CN101168052A - 一种防治高尿酸血症及痛风的肠溶制剂 - Google Patents
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Abstract
一种防治高尿酸血症及痛风的肠溶制剂，该制剂采用主要成分为尿酸酶的肠溶胶囊。高尿酸血症和痛风的原因是尿酸产生过多和/或排出减少，使血尿酸浓度增高的代谢性疾病。正常人约有1/3的尿酸从肠道排出，进入肠道后的尿酸仍可被再吸收。高尿酸血症和痛风时，从肠道排出的比例增加。尿酸酶能快速高效地分解尿酸。肠溶制剂的尿酸酶，口服后在肠道分解从血液扩散入肠道的尿酸，阻止其再吸收，从而降低血尿酸浓度，达到防治高尿酸血症和痛风的目的。口服的尿酸酶具有不被消化道吸收、不进入血液循环、不会使机体产生抗体和过敏反应的特点，为防治高尿酸血症和痛风提供了一个新的方法。
Description
技术领域
本发明属于医药领域，具体涉及一种防治高尿酸血症及痛风的肠溶制剂。
背景技术
高尿酸血症和痛风的发病情况：近年来，痛风和高尿酸血症的发病率呈上升趋势，我国部分地区高尿酸血症发病率已达13.3％，发病年龄呈现低龄化，给社会带来巨大的负担，并且与高血压、高脂血症、动脉粥样硬化、肥胖、胰岛素抵抗的发生密切相关，已成为识别代谢综合征的早期标志(张瑞芬，赵晶.痛风发病机制研究进展。实用药物与临床，2007；10(4)：244-246)，也是当今世界尤其是中老年男性的常见病。因此高尿酸血症和痛风正日益威胁人类健康。
高尿酸血症和痛风的发病机理：痛风是由于嘌呤类物质代谢紊乱，尿酸产生过多和/或尿酸排泄减少，血尿酸浓度增高导致尿酸盐结晶沉积软组织所致的一组代谢性疾病。尿酸排泄减少是高尿酸血症的主要机制，约占发病患者80％～85％，尿酸生成过多占发病患者的15％～20％(张瑞芬，赵晶.痛风发病机制研究进展。实用药物与临床，2007；10(4)：244-246)。尿酸在细胞外液的浓度，取决于尿酸生成速度和排泄之间的平衡。故任何原因使尿酸生成增多和/或排泄减少，均可导致高尿酸血症。当血尿酸增高超过其血中的饱和浓度，即可在组织内形成尿酸盐沉积，导致痛风。体内尿酸是由细胞内嘌呤核苷酸分解及食物经吸收消化产生的嘌呤代谢终产物。内源性尿酸约占体内总尿酸的80％，从食物来源的占20％。次黄嘌呤和黄嘌呤是尿酸的直接前体，在黄嘌呤氧化酶的作用下，被氧化为尿酸。由于人类和灵长类动物体内缺乏尿酸酶，不能把生成的尿酸转化为极易溶于水的尿囊素，尿酸成为人和灵长类动物嘌呤代谢的最终产物，使高尿酸血症及痛风成为人类特殊的疾病。尿酸是一种弱酸，溶解度低，在体液里最高溶解度为381～405μmol/L(64～68mg/L)。正常人体内尿酸池平均1.2g，其稳定性依赖于尿酸生成和尿酸排泄之间的平衡，一旦平衡破坏，机体尿酸含量会明显升高。无痛风石的痛风患者，其痛风池内的尿酸可增加至2.4g；有痛风石者其尿酸池内的尿酸含量则更高，这些过多的尿酸都存在于痛风石内，与体液的尿酸呈平衡状态(吴东海.痛风和高尿酸的治疗.临床药物治疗杂2006；4(3)：33-35；陈宝兴.痛风.中华骨科杂志2000；20(5)：316-318)。尿酸在血内的安全带很低，当血清尿酸≥416μmol/L(70mg/L)，就形成高尿酸血症。正常人每日约产生尿酸750mg/d，排泄500～1000mg。正常人体内的尿酸大部分以游离尿酸盐形式排出，其中约2/3由尿液排出，1/3分泌入肠道后，由肠道排出。分泌入肠道的尿酸部分可被再吸收，部分随粪便排出。发生肾功能衰竭后，肠道排泄途径成为机体的重要二线防御。痛风患者肾排泄障碍者占90％，因而经肠道排泄的量明显增加。
高尿酸血症和痛风的治疗现状：高尿酸血症和痛风的药物治疗策略主要就是降低血液和细胞外液中升高的尿酸，控制症状和并发症。而血液和细胞外液尿酸浓度，取决于尿酸生成速度和排泄之间的平衡，即促进尿酸排泄和/或减少尿酸生成。治疗目标是使血尿酸浓度保持在正常范围，防止痛风复发。常用的治疗高尿酸血症的方法有抑制尿酸生成(别嘌呤醇)，碱化尿液，增加尿量等。别嘌呤醇可抑制黄嘌呤氧化酶，使尿酸生成减少，但黄嘌呤和次黄嘌呤浓度增加，也可在肾内沉淀，损害肾功能，它也有肝脏及骨髓毒性和变态反应等不良反应。因而不是治疗高尿酸血症的理想药物。促尿酸排泄药适用于血尿酸增高，肾功能尚好，每日尿酸排出不多的患者，有磺酰类化合物丙磺舒、苯磺唑酮，苯溴香豆酮类苯溴马隆。促尿酸排泄药最大的缺点是排泄的尿酸盐易在尿路沉积，引发肾绞痛和肾功能损害。透析可用于高尿酸血症，但费用高，风险大。
尿酸酶广泛存在于植物、真菌、酵母、细菌以及某些哺乳动物的组织中，但鸟类、爬行类和灵长类动物(包括人)体内缺乏尿酸酶。尿酸酶能催化尿酸分解成尿囊素、CO2和H2O。尿囊素的可溶性是尿酸可溶性的5～10倍，不易形成结晶，易排出体外。尿酸酶专一性强，反应效率高，可显著降低痛风病人体内的尿酸水平，消除痛风病人痛风性关节炎、痛风石沉积、尿酸肾结石的形成等症状。目前国外对尿酸酶的研究颇为迅速，国内研究尚属于起步阶段(李晓娟，李依芯，陈建华.重组尿酸酶部分理化性质及其初步药效学研究.药物生物技术2007，14(2)：131～135)。在法国和意大利，已用从黄曲霉制备的尿酸酶治疗与白血病化疗有关的严重高尿酸血症20多年(Patte C，Sakiroglu O，Sommelet D.European experiencein t he t reatment of hyperuricemia[J].Seminm Hematol，2001，38(4Suppl 10)：9)；在美国，已在近年的临床试验中将所述尿酸酶运用于白血病的治疗(Pui CH.Urate oxidase in the prophylaxis or treatmentof hyperuricemia：the United States experience[J].SeminmHematol，2001，38(4 Suppl 10)：13)。结果证明尿酸酶比别嘌啉醇起效更快(Goldman SC，Holcenberg JS，Finklestein JZ. A randomizedcomparison between rasburicase and allopurinol in children withlymphoma or leukemia at high risk for tumor lysis [J]. Blood，2001，97(10)：2998)。在痛风患者方面，尿酸酶应用可以阻止急性发作，并减少痛风石的体积(Vogt B.Urate oxidase (rasburicase) for treatmentof severe tophaceous gout [J]. Nephrol Dial Trans plant，2005，20(2)：43l；Pay S，Terkeltaub AR.The case for uricase in gout [J].Curr Rheumatol Rep，2003，5(3)：213)。但由于尿酸酶的种属来源与人类相差甚远，当以注射方式的全身给药后其较高的免疫原性和短的半衰期是其最大的缺点。菲尼克斯药物股份有限公司用聚乙二醇修饰尿酸酶，获得的PEG修饰的尿酸酶(PEG-尿酸酶)降低了免疫原性，延长了半衰期(CM·恩索；MA·克拉克；FW·霍尔茨伯格.PEG修饰的尿酸酶.CN1561390)。有报道认为，PEG-尿酸酶在治疗白血病，淋巴瘤和实体瘤伴随的高尿酸血症时效果显著，不良反应少(Shin HY，Kang HJ，Park ES，Choi HS，Ahn HS，Kim SY，Chung NG，Kim HK，Kim SY，Kook H，Hwang TJ，LeeKC，Lee SM，Lee KS，Yoo KH，Koo HH，Lee MJ，Seo JJ，Moon HN，Ghim T，Lyu CJ，Lee WS，Choi YM：Recombinant urate oxidase (rasburicase) for thetreatment of hyperuricemia in pediatric patients with hematologicmalignancies：Results of a compassionate prospective multicenterstudy in korea.Pediatr Blood Cancer 2006；46：439-445；Pession A，Barbieri E，Santoro N，Paolucci P，Porta F，Locatelli F：Efficacyand safety of recombinant urate oxidase (rasburicase) for treatmentand prophylaxis of hyperuricemia in children undergoingchemotherapy.Haematologica 2005；90：141-142；Jeha S，Kantarjian H，Irwin D，Shen V，Shenoy S，Blaney S，Camitta B，Pui CH：Efficacyand safety of rasburicase，a recombinant urate oxidase (elitek)，in the management of malignancy-associated hyperuricemia inpediatric and adult patients：Final results of a multicentercompassionate use trial.Leukemia 2005；19：34-38；Ribeiro RC，PuiCH：Recombinant urate oxidase for prevention of hyperuricemia andtumor lysis syndrome in lymphoid malignancies. Clin Lymphoma2003：3：225-232)。但在用重组的PEG修饰的尿酸酶(PEG-uricase)进行I期临床实验时发现，在13例高尿酸血症病人(其中11例是痛风)中皮下注射4～24mg PEG-uricase，PEG修饰的尿酸酶确实能显著降低血尿酸水平，但不幸的是，其中5例病人出现了抗PEG修饰尿酸酶的抗体，在药后10天体内检测不到PEG修饰尿酸酶。其中3例抗体阳性病人的注射部位在注射后第8、9天出现反应(Ganson NJ，Kelly SJ，Scarlett E，SundyJS，Hershfield MS：Control of hyperuricemia in subjects withrefractory gout，and induction of antibody against poly(ethyleneglycol)(peg)，in a phase i trial of subcutaneous pegylated urateoxidase. Arthritis Res Ther 2006；8：R12.)，因而使PEG修饰尿酸酶的注射给药方式蒙上了阴影。
发明内容
本发明的目的在于提供一种口服后在肠道分解，减少尿酸在肠道的再吸收，起到防治高尿酸血症及痛风作用的高尿酸血症及痛风的肠溶制剂。
为达到上述目的，本发明采用的技术方案是：该制剂采用主要成份为尿酸酶的肠溶胶囊。
该肠溶胶囊含尿酸酶5～50mg，碳酸钠0.03～0.12g，碳酸氢钠0.07～0.28g，氯化镁0.03～0.12g；尿酸酶为天然尿酸酶，重组尿酸酶或聚乙二醇修饰尿酸酶。
用法：一日3次，每次1～2粒。
其中碳酸钠和碳酸氢钠是一个缓冲对，提供尿酸酶所需要的碱性环境，氯化镁可提高尿酸酶的活性。
尿酸酶可在肠道分解尿酸，由于尿酸酶在碱性环境下显示活性，本发明将尿酸酶制成肠溶制剂，如肠溶胶囊，口服后在肠道释放出尿酸酶，迅速在肠道催化尿酸的分解，阻止肠道尿酸的再吸收，从而降低血尿酸水平，起到防治高尿酸血症和痛风的作用。由于尿酸酶分子量大，在肠道不能被吸收入血，因而不会产生抗体，避免了免疫反应。
附图说明
图1是尿酸从大鼠血管向肠道的扩散作用。血管用含尿酸140mg/L的血管灌流液灌流，肠管用不含尿酸的灌流液灌流。于灌流不同时间取灌流液，测尿酸浓度。
图2是尿酸在大鼠肠道的吸收作用。肠管用含尿酸140mg/L的灌流液灌流，血管用不含尿酸的灌流液灌流，于灌流不同时间取灌流液，测尿酸浓度。
图3是尿酸酶促进血尿酸向肠道的扩散作用。肠道中加入尿酸酶1mg/kg后，血管用含尿酸140mg/L的血管灌流液灌，肠道用不含尿酸的灌流液灌流；于灌流不同时间取灌流液，测尿酸浓度。
图4是尿酸酶减少肠道尿酸吸收的作用。肠道中加入尿酸酶1mg/kg后，用含尿酸140mg/L的灌流液灌流，血管用不含尿酸的灌流液灌流；于灌流不同时间取灌流液，测尿酸浓度。
图5是尿酸酶对小鼠肠道尿酸吸收的抑制作用。对照组和尿酸酶组灌胃给尿酸溶液后，血尿酸浓度均明显升高。尿酸酶3个剂量组的血尿酸浓度明显低于对照组。与对照组比较**P＜0.01，n＝10。
具体实施方式
申请人按照医药学的要求，经过实验证明尿酸可从血管向肠道扩散、渗透，肠道的尿酸也可在肠道被再吸收，尿酸酶经胃肠道给药，可加速动物肠道尿酸的分解，阻止肠道的尿酸吸收入血，显著降低动物的血尿酸水平，证明尿酸酶的胃肠道给药是防治高尿酸血症的有效方法。
以下结合发明人给出的实验对本发明做进一步说明。
实验1：尿酸在大鼠肠道和血管中的扩散及其尿酸酶对扩散的影响
肠灌流液的配制用改良Kreb’s-Hensenleit液，每1L中含NaCl 6.9g、KCl 0.35g、MgSO4 0.3g、NaHCO3 2.1g、KH2PO4 0.16g、CaCl2 0.28g及Glu 2.18g。
血管灌流液的配制在肠灌流液的基础上，加入明胶15g/L。
含尿酸灌流液的配制将尿酸加入肠灌流液中，使尿酸的浓度为140mg/L。
24只大鼠随机分为4组，分别进行以下实验：
①尿酸从血管向肠道的扩散
大鼠禁食18h，以戊巴比妥钠ip 50mg/kg麻醉，背位固定，沿腹白线剪开腹腔约4cm，分离肠系膜上动脉和门静脉，分别插管，作为入口和出口。用蠕动连接，形成血管循环通路。经蠕动泵以2mL/min的速度、含尿酸的血管灌流液100mL(37℃水浴保温)循环灌流，10分钟后，含尿酸的血管灌流液可从门静脉端排出，分别于0.25h、0.5h、1h、2h、3h及4h收集出口端流出液各0.5mL，待测。
分别以十二指肠起始端和结肠末端为入口和出口插管，用适量生理盐水冲出肠内容物，用硅胶管连接蠕动泵以及盛装肠灌流液的储液瓶，形成肠循环通路。以蠕动泵以3mL/min的速度灌流肠灌流液(37℃水浴保温)5min，冲洗肠管。随后，调节流速为1.5mL/min，与血管灌流时间同步取肠灌流液，每个时间点0.5mL。
将各管灌流液在3000r·min-1离心5min，取上清液，用全自动生化测定仪，尿酸试剂盒测各收集液中尿酸浓度。绘制浓度-时间曲线图。
②尿酸在肠道的吸收
大鼠麻醉、手术、插管方法同上。肠管用含尿酸的肠管灌流液灌流，血管用不含尿酸的血管灌流液灌流。分别于灌流前和灌流后0.25h、0.5h、1h、2h、3h及4h收集出口管流出液各0.5ml。与上同法测各收集液中的尿酸浓度，绘制浓度-时间曲线图。
③尿酸酶促进血尿酸向肠道的扩散作用
按前方法，将动物麻醉、手术、血管插管、肠插管，形成血管灌流循环和肠道灌流循环。血管用含尿酸的血管灌流液100ml灌流；肠道加入尿酸酶1mg/kg后，用不含尿酸灌流液50ml灌流，于灌流前和灌流开始后0.25h、0.5h、1h、2h、3h、4.0h收集出口管流出液各0.5mL。同前法测血管灌流收集液和肠道灌流收集液中的尿酸浓度。
④尿酸酶减少肠道尿酸的吸收作用
分组、手术、插管方法同前，肠道加入尿酸酶1mg/kg后，用含尿酸的肠灌流液50ml灌流；血管用不含尿酸的血管灌流液100ml灌流。分别于灌流前和灌流开始后0.25h、0.5h、1h、2h、3h及4h收集出口管流出液各0.5mL，同前法测收集液中的尿酸浓度。
实验①结果显示(图1)，当血管用含尿酸的血管灌流液循环灌流，肠道用不含尿酸的灌流液循环灌流时，血管中的尿酸浓度随时间延长而降低；肠道灌流液中的尿酸浓度随时间变化而逐渐升高，表明血中的尿酸从血管向肠道进行扩散。实验②结果显示(图2)，当肠管用含尿酸的灌流液循环灌流，血管用不含尿酸的灌流液循环灌流时，肠道灌流液中的尿酸浓度随时间变化而逐渐降低，血管中的尿酸浓度随时间延长而升高，表明肠道中的尿酸被吸收进入血管。实验③结果显示(图3)，肠道中给予尿酸酶后，肠道用不含尿酸的灌流液循环灌流，血管用含尿酸的血管灌流液循环灌流时，血管中的尿酸浓度随时间延长而降低，其降低程度比不加尿酸酶组更加明显；肠道灌流液中的尿酸浓度随时间变化而逐渐升高，但升高幅度低于不加尿酸酶组，表明尿酸酶加速了血管中的尿酸从血管向肠道的扩散。实验④结果显示(图4)，肠道中给予尿酸酶后，肠道用含尿酸的灌流液循环灌流，血管用不含尿酸的血管灌流液循环灌流时，血管中的尿酸浓度随时间变化而升高，其升高的幅度明显低于不加尿酸酶组；肠道灌流液中的尿酸浓度随时间变化而逐渐降低，且降低的幅度高于不加尿酸酶组，表明尿酸酶降解了部分尿酸，减少了肠管中的尿酸吸收进入血管。
实验2：尿酸酶对小鼠肠道尿酸吸收的作用
将昆明种小鼠50只，随机分为5组，每组10只：①正常组(蒸馏水)；②尿酸溶液对照组；③尿酸溶液+尿酸酶0.5mg/kg组；④尿酸溶液+尿酸酶1mg/kg组；⑤尿酸溶液+尿酸酶2mg/kg组。禁食1天后，③～⑤组分别灌胃给不同剂量的尿酸酶，①和②组灌胃蒸馏水，30分钟后②～⑤组灌胃给尿酸溶液。2小时后，小鼠眼球后丛静脉取血，离心取血清，按尿酸测定试剂盒的方法测尿酸含量。图5结果显示，对照组灌胃给尿酸溶液后，血尿酸浓度明显升高，与正常组比较P＜0.01，表明肠道能很好吸收尿酸；尿酸酶3个剂量组的血尿酸浓度明显低于对照组，P＜0.01，表明尿酸酶能有效减少肠道吸收尿酸。
实验3：尿酸酶对高尿酸血症模型大鼠血尿酸的影响
将48只SD大鼠随机分为6组：①正常对照组，②模型组；③～⑤尿酸酶0.5mg/kg，1g/kg，2mg/kg组；⑥别嘌醇30mg/kg组。各组动物灌胃5％碳酸氢钠20ml/kg后，①和②组灌胃生理盐水，③～⑥分别灌胃尿酸酶或别嘌醇。30分钟后，①腹腔注射生理盐水，②～⑥组腹腔注射次黄嘌呤250mg/kg和尿酸酶抑制剂氧嗪酸钾50mg/kg复制高尿酸血症模型。3h和6h眼球后静脉丛取血，测血清尿酸值，观察大鼠造模后血清尿酸水平的变化。表2结果显示，在造模后模型组血尿酸显著升高，造模后3h模型组血尿酸约是正常组的3倍，6h约是正常组的2倍。灌胃的尿酸酶3个剂量组的血尿酸与同时间的模型组比较，显著降低，表明尿酸酶有显著的降低高尿酸血症大鼠尿酸的作用。
表1.尿酸酶对大鼠急性高尿酸血症模型的作用(n＝8)
| 组别 | 剂量(g/L) | 不同时间的血尿酸浓度(μmol/L) | ||
| 3h | 6h | 9h | ||
| 正常组模型组尿酸酶尿酸酶尿酸酶别嘌醇 | --2.01.00.50.03 | 62±17**212±29145±21**173±26**201±23111±27** | 73±19**171±31103±28**112±31*135±30**90±29** | 70±18**131±2489±19**97±28**101±26*76±18** |
t检验，与模型组比较*P＜0.05，**P＜0.01
实施例1：该肠溶胶囊含天然尿酸酶，重组尿酸酶或聚乙二醇修饰尿酸酶5～50mg。一日3次，每次1～2粒。
实施例2：该肠溶胶囊含天然尿酸酶25mg，碳酸钠0.08g，碳酸氢钠0.07g，氯化镁0.12g。一日3次，每次1～2粒。
实施例3：该肠溶胶囊含天然尿酸酶50mg，碳酸钠0.12g，碳酸氢钠0.28g，氯化镁0.12g。一日3次，每次1～2粒。
实施例4：该肠溶胶囊含聚乙二醇修饰尿酸酶5mg，碳酸钠0.03g，碳酸氢钠0.07g，氯化镁0.03g。一日3次，每次1～2粒。
实施例5：该肠溶胶囊含聚乙二醇修饰尿酸酶10mg，碳酸钠0.06g，碳酸氢钠0.14g，氯化镁0.06g。一日3次，每次1～2粒。
实施例6：该肠溶胶囊含重组尿酸酶20mg，碳酸钠0.06g，碳酸氢钠0.14g，氯化镁0.06g。一日3次，每次1～2粒。
Claims (3)
1.一种防治高尿酸血症及痛风的肠溶制剂，其特征在于：该制剂采用主要成份为尿酸酶的肠溶胶囊。
2.根据权利要求1所述的防治高尿酸血症及痛风的肠溶制剂，其特征在于：该肠溶胶囊含尿酸酶5～50mg，碳酸钠0.03～0.12g，碳酸氢钠0.07～0.28g，氯化镁0.03～0.12g。
3.根据权利要求1所述的防治高尿酸血症及痛风的肠溶制剂，其特征在于：所说的尿酸酶为天然尿酸酶，重组尿酸酶或聚乙二醇修饰尿酸酶。
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