    • C12Y107/03—Oxidoreductases acting on other nitrogenous compounds as donors (1.7) with oxygen as acceptor (1.7.3)
    • C12Y107/03003—Factor-independent urate hydroxylase (1.7.3.3), i.e. uricase
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/68—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids
    • G01N33/6893—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids related to diseases not provided for elsewhere
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/96—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving blood or serum control standard
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2333/00—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature
    • G01N2333/90—Enzymes; Proenzymes
    • G01N2333/902—Oxidoreductases (1.)
    • G01N2333/906—Oxidoreductases (1.) acting on nitrogen containing compounds as donors (1.4, 1.5, 1.7)
    • G01N2333/90688—Oxidoreductases (1.) acting on nitrogen containing compounds as donors (1.4, 1.5, 1.7) acting on other nitrogen compounds as donors (1.7)
    • G01N2333/90694—Oxidoreductases (1.) acting on nitrogen containing compounds as donors (1.4, 1.5, 1.7) acting on other nitrogen compounds as donors (1.7) with oxygen as acceptor (1.7.3), e.g. uricase (1.7.3.3)
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
    • G01N2800/10—Musculoskeletal or connective tissue disorders
    • G01N2800/107—Crystal induced conditions; Gout
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
    • G01N2800/52—Predicting or monitoring the response to treatment, e.g. for selection of therapy based on assay results in personalised medicine; Prognosis
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
    • G01N2800/56—Staging of a disease; Further complications associated with the disease

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)

Abstract

Группа изобретений относится к медицине, а именно к терапевтическому лечению подагры и предупреждению сопутствующих побочных реакций и осложнений у пациентов. Способ предупреждения и прогноз риска инфузионных реакций при внутривенном введении ПЭГилированной уриказы пациентам с подагрой заключается в определении содержания мочевой кислоты в сыворотке крови пациента с последующим указанием на прекращение терапии на уровне примерно 4 мг/дл. Данный способ также позволяет выявить группу риска пациентов, получающих ПЭГилированную уриказу, со снижением эффективности лечения за счет образования антител и более высоким риском развития инфузионных реакций. Группа изобретений обеспечивает своевременное прекращение лечения для предотвращения инфузионных реакций у пациентов с подагрой при лечении ПЭГилированной уриказой. 3 н. и 34 з.п. ф-лы, 2 табл., 6 ил.

Description

ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА НА РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ
Эта заявка испрашивает приоритет и эффект по предварительной заявке США № 61/269669, поданной 25-го июня 2009 года, предварительной заявке США № 61/248698, поданной 5-го октября 2009 года, и предварительной заявке США № 61/298718, поданной 27-го января 2010 года.
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ
Данное изобретение относится к способам мониторинга иммуногенности и инфузионных реакций при терапии ПЭГилированной уриказой.
ПРЕДПОСЫЛКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
В тексте данной заявки приведены ссылки на различные публикации. Таким образом, полное описание этих публикаций включено путем ссылки в настоящую заявку для более исчерпывающего описания состояния области изобретения, известного специалистам в данной области на момент описания изобретения и его формулы.
Подагра представляет собой хроническое нарушение метаболизма мочевой кислоты, приводящее к отложению кристаллов моноурата натрия в суставах и мягких тканях, сопровождающемуся воспалением, и, с течение времени у некоторых пациентов - разрушительной хронической артропатией. Подагра является наиболее распространенной формой артрита у мужчин, а частота случаев и распространенность заболевания увеличиваются у пожилых людей обоего пола. Хроническая подагра, рефрактерная к стандартной терапии (GRT), является редким, но тяжелым исходом прогрессирующей подагры, возникающим в результате показанной непереносимости или невосприимчивости к имеющимся методам лечения, направленным на предупреждение отложения кристаллов уратов путем снижения и поддержания содержания уратов в крови в диапазоне ниже насыщения.
Повышенное содержание уратов в крови является отличительным биохимическим маркером подагры. Постоянное повышенное содержание мочевой кислоты в плазме (PUA) или мочевой кислоты в сыворотке (SUA) приводит к отложению мочевой кислоты в суставах и мягких тканях. При увеличении общей нагрузки мочевой кислоты на организм возникают симптомы подагры, включая артрит, отличающийся рецидивирующими болезненными приступами подагры, развитием тофусов и деформацией суставов с возникающими в результате хроническими болью/воспалением и последующей потерей физических функций.
Эффективным конечным результатом успешной терапии ПЭГилированной уриказой является нормализация содержания мочевой кислоты в сыворотке у пациентов с CGR при сохранении низкой иммуногенности и низкого риска инфузионных реакций, ассоциированных с внутривенными инъекциями ПЭГилированной уриказы. Однако принимая во внимание то, что введение ПЭГилированной уриказы может сопровождаться потерей эффекта ПЭГилированной уриказы и инфузионными реакциями, практикующие врачи должны быть проинформированы о моменте, когда необходимо прекратить лечение. Поэтому в данной области необходимы новые способы, указывающие практикующим врачам, когда для минимизации инфузионных реакций и ассоциированных с ними рисков следует прекратить терапию ПЭГилированной уриказой.
КРАТКОЕ ИЗЛОЖЕНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение относится к способам предупреждения инфузионных реакций при терапии ПЭГилированной уриказой у пациента, включающим в себя стадии: а) введения указанному пациенту ПЭГилированной уриказы; b) получения биологического образца от указанного пациента; с) определения содержания мочевой кислоты в указанном биологическом образце; и d) указания, что терапию можно прекратить для предупреждения инфузионных реакций, когда указанное содержание мочевой кислоты превышает 4 мг/дл. В одном аспекте изобретения терапию ПЭГилированной уриказой можно прекратить, когда указанное содержание мочевой кислоты превышает примерно 5 мг/дл. В другом аспекте изобретения терапию ПЭГилированной уриказой можно прекратить, когда указанное содержание мочевой кислоты превышает примерно 6 мг/дл, а еще в одном аспекте изобретения терапию ПЭГилированной уриказой можно прекратить, когда указанное содержание мочевой кислоты превышает примерно 7 мг/дл.
В другом аспекте изобретения ПЭГилированную уриказу вводят в дозировке примерно 8 мг каждые 2 недели. В одном варианте осуществления изобретения ПЭГилированную уриказу вводят в дозировке примерно 8 мг каждые 3 недели. В другом варианте осуществления изобретения ПЭГилированную уриказу вводят в дозировке примерно 8 мг каждые 4 недели. В еще одном варианте осуществления изобретения ПЭГилированную уриказу вводят в дозировке примерно 4 мг каждые 2 недели. В еще одном варианте осуществления изобретения ПЭГилированную уриказу вводят в дозировке примерно 12 мг каждые 4 недели.
Способы по настоящему изобретению относится к биологическому образцу, выбранному из группы, состоящей из крови, сыворотки и плазмы. В одном варианте осуществления изобретения указанное содержание мочевой кислоты в указанном биологическом образце определяют по меньшей мере через 2 часа после введения, описанного в стадии (а). В другом варианте осуществления изобретения указанное содержание мочевой кислоты в указанном биологическом образце определяют по меньшей мере через 6 часов после введения, описанного в стадии (а). В еще одном варианте осуществления изобретения указанное содержание мочевой кислоты в указанном биологическом образце определяют по меньшей мере через 24 часа после введения, описанного в стадии (а). В еще одном варианте осуществления изобретения указанное содержание мочевой кислоты в указанном биологическом образце определяют через 2 недели после введения, описанного в стадии (а). И в еще одном варианте осуществления изобретения указанное содержание мочевой кислоты в указанном биологическом образце определяют через 4 недели после введения, описанного в стадии (а).
Способы по настоящему изобретению относятся к пациентам, страдающим подагрой. В одном варианте осуществления изобретения указанная подагра не поддается лечению. В другом варианте осуществления изобретения указанная подагра является хронической или тофусной. В еще одном варианте осуществления изобретения ПЭГилированную уриказу вводят внутривенно.
Способы по настоящему изобретению прогнозируют развитие инфузионных реакций у пациента, получающего лечение ПЭГилированной уриказой, причем способ включает в себя стадии: а) введения указанному пациенту ПЭГилированной уриказы; b) получения биологического образца от указанного пациента; с) определения содержания мочевой кислоты в указанном биологическом образце; и d) указания, что содержание мочевой кислоты ассоциировано с меньшей вероятностью инфузионной реакции, когда указанное содержание сохраняется на уровне меньше примерно 4 мг/дл, или указания, что указанное определенное содержание мочевой кислоты ассоциировано с более высокой вероятностью инфузионной реакции в момент времени, когда указанное содержание составляет по меньшей мере примерно 4 мг/дл.
В одном аспекте изобретения указанное содержание мочевой кислоты ассоциировано с меньшей вероятностью инфузионной реакции, когда указанное содержание сохраняется на уровне меньше примерно 5 мг/дл, или указанное определенное содержание мочевой кислоты ассоциировано с более высокой вероятностью инфузионной реакции в момент времени, когда указанное содержание составляет по меньшей мере примерно 5 мг/дл. В другом аспекте изобретения указанное содержание мочевой кислоты ассоциировано с меньшей вероятностью инфузионной реакции, когда указанное содержание сохраняется на уровне меньше примерно 6 мг/дл, или указанное определенное содержание мочевой кислоты ассоциировано с более высокой вероятностью инфузионной реакции, когда указанное содержание составляет по меньшей мере примерно 6 мг/дл. В еще одном аспекте изобретения указанное содержание мочевой кислоты ассоциировано с меньшей вероятностью инфузионной реакции, когда указанное содержание сохраняется на уровне меньше примерно 7 мг/дл, или указанное определенное содержание мочевой кислоты ассоциировано с более высокой вероятностью инфузионной реакции в момент времени, когда указанное содержание составляет по меньшей мере примерно 7 мг/дл.
В другом аспекте изобретения содержание мочевой кислоты в указанном биологическом образце определяют по меньшей мере через 3 дня после введения, описанного в стадии (а). В другом аспекте изобретения содержание мочевой кислоты в указанном биологическом образце определяют по меньшей мере через 1 неделю после введения, описанного в стадии (а). В другом аспекте изобретения содержание мочевой кислоты в указанном биологическом образце определяют по меньшей мере через 2 недели после введения, описанного в стадии (а). В другом аспекте изобретения содержание мочевой кислоты в указанном биологическом образце определяют по меньшей мере через 4 недели после введения, описанного в стадии (а).
Способы по настоящему изобретению прогнозируют, будет ли у пациента, получающего терапию ПЭГилированной уриказой, возникать опосредованное антителами выведение ПЭГилированной уриказы, без измерения титра антител к ПЭГилированной уриказе и ПЭГ, причем способ включает в себя стадии: а) введения указанному пациенту ПЭГилированной уриказы; b) получения биологического образца от указанного пациента; с) определения содержания мочевой кислоты в указанном биологическом образце; и d) указания, что содержание мочевой кислоты ассоциировано с меньшей вероятностью опосредованного антителами выведения ПЭГилированной уриказы, когда указанное содержание сохраняется на уровне меньше примерно 4 мг/дл, или указания, что указанное определенное содержание мочевой кислоты ассоциировано с более высокой вероятностью опосредованного антителами выведения ПЭГилированной уриказы в момент времени, когда указанное содержание составляет по меньшей мере примерно 4 мг/дл.
В одном аспекте изобретения указанное содержание мочевой кислоты ассоциировано с меньшей вероятностью опосредованного антителами выведения ПЭГилированной уриказы, когда указанное содержание сохраняется на уровне меньше примерно 5 мг/дл, или указанное определенное содержание мочевой кислоты ассоциировано с более высокой вероятностью опосредованного антителами выведения ПЭГилированной уриказы в момент времени, когда указанное содержание составляет по меньшей мере примерно 5 мг/дл. В другом аспекте изобретения указанное содержание мочевой кислоты ассоциировано с меньшей вероятностью опосредованного антителами выведения ПЭГилированной уриказы, когда указанное содержание сохраняется на уровне меньше примерно 6 мг/дл, или указанное определенное содержание мочевой кислоты ассоциировано с более высокой вероятностью опосредованного антителами выведения ПЭГилированной уриказы в момент времени, когда указанное содержание составляет по меньшей мере примерно 6 мг/дл. В еще одном аспекте изобретения указанное содержание мочевой кислоты ассоциировано с меньшей вероятностью опосредованного антителами выведения ПЭГилированной уриказы, когда указанное содержание сохраняется на уровне меньше примерно 7 мг/дл, или указанное определенное содержание мочевой кислоты ассоциировано с более высокой вероятностью опосредованного антителами выведения ПЭГилированной уриказы в момент времени, когда указанное содержание составляет по меньшей мере примерно 7 мг/дл.
В другом аспекте изобретения содержание мочевой кислоты в указанном биологическом образце определяют по меньшей мере через 3 дня после введения, описанного в стадии (а). В другом аспекте изобретения содержание мочевой кислоты в указанном биологическом образце определяют по меньшей мере через 1 неделю после введения, описанного в стадии (а). В другом аспекте изобретения содержание мочевой кислоты в указанном биологическом образце определяют по меньшей мере через 2 недели после введения, описанного в стадии (а). В другом аспекте изобретения содержание мочевой кислоты в указанном биологическом образце определяют по меньшей мере через 4 недели после введения, описанного в стадии (а).
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ФИГУР
На фигуре 1 показан средний титр антител к пеглотиказе у пациентов, получающих пеглотиказу каждые 2 недели.
На фигуре 2 показана зависимость концентрации пеглотиказы от времени при введении каждые 2 недели.
На фигуре 3 показана взаимосвязь между титром антител и AUC для пеглотиказы при введении каждые 2 недели.
На фигуре 4 показан уровень SUA при первом детектированном падении ответа при введении пеглотиказы каждые 2 недели.
На фигуре 5 показан титр антител к ПЭГилированной уриказе в момент потери ответа при введении пеглотиказы каждые 2 недели.
На фигуре 6 показана зависимость концентрации от времени при введении пеглотиказы каждые 4 недели.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Определения
В этом подробном описании используются следующие сокращения и определения. Следует отметить, что используемое в настоящем документе единственное число включает множественное число, если контекст прямо не диктует иное.
Неожиданно было обнаружено, что мониторинг уровня SUA прогнозирует опосредованную антителами потерю ответа и большинство инфузионных реакций при терапии ПЭГилированной уриказой. Было найдено, что большинство инфузионных реакций возникают после потери SUA-ответа. Поэтому рутинный мониторинг SUA можно использовать для будущей идентификации пациентов, получающих ПЭГилированную уриказу, на которых лечение больше не оказывает эффекта и которые имеют повышенный риск инфузионных реакций.
Используемый в настоящем документе термин «терапевтическая эффективность» относится к эффективности конкретной схемы лечения. Более конкретно, терапевтическая эффективность определяется достижением содержания уратов в сыворотке, составляющего меньше или примерно 6 мг/дл. Это включает баланс эффективности, токсичности (например, побочных эффектов и переносимости пациентом состава или лекарственной формы), соблюдения пациентом режима лечения и т.п.
Термины «лечение», «воздействие» и т.п. используются в настоящем документе для описания получения желаемого фармакологического и физиологического эффекта. Эффект может быть профилактическим в отношении предупреждения или частичного предупреждения заболевания, симптома или их состояния и/или может быть терапевтическим в отношении частичного или полного излечения заболевания, состояния, симптома или отрицательного эффекта, характерных для заболевания. Используемый в настоящем документе термин «лечение» охватывает любое лечение заболевания у млекопитающего, например человека, и включает в себя: (а) предупреждение заболевания у пациента, который может быть к нему предрасположен, но у которого оно не было диагностировано, то есть причина клинических симптомов заболевания не развивается у пациента, который может быть предрасположен к нему, но еще не испытывает симптомов заболевания или у которого они еще не проявляются; (b) ингибирование заболевания, то есть остановку или замедление развития заболевания или его клинических симптомов; и (с) ослабление течения заболевания, то есть регрессию заболевания и/или его симптомов или состояния. Предполагается лечение пациента, страдающего от заболевания, связанного с патологическим воспалением. Также предполагается предупреждение, ингибирование или ослабление негативных эффектов, характерных для патологического воспаления, в течение длительных периодов времени и/или эффектов, вызванных физиологическими ответами на неприемлемое воспаление в биологической системе в течение длительных периодов времени.
Используемый в настоящем документе термин «иммуногенность» относится к индукции иммунного ответа в результате введения с помощью инъекций препарата ПЭГ-модифицированной или немодифицированной уриказы (антигена), в то время как «антигенность» относится к реакции антигена с уже существующими антителами. В общем, антигенность и иммуногенность именуются «иммунореактивностью». В предшествующих исследованиях ПЭГилированной уриказы, иммунореактивность оценивают различными способами, включая: 1) реакцию in vitro ПЭГилированной уриказы с ранее синтезированными антителами; 2) измерение индуцированного синтеза антител; и 3) увеличение скорости выведения ПЭГилированной уриказы после повторных инъекций.
Используемый в настоящем документе термин «инфузионная реакция» относится к нежелательному и непредусмотренному эффекту ПЭГилированной уриказы, возникающему в течение 2 часов после инфузии ПЭГилированной уриказы или плацебо, который невозможно обоснованно отнести к другой причине. В частности, побочное действие препарата возникает при дозировках, используемых для профилактики, диагностики или терапии.
ПЭГилированные конъюгаты уриказы по настоящему изобретению пригодны для снижения содержания мочевой кислоты в жидкостях организма и тканях млекопитающих, предпочтительно человека, и поэтому их можно использовать для лечения повышенного содержания мочевой кислоты, ассоциированного с патологическими состояниями, в том числе подагрой, тофусами, почечной недостаточностью, трансплантацией органов и злокачественными заболеваниями. Конъюгаты ПЭГилированной уриказы можно вводить с помощью инъекций млекопитающему, имеющему повышенное содержание мочевой кислоты, различными путями, включая внутривенное, подкожное, внутрикожное, внутримышечное и внутрибрюшинное введение.
В одном варианте осуществления изобретения ПЭГилированную уриказу вводят в фармацевтически приемлемом эксципиенте или разбавителе в количестве 8 мг каждые две недели. В другом варианте осуществления изобретения ПЭГилированную уриказу можно вводить в количестве 8 мг каждые четыре недели. В еще одном варианте осуществления изобретения ПЭГилированную уриказу можно вводить в количестве 8 мг каждые три недели.
В другом аспекте изобретения ПЭГилированную уриказу можно вводить в количестве 4 мг каждые две недели. В еще одном варианте осуществления изобретения ПЭГилированную уриказу можно вводить в количестве 12 мг каждые четыре недели.
Фармацевтические составы, содержащие ПЭГилированную уриказу, можно получить с помощью общепринятых методик, например, описанных в Gennaro, A R (Ed.) (1990) Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Edition Easton, Pa.: Mack Publishing Co. Подходящие эксципиенты для приготовления растворов для инъекций включают, например, фосфатно-солевой буфер, лактат-раствор Рингера, воду, многоатомные спирты и глицерин. Фармацевтические композиции для парентеральных инъекций включают в себя фармацевтически приемлемые водные или неводные жидкости, дисперсии, суспензии или эмульсии, а также стерильные порошки для восстановления в стерильные растворы или дисперсии для инъекций непосредственно перед использованием. Эти составы могут содержат дополнительные компоненты, такие как, например, консерванты, солюбилизаторы, стабилизаторы, увлажняющие вещества, эмульгаторы, буферы, антиоксиданты и разбавители.
ПЭГилированную уриказу также можно предоставить в виде композиций с контролируемым высвобождением лекарственного соединения для имплантации индивидууму с целью постоянного контроля повышенного содержания мочевой кислоты в жидкостях организма. Например, полимолочная кислота, полигликолевая кислота, восстановленный коллаген, поли-L-лизин, альгинат натрия, геллановая камедь, хитозан, агароза, мультиламеллярные липосомы и многие другие обычные депо-составы содержат биоразрушаемые или биоразлагаемые материалы, которые можно ввести в состав с биологически активными композициями. Эти материалы при имплантации или инъекции постепенно разрушаются и высвобождают действующее вещество в окружающую ткань. Например, один способ заключения ПЭГилированной уриказы в оболочку включает в себя способ, раскрытый в патенте США № 5653974, который таким образом включен в настоящее описание путем ссылки. Использование биоразрушаемых, биоразлагаемых и других депо-составов прямо предусмотрено в настоящем изобретении. Использование инфузионных насосов и систем заключения лекарственных соединений в матрикс для доставки ПЭГилированной уриказы также входит в объем настоящего изобретения. ПЭГилированную уриказу, предпочтительно, можно включить в мицеллы или липосомы. Методика включения в липосомы хорошо известна в данной области. Смотри, например, Lasic, D, et al., (Eds.) (1995) Stealth Liposomes. Boca Raton, Fla.: CRC Press.
Уриказа, которая используется в ПЭГилированной уриказе, может содержать аминокислотную последовательность уриказы млекопитающих, укороченную с аминоконца или карбоксиконца или с амино- и карбоксиконца на 1-13 аминокислот, и может дополнительно включать аминокислотную замену в области позиции 46. Укороченная уриказа может дополнительно содержать аминоконцевую аминокислоту, причем аминоконцевой аминокислотой является аланин, глицин, пролин, серин или треонин, описанные в одновременно находящейся на рассмотрении заявке PCT/US2006/013660 и предварительной заявке США 60/670573, полное содержание которых, таким образом, включено в настоящее описание путем ссылки.
Фаза 3 клинических исследований была выполнена, как указано в примерах. В одном аспекте изобретения нормализация содержания мочевой кислоты по меньшей мере до примерно 3,5 мг/дл была выбрана в качестве основного критерия эффективности для отражения фармакодинамического эффекта ПЭГилированной уриказы. В другом аспекте изобретения нормализация содержания мочевой кислоты по меньшей мере до примерно 4,0 мг/дл была выбрана в качестве основного критерия эффективности для отражения фармакодинамического эффекта ПЭГилированной уриказы. В еще одном аспекте изобретения нормализация содержания мочевой кислоты по меньшей мере до примерно 5,0 мг/дл была выбрана в качестве основного критерия эффективности для отражения фармакодинамического эффекта ПЭГилированной уриказы. В еще одном аспекте изобретения нормализация содержания мочевой кислоты по меньшей мере до примерно 6,0 мг/дл была выбрана в качестве основного критерия эффективности для отражения фармакодинамического эффекта ПЭГилированной уриказы. В другом аспекте изобретения нормализация содержания мочевой кислоты по меньшей мере до примерно 7,0 мг/дл была выбрана в качестве основного критерия эффективности для отражения фармакодинамического эффекта ПЭГилированной уриказы.
Известно, что постоянно повышенное содержание мочевой кислоты в плазме (PUA) или содержание мочевой кислоты в сыворотке (SUA) приводит к отложению мочевой кислоты в суставах и мягких тканях. При увеличении общей нагрузки мочевой кислоты на организм возникают симптомы подагры, включая артрит, отличающийся рецидивирующими болезненными приступами подагры, развитием тофусов и деформацией суставов с возникающими в результате хроническими болью/воспалением и последующей потерей физических функций.
ПЭГилированная уриказа, вводимая по 8 мг каждые две недели (q2 wk), приводит к заметному снижению содержания мочевой кислоты (PUA и SUA), которое ассоциировано с полным исчезновением тофусов у некоторых пациентов и снижением числа болезненных суставов. Лечение также ассоциировано со снижением количества случаев приступов подагры и частоты их возникновения после 3 месяцев лечения (относительно плацебо) и продолжающимся снижением количества случаев приступов и частоты их возникновения при длительном приеме до по меньшей мере 18 месяцев. Этот эффект наблюдается у пациентов с хроническим и часто тяжелым течением заболевания, для которых не существует других доступных на сегодняшний день способов лечения. Стойкий ответ наблюдается у пациентов, у которых сохраняется пониженный уровень SUA в ответ на повторные инфузии ПЭГилированной уриказы. Сохранение пониженного уровня SUA ассоциировано с отсутствием или низким титром антител к ПЭГилированной уриказе (значения титра меньше 2430).
В фазе 3 клинических исследований оценивали взаимосвязь между определяемыми величинами содержания мочевой кислоты в плазме (PUA) и содержания мочевой кислоты в сыворотке (SUA) на серии образцов от всех пациентов. Причина проведения этой оценки связана с использованием PUA в качестве основного критерия эффективности для всех испытаний ПЭГилированной уриказы, в то время как в клинической практике используется SUA. Обращение и обработка образцов для определения PUA представляют собой более сложные процедуры и проводятся при низких температурах, а для инактивации и осаждения ПЭГилированной уриказы используют трихлоруксусную кислоту, чтобы лекарственное соединение не продолжало окислять мочевую кислоту. При этом экспериментальные результаты однозначно показали близкую корреляцию между двумя показателями содержания мочевой кислоты во всех временных точках вне зависимости от уровня содержания мочевой кислоты.
Инфузионную реакцию определяли, как любую побочную реакцию, которая возникает в течение или в пределах 2 часов после инфузии ПЭГилированной уриказы или плацебо, которую невозможно обоснованно отнести к другой причине. Несмотря на проведение указанных в протоколе мер по профилактике инфузионных реакций, они возникали у 26% пациентов, получавших ПЭГилированную уриказу раз в две недели, и у 40% пациентов, получавших ПЭГилированную уриказу раз в 4 недели.
Антитела к ПЭГилированной уриказе наблюдались у примерно 90% пациентов, получавших ПЭГилированную уриказу. Высокие титры антител (>1:2430) были ассоциированы с ускоренным выведением ПЭГилированной уриказы и потерей ее активности, но высокие титры часто не детектировались в течение некоторого времени после увеличения содержания мочевой кислоты, иногда после потери ответа на ПЭГилированную уриказу задержка составляла несколько недель. Пациентов, которые первоначально отвечали на ПЭГилированную уриказу и теряли ответ впоследствии, относили к пациентам с временным ответом, в отличие от пациентов, у которых сохранялась активность ПЭГилированной уриказы, снижающая содержание уратов, на протяжении всего исследования и которых относили к пациентам со стойким ответом. Повышение PUA предваряет появление высоких титров антител.
Пациенты, у которых появлялись высокие титры антител (не не низкие титры), имели большую вероятность потери PUA-ответа. Очевидность временного ответа была ясна для всех пациентов на 4-й месяц после начала терапии. Клинические эффекты иммуногенности легко детектировать с помощью регулярного мониторинга уровня SUA в течение первых нескольких месяцев терапии. Хотя у тех пациентов, у которых возникали высокие титры антител, имели большее количество случаев инфузионных реакций, не наблюдалось явной взаимозависимости между титром антител и тяжестью инфузионных реакций.
Результаты, приведенные в настоящем документе, указывают на то, что появление высокого титра антител к ПЭГилированной уриказе и высокого титра анти-ПЭГ антител объясняет потерю SUA/PUA-ответа. Пациенты, у которых со временем появлялся высокий титр антител к ПЭГилированной уриказе, имели более высокий риск развития инфузионных реакций. Важно отметить, что большинство инфузионных реакций возникали после потери SUA/PUA-ответа, и в результате, тщательный мониторинг уровня SUA может помочь избежать введения излишнего количества лекарственного соединения и также предупредить большинство инфузионных реакций. Потеря эффекта у большинства пациентов с временным ответом возникала в течение первых 4 месяцев, так что мониторинг содержания мочевой кислоты в сыворотке в течение данного периода времени является критичным. Наконец, потеря эффекта ПЭГилированной уриказы часто может возникать перед повышением титра антител к ПЭГилированной уриказе, так что нет корреляции между титром антител к ПЭГилированной уриказе или любым титром антител к ПЭГилированной уриказе до или во время потери SUA/PUA-ответа. Отсутствие ассоциации между титром антител и SUA/PUA-ответом подтверждает неэффективность мониторинга титра антител в ходе терапии ПЭГилированной уриказой пациентов с невосприимчивой к лечению подагрой.
ПРИМЕР 1 - Профили иммуногенности и инфузионных реакций при внутривенном введении пеглотиказы в количестве 8 мг каждые 2 недели
Материал, способы и схема клинического исследования.
Исследуемое лекарственное соединение
Пеглотиказа (ПЭГилированная уриказа), используемая в данном примере, состоит из рекомбинантной уриказы млекопитающих (преимущественно свиной, с С-концевой последовательностью из уриказы бабуина), конъюгированной с многочисленными цепями монометокси-ПЭГ со средним молекулярным весом 10 кДа (10 К мПЭГ) на субъединицу тетрамерного фермента (Kelly SJ, et al. J Am Soc Nephrol 2001, 12:1001-1009; и Ganson NJ, et al. Arthritis Res Ther 2005, 8(1):R12).
Схема исследвоания фазы III
Пациенты
Многоцентровые (45 мест), воспроизводимые, двойные слепые, плацебо-контролируемые клинические исследования проводили на пациентах с симптоматической подагрой.
Все пациенты получали внутривенные (i.v.) инфузии (пеглотиказы или плацебо) каждые 2 недели. Группы состояли из группы, получавшей плацебо (N=43), и группы, получавшей пеглотиказу 8 мг i.v. каждые 2 недели (q2wks) (N=84).
Анамнез всех пациентов свидетельствовал о том, что терапия аллопуринолом была противопоказана (например, из-за гиперчувствительности, непереносимости или токсичности) или была неэффективна, о чем свидетельствовала невозможность нормализации SUA на протяжении периода больше 3 месяцев лечения аллопуринолом в максимально указанной дозировке (800 мг/день) или в более низкой дозе, подходящей с медицинской точки зрения с учетом токсичности или ограничивающих дозу сопутствующих заболеваний. Основные критерии исключения из исследований включали: нестабильную стенокардию, неконтролируемую аритмию, некомпенсированную застойную сердечную недостаточность, неконтролируемую гипертонию (выше 150/95 мм рт. ст.), диализ, трансплантацию органов, беременность и т.п.
В этих экспериментвх у всех пациентов были отменены все схемы лечения для снижения содержания уратов более чем за одну неделю до случайного распределения пациентов по группам, и пациенты воздерживались от использования таких агентов в течение исследования.
Все пациенты получали профилактику инфузионных реакций (IR): фексофенадин перорально (60 мг вечером до инфузии и непосредственно перед инфузией) и ацетаминофен (1000 мг) и гидрокортизон внутривенно (200 мг) перед каждой инфузией. Исследуемое соединение вводили инфузионно в 250 мл физиологического раствора в течение 2-4 часов.
Иммуногенность
Качественные и количественные методы ELISA, используемые для анализа исследуемых образцов, были согласованы с требованиями GLP (Надлежащей Лабораторной Практики), следуя принятым методическим указаниям по иммунологическим методам анализа (Mire-Sluis et al). Образцы для определения антител с использованием методов ELISA собирали у всех пациентов в исходной точке и на 3, 5, 9, 13, 17, 21 и 25 неделю после начала лечения пеглотиказой или плацебо.
Детекция антител к пеглотиказе
Для определения общего количества антител к пеглотиказе исследуемые образцы разводили 1/30 в буфере для анализа и анализировали с использованием лунок микротитровочного планшета для ELISA, покрытых либо пеглотиказой, либо ПЭГ. Для детекции общего количества антител, а также IgM- и IgG-антител в качестве положительного контроля использовали сыворотку человека, содержащую антитела к пеглотиказе. Комбинацию кроличьих антител к IgM и IgG человека использовали в качестве вторичных антител, в то время как для анализа IgM- и IgG-антител к пеглкотиказе каждое использовали, соответственно, антитело индивидуально (Sigma, St. Louis, Mo.).
В этих экспериментах для детекции использовали конъюгированные с пероксидазой мышиные моноклональные антитела к кроличьим IgG. Лунки микротитровочного планшета, покрытые очищенными IgM и IgG человека, служили в качестве иммуноглобулиновых положительных контролей связывания вторичных антител к IgM и IgG человека.
Лекарственная интерференция была определена на уровне 300 мкг/мл, который значительно превышает измеряемую концентрацию пеглотиказы в крови в исследуемых образцах. Поэтому предполагалось, что содержание пеглотиказы в крови не будет мешать измерению уровня антител к пеглотиказе.
Свойства антител к пеглотиказе
Для большинства образцов от пациентов, включенных в 3-ю фазу исследований, гуморальный ответ включал как IgM, так и IgG антитела.
Детекция антител к пеглотиказе
В этих экспериментах, методика анализа антител к пеглотиказе повторяет общий метод проведения анализа антител к пеглотиказе за исключением того, что для первоначального анализа исследуемых образцов использовали суррогатный положительный контроль. Этот положительный контроль состоял из смеси мышиных моноклональных анти-ПЭГ IgG1- и анти-ПЭГ IgM-антител, добавленных к пулированной сыворотке человека и разведенных 1/10 в блокирующем растворе казеина в PBS. Положительный контроль антител человека вводили в анализ ближе к концу анализа исследуемых образцов. В этих экспериментах чувствительность анализа составляла 500 нг/мл, а также выражалась в низком показателе ложноположительных результатов 8,6%.
Оценка безопасности - инфузионные реакции
В этих экспериментах инфузионные реакции определяли как любую побочную реакцию, возникающую в течение или в пределах 2 часов после инфузии лекарственного соединения в слепом исследовании, которую невозможно обоснованно отнести к другой причине. Инфузионные реакции возникали при инфузии пеглотиказы и плацебо. Признаки и симптомы серьезных инфузионных реакций включали: диспноэ, гипотонию, гипертонию, отек, бронхоспазм, боль в груди, тошноту, рвоту, боль в области живота и спазмы.
Как показано на фигуре 1, во всех временных точках после введения соединения средние титры антител к пеглотиказе у пациентов со стойким ответом в группе q2wk (введение раз в две недели) были ниже по сравнению с титрами антител у пациентов с временным ответом. Например, было установлено, что пациенты, у которых титр антител к пеглотиказе был меньше 1:810 в любой точке исследования, имели стойкий ответ. Таким образом, титр антител у 68% пациентов со стойким ответом, которым вводили соединение раз в две недели, никогда не превышал 1:810. Напротив, только у 23% пациентов с временным ответом, которым вводили соединение раз в две недели, имели титры < 1:810. Поэтому низкий титр ассоциировался со стойким ответом.
Эффекты антител к пеглотиказе на фармакокинетику и фармакодинамику пеглотиказы
Как показано на фигуре 2, на фармакокинетику пеглотиказы, вводимой каждые 2 недели, значительно влияло присутствие антител к пеглотиказе. Пациенты со стойким ответом имели более высокие пиковые концентрации пеглотиказы (Cmax) в обеих группах по сравнению с пациентами с временным ответом. Как показано на фигуре 2, у пациентов в группе, которой вводили пеглотиказу раз в две недели, наблюдалось снижение пиковых концентраций пеглотиказы после 3-й недели. Кроме того, к 15-й неделе у пациентов с временным ответом концентрация пеглотиказы была ниже уровня детекции (0,6 мкг/мл). Концентрация пеглотиказы у пациентов со стойким ответом в группе q2wk находилась в диапазоне 0,5-0,7 мкг/мл.
Как показано на фигуре 3, у пациентов с временным ответом повышенные титры антител к пеглотиказе были ассоциированы с значительным снижением уровня пеглотиказы, оцениваемого по площади под кривой зависимости концентрации от времени (AUC) по сравнению с уровнем пеглотиказы у пациентов со стойким ответом. Несмотря на существование связи между потерей ответа и появлением высоких титров антител к пеглотиказе потеря ответа могла возникнуть одновременно или даже перед повышением титра антител. Поэтому определение титра не прогнозирует потерю ответа на пеглотиказу.
Эффекты антител к пеглотиказе на SUA/PUA-ответ: SUA/PUA в качестве заменителя физиологически значимых антител к пеглотиказе
Дополнительно исследовали, когда в группе пациентов с временным ответом уровень SUA превышал 6 мг/дл после введения пеглотиказы в количестве 8 мг q2 wks. Каждая точка на верхней панели фигуры 4 представляет первое измеренное значение SUA, превышающее пороговое значение 6 мг/дл, и временную точку возникновения этого события у каждого индивидуального пациента с временным ответом в группе q2 wks. На фигуре 5 показаны соответствующие титры антител, измеренные непосредственно в момент потери или перед потерей ответа на уриказу. Однако учитывая то, что введение пеглотиказы раз в две недели дает значения SUA обычно меньше 3 мг/дл, можно установить даже меньшее пороговое значение SUA, соответствующее потере ответа на пеглотиказу, например, в диапазоне между примерно 3,5 мг/дл и до примерно 7 мг/дл. Но поскольку повышение SUA вследствие потери ответа на пеглотиказу обычно бывает очень быстрым, то величина 6 мг/дл является одним из принятых пороговых значений для контроля уровня мочевой кислоты с помощью лекарственных соединений, снижающих содержание уратов. Однако в этих экспериментах в качестве порогового значения для контроля уровня мочевой кислоты с помощью лекарственных соединений, снижающих содержание уратов, можно успешно использовать величины 4 мг/дл и 5 мг/дл.
При потере нормализации SUA в группе q2 wk, то есть когда уровень SUA превышал 6 мг/дл, наблюдался широкий разброс титров антител к пеглотиказе, так что, по-видимому, не существует порогового значения титра антител, соответствующего данной потере ответа, как показано на фигуре 5. Более конкретно, в момент потери снижения концентрации уратов, средний титр антител к пеглотиказе составлял 1:3032 для группы q2 wk по сравнению со средним наивысшим титром 1:686 для пациентов со стойким ответом из группы q2 wk.
Инфузионные реакции и потеря нормализации SUA.
У большинства пациентов (90,9%) наблюдались инфузионные реакции после потери активности пеглотиказы, то есть при показателях SUA выше или равных 5 мг/дл (таблица 1).
Таблица 1
Категория SUA на момент инфузионных реакций у пациентов, получавших пеглотиказу каждые две недели
Категория SUA Пеглотиказа 8 мг q2wk, n/N (%) Плацебо, n/N (%)
Число пациентов с инфузионными реакциями, когда SUA≥5 мг/дл 20/22 (90,9) 2/43 (4,7)
Число пациентов с инфузионными реакциями, когда SUA<5 мг/дл 1/22 (4,5) 0
Число пациентов с инфузионными реакциями при введении первой дозы 1/22 (4,5) 0
Как показано в таблице 1, в группе q2 wk 90,9% инфузионных реакций можно было бы предупредить при прекращении терапии пеглотиказой в момент, когда SUA превышает 5 мг/дл.
В итоге, антитела к пеглотиказе имеют прямой эффект в отношении фармакокинетических и фармакодинамических свойств пеглотиказы и объясняют временный эффект действия пеглотиказы у пациентов, у которого вырабатываются физиологически значимые антитела. Хотя ускоренное выведение пеглотиказы с последующей потерей SUA/PUA-ответа опосредован антителами к пеглотиказе, начало ускоренного выведения не коррелирует с титром антител к пеглотиказе. Поэтому измерение титра антител к пеглотиказе не может предсказывать потерю SUA/PUA-ответа, в то время как мониторинг уровня SUA/PUA представляет собой хороший заменитель измерений выработки антител к пеглотиказе, вызывающих ускоренное выведение вводимой пеглотиказы. Особенно важно, что мониторинг уровня SUA, в частности, в течение первых 4 месяцев после начала лечения пеглотиказой и отмена лечения пеглотиказой при повышении SUA до уровня выше примерно 3,5-4 мг/дл является простым способом идентификации индивидуумов, теряющих ответ на пеглотиказу и имеющих более высокий риск возникновения информационных реакций.
ПРИМЕР 2 - Профили иммуногенности и инфузионных реакций при внутривенном введении пеглотиказы в количестве 8 мг каждые 4 недели
Клиническое исследование с использованием инфузионного введения пеглотиказы
Многоцентровое, рандомизированое, двойное слепое, плацебо-контролируемое клиническое исследование проводили как указано в примере 1 выше. Пациенты с гиперурикемией и подагрой получали пеглотиказу 8 мг внутривенно каждые 4 недели (N=84) или плацебо (N=43). Лечение проводили в течение 24 недель.
Пациенты должны были прекратить прием всех агентов, снижающих содержание уратов, по меньшей мере за одну неделю до получения исследуемого препарата и должны были воздерживаться от использования таких агентов в течение исследования.
Антитела к пеглотиказе детектировали у 88% пациентов в группе, получавшей пеглотиказу 8 мг q4 wk, и только у 15% пациентов в группе, получавшей плацебо.
Как показано на фигуре 6, на фармакокинетику пеглотиказы, вводимой каждые 4 недели, значительно влияло присутствие антител к пеглотиказе. Пациенты со стойким ответом имели более высокие пиковые концентрации пеглотиказы (Cmax) в обеих группах по сравнению с пациентами с временным ответом.
В таблице 2 показано, что у большинства пациентов (76,5%) с инфузионными реакциями на момент их возникновения уровень SUA составлял или превышал примерно 6 мг/дл. Данные инфузионные реакции можно было бы предупредить при отмене лечения пеглотиказой в момент времени, когда уровень SUA превышал 6 мг/дл. У четырех пациентов наблюдались инфузионные реакции, когда уровень SUA был меньше 6 мг/дл, и у четырех пациентов инфузионные реакции возникали при введении перовой дозы; ни одну из этих инфузионных реакций невозможно было предупредить с помощью мониторинга уровня SUA.
Таблица 2
Категория SUA на момент инфузионной реакции у пациентов, получавших пеглотиказу каждые четыре недели
Категория SUA Пеглотиказа 8 мг q4wk, n/N (%) Плацебо, n/N (%)
Число пациентов с инфузионными реакциями, когда SUA≥6 мг/дл 26/34 (76,5) 2/43 (4,7)
Число пациентов с инфузионными реакциями, когда SUA<6 мг/дл 4/34 (11,8) 0
Число пациентов с инфузионными реакциями при введении первой дозы 4/34 (11,8) 0

Claims (37)

1. Способ предупреждения инфузионных реакций при терапии ПЭГилированной уриказой у пациента, включающий стадии:
а) введения указанному пациенту ПЭГилированной уриказы;
b) получения биологического образца от указанного пациента;
с) определения содержания мочевой кислоты в указанном биологическом образце; и
d) указания, что терапию можно прекратить для предупреждения инфузионных реакций, когда содержание мочевой кислоты превышает примерно 4 мг/дл.
2. Способ по п.1, в котором для предупреждения инфузионных реакций указанную терапию можно прекратить, когда указанное содержание мочевой кислоты превышает примерно 5 мг/дл.
3. Способ по п.1, в котором для предупреждения инфузионных реакций указанную терапию можно прекратить, когда указанное содержание мочевой кислоты превышает примерно 6 мг/дл.
4. Способ по п.1, в котором для предупреждения инфузионных реакций указанную терапию можно прекратить, когда указанное содержание мочевой кислоты превышает примерно 7 мг/дл.
5. Способ по п.1, в котором ПЭГилированную уриказу вводят в дозировке примерно 8 мг каждые 2 недели.
6. Способ по п.1, в котором ПЭГилированную уриказу вводят в дозировке примерно 8 мг каждые 3 недели.
7. Способ по п.1, в котором ПЭГилированную уриказу вводят в дозировке примерно 8 мг каждые 4 недели.
8. Способ по п.1, в котором ПЭГилированную уриказу вводят в дозировке примерно 4 мг каждые 2 недели.
9. Способ по п.1, в котором ПЭГилированную уриказу вводят в дозировке примерно 12 мг каждые 4 недели.
10. Способ по п.1, в котором указанный биологический образец выбирают из группы, состоящей из крови, сыворотки и плазмы.
11. Способ по п.1, в котором указанное содержание мочевой кислоты в указанном биологическом образце определяют по меньшей мере через 2 часа после введения, указанного в стадии (а).
12. Способ по п.1, в котором указанное содержание мочевой кислоты в указанном биологическом образце определяют по меньшей мере через 6 часов после введения, указанного в стадии (а).
13. Способ по п.1, в котором указанное содержание мочевой кислоты в указанном биологическом образце определяют по меньшей мере через 24 часа после введения, указанного в стадии (а).
14. Способ по п.1, в котором указанное содержание мочевой кислоты в указанном биологическом образце определяют через 2 недели после введения, указанного в стадии (а).
15. Способ по п.1, в котором указанное содержание мочевой кислоты в указанном биологическом образце определяют через 4 недели после введения, указанного в стадии (а).
16. Способ по п.1, в котором указанный пациент страдает от подагры.
17. Способ по п.15, в котором указанная подагра является рефрактерной к лечению.
18. Способ по п.15, в котором указанная подагра является хронической или тофусной.
19. Способ по п.1, в котором ПЭГилированную уриказу вводят внутривенно.
20. Способ прогноза развития инфузионных реакций у пациента, получающего лечение ПЭГилированной уриказой, включающий стадии:
а) введения указанному пациенту ПЭГилированной уриказы;
b) получения биологического образца от указанного пациента;
с) определения содержания мочевой кислоты в указанном биологическом образце; и
d) указания, что содержание мочевой кислоты ассоциировано с меньшей вероятностью инфузионной реакции, когда указанное содержание сохраняется на уровне меньше примерно 4 мг/дл, или указания, что указанное определенное содержание мочевой кислоты ассоциировано с более высокой вероятностью инфузионной реакции в момент времени, когда указанное содержание составляет по меньшей мере примерно 4 мг/дл.
21. Способ по п.20, в котором указанное содержание мочевой кислоты ассоциировано с меньшей вероятностью инфузионной реакции, когда указанное содержание сохраняется на уровне меньше примерно 5 мг/дл, или указывающий, что указанное определенное содержание мочевой кислоты ассоциировано с более высокой вероятностью инфузионной реакции в момент времени, когда указанное содержание составляет по меньшей мере примерно 5 мг/дл.
22. Способ по п.20, в котором указанное содержание мочевой кислоты ассоциировано с меньшей вероятностью инфузионной реакции, когда указанное содержание сохраняется на уровне меньше примерно 6 мг/дл, или указывающий, что указанное определенное содержание мочевой кислоты ассоциировано с более высокой вероятностью инфузионной реакции в момент времени, когда указанное содержание составляет по меньшей мере примерно 6 мг/дл.
23. Способ по п.20, в котором указанное содержание мочевой кислоты ассоциировано с меньшей вероятностью инфузионной реакции, когда указанное содержание сохраняется на уровне меньше примерно 7 мг/дл, или указывающий, что указанное определенное содержание мочевой кислоты ассоциировано с более высокой вероятностью инфузионной реакции в момент времени, когда указанное содержание составляет по меньшей мере примерно 7 мг/дл.
24. Способ по п.20, в котором указанное содержание мочевой кислоты в указанном биологическом образце определяют по меньшей мере через 2 часа после введения, указанного в стадии (а).
25. Способ по п.20, в котором указанное содержание мочевой кислоты в указанном биологическом образце определяют по меньшей мере через 6 часов после введения, указанного в стадии (а).
26. Способ по п.20, в котором указанное содержание мочевой кислоты в указанном биологическом образце определяют по меньшей мере через 24 часа после введения, указанного в стадии (а).
27. Способ по п.20, в котором указанное содержание мочевой кислоты в указанном биологическом образце определяют через 2 недели после введения, указанного в стадии (а).
28. Способ по п.20, в котором указанное содержание мочевой кислоты в указанном биологическом образце определяют через 4 недели после введения, указанного в стадии (а).
29. Способ прогнозирования, будет ли у пациента, получающего терапию ПЭГилированной уриказой, развиваться опосредованное антителами выведение ПЭГилированной уриказы, без измерения титра антител к ПЭГилированной уриказе и ПЭГ, включающий в себя стадии:
а) введения указанному пациенту ПЭГилированной уриказы;
b) получения биологического образца от указанного пациента;
с) определения содержания мочевой кислоты в указанном биологическом образце; и
d) указания, что содержание мочевой кислоты ассоциировано с меньшей вероятностью опосредованного антителами выведения ПЭГилированной уриказы, когда указанное содержание сохраняется на уровне меньше примерно 4 мг/дл, или указания, что указанное определенное содержание мочевой кислоты ассоциировано с более высокой вероятностью опосредованного антителами выведения ПЭГилированной уриказы в момент времени, когда указанное содержание составляет по меньшей мере примерно 4 мг/дл.
30. Способ по п.29, в котором указанное содержание мочевой кислоты ассоциировано с меньшей вероятностью инфузионной реакции, когда указанное содержание сохраняется на уровне меньше примерно 5 мг/дл, или указывающий, что указанное определенное содержание мочевой кислоты ассоциировано с более высокой вероятностью инфузионной реакции в момент времени, когда указанное содержание составляет по меньшей мере примерно 5 мг/дл.
31. Способ по п.29, в котором указанное содержание мочевой кислоты ассоциировано с меньшей вероятностью инфузионной реакции, когда указанное содержание сохраняется на уровне меньше примерно 6 мг/дл, или указывающий, что указанное определенное содержание мочевой кислоты ассоциировано с более высокой вероятностью инфузионной реакции в момент времени, когда указанное содержание составляет по меньшей мере примерно 6 мг/дл.
32. Способ по п.29, в котором указанное содержание мочевой кислоты ассоциировано с меньшей вероятностью инфузионной реакции, когда указанное содержание сохраняется на уровне меньше примерно 7 мг/дл, или указывающий, что указанное определенное содержание мочевой кислоты ассоциировано с более высокой вероятностью инфузионной реакции в момент времени, когда указанное содержание составляет по меньшей мере примерно 7 мг/дл.
33. Способ по п.29, в котором указанное содержание мочевой кислоты в указанном биологическом образце определяют по меньшей мере через 2 часа после введения, указанного в стадии (а).
34. Способ по п.29, в котором указанное содержание мочевой кислоты в указанном биологическом образце определяют по меньшей мере через 6 часов после введения, указанного в стадии (а).
35. Способ по п.29, в котором указанное содержание мочевой кислоты в указанном биологическом образце определяют по меньшей мере через 24 часа после введения, указанного в стадии (а).
36. Способ по п.29, в котором указанное содержание мочевой кислоты в указанном биологическом образце определяют через 2 недели после введения, указанного в стадии (а).
37. Способ по п.29, в котором указанное содержание мочевой кислоты в указанном биологическом образце определяют через 4 недели после введения, указанного в стадии (а).
RU2012102399/15A 2009-06-25 2010-06-25 Способы и наборы для прогнозирования риска инфузионных реакций и опосредованной антителами потери ответа при терапии пэгилированной уриказой с помощью мониторинга содержания мочевой кислоты в сыворотке крови RU2535038C2 (ru)

Applications Claiming Priority (7)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US26966909P 2009-06-25 2009-06-25
US61/269,669 2009-06-25
US24869809P 2009-10-05 2009-10-05
US61/248,698 2009-10-05
US29871810P 2010-01-27 2010-01-27
US61/298,718 2010-01-27
PCT/US2010/040082 WO2010151823A1 (en) 2009-06-25 2010-06-25 Methods and kits for predicting infusion reaction risk and antibody-mediated loss of response by monitoring serum uric acid during pegylated uricase therapy

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2012102399A RU2012102399A (ru) 2013-07-27
RU2535038C2 true RU2535038C2 (ru) 2014-12-10

Family

ID=43386920

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2012102399/15A RU2535038C2 (ru) 2009-06-25 2010-06-25 Способы и наборы для прогнозирования риска инфузионных реакций и опосредованной антителами потери ответа при терапии пэгилированной уриказой с помощью мониторинга содержания мочевой кислоты в сыворотке крови

Country Status (17)

Country Link
US (8) US9377454B2 (ru)
EP (2) EP2446260B1 (ru)
JP (2) JP2012531596A (ru)
KR (1) KR101861547B1 (ru)
CN (1) CN102803954A (ru)
AU (1) AU2010265964B2 (ru)
BR (1) BRPI1010069A2 (ru)
CA (1) CA2766309A1 (ru)
CZ (1) CZ2011827A3 (ru)
HU (1) HUP1200205A3 (ru)
IL (1) IL216956A (ru)
MX (1) MX347903B (ru)
NZ (1) NZ597089A (ru)
PL (1) PL398781A1 (ru)
RU (1) RU2535038C2 (ru)
SG (2) SG176897A1 (ru)
WO (1) WO2010151823A1 (ru)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2361190T3 (es) 1998-08-06 2011-06-14 Mountain View Pharmaceuticals, Inc. Conjugados de peg-oxidasa de urato y su uso.
CZ2007695A3 (cs) 2005-04-11 2008-02-27 Savient Pharmaceuticals, Inc. Variantní formy urátoxidázy a jejich použití
SG176897A1 (en) 2009-06-25 2012-01-30 Savient Pharmaceuticals Inc Methods and kits for predicting infusion reaction risk and antibody-mediated loss of response by monitoring serum uric acid during pegylated uricase therapy
MX2013012593A (es) 2011-04-29 2014-08-21 Selecta Biosciences Inc Nanoportadores sintéticos tolerogénicos para reducir las respuestas de anticuerpos.
KR20220025907A (ko) 2013-05-03 2022-03-03 셀렉타 바이오사이언시즈, 인크. 비-알레르겐성 항원에 반응하는 아나필락시스를 감소시키거나 방지하기 위한 관용유발 합성 나노담체
US10195153B2 (en) 2013-08-12 2019-02-05 Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. Extruded immediate release abuse deterrent pill
US10172797B2 (en) 2013-12-17 2019-01-08 Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. Extruded extended release abuse deterrent pill
US9492444B2 (en) 2013-12-17 2016-11-15 Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. Extruded extended release abuse deterrent pill
JP6371463B2 (ja) 2014-07-17 2018-08-08 ファーマシューティカル マニュファクチュアリング リサーチ サービシズ，インコーポレーテッド 即時放出性乱用抑止性液体充填剤形
MX2017002931A (es) 2014-09-07 2017-05-30 Selecta Biosciences Inc Metodos y composiciones para atenuar respuestas inmunes anti-vector de transferencia viral.
EP3209282A4 (en) 2014-10-20 2018-05-23 Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. Extended release abuse deterrent liquid fill dosage form
BR112017024212A2 (pt) 2015-05-15 2018-07-17 Medimmune Llc sequências de uricases melhoradas e métodos de tratamento
US20200237881A1 (en) * 2019-01-30 2020-07-30 Horizon Pharma Rheumatology Llc Reducing immunogenicity to pegloticase
KR20190124295A (ko) 2017-03-11 2019-11-04 셀렉타 바이오사이언시즈, 인크. 항염증제, 및 면역억제제를 포함하는 합성 나노담체를 사용한 조합 치료와 관련된 방법 및 조성물
EP3655527A4 (en) 2017-07-07 2021-06-16 Allena Pharmaceuticals Inc. RECOMBINANT URICASE ENZYME
WO2020160324A1 (en) * 2019-01-30 2020-08-06 Horizon Pharma Rheumatology Llc Reducing immunogenicity to pegloticase
CA3138071A1 (en) * 2019-06-04 2020-12-10 Selecta Biosciences, Inc. Formulations and doses of pegylated uricase
WO2021042055A1 (en) * 2019-08-30 2021-03-04 Horizon Pharma Rheumatology Llc Pegloticase for treatment of gout in renal transplant recipients

Family Cites Families (163)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE279489C (ru)
DE279486C (ru)
US1016095A (en) 1910-09-08 1912-01-30 Gen Electric Splicing-sleeve.
US1141973A (en) 1911-05-22 1915-06-08 Jesse W Nichols Can-cap with vent-shield.
DE837379C (de) 1950-04-20 1955-08-16 Nordwind G M B H Windkraftanlage, insbesondere zum Antrieb einer Kolbenpumpe
US3451996A (en) 1968-02-12 1969-06-24 Thompson Farms Co Method for the preparation of heparin
US3616231A (en) 1968-11-14 1971-10-26 Boehringer Mannheim Gmbh Process for the production of uricase
US3613231A (en) 1969-07-25 1971-10-19 Paul F Pugh Method for manufacturing high voltage cable systems
US3931399A (en) 1970-12-22 1976-01-06 Behringwerke Aktiengesellschaft Process for isolating a fibrin-stabilizing factor
US4179337A (en) 1973-07-20 1979-12-18 Davis Frank F Non-immunogenic polypeptides
US4027676A (en) 1975-01-07 1977-06-07 Ethicon, Inc. Coated sutures
US4169764A (en) 1975-08-13 1979-10-02 Ajinomoto Co., Inc. Process for production of urokinase
US4141973A (en) 1975-10-17 1979-02-27 Biotrics, Inc. Ultrapure hyaluronic acid and the use thereof
US4064010A (en) 1976-07-21 1977-12-20 Eastman Kodak Company Purification of uricase
US4301153A (en) 1977-03-21 1981-11-17 Riker Laboratories, Inc. Heparin preparation
US4425431A (en) 1978-04-20 1984-01-10 Toyo Soda Manufacturing Co., Ltd. Production of an allose-containing polysaccharide
US4312979A (en) 1978-04-20 1982-01-26 Toyo Soda Manufacturing Co., Ltd. Polysaccharides containing allose
JPS6031472B2 (ja) 1978-12-14 1985-07-22 協和醗酵工業株式会社 酸性ウリカ−ゼ
US4251431A (en) 1979-01-16 1981-02-17 Shell Oil Company Lubricating greases
JPS5599189A (en) 1979-01-22 1980-07-28 Mihama Hisaharu Modified uricase free from antigenicity and its preparation
JPS55135590A (en) 1979-04-05 1980-10-22 Mihama Hisaharu Modified asparaginase and uricase and their preparation
DE2916711A1 (de) 1979-04-25 1980-11-06 Behringwerke Ag Blutgerinnungsfaktoren und verfahren zu ihrer herstellung
DE2943016C2 (de) 1979-10-24 1984-09-06 Dr. Rentschler Arzneimittel Gmbh & Co, 7958 Laupheim Verfahren zur Reinigung von Interferon
JPS5651995A (en) 1979-10-05 1981-05-09 Green Cross Corp:The Preparation of interferon
AU538665B2 (en) 1979-10-30 1984-08-23 Juridical Foundation, Japanese Foundation For Cancer Research Human interferon dna
DE3005897A1 (de) 1980-02-16 1981-09-03 Hoechst Ag, 6000 Frankfurt Genprodukt eines hoeheren organismus aus einem dieses gen enhtaltenden mikroorganismus
FR2475900A1 (fr) 1980-02-20 1981-08-21 Fabre Sa Pierre Complexe vaccinal contenant un antigene specifique et vaccin le contenant
CH657141A5 (de) 1980-07-01 1986-08-15 Hoffmann La Roche Dns-sequenzen, rekombinante expressionsvektoren zur mikrobiellen herstellung von human-leukozyten-interferonen und transformierte mikroorganismen.
US4376110A (en) 1980-08-04 1983-03-08 Hybritech, Incorporated Immunometric assays using monoclonal antibodies
JPS5740503A (en) 1980-08-22 1982-03-06 Seikagaku Kogyo Co Ltd Separation of saccharides
US4315852A (en) 1980-11-26 1982-02-16 Schering Corporation Extraction of interferon from bacteria
FR2497006A1 (fr) 1980-12-24 1982-06-25 Ind Electro Ste Gle Contacts electriques pour cables coaxiaux et cables bifilaires
JPS57192435A (en) 1981-05-20 1982-11-26 Toyobo Co Ltd Modified polypeptide
DE3126759A1 (de) 1981-07-07 1983-01-27 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim Loesliche leber-uricase, verfahren zu ihrer herstellung und verwendung
US4450103A (en) 1982-03-01 1984-05-22 Cetus Corporation Process for recovering human IFN-β from a transformed microorganism
US4485176A (en) 1982-06-28 1984-11-27 E. I. Du Pont De Nemours & Company Turbidimetric method for measuring protein in urine and cerebrospinal fluid
EP0109688A3 (en) 1982-11-23 1986-12-03 The Wellcome Foundation Limited Improved complexes, processes for obtaining them and formulations containing such complexes
US4816567A (en) 1983-04-08 1989-03-28 Genentech, Inc. Recombinant immunoglobin preparations
USD279486S (en) 1983-04-25 1985-07-02 International Jensen Incorporated Controller for a video game or the like
US4732863A (en) 1984-12-31 1988-03-22 University Of New Mexico PEG-modified antibody with reduced affinity for cell surface Fc receptors
JPH0671425B2 (ja) 1985-06-05 1994-09-14 サッポロビール株式会社 ウリカ−ゼおよびその製造法
US4766106A (en) 1985-06-26 1988-08-23 Cetus Corporation Solubilization of proteins for pharmaceutical compositions using polymer conjugation
US4917888A (en) 1985-06-26 1990-04-17 Cetus Corporation Solubilization of immunotoxins for pharmaceutical compositions using polymer conjugation
EP0229108B1 (en) 1985-06-26 1990-12-27 Cetus Corporation Solubilization of proteins for pharmaceutical compositions using polymer conjugation
US4847079A (en) 1985-07-29 1989-07-11 Schering Corporation Biologically stable interferon compositions comprising thimerosal
AU597924B2 (en) 1985-12-11 1990-06-14 Natinco Nv Solubilization of protein aggregates
DD279486A1 (de) 1986-03-10 1990-06-06 Akad Wissenschaften Ddr Verfahren zur aktivierung von hydroxylgruppenhaltigen polymeren verbindungen
US5225539A (en) 1986-03-27 1993-07-06 Medical Research Council Recombinant altered antibodies and methods of making altered antibodies
JPS6255079A (ja) 1986-04-23 1987-03-10 Mihama Hisaharu 修飾ウリカ−ゼ
US4946778A (en) 1987-09-21 1990-08-07 Genex Corporation Single polypeptide chain binding molecules
DD279489A1 (de) 1986-12-11 1990-06-06 Leuna Werke Veb Verfahren zur herstellung optisch transparenter epoxidharzformmassen
JPS63203548A (ja) 1987-02-12 1988-08-23 四国化工機株式会社 飲料用密封容器の製造装置
AU612133B2 (en) 1987-02-20 1991-07-04 Natinco Nv Production of proteins in active forms
CA1305285C (en) 1987-04-21 1992-07-14 Malcolm Roy Brandon Production of proteins in active forms
AU609824B2 (en) 1987-06-15 1991-05-09 Southern Cross Biotech Pty Ltd. Production of proteins in active forms
US5080891A (en) 1987-08-03 1992-01-14 Ddi Pharmaceuticals, Inc. Conjugates of superoxide dismutase coupled to high molecular weight polyalkylene glycols
CA1286591C (en) 1987-12-18 1991-07-23 Douglas B. Taylor Apparatus for opening and closing roll-up door
US4847325A (en) 1988-01-20 1989-07-11 Cetus Corporation Conjugation of polymer to colony stimulating factor-1
JPH01216939A (ja) 1988-02-24 1989-08-30 Hoechst Japan Kk 末熟児頭蓋内出血阻止剤
US4945086A (en) 1988-05-03 1990-07-31 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Smooth muscle cell growth inhibitor
US5955336A (en) 1988-08-17 1999-09-21 Toyo Boseki Kabushiki Kaisha DNA sequence for uricase and manufacturing process of uricase
GB8824591D0 (en) 1988-10-20 1988-11-23 Royal Free Hosp School Med Fractionation process
US5349052A (en) 1988-10-20 1994-09-20 Royal Free Hospital School Of Medicine Process for fractionating polyethylene glycol (PEG)-protein adducts and an adduct for PEG and granulocyte-macrophage colony stimulating factor
JP3148208B2 (ja) 1988-10-31 2001-03-19 富士ゼロックス株式会社 マルチ出力トレイ付プリントサーバおよびプリントシステム
US5530101A (en) 1988-12-28 1996-06-25 Protein Design Labs, Inc. Humanized immunoglobulins
US5324844A (en) 1989-04-19 1994-06-28 Enzon, Inc. Active carbonates of polyalkylene oxides for modification of polypeptides
US5122614A (en) 1989-04-19 1992-06-16 Enzon, Inc. Active carbonates of polyalkylene oxides for modification of polypeptides
US5010183A (en) 1989-07-07 1991-04-23 Macfarlane Donald E Process for purifying DNA and RNA using cationic detergents
NZ234453A (en) 1989-07-13 1993-01-27 Sanofi Sa Recombinant dna encoding urate oxidase, and vector, host, protein and pharmaceutical compositions associated therewith
US5382518A (en) 1989-07-13 1995-01-17 Sanofi Urate oxidase activity protein, recombinant gene coding therefor, expression vector, micro-organisms and transformed cells
JPH0354581A (ja) 1989-07-24 1991-03-08 Nec Corp 電子写真系プリンタの現像カートリッジ
US5286637A (en) 1989-08-07 1994-02-15 Debiopharm, S.A. Biologically active drug polymer derivatives and method for preparing same
WO1991002977A1 (en) 1989-08-23 1991-03-07 Hadassah Medical Organization Wound healing preparations containing heparanase
JPH03148298A (ja) 1989-11-01 1991-06-25 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd 修飾ペプチドおよびその製造方法
US5766897A (en) 1990-06-21 1998-06-16 Incyte Pharmaceuticals, Inc. Cysteine-pegylated proteins
US5653974A (en) 1990-10-18 1997-08-05 Board Of Regents,The University Of Texas System Preparation and characterization of liposomal formulations of tumor necrosis factor
GEP20033082B (en) 1991-03-15 2003-10-27 Amgen Inc Pegylation of Polypeptides
DE69233690T2 (de) 1991-07-02 2008-01-24 Nektar Therapeutics, San Carlos Abgabevorrichtung für nebelförmige Medikamente
YU66892A (sh) 1991-08-20 1995-10-24 Hoechst Ag. Fosfoinositolglikan - peptid sa delovanjem kao insulin
JP3148298B2 (ja) 1991-09-02 2001-03-19 帝人株式会社 軽量複合成形物の製造法
US5298643A (en) 1992-12-22 1994-03-29 Enzon, Inc. Aryl imidate activated polyalkylene oxides
US5321095A (en) 1993-02-02 1994-06-14 Enzon, Inc. Azlactone activated polyalkylene oxides
AU6240494A (en) 1993-02-16 1994-09-14 Enzon, Inc. Ribosome inactivating protein compositions having reduced antigenicity
JP3875730B2 (ja) 1993-02-22 2007-01-31 サノフィ・アベンティス株式会社 自己免疫疾患の予防治療剤
US6385312B1 (en) 1993-02-22 2002-05-07 Murex Securities, Ltd. Automatic routing and information system for telephonic services
US5298410A (en) 1993-02-25 1994-03-29 Sterling Winthrop Inc. Lyophilized formulation of polyethylene oxide modified proteins with increased shelf-life
JPH06255079A (ja) 1993-03-08 1994-09-13 Akira Totsuka 被服地のスクリーン印刷装置及び被服地のスクリーン印刷方法
US5863534A (en) 1993-04-09 1999-01-26 Bio-Technology General Corp. Polypeptide having factor Xa inhibitory method of reducing blood coagulation with a novel polypeptide having factor Xa inhibitory activity
IL109259A0 (en) 1993-04-09 1994-07-31 Bio Technology General Corp Novel polypeptide having factor Xa inhibitory activity
AU6586394A (en) 1993-04-22 1994-11-08 Celtrix Pharmaceuticals, Inc. Conjugates of growth factor and bone resorption inhibitor
WO1995000162A1 (en) 1993-06-21 1995-01-05 Enzon, Inc. Site specific synthesis of conjugated peptides
US5643575A (en) 1993-10-27 1997-07-01 Enzon, Inc. Non-antigenic branched polymer conjugates
US5919455A (en) 1993-10-27 1999-07-06 Enzon, Inc. Non-antigenic branched polymer conjugates
JPH09504174A (ja) 1993-10-29 1997-04-28 インサイト ファーマシューティカルズ，インク． プロテアーゼネキシン１変異体を含むキメラ蛋白
NZ276943A (en) 1993-11-10 1998-02-26 Schering Corp Substituted For Alpha-interferon conjugated to a non-antigenic polymer (preferably a polyalkylene oxide) and its preparation
US5795776A (en) 1994-03-22 1998-08-18 Bio-Technology General Corp. Expression plasmids regulated by an OSMB promoter
FI96317C (fi) 1994-05-31 1996-06-10 Exavena Oy Menetelmä hienojakoisten ja muunnettujen tärkkelyksien valmistamiseksi
DE4423131A1 (de) 1994-07-01 1996-01-04 Bayer Ag Neue hIL-4-Mutantenproteine als Antagonisten oder partielle Agonisten des humanen Interleukin 4
US5633227A (en) 1994-09-12 1997-05-27 Miles, Inc. Secretory leukocyte protease inhibitor as an inhibitor of tryptase
US5824784A (en) 1994-10-12 1998-10-20 Amgen Inc. N-terminally chemically modified protein compositions and methods
WO1996017929A1 (en) 1994-12-07 1996-06-13 Novo Nordisk A/S Polypeptide with reduced allergenicity
US5932462A (en) 1995-01-10 1999-08-03 Shearwater Polymers, Inc. Multiarmed, monofunctional, polymer for coupling to molecules and surfaces
IL116696A (en) 1995-01-25 1999-08-17 Bio Technology General Corp Production of enzymatically active recombinant carboxypeptidase b
JP2758154B2 (ja) 1995-04-06 1998-05-28 エフ・ホフマン−ラ ロシユ アーゲー インターフェロンを含む液体製剤
FR2733914B1 (fr) 1995-05-11 1997-08-01 Sanofi Sa Composition de liquide stable contenant de l'urate oxydase et composition lyophilisee pour sa preparation
JPH09154581A (ja) 1995-12-05 1997-06-17 Asahi Chem Ind Co Ltd ウリカーゼを生産する実質上純粋な微生物
US6006753A (en) 1996-08-30 1999-12-28 Eli Lilly And Company Use of GLP-1 or analogs to abolish catabolic changes after surgery
CN1168495C (zh) 1997-01-15 2004-09-29 凤凰药理学公司 被修饰的肿瘤坏死因子
US5816397A (en) 1997-01-21 1998-10-06 Ogio International, Inc. Golf club carrying apparatus
WO1998035026A1 (en) 1997-02-06 1998-08-13 Novo Nordisk A/S Polypeptide-polymer conjugates having added and/or removed attachment groups
KR100369838B1 (ko) 1997-02-26 2003-09-29 주식회사 엘지생명과학 한국형c형간염바이러스의비구조단백질3에서유래한단백질분해효소단백질및그의제조방법
US6821763B2 (en) 1997-07-04 2004-11-23 Ajinomoto Co., Inc. Process for producing microbial transglutaminase
JPH1175876A (ja) 1997-07-04 1999-03-23 Ajinomoto Co Inc 新規な微生物トランスグルタミナーゼの製造法
PT1084136E (pt) 1998-06-01 2004-12-31 Genentech Inc Separacao de monomeros de anticorpos dos seus multimeros atraves da utilizacao de cromatografia de troca ionica
US20060188971A1 (en) 1998-08-06 2006-08-24 Duke University Urate oxidase
ES2361190T3 (es) 1998-08-06 2011-06-14 Mountain View Pharmaceuticals, Inc. Conjugados de peg-oxidasa de urato y su uso.
AU770014B2 (en) 1998-08-06 2004-02-12 Duke University Peg-urate oxidase conjugates and use thereof
EP2277998B1 (en) 1998-08-06 2016-04-20 Duke University Urate oxidase
US6783965B1 (en) 2000-02-10 2004-08-31 Mountain View Pharmaceuticals, Inc. Aggregate-free urate oxidase for preparation of non-immunogenic polymer conjugates
US6425448B1 (en) 2001-01-30 2002-07-30 Cdx Gas, L.L.P. Method and system for accessing subterranean zones from a limited surface area
US6429860B1 (en) 1999-06-15 2002-08-06 Visicomp, Inc. Method and system for run-time visualization of the function and operation of a computer program
US20020068857A1 (en) 2000-02-14 2002-06-06 Iliff Edwin C. Automated diagnostic system and method including reuse of diagnostic objects
US20040022787A1 (en) 2000-07-03 2004-02-05 Robert Cohen Methods for treating an autoimmune disease using a soluble CTLA4 molecule and a DMARD or NSAID
US20050084478A1 (en) 2000-10-17 2005-04-21 Chih-Ping Liu Combination therapy using interferon-tau
JP2004536786A (ja) 2001-03-02 2004-12-09 メディミューン，インコーポレイテッド インテグリンαｖβ３拮抗薬を他の予防薬もしくは治療薬と組み合わせて投与することによる炎症性疾患または自己免疫疾患の予防または治療方法
US6913915B2 (en) 2001-08-02 2005-07-05 Phoenix Pharmacologics, Inc. PEG-modified uricase
US20040105839A1 (en) 2001-11-28 2004-06-03 Myung-Ok Park Biologically active non-antigenic copolymer and conjugates thereof and methods for producing the same
ZA200504990B (en) 2003-01-09 2006-08-30 Genentech Inc Purification of polypeptides
JP4273998B2 (ja) 2004-02-26 2009-06-03 学校法人東海大学 プロテオーム解析用試料の調製方法
US20050282877A1 (en) 2004-04-13 2005-12-22 Becker Bryan N Method of decreasing inflammation in kidney transplantion using angiotensin receptor blockers
WO2006017206A2 (en) 2004-07-12 2006-02-16 Tengen Biomedical Company Flavivirus vaccine
GB0420888D0 (en) 2004-09-20 2004-10-20 Photopharmica Ltd Compounds and uses
WO2006110761A2 (en) 2005-04-11 2006-10-19 Savient Pharmaceuticals, Inc. A variant form of urate oxidase and use thereof
US8148123B2 (en) * 2005-04-11 2012-04-03 Savient Pharmaceuticals, Inc. Methods for lowering elevated uric acid levels using intravenous injections of PEG-uricase
US20080159976A1 (en) 2005-04-11 2008-07-03 Jacob Hartman Methods for lowering elevated uric acid levels using intravenous injections of PEG-uricase
CZ2007695A3 (cs) 2005-04-11 2008-02-27 Savient Pharmaceuticals, Inc. Variantní formy urátoxidázy a jejich použití
US20100163021A1 (en) 2006-02-22 2010-07-01 Novartis Pharma Ag System for delivering nebulized cyclosporine and methods of treatment
HU230758B1 (hu) 2006-04-12 2018-03-28 Crealta Pharmaceuticals LLC 100% Fehérjék tisztítása kationos felületaktív anyaggal
NL1031926C2 (nl) 2006-05-31 2007-12-03 X Flow Bv Inrichting met een bioreactor en membraanfiltratiemodule voor het behandelen van een inkomend fluïdum.
EP2100122A4 (en) 2006-11-21 2010-01-06 Univ Southern California POLY (ETHYLENE GLYCOL) ASSAYS FOR DETECTION OF ANTIBODIES AND KITS FOR CARRYING OUT SAID ASSAYS
CN101168052A (zh) 2007-10-26 2008-04-30 西安交通大学 一种防治高尿酸血症及痛风的肠溶制剂
US8748496B2 (en) 2008-09-15 2014-06-10 Elan Pharmaceuticals, Inc. Methods of treatment of hyperuricemia and associated disease states
US20100160351A1 (en) 2008-12-19 2010-06-24 Nuon Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions and methods for treating hyperuricemia and related disorders
WO2010071865A1 (en) 2008-12-19 2010-06-24 Nuon Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions and methods for treating hyperuricemia and related disorders
PL398783A1 (pl) 2009-06-25 2012-11-19 Savient Pharmaceuticals, Inc. Sposoby oceny odpowiedzi guzków dnawych w czasie terapii obnizajacej poziom moczanu w leczeniu dny moczanowej z obecnoscia guzkami dnawych
SG176897A1 (en) 2009-06-25 2012-01-30 Savient Pharmaceuticals Inc Methods and kits for predicting infusion reaction risk and antibody-mediated loss of response by monitoring serum uric acid during pegylated uricase therapy
WO2011032175A1 (en) 2009-09-14 2011-03-17 Nuon Therapeutics, Inc. Combination formulations of tranilast and allopurinol and methods related thereto
JP5451464B2 (ja) 2010-03-09 2014-03-26 キヤノン株式会社 帯電装置
US9402827B2 (en) 2010-03-30 2016-08-02 Ardea Biosciences, Inc. Treatment of gout
AU2011380510B2 (en) 2011-11-04 2016-05-12 Cymabay Therapeutics, Inc. Methods for treating gout flares
JP5888130B2 (ja) 2012-06-06 2016-03-16 富士通株式会社 通信端末装置および通信制御方法
JP5746101B2 (ja) 2012-06-18 2015-07-08 コスメディ製薬株式会社 マイクロニードルの迅速溶解法
GB2512876A (en) 2013-04-09 2014-10-15 Image Analysis Ltd Methods and apparatus for quantifying inflammation
CU24406B1 (es) 2014-04-04 2019-05-03 Pfizer 1-{[(2s,3s,4s)-3-etil-4-fluoro-5-oxopirrolidin-2-il]metoxi}-7 -metoxiisoquinolin-6-carboxamida
KR20180120753A (ko) 2016-03-11 2018-11-06 셀렉타 바이오사이언시즈, 인크. Peg화 우리카제의 제제 및 용량
US20180008665A1 (en) 2016-07-05 2018-01-11 CanTrust LifeScience Corp. Methods of treating and preventing gout and lead nephropathy
US20200237881A1 (en) 2019-01-30 2020-07-30 Horizon Pharma Rheumatology Llc Reducing immunogenicity to pegloticase
EP3538135A4 (en) 2016-11-11 2020-07-29 Horizon Pharma Rheumatology LLC POLYTHERAPIES OF PREDNISONE AND URICASE MOLECULES AND THEIR USES
KR20190124295A (ko) 2017-03-11 2019-11-04 셀렉타 바이오사이언시즈, 인크. 항염증제, 및 면역억제제를 포함하는 합성 나노담체를 사용한 조합 치료와 관련된 방법 및 조성물
WO2020160324A1 (en) 2019-01-30 2020-08-06 Horizon Pharma Rheumatology Llc Reducing immunogenicity to pegloticase
WO2020160322A1 (en) 2019-01-30 2020-08-06 Horizon Pharma Rheumatology Llc Tolerization reduces intolerance to pegloticase and prolongs the urate lowering effect (triple)
WO2021042055A1 (en) 2019-08-30 2021-03-04 Horizon Pharma Rheumatology Llc Pegloticase for treatment of gout in renal transplant recipients
BR112023002458A2 (pt) 2020-08-10 2023-05-02 Horizon Therapeutics Usa Inc Métodos de tratamento da gota

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
cl. 20-23. SCHUMACHER R., Effects of Febuxostat Versus Allopurinol and Placebo in Reducing Serum Urate in Subjects With Hyperuricemia and Gout: A 28-Week, Phase III, Randomized, Double-Blind, Parallel-Group Trial, Arthritis & Rheumatism, 2008, V. 59, No. 11, pp 1540"1548, найдено в Интернете 27.05.14 [on-line] http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/art.24209/pdf. SUNDY J.S., Reduction of plasma urate levels following treatment with multiple doses of pegloticase (polyethylene glycol-conjugated uricase) in patients with treatment-failture gout: Results in a phase II randomized study, Arthritis and Rheumatism, 2008, v. 58, N 9, pp.1-21, найдено в Интернете 22.05.14 [on-line] http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10/1002/art.23810/full. GANSON N.J., Control of hyperuricemia in subjects with refractory gout, and induction of antibody anainst poly(ethylene glycol) (PEG), In a phase 1 trial of subconteniuos PEGylated urate oxidase, Arthritis Res. & Therapy, 2006, v.8, R12, pp1-10, найдено в *

Also Published As

Publication number Publication date
US11639927B2 (en) 2023-05-02
US11982670B2 (en) 2024-05-14
IL216956A0 (en) 2012-02-29
US20120301454A1 (en) 2012-11-29
EP2446260B1 (en) 2018-12-26
CA2766309A1 (en) 2010-12-29
CN102803954A (zh) 2012-11-28
RU2012102399A (ru) 2013-07-27
WO2010151823A1 (en) 2010-12-29
HUP1200205A2 (en) 2012-06-28
MX2011013489A (es) 2012-05-29
EP3482768A1 (en) 2019-05-15
MX347903B (es) 2017-05-18
SG10201408480RA (en) 2015-02-27
US10823727B2 (en) 2020-11-03
US20240255496A1 (en) 2024-08-01
KR101861547B1 (ko) 2018-07-02
AU2010265964B2 (en) 2014-09-18
JP2012531596A (ja) 2012-12-10
US9377454B2 (en) 2016-06-28
NZ597089A (en) 2014-05-30
IL216956A (en) 2016-10-31
US20160377604A1 (en) 2016-12-29
BRPI1010069A2 (pt) 2016-03-15
AU2010265964A1 (en) 2012-02-02
US20180188242A1 (en) 2018-07-05
SG176897A1 (en) 2012-01-30
EP2446260A1 (en) 2012-05-02
US20230251247A1 (en) 2023-08-10
JP2015111137A (ja) 2015-06-18
CZ2011827A3 (cs) 2012-09-26
HUP1200205A3 (en) 2012-09-28
KR20120046125A (ko) 2012-05-09
PL398781A1 (pl) 2012-11-19
US20190317083A1 (en) 2019-10-17
US20210181187A1 (en) 2021-06-17
US10139399B2 (en) 2018-11-27
US20230028134A1 (en) 2023-01-26
US11598767B2 (en) 2023-03-07
EP2446260A4 (en) 2013-11-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2535038C2 (ru) Способы и наборы для прогнозирования риска инфузионных реакций и опосредованной антителами потери ответа при терапии пэгилированной уриказой с помощью мониторинга содержания мочевой кислоты в сыворотке крови
US12070498B2 (en) Conjugate vaccine targeting a disease-causing biological protein
US8454967B2 (en) Compositions and methods for modulating the immune system
EA007218B1 (ru) Предотвращение и лечение амилоидогенного заболевания
Zhu et al. Target organ protection from a novel angiotensin II receptor (AT1) vaccine ATR12181 in spontaneously hypertensive rats
JP2017105812A (ja) Ｉｆｎアルファ関連疾病の処置方法
US20180289780A1 (en) Osteopontin and thrombin-cleaved fragment thereof and their use in atherosclerosis prevention, inflammation reduction and improving plaque stability

Legal Events

Date Code Title Description
HZ9A Changing address for correspondence with an applicant
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20190626