JP3875730B2 - 自己免疫疾患の予防治療剤 - Google Patents
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【産業上の利用分野】
本発明は、自己免疫疾患の予防治療剤に関する。さらに詳しくは、サプレッサーT細胞が産生する可溶性T細胞レセプターα鎖を有効成分とする当該サプレッサーT細胞に特異的な抗原とは異なった広範な自己抗原に対する自己免疫疾患の予防治療剤に関する。
【0002】
【従来の技術】
自己免疫疾患とは、自己の組織由来の抗原に対して自己抗体が生成され種々の障害をもたらす免疫疾患の総称である。この自己免疫疾患には、全身性エリテマトーデス、慢性関節リウマチ、全身性硬化症、皮膚筋炎/多発性筋炎、シェーグレン症侯群等の臓器非特異的疾患や、糖尿病、橋本甲状腺炎、グレーブ病、多発性硬化症、特発性アジソン病、重症筋無力症、悪性貧血、糖尿病等の臓器特異的疾患、それに原発性胆汁性肝硬変、慢性活動性肝炎等の混合性疾患があり、潜在的な患者数も加えればこれらの患者総数は膨大なものとなっている。
【0003】
これら自己免疫疾患の治療のために従来実施されていた治療法には免疫抑制作用を期待した、コルチコステロイド、シクロスポリンA、シクロフォスファミド、アザチオプリン、メトトレキセート等の治療薬の投与、またはX線照射、胸腺切除等があり、また、免疫調整作用を期待した、インターフェロン、γ−グロブリン、リンパ球細胞表面マーカーに対する抗体、金製剤、D−ペニシラミン等の投与が挙げられる。
【0004】
これらの免疫抑制剤の多くは、免疫系細胞をはじめとする各種細胞のDNA、RNAを傷害するために、使用法を誤れば重篤な副作用を示した。さらに、妊婦への投与は、奇形児出産の原因となることもあり、また、広汎な免疫抑制が誘導されるために、日和見感染の危険性が高まることも指摘されていた。他方、免疫調整剤の詳しい作用機序は未だに不明で、治療効果を厳密に予測するのは困難であり、更に、影響を与える細胞群が広汎に渡るため、やはり副作用の危険性が高いことが指摘されていた。
【0005】
以上のように、現存する自己免疫疾患の治療法には不満足な点が多々あった。また、自己免疫疾患の発症機構にも未解決な点が多く、このことが、自己免疫疾患を誘導することになる、免疫系の異常な箇所にのみ特異的に作用する治療薬の開発を妨げている大きな原因となっていた。
【0006】
【本発明が解決しようとする課題】
自己免疫疾患に特異的に効果を示す治療薬が開発されれば、副作用の少ない、しかも標的となる免疫系の異常な箇所如何では、根治療法の確立が期待できると考えられる。こうして、特異的な治療法の確立を目的とし、本発明者らは、免疫系の異常亢進を局所的に抑制する、T細胞サプレッサー因子(T-cell derived suppressor factor:以下TsFと略す)としての可溶性T細胞レセプター(T-cell receptor:以下TCRと略す)α鎖を作製し、自己免疫疾患を治療する方法の確立を試みた。
【0007】
【課題を解決するための手段】
本発明におけるサプレッサーT細胞(suppressor T-cell:以下Tsと略す)とは、免疫抑制作用を示す一連の細胞群であり、免疫反応の初期の抑制の誘導の段階では抗原特異的に、最終的に抑制効果を示す段階では抗原非特異的に作用を示す。即ち、サプレッサーT細胞とは、免疫反応を抗原特異的に亢進するヘルパーT細胞(helper T-cell:以下Thと略す)と正反対の作用を有するT細胞のサブグループである。
【0008】
自己免疫疾患にかかっているヒトや動物においては、Tsの量的あるいは質的な異常がいくつか知られている(McIntosh and Drachman,Science,vol.232,p.401,1986;Isenberg et al.,Br.Med.Bull,vol.10,p.262,1984)。Ts機能が異常になると、TsFの産生は低下し、Th活性が相対的に亢進する。そのために、傷害性細胞誘導T細胞、そして自己傷害性T細胞が誘導、活性化されるものと思われる。自己抗体産生B細胞も、同様にして活性化される。したがって、ある自己免疫疾患において、特定の生体内細胞や生物活性因子が免疫系によって攻撃されている場合、標的になっている抗原に特異的なTsが産生するTsFを患者に投与してやれば、その自己免疫疾患の異常のもとになっている箇所が修復されて、疾患は完治することが期待される。
【0009】
本発明で例示されるキーホール・リンペット・ヘモシアニン(keyhole limpet hemocyanin:以下KLHと略す)を抗原として免疫したマウスから得られるKLH特異的なTsは、1979年、谷口ら(Taniguchi et al.,Nature,vol.278,p.555)によってTsハイブリドーマとして分離された。Tsハイブリドーマの選別は、KLH特異的抗体の抑制を指標に実施した。谷口らはこのTsハイブリドーマが可溶性TsFを産生していることを確認した。このTsFは、KLHで被った免疫吸着剤(immunoadsorbent)により吸収され、また、インビトロ(in vitro)でKLHの抗体産生を特異的に抑制した。1986年、今井ら(Imai et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,vol.83,p.8708)は、KLH特異的Tsが表現している抗原に対するTCRが、このTsハイブリドーマ細胞の遺伝子解析の結果、TCRα鎖であり、抑制機能の発現のためには、TCRα鎖が重要な役割を果たしていることを示唆した。
【0010】
さらに、1989年、小関ら(Koseki et al.,Int.Immunol.vol.1,p.41)は、これらのTsハイブリドーマからα鎖レセプター遺伝子のcDNA及びゲノムDNAをクローン化し、塩基配列を決定した。この結果、今までに知られているどのα鎖の可変領域(variable region of α-chain:以下Vαと略す)ファミリーとも異なる全く新しいVα遺伝子ファミリーを発見し、これをVα14と命名した。Vα14の90%以上はα鎖のJ領域(joining region of α-chain:以下Jαと略す)の一種であるJα281と遺伝子再構成していた。
【0011】
最近の研究成果(Batchelor et al.,Immunol.Today,vol.10,p.37,1989)により、サプレッサーT細胞由来のTsFの実体は明らかになってきている。即ち、TsFが抗原へ結合する機能は、TCRα鎖によって担われており、このα鎖がTsから遊離されてTsFとなる。したがって、可溶性のα鎖を、特異的に免疫反応抑制を誘導するTsFとして、自己免疫疾患の治療に使うことができるはずである。TsのTCRα鎖の構造はThや傷害性T細胞のα鎖とは異なると考えられるので(Imai et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,vol.83,p.8708,1986)、Thまたは傷害性T細胞由来のα鎖を使っても目的は達成できないものと思われる。Tsが産生するα鎖に限定するのが、治療薬の開発として考えられる最も妥当なアプローチである。
【0012】
しかしながら、今までの報告からは抗原特異的なTsFをその抗原に対する抗体の産生抑制に用いることは考え得るが、抗原特異性を越えてまで、抗体産生抑制、すなわち、自己免疫疾患の治療に用いることは、とうてい予想しえなかった。
【0013】
他方、フェアチャイルドら(Fairchild et al.,J.Immunol.vol.141,p.3342,1988;Fairchild et al.,J.Immunol.vol.145,p.2001,1990)によれば、ジニトロフェノール(dinitrophenol:以下DNPと略す)抗原特異的CD(cluster of differentiation)8陽性Tsはα鎖、β鎖から成る二量体の可溶性TsFを産生した。また、ライダーら(Lider et al.,Science,vol.239,p.181,1988)は、実験的アレルギー性脳脊髄炎(experimental allergic encephalomyelitis:以下EAEと略す)の脳炎誘発性(encephalitogenic)T細胞において高頻度でみられるα鎖、β鎖から成る二量体のTCRの解析を行い、Vβ8領域(Vandenbark et al.,Nature,vol.341,p.541,1989)やβ鎖VDJ領域とJ領域(Howell et al.,Science,vol.246,p.668,1989)の合成ペプチド鎖を用いたワクチネーションを成功したとされている。しかし、全く同じ条件で行った追試験の結果はしばしば正反対となった(Desquenne-Clark et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,vol.88,p.7219,1991)。すなわち、デスケン−クラークらの実験によると、上記の脳炎誘発性T細胞由来合成ペプチド鎖によるラットへのワクチネーションは、EAEを抑制するどころか、しばしばEAE症状の悪化を来すことになったのである。
【0014】
さらに、TCRβ鎖は主要組織適合性(major histocompatibility complex:以下MHCと略す)拘束に関係するので、β鎖単独では勿論、α鎖とβ鎖の二量体としても治療薬に使うには不適当である。なぜならば、ヒトはひとりひとり異なるMHCを持っており、患者ひとりひとりのMHCに合った治療薬を作るのは不可能ではないが、非現実的である。本発明のTCRα鎖は抗原のみを認識するので、このα鎖を患者に投与することにより、MHCの拘束を受けずに治療効果を期待できる。したがって、本発明によって作られるひとつの治療薬はある自己免疫疾患にかかっている全ての患者に個人のMHCの違いを考えずに使用できる。
【0015】
上記の考察をまとめると、Tsが産生、遊離するTsFとしてのTCRα鎖が、免疫抑制作用を発揮することにより、自己免疫疾患の治療薬として有効に薬効を発揮するものと期待できる。抗原特異的に誘導した免疫抑制作用も、最終的には病巣局所においてTGF(transforming growth factor)−βかIL(interleukin)−10等のサイトカインを介した抗原非特異的な免疫抑制となって終結するものと考えられる。当発明において使われているこの概念は、すべての自己免疫疾患の治療薬の開発に適用可能である。
【0016】
【発明の構成】
そこで、我々は、以上の概念の有効性を実際の実験で確かめるために、TCRの機能部位であるVα14Jα281を組換え蛋白法によって生産、可溶化してインスリン依存性糖尿病(insulin dependent diabetes mellitus:以下IDDMと略す)自然発症NODマウスに投与し、IDDMに対する治療効果を調べた。すなわち、外来抗原であるKLHをマウスに免疫し、in vitroの反応でKLH特異的なTsハイブリドーマを作製後、そのTsハイブリドーマからTCRをコードするcDNAをクローン化して、本発明で使ったVα14Jα281のcDNAを得た。次に、マウスCγ3を含む発現用プラスミドにVα14Jα281cDNAを導入し、キメラ蛋白としてミエローマ細胞で発現させた。このようなキメラ化により、Vα14Jα281は構造的に安定となり、可溶性蛋白としてこの形質転換ミエローマ細胞の培養上清から得られた。Cγ3はマウス由来なので、マウスの系の実験においてハプテンに対する担体のようには機能せず、したがって、このキメラ蛋白のCγ3に対する免疫反応は誘導されない。
【0017】
このTCRのVα14Jα281は、インビボ(in vivo)の系では抗原非特異的な免疫抑制反応にも関与していることを示唆するような結果が、Vα14に対するモノクローナル抗体を使った間接的な動物実験から得られた。また、Vα14Jα281をコードするmRNAの発現が、NODマウスにおいて、糖尿病発症の時期が近づくにつれて抑制されることも、Vα14Jα281の抗原非特異的免疫抑制への関与を強く示唆する結果となった。このようにして、可溶性のVα14Jα281のIDDMに対する治療効果が期待されるようになり、IDDMモデルマウスによる動物実験が実施された結果、著明な抑制効果が確認された。
【0018】
Vα14Jα281は、もともとKLH特異的TsのTCR機能部位なので、このように抗原非特異的な免疫抑制効果を示すためには、KLHが種々の自己抗原と交叉する可能性や、上述したように、抗原特異的に免疫抑制系を起動させても、最後は抗原非特異的な抑制作用が自己と反応する効果細胞(effector cell)に伝えられること等がその説明としてあげられる。
【0019】
いずれにしても、Vα14Jα281の抗原非特異的免疫抑制効果から、この可溶性TCRが、IDDMのみならず、他の全ての自己免疫疾患にも広く治療効果を示すことが予想される。
【0020】
野性マウスの系統間で、TCR Vα14遺伝子はよく保存されている(Koseki et al.,Prod.Natl.Acad.Sci.USA,vol.87,p.5248,1990)。マウスのTCR Vα14のアミノ酸シークエンスとヒトの同じTCR Vαファミリーのアミノ酸シークエンスとの間の相同性は76%と高いのに対し、Vαファミリーは約100個あるが、知られている限りでは、他のメンバーの相同性は70%かそれ以下である。このように高い相同性から、ヒトの該ファミリーも、同じような免疫抑制効果の機能を示すものと思われる。更に、数あるVαファミリーの中でも免疫抑制という特殊な機能を有するマウスのVα14を、ヒトの種々の自己免疫疾患に治療薬として使うことができるものと思われる。
【0021】
以下に本発明のVα14Jα281レセプターが免疫抑制反応に関与していること、および、NODマウスを使いIDDMに対する治療効果について実施例により詳述する。
【0022】
【実施例】
〔実施例1〕 TCR Vα14Jα281 mRNAの自己免疫疾患マウスにおける発現抑制
リボヌクレアーゼプロテクションアッセイ(RNase protection assay)(Koseki,et al.Proc.Natl.Acad.Sci.USA,vol.87,p.5248,1990)を使って、NODマウスの脾臓リンパ球におけるVα14Jα281をコードするmRNAの発現を定量的に調べた。この目的のために、市販のpGEMプラスミド(プロメガ社製)にVα14Jα281とTCRα鎖の定常領域(constant region ofα-chain:以下Cαと略す)を連結したVα14Jα281 CαをコードするcDNAを組み込み、Sp6プロモーターを用いて、アイソトープで標識したVα14Jα281 Cαリボプローブを合成した。このプローブとリンパ球から抽出したRNAをハイブリダイズし、ハイブリダイズされていない部分を1本鎖特異的リボヌクレアーゼ(RNase)によって消化した。これをアガロースゲル電気泳動法によって分画し、Cαにのみハイブリダイズするバンドの濃度を100%としてこれに対するVα14Jα281のバンドの濃度を%で比較計算し、Vα14Jα281をコードするmRNAの発現頻度を求めた。また、対照群では、Vα14を含むがJα281以外のJ領域を有するVα14JxCαグループおよび、Jα281は含むがVα14以外のV領域を有するVxJα281Cαグループを各々コードするmRNAの発現頻度を測定した。この結果、NODマウスにおけるVα14Jα281 mRNAの発現は、発症前は2%を越えるのに対して発症の時期には、加齢と共に減少することが分った。他方、対照群では加齢による変化はみられなかった(図1)。
【0023】
〔実施例2〕 可溶性TCR Vα14Jα281の作製
マウスIgGの定常部分Cγ3を含むpSVEPプラスミドをまず構築し(Kameyama et al.,FEBS Letters,vol.244,p.301,1989)、そこへVα14Jα281 cDNAをSal I部位で挿入した(図2)。このベクター30μgを2×106個のJ558Lマウスミエローマ株化細胞へ電気穿孔法により導入した。導入された細胞は、20mg/mlのマイコフェノール酸を含む20%FCS−RPMI 1640培地で選択し、ELISAによって上清中のVα14Jα281 Cγ3キメラ蛋白の分泌を確認した。これら上清中に分泌産生された可溶性のVα14Jα281 Cγ3キメラ蛋白は、プロティンGを使ったアフィニティーカラムクロマトグラフィーにより、培養上清から精製した。
【0024】
〔実施例3〕 抗Vα14モノクローナル抗体の抗体産生に対する抑制効果
Vα14Jα281でマウスを免疫し、常法に則ってVα14に対するモノクローナル抗体を作製した。
【0025】
100μgのVα14Jα281モノクローナル抗体は、DNP−KLHで免疫を始める2週間前から、毎週マウスの腹腔に投与した。更に、100μgのDNP−KLH、百日咳ワクチン(Pertussis vaccine:以下PVと略す)(千葉県血清研究所)、それに水酸化アルミニウム(和光純薬社製)の混液を準備して、図3と図4に示す週0にマウスに免疫した。抗Vα14Jα281モノクローナル抗体のマウスへの投与は、DNP−KLHの免疫後3週目まで継続した。マウスによって産生された抗KLH抗体と抗DNP抗体の量は、ELISAにより測定した。
【0026】
図3と図4から明らかなように、抗Vα14モノクローナル抗体未投与の対照群のマウスにおいては、KLHとDNPに対する抗体がよく産生された。Vα14に対するモノクローナル抗体を投与したマウスにおいては、抗KLH抗体および抗DNP抗体のいずれの産生も抑制された。これらの結果は、抗Vα14Jα281モノクローナル抗体が非特異的にTsを刺激し、その免疫抑制作用を促進していることを示している。
【0027】
〔実施例4〕 IDDM動物モデルに対する治療効果
IDDM動物モデルはベンデラックらの方法(Bendelac et al.,J.Exp.Med.,vol.166,p.823,1987;Yasunami and Bach,Eur.J.Immunol.,vol.18,p.481,1988;Pankewycz et al.,vol.21,p.873,1991)に準じて準備した。すなわち、12週齢のNODマウスに、サイクロフォスファマイドを4mgの量で投与した。2〜3週後に50%のマウスが尿糖試験陽性となった。これらマウスの脾臓からリンパ球を分離し、その3×107個を800ラドで放射線照射した5週齢のNODマウスに静脈内注射した。リンパ球を移植されたマウスは、2〜3週後に高い割合で尿糖陽性となることが分った。
【0028】
Vα14Jα281Cγ3キメラ蛋白を投与するために、メスのマウスを8匹準備した。これらのマウスを2群に分け、そのうちの1群4匹は陰性対照群として何も投与せず、他の1群4匹にVα14Jα281Cγ3キメラ蛋白を投与した。投与は、100μgのVα14Jα281Cγ3キメラ蛋白とアルミニウムゲルを混和し、リンパ球を移植したNODマウスの腹腔内へ行った。その後、週2回、Vα14Jα281Cγ3キメラ蛋白のみを50μgの量で腹腔内へ投与した。この投与を3週間半(合計7回)継続した。IDDMの発症は、尿中のグルコース量を尿ブドウ糖試験紙法に従って調べることによって判定した。結果を表1に示す。
【0029】
【表1】
【0030】
Vα14Jα281Cγ3キメラ蛋白とアルミニウムゲルを混和して投与した実験において、Vα14Jα281Cγ3キメラ蛋白未投与マウス4匹のうちの3匹は、リンパ球移植後2週目に発症した。残りの1匹も2.5週目に発症した。これに対して、リンパ球を移植し、かつ、Vα14Jα281Cγ3キメラ蛋白を投与した4匹は4週目まで未発症だった。Vα14Jα281Cγ3キメラ蛋白の投与を中止して1週間後、すなわち、リンパ球の移植後4.5週目に後者の群のマウスのうちの1匹が発症した。これらのマウスは7週目まで観察されたが、これ以上の変化は認められなかった。
【0031】
また、アルミニウムゲルの影響を除くためVα14Jα281Cγ3キメラ蛋白のみをNODマウスへ投与する実験を行った。即ち、1群3匹のマウスに50μgのVα14Jα281Cγ3キメラ蛋白を、他の1群3匹のマウスにはリン酸緩衝生理食塩水(PBS)を投与した。キメラ蛋白またはPBSの投与は、リンパ球を移植した日に一回行った。
Vα14Jα281Cγ3キメラ蛋白を、アルミニウムゲルと混和せずにマウスに投与した結果を表2に示す。
【0032】
【表2】
【0033】
判定は尿中のグルコース濃度を調べることでおこない、+は200mg/dl以上、−は200mg/dl以下、±はその両者のほぼ中間の値の各々尿中グルコース濃度を示す。Vα14Jα281Cγ3キメラ蛋白を投与したマウス3匹は、12週間の観察期間中、全てが未発症だった。これに対してPBSを投与した対照群のマウス3匹においては、この期間中に一匹では第2週目以降全期間にわたり、また2匹では一時的に発症がみられ、結局全例で軽〜重度の発症がみられた。
【0034】
このようにして、KLH特異的Tsハイブリドーマから得た可溶性Vα14Jα281が、TsFとして抗原非特異的にNODマウスの糖尿病発症を抑制することがわかった。
【0035】
【発明の効果】
本発明によって例示されるサプレッサーT細胞レセプターのα鎖が、本来、このサプレッサーT細胞の特異的な抗原とは特異性の異なる広範な自己抗原に対する自己免疫疾患の予防治療剤として有用である。
【図面の簡単な説明】
【図1】NODマウスの脾臓リンパ球画分における、T細胞レセプターα鎖、Vα14Jα281をコードするmRNAの発現の程度を週齢ごとに測定した結果を示す図。黒丸は、本発明のVα14Jα281Cαに対応するmRNAの変化、白丸および白四角は各々、対照群として使用したVx14Jα281CαおよびVα14Jx281Cαに対応するmRNAの変化を示す。
【図2】T細胞レセプターα鎖とイムノグロブリン定常領域とのキメラ蛋白質をコードする遺伝子の発現ベクタープラスミドの構築を示す図。
【図3】抗Vα14モノクローナル抗体で前処置したマウスのKLH抗原に対する抗体産生の抑制を示す図。黒丸は、抗Vα14モノクローナル抗体投与群、白丸は対照群を示す。
【図4】抗Vα14モノクローナル抗体で前処置したマウスのDNP抗原に対する抗体産生の抑制を示す図。黒丸は、抗Vα14モノクローナル抗体投与群、白丸は対照群を示す。
Claims (2)
- サプレッサーT細胞により産生される可溶性T細胞レセプターα鎖であるVα14Jα281とイムノグロブリンGの定常領域部分ペプチドとが結合して成るキメラ蛋白を有効成分とする自己免疫疾患であるインスリン依存性糖尿病の予防治療剤。
- キメラ蛋白がVα14Jα281Cγ3である請求項1のインスリン依存性糖尿病の予防治療剤。
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