JP2009508517A - T細胞受容体定常ドメインの免疫原性断片及びそれに由来するペプチド - Google Patents
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Abstract
Description
(ii)TCRの鎖の定常ドメインの免疫原性断片を含むペプチド
からなる群から選択される少なくとも1つの免疫原をコードする単離核酸配列を含み、
核酸配列が1つ又は複数の転写制御配列と作動可能に連結した少なくとも1つの組換え構築体とを含む、DNAワクチン組成物を提供する。
(a)対象から又は対象と組織適合性があるドナーから細胞を入手するステップ、
(b)本明細書で詳述する本発明の少なくとも1つの免疫原をコードする単離核酸配列を含み、核酸配列が1つ又は複数の転写制御配列と作動可能に連結した1つの組換え構築体を細胞にin vitroでトランスフェクトするステップ、及び
(c)治療有効数のトランスフェクト細胞を前記対象に導入するステップを含む方法を提供する。
(i)T細胞受容体(TCR)の鎖の定常ドメイン、及び
(ii)TCRの鎖の定常ドメインの免疫原性断片を含むペプチド
からなる群から選択される有効量の少なくとも1つの免疫原にex vivoで曝されている、医薬組成物を提供する。
(i)T細胞受容体(TCR)の鎖の定常ドメイン、及び
(ii)TCRの鎖の定常ドメインの免疫原性断片を含むペプチド
からなる群から選択される少なくとも1つの免疫原にex vivoで曝されている、医薬組成物を提供する。
(a)第一の対象から又は前記対象と組織適合性があるドナーからT細胞を単離するステップ、
(b)ex vivoでT細胞を活性化して主要組織適合遺伝子複合体(MHC)IIの発現を誘導し、前記活性化細胞を免疫原に曝すステップ、及び
(c)前記T細胞を弱毒化し、治療有効量の前記細胞を前記対象に導入し、それによって前記疾患の進行を治療又は予防するステップを含む方法を提供する。
(a)対象から又は前記対象と組織適合性があるドナーからT細胞の第一集団を単離すること、
(b)組織適合性がある弱毒化活性T細胞又は抗原提示細胞及び免疫原の第二集団の存在下においてT細胞の第一集団を培養すること、及び
(c)治療有効量の前記T細胞の第一集団を対象に導入し、それによって前記疾患の進行を治療又は予防することを含む。
a)対象から抗体を含む生物サンプルを入手すること、
b)抗原−抗体複合体が形成され得るような条件下で、配列番号1〜146及び157〜167のいずれか1つで示されるアミノ酸、並びにその類似体、誘導体及び塩の配列を有するペプチドを含む抗原プローブとサンプルを接触させること、
c)前記抗体を含む生物サンプルと特異的に結合する抗原プローブの能力を測定することを含み、
前記能力が前記状態を示す方法を提供する。
一態様では本発明は、TCR鎖の定常ドメインに由来する免疫原性ペプチドを対象とする。
a)ペプチドの抗原性の測定。非制限的な実施例によって、例えば抗原−アレイ技術を使用して、例えばT細胞介在性炎症疾患に苦しむ対象のIgG Abと結合するそれらの能力に関して、候補となるTCR定常ドメイン由来のペプチドをスクリーニングすることによって、これを場合によっては実施することができる。抗原−アレイに基づく方法を使用するペプチドスクリーニングの非制限的な実施例は、本明細書では実施例12中に表す;
b)ペプチドの免疫原性の測定。非制限的な実施例によって、対象からリンパ球を得ること、候補となるTCR定常ドメイン由来のペプチドを対象とするT細胞系を産生すること、及び組織適合性のある活性化T細胞を増殖させる生成T細胞系の能力を測定することによって、これを場合によっては実施することができる。抗エルゴタイプのT細胞系を使用するペプチドスクリーニングの非制限的な実施例は、本明細書では実施例8〜10及び13中に表す。
一態様では本発明は、T細胞介在性炎症疾患を治療又は予防するための組成物及び方法を提供する。「T細胞介在性炎症疾患」は、不適切又は有害なT細胞応答が疾患又は障害の病因又は病状の構成要素である、任意の状態を指す。これはT細胞によって直接介在される疾患と状態の両方、さらに不適切なT細胞応答が異常な抗体の生成に貢献する疾患と状態(例えば、病原性IgG、IgA又はIgE抗体の生成と関係がある自己免疫性又はアレルギー性疾患)、並びに移植片拒絶を含む。
本発明のポリペプチド及びペプチドは、固相(例えばBoc又はf−Moc化学法)及び溶液相合成法だけには限られないが、これらを含めた、当技術分野で知られている任意の組換え又は合成法を使用して単離又は合成することができる。例えば、Merrifield(1963)の固相ペプチド合成法によって、ペプチドを合成することができる。又は、当技術分野でよく知られている標準的な溶液法(例えばBodanszky、1984を参照)を使用して、又はペプチド合成に関する当技術分野で知られている任意の他の方法によって、本発明のペプチドを合成することができる。
(b)(i)TCRの鎖の定常ドメイン、
(ii)TCRの鎖の定常ドメインの免疫原性断片を含むペプチド、及び
(iii)その類似体、誘導体及び塩
からなる群から選択される少なくとも1つの免疫原とを含む、ワクチン組成物を提供する。
(i)T細胞受容体(TCR)の鎖の定常ドメイン、
(ii)TCRの鎖の定常ドメインの免疫原性断片を含むペプチド、及び
(iii)その類似体、誘導体及び塩
からなる群から選択される免疫原の使用を対象とする。様々な実施形態において、必要性のある対象においてT細胞介在性炎症疾患を治療するため、T細胞介在性炎症疾患の進行を予防するため、且つ/又は抗エルゴタイプのT細胞活性を増大させるために、ワクチンは有用である。
本発明により、T細胞受容体の鎖の定常ドメイン、又はその活性断片又は相同体をコードするDNAワクチンを使用することによって、T細胞介在性炎症疾患を治療又は予防することができることをここで開示する。
(a)少なくとも1つの薬剤として許容される担体と、(b)(i)T細胞受容体(TCR)の鎖の定常ドメイン、及び
(ii)TCRの鎖の定常ドメインの免疫原性断片を含むペプチド
からなる群から選択される少なくとも1つの免疫原をコードする単離核酸配列を含み、
核酸配列が1つ又は複数の転写制御配列と作動可能に連結した少なくとも1つの組換え構築体とを含む、DNAワクチン組成物を提供する。
(i)T細胞受容体(TCR)の鎖の定常ドメイン、
(ii)TCRの鎖の定常ドメインの免疫原性断片を含むペプチド、及び
(iv)その類似体、誘導体及び塩
からなる群から選択される少なくとも1つの免疫原をコードする、単離核酸配列を含む組換え構築体の使用を対象とする。様々な実施形態において、必要性のある対象においてT細胞介在性炎症疾患を治療するため、T細胞介在性炎症疾患の進行を予防するため、且つ/又は抗エルゴタイプのT細胞活性を増大させるために、DNAワクチンは有用である。
又は、T細胞予防接種を本発明に従い使用することができる。その目的のために本発明は、T細胞介在性炎症疾患を予防又は治療するための方法であって、(a)個体から細胞を入手するステップ、(b)T細胞受容体の鎖の定常ドメイン又はその活性断片に細胞をin vitroで曝すステップ、及び(c)曝露細胞を個体に再導入するステップを含む方法を提供する。理論によって縛られることは望まずに、多くの実施形態で、この方法は前記個体において抗エルゴタイプのT細胞応答を増大させ、それによって疾患を治療又は予防する。
(i)T細胞受容体(TCR)の鎖の定常ドメイン、
(ii)TCRの鎖の定常ドメインの免疫原性断片を含むペプチド、及び
(iii)その類似体、誘導体及び塩
からなる群から選択される少なくとも1つの免疫原にex vivoで曝した弱毒化活性T細胞を含む、医薬組成物を提供する。
他の実施形態では、本発明の新規なペプチドは、これらのペプチドに対する免疫応答と関係がある状態を診断するのに有用である。したがって本発明は、本発明のペプチドを含む抗原プローブと特異的に結合する対象の免疫グロブリンの能力を測定することによって実施される診断法であって、そのような能力がその状態を示す診断法、並びにこれらの方法中で有用な組成物及びキットを提供する。
d)対象から抗体を含む生物サンプルを入手すること、
e)抗原−抗体複合体が形成され得るような条件下で、配列番号1〜146及び157〜167のいずれか1つで示されるアミノ酸、並びにその類似体、誘導体及び塩の配列を有するペプチドを含む抗原プローブとサンプルを接触させること、
f)対象から入手した少なくとも1つの抗体の、抗原プローブと特異的に結合する能力を測定することを含み、
その能力が状態を示す方法を提供する。
メスのルイスラットを飼育し、Weizmann Institute of Scienceの動物飼育センター内で無病原体条件下に保った。1〜2ヶ月齢のラットを、予防接種実験に使用した。実験は動物福祉協会の監督及びガイドラインの下で実施した。
ペプチドは以前に記載されたのと同様に合成した(Quintanaら、2002)。使用したHSP65Mt176〜190ペプチドは、EESNTFGLQLELTEG(配列番号155)であった。
Cl及びC2ペプチド:表1参照。
pβC1及びpβC2ベクターを、以下の方法で作製した。tcr遺伝子のβ鎖のC1又はC2領域を、酵素BamHI(オリゴヌクレオチド5’)又はHindIII(オリゴヌクレオチド3’)の制限部位を含む特異的オリゴヌクレオチドを使用して、ルイスラットのリンパ節細胞から調製したcDNAからPCRによって増幅させた。次いでアンプリコンを、標準的な分子生物学の技法を使用して、pcDNA3又はpQEベクター(Invitrogen、NV、Leek、オランダ)にクローニングした。プラスミドをシークエンスして、cDNAが正しく挿入されin vitroで転写されたこと確認し、プラスミドが機能的であったか調べた。
ラット当たり1mgの熱殺菌したMt系統H37Ra(Difco)を使用して、記載されたのと同様に(Quintanaら、2002)AAを誘導した。各実験群及び対照群は少なくとも8匹のラットを含んでいた。AA誘導の日は第0日として示し、疾患の重度は各動物中の全4本の肢を直接観察することによって評価した。0と4の間の相対値を関節の炎症、発赤及び変形の程度に基づいて各肢に割り当て、したがって、個々の動物に関して考えられる最大値は16であった(Quintanaら、2002)。平均AA値(±SEM)を各実験群に関して示す。キャリパーを用いて後肢の直径を測定することによって関節炎も定量化した。測定値はAA誘導の日及び26日後(AAのピーク)に得た。結果は各群中の全動物に関する2つの値の間の差の平均±SEMとして表す。疾患を記録した人間は、群の同一性は知らなかった。実験は少なくとも3回繰り返し、同様の結果を得た。
他に言及しない限り、以前に記載されたのと同様に(Quintanaら、2002)、T細胞増殖アッセイは、疾患がそのピークであるAAの誘導後第26日で実施した。簡単に言うと、膝窩及び鼠径リンパ節細胞(LNC)を、抗原を含むか又は含まないウエル当たり2×105個の細胞で、200μlの丸底マイクロタイターウエル(Costar Corp.、ケンブリッジ、USA)中において四つ一組で培養した。T細胞マイトジェンコンカナバリンA(ConA)は、T細胞増殖の陽性対照として使用した。培養物は5%CO2の加湿雰囲気中で37℃において96時間インキュベートした。T細胞の応答は、最後の18時間ウエルに加えた[メチル−3H]−チミジン(Amersham、Buckinghamshire、UK;1μCi/ウエル)の取り込みによって検出した。刺激指数(SI)は、抗原又はマイトジェン含有ウエルと培地のみで培養した対照ウエルの平均c.p.mの比として計算した。T細胞増殖実験の結果はSI±SEMとして示し、SI<2であったT細胞の応答は有意でないと考えた。
メスのルイスラットに、一回用量の100μgのIFAに乳化させたペプチド又は組換えタンパク質を腹腔内に免疫処置した。
ペプチド予防接種後第7日、又はペプチド予防接種後にAAが誘導された26日後のいずれかに、ペプチドを予防接種したラットから脾細胞を調製した。脾細胞(1ml当たり107個の細胞)を、5%CO2の加湿雰囲気中で37℃において48時間2.5μg/mlのConAを用いて活性化させた。細胞は滅菌PBSで洗浄し、非投薬ラットに静脈内注射した(ラット当たり5×107個の細胞)。脾細胞の移動後3日で、AAを誘導した。
本発明者及び同僚は、IL−2受容体(CD25)のα鎖を用いたDNA予防接種は、AAの進行を阻害したことを以前に実証している(Mimranら、2004)。我々はここで、ラットT細胞受容体(TCR)の定常ドメインのβ鎖のC1及びC2変異体分子を、DNA予防接種試験に適したpCDNA3ベクターにクローニングしている。このようにして、我々はpβC1及びpβC2の予防接種用構築体を作製した。ルイスラットにpβC1、pβC2又は対照としてpcDNA3を予防接種し、AAを誘導した。図1Aは、pβC1又はpβC2を用いた予防接種は、pcDNA3対照を予防接種したラットと比較して関節炎を有意に(p<0.001)阻害したことを示す。pβC1又はpβC2を用いた予防接種の防御効果は、足首の隆起の有意な低下においても反映された(図1B)。
pβC1又はpβC2を用いたDNA予防接種によるAAの阻害と関係がある免疫応答を試験するために、我々はAAの誘導後第26日で免疫処置したラットのT細胞応答を分析した。我々はAAと関係があることが知られているマイコバクテリア抗原の集合体、HSP65、PPD及びMt176〜190を用いて、in vitroで脱水リンパ節細胞(LNC)を刺激した。Mt176〜190ペプチドは、AAを転移させることができる(van Edenら、1985)HSP65特異的T細胞クローンによって認識される、van Edenらによって記載されたHSP65の180〜188エピトープを含む。我々は、ルイスラットのMHCクラスII分子と結合すると予想される、組換えβC1及び組換えβC2、又はβC1/2ペプチドを対象とする免疫応答も試験した(表1参照)。グルタチオン−S−トランスフェラーゼ(GST)は、対照抗原として含めた。いずれの実験群もGSTに対して有意な応答を示さず、いずれの実験群もコンカナバリンA(ConA)に対するそれらの応答は異ならなかった(図2B)。それにもかかわらず、pβC1又はpβC2構築体を用いたDNA予防接種によるAAの阻害は、マイコバクテリア抗原の集合体(PPD、HSP65及びMt176〜190、図2A〜B)に対するT細胞増殖応答の上方制御と関係があった。T細胞増殖のこの増大は、関節炎を阻害した他の免疫治療と関係があることも分かった(Mimranら、2004;Quintanaら、2002;Quintanaら、2003 Hogervorstら、1991)。さらに図2Cは、pβC1予防接種が、配列番号149のペプチド(MED12)を対象とする有意な応答を誘導したことを示す。
pβC1又はpβC2を用いた予防接種が抗エルゴタイプのT細胞を誘導したことを実証するために、我々は予防接種後に休止状態又は活性状態T細胞を対象とする増殖応答を試験した。図3は、pβC1又はpβC2予防接種ラットから単離したLNCは、強い抗エルゴタイプの応答を有することを示す。図3A中、A−A2bは活性状態A2bT細胞クローンを示し、一方R−A2bは休止状態A2bT細胞クローンを示す。図3B中、A−p277は活性状態p277T細胞クローンを示し、一方R−p277は休止状態p277T細胞クローンを示す。したがって、C1又はC2エルゴトープ抗原決定基は、休止状態T細胞ではなく活性状態T細胞における内因性TCRのプロセシングによって作製する。
我々は組換えC1(rβC1)又はC2(rβC2)、又はC1/2由来ペプチドを用いた予防接種の免疫効果を試験した(表1)。メスのルイスラットを、一回腹腔内用量のIFAに溶かした100μgのタンパク質又はペプチドで免疫処置し、7日後にAAを誘導した。図4は、rβC1、rβC2(図4A)、又はβC1/2ペプチドN12(配列番号147)、MED12(配列番号149)又はC2C(配列番号152)のいずれか(図4B)を予防接種したラットにおいて疾患の重度が有意に低下したことを示す。したがって、rβC1、rβC2又はβC1/2ペプチドを用いた予防接種によって、AAを特異的に阻害することができる。
C1/2ペプチド及びAAの標的抗原に対する免疫応答に対するC1/2予防接種の影響を試験するために、我々はrβC1又はrβC2をラットに予防接種し、次いでAAを誘導した。第26日に、我々は脱水リンパ節を除去し、ペプチドN12(配列番号147)、MED12(配列番号149)又はC2C(配列番号152)、又はマイコバクテリア抗原に対するT細胞増殖応答を測定した。図5Aは、完全rβC1又はrβC2を用いた予防接種はTCR−Cペプチドに対する増殖応答を誘導し、対照ペプチドMt3に対する応答はなかったことを示す。したがって、C1/2ペプチドは免疫優勢である。さらに、pβC1又はpβC2を用いたDNA予防接種(図2参照)のような、rβC1又はrβC2を使用する予防接種は、マイコバクテリア抗原に対する増殖応答をさらに上方制御し(図5B)、これは関節炎の阻害と関係がある(Mimranら、2004;Quintanaら、2002;Quintanaら、2003;Hogervorstら、1991)。
C1/2ペプチド、N12、MED12又はC2Cを予防接種したラットにおけるT細胞応答の試験は、3つのペプチドが免疫原性であったことを明らかにし、免疫処置ラットにおいて各ペプチドに対する有意なT細胞応答を検出することができた(図6B)。さらに、ペプチド免疫処置ラットから得たLNCは、PPDに対する増大した増殖応答を示した。C2C予防接種ラット由来のLNCも、mt180及びHSP65に対する増大した増殖応答を示した(図6A)。いずれの実験群もOVAに対して有意な応答を示さず、いずれの実験群もConAに対するそれらの応答は異ならなかった。
DNAワクチン又は組換えタンパク質のいずれかとして、C1又はC2を用いた予防接種によって誘導されるAAの阻害が、活性状態T細胞によって養子免疫伝達され得るかどうか調べるために、我々はpβC1、pβC2(図7)、rβC1又はrβC2(図8)をラットに予防接種し、AAを誘導し、AAの誘導後第26日で養子免疫伝達用の脾細胞を得た。脾細胞はConAを用いてin vitroで活性化させ、非投薬ラットに移し、ラットはMtで3日後に攻撃し、AAの進行が続いた。C1又はC2を用いた予防接種によるAAの阻害は、疾患の重度(図7A及び8A)及び足首の隆起(図7B及び8B)によって反映されたように、活性状態T細胞によって養子免疫伝達することができた。
C1又はC2を用いた予防接種によって誘導される防御と関係があるC1/2抗原決定基の特異性をさらに試験するために、我々はReizisらによって記載された結合モチーフに基づいてMHCクラスII結合物質として同定されたN12、MED12及びC2Cペプチドに対してT細胞系を産生した。
C1/2抗原決定基と反応性があるT細胞系はAAの阻害を伝達することができたかどうか調べるために、我々はAAの誘導に対して第−3日、4日及び11日に活性状態細胞(15 105個の細胞/ラット)を腹腔内伝達した。対照として、我々はモルモットのミエリン塩基性タンパク質(BP10)に対して産生したT細胞系を使用した。図10は、疾患の重度(図10A)及び足首の隆起(図10B)によって反映されたように、C1/2抗原決定基(N12、MED12又はC2C)に特異的なT細胞系のレシピエントは、対照系BP10のレシピエントより有意に軽度の疾患を示したことを示す。
我々は、活性状態又は休止状態T細胞系との同時インキュベーションによって誘導される、C1/2抗原決定基に対するT細胞系の増殖応答を試験した。図11Aは、N12、MED12及びC2C系は活性状態A2bT細胞とのインキュベーションによって増殖することを示す。阻害抗体の存在下で行った実験は、活性状態T細胞に対する増殖応答は、MHCクラスII、CD28及びCD86の相互作用によって介在されたことを示した(図11B)。したがって、C1/2抗原決定基に対するT細胞系は抗エルゴタイプである。
Singh、H.及びRaghava(2001)のProPredアルゴリズムを使用して、T細胞受容体の定常ドメイン中のHLA−DR結合領域に関する検索を実施した。より詳細には、以下の特異的な鎖を検索した:α(アクセッション番号gi:1335335)、β−1(アクセッション番号gi:338831)、β−2(アクセッション番号gi:88760)、δ(アクセッション番号gi:107835)、γ(アクセッション番号A26659、AAB63314、AAB63312、及びAAB63313)。以下のMHC−II対立遺伝子を分析において考慮した:
これらの結果は、予想MHC−II結合ペプチドを表す表2〜9中に表す。表2〜9中に表す全てのペプチドは、いずれも正確に9アミノ酸長であることを記す。本発明に従い使用するペプチドは、それらが自己免疫性炎症疾患を抑制する目的の機能を保つ限り、延長又は切断のいずれかを含む可能性があることは明らかに理解されよう。
ヒトT細胞受容体のγ鎖定常領域に由来するペプチド(アクセッション番号:AAB63314;配列番号173)の抗原性を、以下に詳述する抗原アレイ技術を使用してアッセイした。
a)配列番号164−配列番号157と159のタンデムの組合せ;
b)配列番号158;
c)配列番号165−配列番号160と162のタンデムの組合せ;
d)配列番号161;
e)配列番号166と167は、配列番号163の2つの部分的に重複する20量体である。
TCR定常ドメインのエピトープを対象とするヒトT細胞系を以下のように調製する:末梢血単核細胞(PBMC)をficoll hypaqueで50mlのヘパリン化静脈血から分離し、10〜50μg/mlのTCR定常ドメインのペプチドの存在下においてウエル当たり2×105個の細胞で、丸底96ウエルマイクロプレートに平板培養する。37℃、5%CO2のインキュベーターにおいて、10%のヒト血清、100U/mlのペニシリン、100μg/mlのストレプトマイシン、及び0.1%のグルタミンを補充した培地RPMI−1640(Gibco)中で細胞を培養する。7〜14日間の培養後、培養物を分けて、継代培養物を105個の照射した(400Gy)自己由来のPBMCフィーダーで調製し、ペプチドで再度刺激する。ペプチドに応答する細胞の刺激の指数(SI)を、3H−チミジン取り込みアッセイ(Amersham、Arlington Heights、IL)を使用して、培養中さらに72時間後に調べる。最小SI>3(ペプチドで刺激しなかった参照対照ウエル中での平均の取り込みに対して3H−チミジン取り込みの3倍の増大)を示すウエルを系の増殖用に選択し、IL−2(50IU/ml、Roche)を用いて増殖させる。
Claims (71)
- (a)少なくとも1つの薬剤として許容される担体、アジュバント、賦形剤又は希釈剤と、(b)(iii)ヒトT細胞受容体(TCR)の鎖の定常ドメイン、及び
(iv)TCRの鎖の定常ドメインの免疫原性断片を含むペプチド
からなる群から選択される少なくとも1つの免疫原とを含む、ワクチン組成物。 - 免疫原がヒトTCRの鎖の定常ドメインの免疫原性断片を含むペプチドである、請求項1に記載の組成物。
- ペプチドが少なくとも1つの主要組織適合遺伝子複合体(MHC)クラスII結合モチーフを示す、請求項2に記載の組成物。
- 鎖がTCRα鎖からなる群から選択される、請求項1に記載の組成物。
- ペプチドが配列番号1〜27のいずれか1つで示されるアミノ酸、並びにその類似体、誘導体及び塩の配列を有する、請求項4に記載の組成物。
- ペプチドが配列番号1〜12及び15〜27のいずれか1つで示されるアミノ酸、並びにその類似体、誘導体及び塩の配列を有する、請求項4に記載の組成物。
- 鎖がTCRβ鎖からなる群から選択される、請求項1に記載の組成物。
- ペプチドが配列番号28〜64のいずれか1つで示されるアミノ酸、並びにその類似体、誘導体及び塩の配列を有する、請求項7に記載の組成物。
- 鎖がTCRγ鎖からなる群から選択される、請求項1に記載の組成物。
- ペプチドが配列番号65〜92及び157〜167のいずれか1つで示されるアミノ酸、並びにその類似体、誘導体及び塩の配列を有する、請求項9に記載の組成物。
- 鎖がTCRδ鎖からなる群から選択される、請求項1に記載の組成物。
- ペプチドが配列番号93〜146のいずれか1つで示されるアミノ酸、並びにその類似体、誘導体及び塩の配列を有する、請求項11に記載の組成物。
- 前記ペプチドが少なくとも1つのTCRの定常ドメインに由来する複数の免疫原性抗原決定基を含む融合ペプチドである、請求項1に記載の組成物。
- 前記ペプチドが配列番号157〜167のいずれか1つで示されるアミノ酸配列を含む、請求項13に記載の組成物。
- 前記ペプチドが少なくとも1つのTCRの定常ドメインに由来する複数のペプチド配列を含む融合ペプチドであり、融合ペプチドが複数のMHC−II結合モチーフを含む、請求項1に記載の組成物。
- 少なくとも1つのTCRの定常ドメインに由来する少なくとも1つのペプチド配列が、配列番号1〜146のいずれか1つで示されるアミノ酸、並びにその類似体及び誘導体の配列を含む、請求項15に記載の組成物。
- ペプチドが増大した抗エルゴタイプのT細胞活性によって測定されるTCR鎖の定常ドメインに対する免疫応答を誘導する、請求項1に記載の組成物。
- アジュバントが新陳代謝性脂質エマルジョンである、請求項1に記載の組成物。
- T細胞受容体(TCR)の鎖の定常ドメインに由来する融合ペプチドであって、
(i)少なくとも1つのTCRの定常ドメインに由来する複数の免疫原性抗原決定基を含むペプチド、
(ii)少なくとも1つのTCRの定常ドメインに由来する複数の免疫原性抗原決定基を含むペプチドであって、配列番号157〜167のいずれか1つで示されるアミノ酸配列を含むペプチド、
(iii)少なくとも1つのTCRの定常ドメインに由来する複数のペプチド配列を含むペプチドであって、複数の主要組織適合遺伝子複合体(MHC)−II結合モチーフを含むペプチド、
(iv)少なくとも1つのTCRの定常ドメインに由来する複数のペプチド配列を含むペプチドであって、複数のMHC−II結合モチーフを含み、少なくとも1つのTCRの定常ドメインに由来する少なくとも1つのペプチド配列が配列番号1〜146のいずれか1つで示されるアミノ酸、並びにその類似体及び誘導体の配列を含むペプチド
からなる群から選択される融合ペプチド。 - 配列番号1〜146及び157〜167のいずれか1つで示されるアミノ酸、並びにその類似体、誘導体及び塩の配列を有する単離ペプチド。
- 請求項19に記載のペプチドをコードする核酸配列。
- 請求項20に記載のペプチドをコードする単離核酸配列。
- 1つ又は複数の転写制御配列と作動可能に連結した請求項21に記載の核酸配列を含む組換え構築体。
- 1つ又は複数の転写制御配列と作動可能に連結した請求項22に記載の核酸配列を含む組換え構築体。
- (a)少なくとも1つの薬剤として許容される担体と、(b)(i)ヒトT細胞受容体(TCR)の鎖の定常ドメイン、及び
(ii)TCRの鎖の定常ドメインの免疫原性断片を含むペプチド
からなる群から選択される少なくとも1つの免疫原をコードする単離核酸配列を含み、
核酸配列が1つ又は複数の転写制御配列と作動可能に連結した少なくとも1つの組換え構築体とを含む、DNAワクチン組成物。 - ペプチドがヒトTCRの鎖の定常ドメインの免疫原性断片を含む、請求項25に記載の組成物。
- ペプチドが少なくとも1つの主要組織適合遺伝子複合体(MHC)クラスII結合モチーフを示す、請求項25に記載の組成物。
- 鎖がTCRα鎖、TCRβ鎖、TCRγ鎖及びTCRδ鎖からなる群から選択される、請求項25に記載の組成物。
- 配列番号1〜146及び157〜167のいずれか1つで示されるアミノ酸及びその類似体の配列を有する、請求項25に記載の組成物。
- 前記ペプチドが少なくとも1つのTCRの定常ドメインに由来する複数の免疫原性抗原決定基を含む融合ペプチドである、請求項25に記載の組成物。
- 前記ペプチドが配列番号157〜167のいずれか1つで示されるアミノ酸配列を含む、請求項30に記載の組成物。
- 前記ペプチドが少なくとも1つのTCRの定常ドメインに由来する複数のペプチド配列を含む融合ペプチドであり、融合ペプチドが複数のMHC−II結合モチーフを含む、請求項25に記載の組成物。
- 少なくとも1つのTCRの定常ドメインに由来する少なくとも1つのペプチド配列が、配列番号1〜146のいずれか1つで示されるアミノ酸、及びその類似体の配列を含む、請求項32に記載の組成物。
- ペプチドが増大した抗エルゴタイプのT細胞活性によって測定されるTCR鎖の定常ドメインに対する免疫応答を誘導する、請求項25に記載の組成物。
- 前記担体が対象に核酸配列を送達する送達媒体を含む、請求項25に記載の医薬組成物。
- 前記送達媒体がリポソーム、ミセル及び細胞からなる群から選択される、請求項35に記載の組成物。
- 前記組換え構築体が真核生物発現ベクターである、請求項25に記載の組成物。
- ex vivoで活性化して主要組織適合遺伝子複合体IIの発現を誘導した抗原提示細胞及びT細胞からなる群から選択される弱毒化活性細胞を活性成分として含み、細胞が
(i)T細胞受容体(TCR)の鎖の定常ドメイン、及び
(ii)TCRの鎖の定常ドメインの免疫原性断片を含むペプチド
からなる群から選択される少なくとも1つの免疫原にex vivoで曝されている、医薬組成物。 - ex vivoで細胞の第二集団の存在下においてT細胞の第一集団を培養することによって得られるT細胞の集団を含み、第二集団が第一集団の細胞と組織適合性がある弱毒化活性細胞であり、前記第二集団の細胞がex vivoで活性化して主要組織適合遺伝子複合体IIの発現を誘導した抗原提示細胞及びT細胞からなる群から選択され、前記第二集団の前記細胞が
(i)T細胞受容体(TCR)の鎖の定常ドメイン、及び
(ii)TCRの鎖の定常ドメインの免疫原性断片を含むペプチド
からなる群から選択される少なくとも1つの免疫原にex vivoで曝されている、医薬組成物。 - T細胞介在性炎症疾患の進行を治療又は予防する方法であって、
(i)ヒトT細胞受容体(TCR)の鎖の定常ドメイン、及び
(ii)TCRの鎖の定常ドメインの免疫原性断片を含むペプチド
からなる群から選択される少なくとも1つの免疫原を活性成分として含むワクチン組成物を、その必要性のある対象に治療有効量投与することを含む方法。 - ペプチドが少なくとも1つの主要組織適合遺伝子複合体(MHC)クラスII結合モチーフを示す、請求項40に記載の方法。
- 前記ペプチドが少なくとも1つのTCRの定常ドメインに由来する複数の免疫原性抗原決定基を含む融合ペプチドである、請求項40に記載の方法。
- 前記ペプチドが少なくとも1つのTCRの定常ドメインに由来する複数のペプチド配列を含む融合ペプチドであり、融合ペプチドが複数のMHC−II結合モチーフを含む、請求項40に記載の方法。
- ペプチドが配列番号1〜146及び157〜167のいずれか1つで示されるアミノ酸、並びにその類似体、誘導体及び塩の配列を有するペプチドからなる群から選択される、請求項40に記載の方法。
- ペプチドが増大した抗エルゴタイプのT細胞活性によって測定されるTCR鎖の定常ドメインに対する免疫応答を誘導する、請求項40に記載の方法。
- 前記T細胞介在性炎症疾患が自己免疫疾患である、請求項40に記載の方法。
- 前記T細胞介在性炎症疾患が多発性硬化症、関節リウマチ、若年性関節リウマチ、自己免疫性神経炎、全身性エリテマトーデス、乾癬、I型糖尿病、シェーグレン病、甲状腺疾患、重症筋無力症、サルコイドーシス、自己免疫性ブドウ膜炎、炎症性腸疾患(クローン病及び潰瘍性大腸炎)、自己免疫性肝炎、移植片拒絶及びアレルギーからなる群から選択される、請求項40に記載の方法。
- 前記対象がヒト及び非ヒト哺乳動物からなる群から選択される、請求項40に記載の方法。
- 前記組成物を疾患症状の出現前に前記対象に投与する、請求項40に記載の方法。
- 前記組成物を静脈内注射、筋肉内注射、エアロゾル、経口、経皮又は局所投与によって投与する、請求項40に記載の方法。
- T細胞介在性炎症疾患の進行を治療又は予防する方法であって、
(i)ヒトT細胞受容体(TCR)の鎖の定常ドメイン、及び
(ii)TCRの鎖の定常ドメインの免疫原性断片を含むペプチド
からなる群から選択される少なくとも1つの免疫原をコードする単離核酸配列を含み、
核酸配列が1つ又は複数の転写制御配列と作動可能に連結した少なくとも1つの組換え構築体を、その必要性のある対象に治療有効量投与することを含む方法。 - ペプチドが少なくとも1つの主要組織適合遺伝子複合体(MHC)クラスII結合モチーフを示す、請求項51に記載の方法。
- 前記ペプチドが少なくとも1つのTCRの定常ドメインに由来する複数の免疫原性抗原決定基を含む融合ペプチドである、請求項51に記載の方法。
- 前記ペプチドが少なくとも1つのTCRの定常ドメインに由来する複数のペプチド配列を含む融合ペプチドであり、融合ペプチドが複数のMHC−II結合モチーフを含む、請求項51に記載の方法。
- ペプチドが配列番号1〜146及び157〜167のいずれか1つで示されるアミノ酸、並びにその類似体、誘導体及び塩の配列を有するペプチドからなる群から選択される、請求項51に記載の方法。
- ペプチドが増大した抗エルゴタイプのT細胞活性によって測定されるTCR鎖の定常ドメインに対する免疫応答を誘導する、請求項51に記載の方法。
- 前記T細胞介在性炎症疾患が自己免疫疾患である、請求項51に記載の方法。
- 前記前記T細胞介在性炎症疾患が多発性硬化症、関節リウマチ、若年性関節リウマチ、自己免疫性神経炎、全身性エリテマトーデス、乾癬、I型糖尿病、シェーグレン病、甲状腺疾患、重症筋無力症、サルコイドーシス、自己免疫性ブドウ膜炎、炎症性腸疾患(クローン病及び潰瘍性大腸炎)、自己免疫性肝炎、移植片拒絶及びアレルギーからなる群から選択される、請求項51に記載の方法。
- 前記対象がヒト及び非ヒト哺乳動物からなる群から選択される、請求項51に記載の方法。
- 前記構築体を疾患症状の出現前に前記対象に投与する、請求項51に記載の方法。
- 前記構築体を静脈内注射、筋肉内注射、エアロゾル、経口、経皮又は局所投与によって投与する、請求項51に記載の方法。
- 前記構築体を少なくとも1つの薬剤として許容される担体、賦形剤又は希釈剤をさらに含む医薬組成物の形で前記対象に投与する、請求項51に記載の方法。
- 必要性のある対象において抗エルゴタイプのT細胞活性を増大させる方法であって、
(i)ヒトT細胞受容体(TCR)の鎖の定常ドメイン、及び
(ii)TCRの鎖の定常ドメインの免疫原性断片を含むペプチド
からなる群から選択される少なくとも1つの免疫原を活性成分として含む医薬組成物を、その必要性のある対象に治療有効量投与することを含む方法。 - 必要性のある対象において抗エルゴタイプのT細胞活性を増大させる方法であって、
(i)ヒトT細胞受容体(TCR)の鎖の定常ドメイン、及び
(ii)TCRの鎖の定常ドメインの免疫原性断片を含むペプチド
からなる群から選択される少なくとも1つの免疫原をコードする単離核酸配列を含み、
核酸配列が1つ又は複数の転写制御配列と作動可能に連結した少なくとも1つの組換え構築体を、その必要性のある対象に治療有効量投与することを含む方法。 - 必要性のある対象においてT細胞介在性炎症疾患を治療又は予防する方法であって、請求項38に記載の医薬組成物を対象に投与することを含み、投与する細胞が前記対象と組織適合性がある方法。
- 必要性のある対象においてT細胞介在性炎症疾患を治療又は予防する方法であって、請求項39に記載の医薬組成物を対象に投与することを含み、投与する細胞が前記対象と組織適合性がある方法。
- T細胞介在性炎症疾患の進行を治療又は予防する方法であって、
a)対象から又は対象と組織適合性があるドナーから細胞を入手するステップ、
b)(i)T細胞受容体(TCR)の鎖の定常ドメイン、及び(ii)TCRの鎖の定常ドメインの免疫原性断片を含むペプチドからなる群から選択される少なくとも1つの免疫原をコードする単離核酸配列を含み、核酸配列が1つ又は複数の転写制御配列と作動可能に連結した組換え構築体を細胞にin vitroでトランスフェクトするステップ、及び
c)治療有効数のトランスフェクト細胞を前記対象に導入するステップを含む方法。 - 必要性のある対象中の免疫応答と関係がある状態を診断する方法であって、
a)対象から抗体を含む生物サンプルを入手すること、
b)抗原−抗体複合体が形成され得るような条件下で、配列番号1〜146及び157〜167のいずれか1つで示されるアミノ酸、並びにその類似体、誘導体及び塩の配列を有するペプチドを含む抗原プローブとサンプルを接触させること、
c)前記抗体を含む生物サンプルと特異的に結合する抗原プローブの能力を測定することを含み、
前記能力が前記状態を示す方法。 - ステップc)が生物サンプル中で抗原プローブと特異的に結合する少なくとも1つのIgGイソ型の抗体の能力を測定することを含む、請求項68に記載の方法。
- 前記状態がT細胞介在性炎症疾患である、請求項68に記載の方法。
- 配列番号1〜146及び157〜167のいずれか1つで示されるアミノ酸、並びにその類似体、誘導体及び塩の配列を有する少なくとも1つのペプチド抗原、及び少なくとも1つのペプチド抗原が抗体を含む生物サンプルと特異的に結合するかどうか測定するための手段を含む、診断用キット。
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