JP2019525898A - ヒト白血球抗原拘束ガンマデルタt細胞受容体及びその使用方法 - Google Patents
ヒト白血球抗原拘束ガンマデルタt細胞受容体及びその使用方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2019525898A JP2019525898A JP2018564945A JP2018564945A JP2019525898A JP 2019525898 A JP2019525898 A JP 2019525898A JP 2018564945 A JP2018564945 A JP 2018564945A JP 2018564945 A JP2018564945 A JP 2018564945A JP 2019525898 A JP2019525898 A JP 2019525898A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- cells
- hla
- cell
- tcr
- genetically engineered
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 131
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 title claims description 38
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 title claims description 16
- 102000011778 gamma-delta T-Cell Antigen Receptors Human genes 0.000 title 1
- 108010062214 gamma-delta T-Cell Antigen Receptors Proteins 0.000 title 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims abstract description 678
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 107
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 103
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims abstract description 57
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 226
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 claims description 224
- 108091008874 T cell receptors Proteins 0.000 claims description 202
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims description 192
- 102000016266 T-Cell Antigen Receptors Human genes 0.000 claims description 191
- 108010075704 HLA-A Antigens Proteins 0.000 claims description 186
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 claims description 182
- 230000027455 binding Effects 0.000 claims description 98
- 239000000427 antigen Substances 0.000 claims description 83
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 claims description 83
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 claims description 83
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 claims description 72
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 claims description 62
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 claims description 62
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 claims description 60
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 claims description 60
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 55
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 claims description 53
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 claims description 50
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 37
- 101000946843 Homo sapiens T-cell surface glycoprotein CD8 alpha chain Proteins 0.000 claims description 33
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 32
- 238000002591 computed tomography Methods 0.000 claims description 29
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 claims description 29
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 28
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims description 28
- 230000003902 lesion Effects 0.000 claims description 27
- 101000716102 Homo sapiens T-cell surface glycoprotein CD4 Proteins 0.000 claims description 26
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 claims description 26
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims description 23
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 claims description 22
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 claims description 22
- 241000700605 Viruses Species 0.000 claims description 22
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 claims description 21
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 claims description 18
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 18
- 108091033319 polynucleotide Proteins 0.000 claims description 18
- 102000040430 polynucleotide Human genes 0.000 claims description 18
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 claims description 17
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 claims description 16
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 claims description 16
- 238000005259 measurement Methods 0.000 claims description 16
- -1 radiation therapy Substances 0.000 claims description 16
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 14
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 14
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 claims description 14
- 101000914514 Homo sapiens T-cell-specific surface glycoprotein CD28 Proteins 0.000 claims description 13
- 102100027213 T-cell-specific surface glycoprotein CD28 Human genes 0.000 claims description 13
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 claims description 13
- 230000008859 change Effects 0.000 claims description 12
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 12
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 claims description 12
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 claims description 11
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 claims description 11
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 claims description 11
- 238000010361 transduction Methods 0.000 claims description 11
- 230000026683 transduction Effects 0.000 claims description 11
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims description 9
- 206010052015 cytokine release syndrome Diseases 0.000 claims description 9
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims description 9
- 238000003753 real-time PCR Methods 0.000 claims description 9
- 108010019670 Chimeric Antigen Receptors Proteins 0.000 claims description 8
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 claims description 8
- 238000010668 complexation reaction Methods 0.000 claims description 8
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 8
- 238000001802 infusion Methods 0.000 claims description 8
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims description 8
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 claims description 7
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 claims description 7
- 229960000390 fludarabine Drugs 0.000 claims description 7
- GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N fludarabine phosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(F)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@@H]1O GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N 0.000 claims description 7
- 238000003364 immunohistochemistry Methods 0.000 claims description 7
- 230000005855 radiation Effects 0.000 claims description 7
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 claims description 7
- 108700028369 Alleles Proteins 0.000 claims description 6
- 241000713666 Lentivirus Species 0.000 claims description 6
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 claims description 6
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 claims description 6
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 claims description 6
- 238000009826 distribution Methods 0.000 claims description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 6
- 102100031650 C-X-C chemokine receptor type 4 Human genes 0.000 claims description 5
- 101000922348 Homo sapiens C-X-C chemokine receptor type 4 Proteins 0.000 claims description 5
- 108040004564 crotonyl-CoA reductase activity proteins Proteins 0.000 claims description 5
- 238000001514 detection method Methods 0.000 claims description 5
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 5
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 claims description 5
- 241000701161 unidentified adenovirus Species 0.000 claims description 5
- 108091008875 B cell receptors Proteins 0.000 claims description 4
- 206010045170 Tumour lysis syndrome Diseases 0.000 claims description 4
- 230000037442 genomic alteration Effects 0.000 claims description 4
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 claims description 4
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 claims description 4
- 208000010380 tumor lysis syndrome Diseases 0.000 claims description 4
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 claims description 3
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 claims description 3
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 claims description 3
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 claims description 3
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 claims description 3
- 206010058314 Dysplasia Diseases 0.000 claims description 2
- 230000001594 aberrant effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 claims description 2
- 238000000386 microscopy Methods 0.000 claims description 2
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 claims description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 claims description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 2
- 102000011786 HLA-A Antigens Human genes 0.000 claims 25
- 241000284466 Antarctothoa delta Species 0.000 claims 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 abstract description 63
- 230000028993 immune response Effects 0.000 abstract description 8
- 230000034994 death Effects 0.000 abstract description 2
- 102100028972 HLA class I histocompatibility antigen, A alpha chain Human genes 0.000 description 161
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 73
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 53
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 52
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 42
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 40
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 36
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 35
- 102100034922 T-cell surface glycoprotein CD8 alpha chain Human genes 0.000 description 31
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 31
- 101100112922 Candida albicans CDR3 gene Proteins 0.000 description 28
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 27
- 210000003819 peripheral blood mononuclear cell Anatomy 0.000 description 27
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 26
- 102100036011 T-cell surface glycoprotein CD4 Human genes 0.000 description 24
- 102100022748 Wilms tumor protein Human genes 0.000 description 23
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 22
- 230000006023 anti-tumor response Effects 0.000 description 21
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 20
- 239000002773 nucleotide Chemical group 0.000 description 20
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 20
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 19
- 102000017420 CD3 protein, epsilon/gamma/delta subunit Human genes 0.000 description 17
- 108050005493 CD3 protein, epsilon/gamma/delta subunit Proteins 0.000 description 17
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 17
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 16
- 239000000047 product Substances 0.000 description 16
- 230000001177 retroviral effect Effects 0.000 description 16
- 108010047041 Complementarity Determining Regions Proteins 0.000 description 15
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 15
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 15
- 230000006870 function Effects 0.000 description 14
- 239000002157 polynucleotide Substances 0.000 description 14
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 13
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 13
- 238000011194 good manufacturing practice Methods 0.000 description 13
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 13
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 13
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 13
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 13
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000002617 apheresis Methods 0.000 description 12
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 12
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 12
- 210000004408 hybridoma Anatomy 0.000 description 12
- 230000009258 tissue cross reactivity Effects 0.000 description 12
- 241000701022 Cytomegalovirus Species 0.000 description 11
- 102100037850 Interferon gamma Human genes 0.000 description 11
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 11
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 11
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 11
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 11
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 11
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 11
- 230000004044 response Effects 0.000 description 11
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 11
- 108091033409 CRISPR Proteins 0.000 description 10
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 10
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 10
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 10
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 10
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 10
- 206010071602 Genetic polymorphism Diseases 0.000 description 9
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 9
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 9
- 230000005859 cell recognition Effects 0.000 description 9
- 238000004520 electroporation Methods 0.000 description 9
- 238000002866 fluorescence resonance energy transfer Methods 0.000 description 9
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 9
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 9
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 9
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 8
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 8
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 8
- 238000003114 enzyme-linked immunosorbent spot assay Methods 0.000 description 8
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 8
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 8
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 8
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 8
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 8
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 8
- 230000008569 process Effects 0.000 description 8
- RXWNCPJZOCPEPQ-NVWDDTSBSA-N puromycin Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C[C@H](N)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)[C@H](N2C3=NC=NC(=C3N=C2)N(C)C)O[C@@H]1CO RXWNCPJZOCPEPQ-NVWDDTSBSA-N 0.000 description 8
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 8
- 239000013603 viral vector Substances 0.000 description 8
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 7
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 102100039620 Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor Human genes 0.000 description 7
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 7
- 108700019146 Transgenes Proteins 0.000 description 7
- 230000000735 allogeneic effect Effects 0.000 description 7
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 7
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 7
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 7
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 7
- 230000016396 cytokine production Effects 0.000 description 7
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 7
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 7
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 7
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 7
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 7
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 7
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 7
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 7
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 6
- 238000012286 ELISA Assay Methods 0.000 description 6
- 238000011510 Elispot assay Methods 0.000 description 6
- 102000025850 HLA-A2 Antigen Human genes 0.000 description 6
- 108010074032 HLA-A2 Antigen Proteins 0.000 description 6
- 108010013476 HLA-A24 Antigen Proteins 0.000 description 6
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 6
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 6
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- 108700008625 Reporter Genes Proteins 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 230000006044 T cell activation Effects 0.000 description 6
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 6
- 238000003501 co-culture Methods 0.000 description 6
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 6
- 210000004475 gamma-delta t lymphocyte Anatomy 0.000 description 6
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 6
- 239000000463 material Substances 0.000 description 6
- 210000005105 peripheral blood lymphocyte Anatomy 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 6
- 230000004797 therapeutic response Effects 0.000 description 6
- 102000007469 Actins Human genes 0.000 description 5
- 108010085238 Actins Proteins 0.000 description 5
- 238000010354 CRISPR gene editing Methods 0.000 description 5
- 102000019034 Chemokines Human genes 0.000 description 5
- 108010012236 Chemokines Proteins 0.000 description 5
- 241000701044 Human gammaherpesvirus 4 Species 0.000 description 5
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 5
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 5
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 5
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 5
- 238000010367 cloning Methods 0.000 description 5
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 5
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 5
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 5
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 5
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 5
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 5
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 5
- 238000002826 magnetic-activated cell sorting Methods 0.000 description 5
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 5
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 5
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 5
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 5
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 5
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 5
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 5
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 5
- 238000011160 research Methods 0.000 description 5
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 5
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 5
- 108091035539 telomere Proteins 0.000 description 5
- 102000055501 telomere Human genes 0.000 description 5
- 210000003411 telomere Anatomy 0.000 description 5
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010071942 Colony-Stimulating Factors Proteins 0.000 description 4
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 4
- 102100025137 Early activation antigen CD69 Human genes 0.000 description 4
- 101000934374 Homo sapiens Early activation antigen CD69 Proteins 0.000 description 4
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 4
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 4
- 108090000172 Interleukin-15 Proteins 0.000 description 4
- 102000003812 Interleukin-15 Human genes 0.000 description 4
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 4
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 4
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 4
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 4
- 238000012300 Sequence Analysis Methods 0.000 description 4
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 4
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 4
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 4
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 4
- 230000000139 costimulatory effect Effects 0.000 description 4
- SDZRWUKZFQQKKV-JHADDHBZSA-N cytochalasin D Chemical compound C([C@H]1[C@@H]2[C@@H](C([C@@H](O)[C@H]\3[C@]2([C@@H](/C=C/[C@@](C)(O)C(=O)[C@@H](C)C/C=C/3)OC(C)=O)C(=O)N1)=C)C)C1=CC=CC=C1 SDZRWUKZFQQKKV-JHADDHBZSA-N 0.000 description 4
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 4
- 210000001151 cytotoxic T lymphocyte Anatomy 0.000 description 4
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 4
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 4
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 4
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 4
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 4
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 description 4
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 4
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 4
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 4
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 4
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 4
- MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N methamphetamine Chemical compound CN[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 4
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 4
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 4
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 4
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 4
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 4
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 4
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 4
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 4
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 4
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 4
- 229940068984 polyvinyl alcohol Drugs 0.000 description 4
- 208000037821 progressive disease Diseases 0.000 description 4
- 229950010131 puromycin Drugs 0.000 description 4
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 4
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 4
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 4
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 4
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 4
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 4
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 4
- KJTLQQUUPVSXIM-ZCFIWIBFSA-M (R)-mevalonate Chemical compound OCC[C@](O)(C)CC([O-])=O KJTLQQUUPVSXIM-ZCFIWIBFSA-M 0.000 description 3
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 3
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 3
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 3
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 3
- KJTLQQUUPVSXIM-UHFFFAOYSA-N DL-mevalonic acid Natural products OCCC(O)(C)CC(O)=O KJTLQQUUPVSXIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108700024394 Exon Proteins 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 3
- 108010017213 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 3
- 108010043121 Green Fluorescent Proteins Proteins 0.000 description 3
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 description 3
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 description 3
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 3
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 3
- 102000003814 Interleukin-10 Human genes 0.000 description 3
- 108090000174 Interleukin-10 Proteins 0.000 description 3
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 3
- 102000004889 Interleukin-6 Human genes 0.000 description 3
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 3
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 3
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 3
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 3
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 3
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 3
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 3
- 108060001084 Luciferase Proteins 0.000 description 3
- 239000005089 Luciferase Substances 0.000 description 3
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 3
- 229930193140 Neomycin Natural products 0.000 description 3
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 3
- QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N Tacrolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1\C=C(/C)[C@@H]1[C@H](C)[C@@H](O)CC(=O)[C@H](CC=C)/C=C(C)/C[C@H](C)C[C@H](OC)[C@H]([C@H](C[C@H]2C)OC)O[C@@]2(O)C(=O)C(=O)N2CCCC[C@H]2C(=O)O1 QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N 0.000 description 3
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 3
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 3
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 3
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 3
- 238000004630 atomic force microscopy Methods 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 3
- 210000000601 blood cell Anatomy 0.000 description 3
- 229960001467 bortezomib Drugs 0.000 description 3
- GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N bortezomib Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)B(O)O)NC(=O)C=1N=CC=NC=1)C1=CC=CC=C1 GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N 0.000 description 3
- 229960005069 calcium Drugs 0.000 description 3
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 3
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 3
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 3
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 3
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 3
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 3
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 3
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 3
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 3
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 3
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 description 3
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 3
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 3
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 3
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 239000013613 expression plasmid Substances 0.000 description 3
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 3
- BRZYSWJRSDMWLG-CAXSIQPQSA-N geneticin Chemical compound O1C[C@@](O)(C)[C@H](NC)[C@@H](O)[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](C(C)O)O2)N)[C@@H](N)C[C@H]1N BRZYSWJRSDMWLG-CAXSIQPQSA-N 0.000 description 3
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 3
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 3
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 3
- 238000001114 immunoprecipitation Methods 0.000 description 3
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 3
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 3
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 3
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 3
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 3
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 3
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 3
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 3
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 3
- 238000000520 microinjection Methods 0.000 description 3
- 238000010369 molecular cloning Methods 0.000 description 3
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 3
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 3
- 229960004927 neomycin Drugs 0.000 description 3
- 230000002688 persistence Effects 0.000 description 3
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 3
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 3
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 3
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 3
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 3
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 3
- 210000004986 primary T-cell Anatomy 0.000 description 3
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 3
- 210000003289 regulatory T cell Anatomy 0.000 description 3
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 3
- 238000002864 sequence alignment Methods 0.000 description 3
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 3
- 238000002741 site-directed mutagenesis Methods 0.000 description 3
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 3
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 3
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 125000006850 spacer group Chemical group 0.000 description 3
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 3
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 3
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 3
- QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N tacrolimus Natural products CO[C@H]1C[C@H](CC[C@@H]1O)C=C(C)[C@H]2OC(=O)[C@H]3CCCCN3C(=O)C(=O)[C@@]4(O)O[C@@H]([C@H](C[C@H]4C)OC)[C@@H](C[C@H](C)CC(=C[C@@H](CC=C)C(=O)C[C@H](O)[C@H]2C)C)OC QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 3
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 3
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 3
- AOYNUTHNTBLRMT-SLPGGIOYSA-N 2-deoxy-2-fluoro-aldehydo-D-glucose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](F)C=O AOYNUTHNTBLRMT-SLPGGIOYSA-N 0.000 description 2
- XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-n,2-n-diethylpyrimidine-2,4-diamine Polymers CCN(CC)C1=NC(N)=CC(Cl)=N1 XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010003445 Ascites Diseases 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 102100022005 B-lymphocyte antigen CD20 Human genes 0.000 description 2
- 102100027314 Beta-2-microglobulin Human genes 0.000 description 2
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 2
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 102100021943 C-C motif chemokine 2 Human genes 0.000 description 2
- 102100032367 C-C motif chemokine 5 Human genes 0.000 description 2
- 108010029697 CD40 Ligand Proteins 0.000 description 2
- 102100032937 CD40 ligand Human genes 0.000 description 2
- VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N Chromium Chemical compound [Cr] VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108020004705 Codon Proteins 0.000 description 2
- 238000007400 DNA extraction Methods 0.000 description 2
- 241000702421 Dependoparvovirus Species 0.000 description 2
- 102100031780 Endonuclease Human genes 0.000 description 2
- 229920001917 Ficoll Polymers 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 108700007698 Genetic Terminator Regions Proteins 0.000 description 2
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 2
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 2
- 108010017080 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 2
- 102000004269 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Human genes 0.000 description 2
- 102000004144 Green Fluorescent Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108020005004 Guide RNA Proteins 0.000 description 2
- 229920000209 Hexadimethrine bromide Polymers 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 101000897405 Homo sapiens B-lymphocyte antigen CD20 Proteins 0.000 description 2
- 101001055222 Homo sapiens Interleukin-8 Proteins 0.000 description 2
- 101001018097 Homo sapiens L-selectin Proteins 0.000 description 2
- 101000947178 Homo sapiens Platelet basic protein Proteins 0.000 description 2
- 241000701806 Human papillomavirus Species 0.000 description 2
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 206010062016 Immunosuppression Diseases 0.000 description 2
- 102100040019 Interferon alpha-1/13 Human genes 0.000 description 2
- 108010047761 Interferon-alpha Proteins 0.000 description 2
- 102000006992 Interferon-alpha Human genes 0.000 description 2
- 102000008070 Interferon-gamma Human genes 0.000 description 2
- 102100030703 Interleukin-22 Human genes 0.000 description 2
- 108010002586 Interleukin-7 Proteins 0.000 description 2
- 102100026236 Interleukin-8 Human genes 0.000 description 2
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- 102100033467 L-selectin Human genes 0.000 description 2
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010025327 Lymphopenia Diseases 0.000 description 2
- 102000004083 Lymphotoxin-alpha Human genes 0.000 description 2
- 108090000542 Lymphotoxin-alpha Proteins 0.000 description 2
- 102000003959 Lymphotoxin-beta Human genes 0.000 description 2
- 108090000362 Lymphotoxin-beta Proteins 0.000 description 2
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 2
- 102000043129 MHC class I family Human genes 0.000 description 2
- 108091054437 MHC class I family Proteins 0.000 description 2
- 241000829100 Macaca mulatta polyomavirus 1 Species 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000579048 Merkel cell polyomavirus Species 0.000 description 2
- GAOZTHIDHYLHMS-UHFFFAOYSA-N Monensin A Natural products O1C(CC)(C2C(CC(O2)C2C(CC(C)C(O)(CO)O2)C)C)CCC1C(O1)(C)CCC21CC(O)C(C)C(C(C)C(OC)C(C)C(O)=O)O2 GAOZTHIDHYLHMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100031789 Myeloid-derived growth factor Human genes 0.000 description 2
- WGZDBVOTUVNQFP-UHFFFAOYSA-N N-(1-phthalazinylamino)carbamic acid ethyl ester Chemical compound C1=CC=C2C(NNC(=O)OCC)=NN=CC2=C1 WGZDBVOTUVNQFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000020 Nitrocellulose Substances 0.000 description 2
- 108091005461 Nucleic proteins Proteins 0.000 description 2
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 2
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 102100036154 Platelet basic protein Human genes 0.000 description 2
- 208000002151 Pleural effusion Diseases 0.000 description 2
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 2
- 206010036790 Productive cough Diseases 0.000 description 2
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 2
- GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N Propylene oxide Chemical compound CC1CO1 GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010026552 Proteome Proteins 0.000 description 2
- 108010081208 RMFPNAPYL Proteins 0.000 description 2
- 108010092799 RNA-directed DNA polymerase Proteins 0.000 description 2
- 101100221606 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) COS7 gene Proteins 0.000 description 2
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 2
- 230000006052 T cell proliferation Effects 0.000 description 2
- 108010092262 T-Cell Antigen Receptors Proteins 0.000 description 2
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 2
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 2
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 2
- 102100024598 Tumor necrosis factor ligand superfamily member 10 Human genes 0.000 description 2
- 101710097160 Tumor necrosis factor ligand superfamily member 10 Proteins 0.000 description 2
- 238000010317 ablation therapy Methods 0.000 description 2
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 2
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 238000011316 allogeneic transplantation Methods 0.000 description 2
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 2
- 230000010056 antibody-dependent cellular cytotoxicity Effects 0.000 description 2
- 210000000612 antigen-presenting cell Anatomy 0.000 description 2
- 108010081355 beta 2-Microglobulin Proteins 0.000 description 2
- 238000005415 bioluminescence Methods 0.000 description 2
- 230000029918 bioluminescence Effects 0.000 description 2
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 description 2
- 238000004820 blood count Methods 0.000 description 2
- 210000001772 blood platelet Anatomy 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 2
- 229940112129 campath Drugs 0.000 description 2
- 238000002619 cancer immunotherapy Methods 0.000 description 2
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 2
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 229910052804 chromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011651 chromium Substances 0.000 description 2
- 230000004540 complement-dependent cytotoxicity Effects 0.000 description 2
- 238000004590 computer program Methods 0.000 description 2
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 2
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 2
- 230000004940 costimulation Effects 0.000 description 2
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 2
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 2
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 2
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 2
- 238000002784 cytotoxicity assay Methods 0.000 description 2
- 231100000263 cytotoxicity test Toxicity 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 210000004443 dendritic cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000005547 deoxyribonucleotide Substances 0.000 description 2
- 125000002637 deoxyribonucleotide group Chemical group 0.000 description 2
- 229940119744 dextran 40 Drugs 0.000 description 2
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 2
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 2
- VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N dithiothreitol Chemical compound SC[C@@H](O)[C@H](O)CS VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 2
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 2
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 2
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N fluorescein-5-isothiocyanate Chemical compound O1C(=O)C2=CC(N=C=S)=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012595 freezing medium Substances 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 229940014259 gelatin Drugs 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 102000054766 genetic haplotypes Human genes 0.000 description 2
- 238000010362 genome editing Methods 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000010931 gold Substances 0.000 description 2
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000003714 granulocyte Anatomy 0.000 description 2
- 239000005090 green fluorescent protein Substances 0.000 description 2
- 210000003958 hematopoietic stem cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000000833 heterodimer Substances 0.000 description 2
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 2
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 description 2
- 230000016784 immunoglobulin production Effects 0.000 description 2
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 2
- 238000002650 immunosuppressive therapy Methods 0.000 description 2
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 229940047122 interleukins Drugs 0.000 description 2
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 2
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N isomaltotriose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O)O1 FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N 0.000 description 2
- NUHSROFQTUXZQQ-UHFFFAOYSA-N isopentenyl diphosphate Chemical compound CC(=C)CCO[P@](O)(=O)OP(O)(O)=O NUHSROFQTUXZQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 2
- 238000001638 lipofection Methods 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 231100001023 lymphopenia Toxicity 0.000 description 2
- 230000002934 lysing effect Effects 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- FVVLHONNBARESJ-NTOWJWGLSA-H magnesium;potassium;trisodium;(2r,3s,4r,5r)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanoate;acetate;tetrachloride;nonahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.O.O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[Mg+2].[Cl-].[Cl-].[Cl-].[Cl-].[K+].CC([O-])=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O FVVLHONNBARESJ-NTOWJWGLSA-H 0.000 description 2
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HPNSFSBZBAHARI-UHFFFAOYSA-N micophenolic acid Natural products OC1=C(CC=C(C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 2
- 230000000116 mitigating effect Effects 0.000 description 2
- 238000002703 mutagenesis Methods 0.000 description 2
- 231100000350 mutagenesis Toxicity 0.000 description 2
- HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N mycophenolic acid Chemical compound OC1=C(C\C=C(/C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N 0.000 description 2
- OHDXDNUPVVYWOV-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1-(2-naphthalen-1-ylsulfanylphenyl)methanamine Chemical compound CNCC1=CC=CC=C1SC1=CC=CC2=CC=CC=C12 OHDXDNUPVVYWOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000822 natural killer cell Anatomy 0.000 description 2
- 229920001220 nitrocellulos Polymers 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 2
- 201000010198 papillary carcinoma Diseases 0.000 description 2
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N phosphatidylcholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 2
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 2
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 2
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 2
- 229920001987 poloxamine Polymers 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 238000003752 polymerase chain reaction Methods 0.000 description 2
- 102000054765 polymorphisms of proteins Human genes 0.000 description 2
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 2
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 2
- 150000004804 polysaccharides Chemical class 0.000 description 2
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 2
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 238000002708 random mutagenesis Methods 0.000 description 2
- ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N rapamycin Natural products COCC(O)C(=C/C(C)C(=O)CC(OC(=O)C1CCCCN1C(=O)C(=O)C2(O)OC(CC(OC)C(=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C)C)CCC2C)C(C)CC3CCC(O)C(C3)OC)C ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007420 reactivation Effects 0.000 description 2
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 2
- 238000012552 review Methods 0.000 description 2
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012163 sequencing technique Methods 0.000 description 2
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 2
- 229960002930 sirolimus Drugs 0.000 description 2
- QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N sirolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N 0.000 description 2
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 2
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 2
- 210000003802 sputum Anatomy 0.000 description 2
- 208000024794 sputum Diseases 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 230000020382 suppression by virus of host antigen processing and presentation of peptide antigen via MHC class I Effects 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 2
- 210000001550 testis Anatomy 0.000 description 2
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 2
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 2
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 2
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 2
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 2
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 2
- 210000003171 tumor-infiltrating lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001529453 unidentified herpesvirus Species 0.000 description 2
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 2
- 238000002689 xenotransplantation Methods 0.000 description 2
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- BEJKOYIMCGMNRB-GRHHLOCNSA-N (2s)-2-amino-3-(4-hydroxyphenyl)propanoic acid;(2s)-2-amino-3-phenylpropanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1.OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 BEJKOYIMCGMNRB-GRHHLOCNSA-N 0.000 description 1
- CITHEXJVPOWHKC-UUWRZZSWSA-N 1,2-di-O-myristoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCCCCCCC CITHEXJVPOWHKC-UUWRZZSWSA-N 0.000 description 1
- LDVVTQMJQSCDMK-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydroxypropan-2-yl formate Chemical compound OCC(CO)OC=O LDVVTQMJQSCDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PZNPLUBHRSSFHT-RRHRGVEJSA-N 1-hexadecanoyl-2-octadecanoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[C@@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC PZNPLUBHRSSFHT-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 1
- ZOOGRGPOEVQQDX-UUOKFMHZSA-N 3',5'-cyclic GMP Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=C(NC2=O)N)=C2N=C1 ZOOGRGPOEVQQDX-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 1
- UAIUNKRWKOVEES-UHFFFAOYSA-N 3,3',5,5'-tetramethylbenzidine Chemical compound CC1=C(N)C(C)=CC(C=2C=C(C)C(N)=C(C)C=2)=C1 UAIUNKRWKOVEES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000002627 4-1BB Ligand Human genes 0.000 description 1
- 108010082808 4-1BB Ligand Proteins 0.000 description 1
- HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-piperidin-4-ylpyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CC(O)CN1C1CCNCC1 HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZOVYGYOLBIAJR-UHFFFAOYSA-N 4-isocyanato-4'-methyldiphenylmethane Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CC1=CC=C(N=C=O)C=C1 UZOVYGYOLBIAJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ISAVYTVYFVQUDY-UHFFFAOYSA-N 4-tert-Octylphenol Chemical compound CC(C)(C)CC(C)(C)C1=CC=C(O)C=C1 ISAVYTVYFVQUDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108020005029 5' Flanking Region Proteins 0.000 description 1
- VDABVNMGKGUPEY-UHFFFAOYSA-N 6-carboxyfluorescein succinimidyl ester Chemical compound C=1C(O)=CC=C2C=1OC1=CC(O)=CC=C1C2(C1=C2)OC(=O)C1=CC=C2C(=O)ON1C(=O)CCC1=O VDABVNMGKGUPEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010013238 70-kDa Ribosomal Protein S6 Kinases Proteins 0.000 description 1
- GJCOSYZMQJWQCA-UHFFFAOYSA-N 9H-xanthene Chemical compound C1=CC=C2CC3=CC=CC=C3OC2=C1 GJCOSYZMQJWQCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N Acrylic acid Chemical compound OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102220487426 Actin-related protein 2/3 complex subunit 3_K15M_mutation Human genes 0.000 description 1
- 208000003200 Adenoma Diseases 0.000 description 1
- 206010001233 Adenoma benign Diseases 0.000 description 1
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- HJCMDXDYPOUFDY-WHFBIAKZSA-N Ala-Gln Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(N)=O HJCMDXDYPOUFDY-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 description 1
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 description 1
- 229920000856 Amylose Polymers 0.000 description 1
- 241000714230 Avian leukemia virus Species 0.000 description 1
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 description 1
- 102100026189 Beta-galactosidase Human genes 0.000 description 1
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010061728 Bone lesion Diseases 0.000 description 1
- 102100036301 C-C chemokine receptor type 7 Human genes 0.000 description 1
- 102100023702 C-C motif chemokine 13 Human genes 0.000 description 1
- 102100023705 C-C motif chemokine 14 Human genes 0.000 description 1
- 102100023703 C-C motif chemokine 15 Human genes 0.000 description 1
- 102100023700 C-C motif chemokine 16 Human genes 0.000 description 1
- 102100023701 C-C motif chemokine 18 Human genes 0.000 description 1
- 102100036842 C-C motif chemokine 19 Human genes 0.000 description 1
- 101710155857 C-C motif chemokine 2 Proteins 0.000 description 1
- 102100036848 C-C motif chemokine 20 Human genes 0.000 description 1
- 102100036846 C-C motif chemokine 21 Human genes 0.000 description 1
- 102100036850 C-C motif chemokine 23 Human genes 0.000 description 1
- 102100036849 C-C motif chemokine 24 Human genes 0.000 description 1
- 102100021933 C-C motif chemokine 25 Human genes 0.000 description 1
- 102100021935 C-C motif chemokine 26 Human genes 0.000 description 1
- 102100021936 C-C motif chemokine 27 Human genes 0.000 description 1
- 102100021942 C-C motif chemokine 28 Human genes 0.000 description 1
- 102100032366 C-C motif chemokine 7 Human genes 0.000 description 1
- 102100034871 C-C motif chemokine 8 Human genes 0.000 description 1
- 102100025279 C-X-C motif chemokine 11 Human genes 0.000 description 1
- 102100025277 C-X-C motif chemokine 13 Human genes 0.000 description 1
- 102100025250 C-X-C motif chemokine 14 Human genes 0.000 description 1
- 102100039396 C-X-C motif chemokine 16 Human genes 0.000 description 1
- 102100039435 C-X-C motif chemokine 17 Human genes 0.000 description 1
- 102100039398 C-X-C motif chemokine 2 Human genes 0.000 description 1
- 102100036189 C-X-C motif chemokine 3 Human genes 0.000 description 1
- 102100036150 C-X-C motif chemokine 5 Human genes 0.000 description 1
- 102100036153 C-X-C motif chemokine 6 Human genes 0.000 description 1
- 125000001433 C-terminal amino-acid group Chemical group 0.000 description 1
- 101150049756 CCL6 gene Proteins 0.000 description 1
- 101150011672 CCL9 gene Proteins 0.000 description 1
- 102000007499 CD27 Ligand Human genes 0.000 description 1
- 108010046080 CD27 Ligand Proteins 0.000 description 1
- 108010041397 CD4 Antigens Proteins 0.000 description 1
- 108091008048 CMVpp65 Proteins 0.000 description 1
- 102000004631 Calcineurin Human genes 0.000 description 1
- 108010042955 Calcineurin Proteins 0.000 description 1
- 239000001736 Calcium glycerylphosphate Substances 0.000 description 1
- 102100025570 Cancer/testis antigen 1 Human genes 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 102000011632 Caseins Human genes 0.000 description 1
- 108010076119 Caseins Proteins 0.000 description 1
- 102000004039 Caspase-9 Human genes 0.000 description 1
- 108090000566 Caspase-9 Proteins 0.000 description 1
- 101150075117 Ccl12 gene Proteins 0.000 description 1
- 206010057248 Cell death Diseases 0.000 description 1
- 206010008263 Cervical dysplasia Diseases 0.000 description 1
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 108010055166 Chemokine CCL5 Proteins 0.000 description 1
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 description 1
- 108010035563 Chloramphenicol O-acetyltransferase Proteins 0.000 description 1
- 241000282552 Chlorocebus aethiops Species 0.000 description 1
- 208000010833 Chronic myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010053567 Coagulopathies Diseases 0.000 description 1
- 108091026890 Coding region Proteins 0.000 description 1
- 108700010070 Codon Usage Proteins 0.000 description 1
- 108020004635 Complementary DNA Proteins 0.000 description 1
- 206010010144 Completed suicide Diseases 0.000 description 1
- 102000004420 Creatine Kinase Human genes 0.000 description 1
- 108010042126 Creatine kinase Proteins 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- 102100035298 Cytokine SCM-1 beta Human genes 0.000 description 1
- 206010011831 Cytomegalovirus infection Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- IGXWBGJHJZYPQS-SSDOTTSWSA-N D-Luciferin Chemical compound OC(=O)[C@H]1CSC(C=2SC3=CC=C(O)C=C3N=2)=N1 IGXWBGJHJZYPQS-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 102000053602 DNA Human genes 0.000 description 1
- 230000005778 DNA damage Effects 0.000 description 1
- 231100000277 DNA damage Toxicity 0.000 description 1
- CYCGRDQQIOGCKX-UHFFFAOYSA-N Dehydro-luciferin Natural products OC(=O)C1=CSC(C=2SC3=CC(O)=CC=C3N=2)=N1 CYCGRDQQIOGCKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000016192 Demyelinating disease Diseases 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102100023688 Eotaxin Human genes 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 241000283074 Equus asinus Species 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- 241000620209 Escherichia coli DH5[alpha] Species 0.000 description 1
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150089023 FASLG gene Proteins 0.000 description 1
- 108010087819 Fc receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000009109 Fc receptors Human genes 0.000 description 1
- 102100037362 Fibronectin Human genes 0.000 description 1
- 108010067306 Fibronectins Proteins 0.000 description 1
- BJGNCJDXODQBOB-UHFFFAOYSA-N Fivefly Luciferin Natural products OC(=O)C1CSC(C=2SC3=CC(O)=CC=C3N=2)=N1 BJGNCJDXODQBOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012413 Fluorescence activated cell sorting analysis Methods 0.000 description 1
- 102100020997 Fractalkine Human genes 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- 238000001327 Förster resonance energy transfer Methods 0.000 description 1
- 208000022072 Gallbladder Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 229910001218 Gallium arsenide Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 1
- 108700039691 Genetic Promoter Regions Proteins 0.000 description 1
- FYYSIASRLDJUNP-WHFBIAKZSA-N Glu-Asp Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O FYYSIASRLDJUNP-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- 241000282575 Gorilla Species 0.000 description 1
- 102100034221 Growth-regulated alpha protein Human genes 0.000 description 1
- 229920002907 Guar gum Polymers 0.000 description 1
- 102100028976 HLA class I histocompatibility antigen, B alpha chain Human genes 0.000 description 1
- 102100028971 HLA class I histocompatibility antigen, C alpha chain Human genes 0.000 description 1
- 102100029966 HLA class II histocompatibility antigen, DP alpha 1 chain Human genes 0.000 description 1
- 102100031618 HLA class II histocompatibility antigen, DP beta 1 chain Human genes 0.000 description 1
- 102100036242 HLA class II histocompatibility antigen, DQ alpha 2 chain Human genes 0.000 description 1
- 102100036241 HLA class II histocompatibility antigen, DQ beta 1 chain Human genes 0.000 description 1
- 102100040505 HLA class II histocompatibility antigen, DR alpha chain Human genes 0.000 description 1
- 102100040485 HLA class II histocompatibility antigen, DRB1 beta chain Human genes 0.000 description 1
- 108010058607 HLA-B Antigens Proteins 0.000 description 1
- 108010052199 HLA-C Antigens Proteins 0.000 description 1
- 108010093061 HLA-DPA1 antigen Proteins 0.000 description 1
- 108010045483 HLA-DPB1 antigen Proteins 0.000 description 1
- 108010086786 HLA-DQA1 antigen Proteins 0.000 description 1
- 108010065026 HLA-DQB1 antigen Proteins 0.000 description 1
- 108010058597 HLA-DR Antigens Proteins 0.000 description 1
- 102000006354 HLA-DR Antigens Human genes 0.000 description 1
- 108010067802 HLA-DR alpha-Chains Proteins 0.000 description 1
- 108010001041 HLA-DR7 Antigen Proteins 0.000 description 1
- 108010039343 HLA-DRB1 Chains Proteins 0.000 description 1
- 229920003114 HPC-L Polymers 0.000 description 1
- 229920003115 HPC-SL Polymers 0.000 description 1
- 206010066476 Haematological malignancy Diseases 0.000 description 1
- 208000002250 Hematologic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 102000001554 Hemoglobins Human genes 0.000 description 1
- 108010054147 Hemoglobins Proteins 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001499 Heparinoid Polymers 0.000 description 1
- 208000005176 Hepatitis C Diseases 0.000 description 1
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 description 1
- 241001559542 Hippocampus hippocampus Species 0.000 description 1
- 101000716065 Homo sapiens C-C chemokine receptor type 7 Proteins 0.000 description 1
- 101000978379 Homo sapiens C-C motif chemokine 13 Proteins 0.000 description 1
- 101000978381 Homo sapiens C-C motif chemokine 14 Proteins 0.000 description 1
- 101000978376 Homo sapiens C-C motif chemokine 15 Proteins 0.000 description 1
- 101000978375 Homo sapiens C-C motif chemokine 16 Proteins 0.000 description 1
- 101000978371 Homo sapiens C-C motif chemokine 18 Proteins 0.000 description 1
- 101000713106 Homo sapiens C-C motif chemokine 19 Proteins 0.000 description 1
- 101000713099 Homo sapiens C-C motif chemokine 20 Proteins 0.000 description 1
- 101000713085 Homo sapiens C-C motif chemokine 21 Proteins 0.000 description 1
- 101000713081 Homo sapiens C-C motif chemokine 23 Proteins 0.000 description 1
- 101000713078 Homo sapiens C-C motif chemokine 24 Proteins 0.000 description 1
- 101000897486 Homo sapiens C-C motif chemokine 25 Proteins 0.000 description 1
- 101000897493 Homo sapiens C-C motif chemokine 26 Proteins 0.000 description 1
- 101000897494 Homo sapiens C-C motif chemokine 27 Proteins 0.000 description 1
- 101000897477 Homo sapiens C-C motif chemokine 28 Proteins 0.000 description 1
- 101000797762 Homo sapiens C-C motif chemokine 5 Proteins 0.000 description 1
- 101000797758 Homo sapiens C-C motif chemokine 7 Proteins 0.000 description 1
- 101000946794 Homo sapiens C-C motif chemokine 8 Proteins 0.000 description 1
- 101000858060 Homo sapiens C-X-C motif chemokine 11 Proteins 0.000 description 1
- 101000858064 Homo sapiens C-X-C motif chemokine 13 Proteins 0.000 description 1
- 101000858068 Homo sapiens C-X-C motif chemokine 14 Proteins 0.000 description 1
- 101000889133 Homo sapiens C-X-C motif chemokine 16 Proteins 0.000 description 1
- 101000889048 Homo sapiens C-X-C motif chemokine 17 Proteins 0.000 description 1
- 101000889128 Homo sapiens C-X-C motif chemokine 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000947193 Homo sapiens C-X-C motif chemokine 3 Proteins 0.000 description 1
- 101000947186 Homo sapiens C-X-C motif chemokine 5 Proteins 0.000 description 1
- 101000947177 Homo sapiens C-X-C motif chemokine 6 Proteins 0.000 description 1
- 101000856237 Homo sapiens Cancer/testis antigen 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000804771 Homo sapiens Cytokine SCM-1 beta Proteins 0.000 description 1
- 101000978392 Homo sapiens Eotaxin Proteins 0.000 description 1
- 101000854520 Homo sapiens Fractalkine Proteins 0.000 description 1
- 101001069921 Homo sapiens Growth-regulated alpha protein Proteins 0.000 description 1
- 101000986086 Homo sapiens HLA class I histocompatibility antigen, A alpha chain Proteins 0.000 description 1
- 101000959820 Homo sapiens Interferon alpha-1/13 Proteins 0.000 description 1
- 101001034829 Homo sapiens Interferon alpha-10 Proteins 0.000 description 1
- 101001034828 Homo sapiens Interferon alpha-14 Proteins 0.000 description 1
- 101001034835 Homo sapiens Interferon alpha-16 Proteins 0.000 description 1
- 101001034834 Homo sapiens Interferon alpha-17 Proteins 0.000 description 1
- 101000959794 Homo sapiens Interferon alpha-2 Proteins 0.000 description 1
- 101001034833 Homo sapiens Interferon alpha-21 Proteins 0.000 description 1
- 101000959708 Homo sapiens Interferon alpha-4 Proteins 0.000 description 1
- 101000959704 Homo sapiens Interferon alpha-5 Proteins 0.000 description 1
- 101000959714 Homo sapiens Interferon alpha-6 Proteins 0.000 description 1
- 101000961126 Homo sapiens Interferon alpha-7 Proteins 0.000 description 1
- 101000999391 Homo sapiens Interferon alpha-8 Proteins 0.000 description 1
- 101001002470 Homo sapiens Interferon lambda-1 Proteins 0.000 description 1
- 101001057504 Homo sapiens Interferon-stimulated gene 20 kDa protein Proteins 0.000 description 1
- 101001055144 Homo sapiens Interleukin-2 receptor subunit alpha Proteins 0.000 description 1
- 101000853002 Homo sapiens Interleukin-25 Proteins 0.000 description 1
- 101000853000 Homo sapiens Interleukin-26 Proteins 0.000 description 1
- 101000998139 Homo sapiens Interleukin-32 Proteins 0.000 description 1
- 101000917858 Homo sapiens Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor III-A Proteins 0.000 description 1
- 101000917839 Homo sapiens Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor III-B Proteins 0.000 description 1
- 101000804764 Homo sapiens Lymphotactin Proteins 0.000 description 1
- 101000946889 Homo sapiens Monocyte differentiation antigen CD14 Proteins 0.000 description 1
- 101001128431 Homo sapiens Myeloid-derived growth factor Proteins 0.000 description 1
- 101000582950 Homo sapiens Platelet factor 4 Proteins 0.000 description 1
- 101000617130 Homo sapiens Stromal cell-derived factor 1 Proteins 0.000 description 1
- 101100207070 Homo sapiens TNFSF8 gene Proteins 0.000 description 1
- 101000801234 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 18 Proteins 0.000 description 1
- 101100273566 Humulus lupulus CCL10 gene Proteins 0.000 description 1
- 229920001612 Hydroxyethyl starch Polymers 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- 108010073807 IgG Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000009490 IgG Receptors Human genes 0.000 description 1
- 206010061598 Immunodeficiency Diseases 0.000 description 1
- 108010054477 Immunoglobulin Fab Fragments Proteins 0.000 description 1
- 102000001706 Immunoglobulin Fab Fragments Human genes 0.000 description 1
- 108010014726 Interferon Type I Proteins 0.000 description 1
- 102000002227 Interferon Type I Human genes 0.000 description 1
- 101710192051 Interferon alpha-1/13 Proteins 0.000 description 1
- 102100039734 Interferon alpha-10 Human genes 0.000 description 1
- 102100039733 Interferon alpha-14 Human genes 0.000 description 1
- 102100039728 Interferon alpha-16 Human genes 0.000 description 1
- 102100039730 Interferon alpha-17 Human genes 0.000 description 1
- 102100040018 Interferon alpha-2 Human genes 0.000 description 1
- 102100039729 Interferon alpha-21 Human genes 0.000 description 1
- 102100039949 Interferon alpha-4 Human genes 0.000 description 1
- 102100039948 Interferon alpha-5 Human genes 0.000 description 1
- 102100040007 Interferon alpha-6 Human genes 0.000 description 1
- 102100039350 Interferon alpha-7 Human genes 0.000 description 1
- 102100036532 Interferon alpha-8 Human genes 0.000 description 1
- 102100026720 Interferon beta Human genes 0.000 description 1
- 102100026688 Interferon epsilon Human genes 0.000 description 1
- 101710147309 Interferon epsilon Proteins 0.000 description 1
- 102100022469 Interferon kappa Human genes 0.000 description 1
- 102100020990 Interferon lambda-1 Human genes 0.000 description 1
- 108090000467 Interferon-beta Proteins 0.000 description 1
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 1
- 102000000589 Interleukin-1 Human genes 0.000 description 1
- 108010065805 Interleukin-12 Proteins 0.000 description 1
- 108090000176 Interleukin-13 Proteins 0.000 description 1
- 102000049772 Interleukin-16 Human genes 0.000 description 1
- 101800003050 Interleukin-16 Proteins 0.000 description 1
- 102000013691 Interleukin-17 Human genes 0.000 description 1
- 108050003558 Interleukin-17 Proteins 0.000 description 1
- 102000003810 Interleukin-18 Human genes 0.000 description 1
- 108090000171 Interleukin-18 Proteins 0.000 description 1
- 102100039879 Interleukin-19 Human genes 0.000 description 1
- 108050009288 Interleukin-19 Proteins 0.000 description 1
- 102100026878 Interleukin-2 receptor subunit alpha Human genes 0.000 description 1
- 102000013264 Interleukin-23 Human genes 0.000 description 1
- 108010065637 Interleukin-23 Proteins 0.000 description 1
- 102100036679 Interleukin-26 Human genes 0.000 description 1
- 108010066979 Interleukin-27 Proteins 0.000 description 1
- 108010002386 Interleukin-3 Proteins 0.000 description 1
- 101710181613 Interleukin-31 Proteins 0.000 description 1
- 102100033501 Interleukin-32 Human genes 0.000 description 1
- 108010067003 Interleukin-33 Proteins 0.000 description 1
- 108091007973 Interleukin-36 Proteins 0.000 description 1
- 108090000978 Interleukin-4 Proteins 0.000 description 1
- 108010002616 Interleukin-5 Proteins 0.000 description 1
- 108090001007 Interleukin-8 Proteins 0.000 description 1
- 102000004890 Interleukin-8 Human genes 0.000 description 1
- 108010002335 Interleukin-9 Proteins 0.000 description 1
- PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N Isoflurane Chemical compound FC(F)OC(Cl)C(F)(F)F PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 229920003085 Kollidon® CL Polymers 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 239000002177 L01XE27 - Ibrutinib Substances 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241000218652 Larix Species 0.000 description 1
- 235000005590 Larix decidua Nutrition 0.000 description 1
- 241000255777 Lepidoptera Species 0.000 description 1
- 102100029185 Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor III-B Human genes 0.000 description 1
- DDWFXDSYGUXRAY-UHFFFAOYSA-N Luciferin Natural products CCc1c(C)c(CC2NC(=O)C(=C2C=C)C)[nH]c1Cc3[nH]c4C(=C5/NC(CC(=O)O)C(C)C5CC(=O)O)CC(=O)c4c3C DDWFXDSYGUXRAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 102100035304 Lymphotactin Human genes 0.000 description 1
- 241000282553 Macaca Species 0.000 description 1
- 241000282560 Macaca mulatta Species 0.000 description 1
- 102000007651 Macrophage Colony-Stimulating Factor Human genes 0.000 description 1
- 108010046938 Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 1
- 108700018351 Major Histocompatibility Complex Proteins 0.000 description 1
- 206010064912 Malignant transformation Diseases 0.000 description 1
- 229920002774 Maltodextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000005913 Maltodextrin Substances 0.000 description 1
- 206010027406 Mesothelioma Diseases 0.000 description 1
- 229920003091 Methocel™ Polymers 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- 229930191564 Monensin Natural products 0.000 description 1
- 102100035877 Monocyte differentiation antigen CD14 Human genes 0.000 description 1
- 241000713333 Mouse mammary tumor virus Species 0.000 description 1
- 241000714177 Murine leukemia virus Species 0.000 description 1
- 101100222387 Mus musculus Cxcl15 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100207071 Mus musculus Tnfsf8 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000000112 Myalgia Diseases 0.000 description 1
- 208000033761 Myelogenous Chronic BCR-ABL Positive Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 102000003505 Myosin Human genes 0.000 description 1
- 108060008487 Myosin Proteins 0.000 description 1
- 125000000729 N-terminal amino-acid group Chemical group 0.000 description 1
- 108091007491 NSP3 Papain-like protease domains Proteins 0.000 description 1
- 238000011887 Necropsy Methods 0.000 description 1
- 208000034176 Neoplasms, Germ Cell and Embryonal Diseases 0.000 description 1
- 238000000636 Northern blotting Methods 0.000 description 1
- 108010042215 OX40 Ligand Proteins 0.000 description 1
- 102000004473 OX40 Ligand Human genes 0.000 description 1
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 241000282579 Pan Species 0.000 description 1
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 208000005228 Pericardial Effusion Diseases 0.000 description 1
- BELBBZDIHDAJOR-UHFFFAOYSA-N Phenolsulfonephthalein Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1(C=2C=CC(O)=CC=2)C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)O1 BELBBZDIHDAJOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000233805 Phoenix Species 0.000 description 1
- 229920003072 Plasdone™ povidone Polymers 0.000 description 1
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 1
- 102100030304 Platelet factor 4 Human genes 0.000 description 1
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010039918 Polylysine Proteins 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- 102000004245 Proteasome Endopeptidase Complex Human genes 0.000 description 1
- 108090000708 Proteasome Endopeptidase Complex Proteins 0.000 description 1
- 229940079156 Proteasome inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102000003923 Protein Kinase C Human genes 0.000 description 1
- 108090000315 Protein Kinase C Proteins 0.000 description 1
- 108010076504 Protein Sorting Signals Proteins 0.000 description 1
- 206010037423 Pulmonary oedema Diseases 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- 238000001190 Q-PCR Methods 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 108020004511 Recombinant DNA Proteins 0.000 description 1
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000008709 Retinal Telangiectasis Diseases 0.000 description 1
- 206010038997 Retroviral infections Diseases 0.000 description 1
- 241000714474 Rous sarcoma virus Species 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700584 Simplexvirus Species 0.000 description 1
- 206010067868 Skin mass Diseases 0.000 description 1
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 1
- 238000002105 Southern blotting Methods 0.000 description 1
- 208000034254 Squamous cell carcinoma of the cervix uteri Diseases 0.000 description 1
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 108010090804 Streptavidin Proteins 0.000 description 1
- 102100021669 Stromal cell-derived factor 1 Human genes 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000662 T-lymphocyte subset Anatomy 0.000 description 1
- WBWWGRHZICKQGZ-UHFFFAOYSA-N Taurocholic acid Natural products OC1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(=O)NCCS(O)(=O)=O)C)C1(C)C(O)C2 WBWWGRHZICKQGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 description 1
- 229920002359 Tetronic® Polymers 0.000 description 1
- 108091036066 Three prime untranslated region Proteins 0.000 description 1
- 101710120037 Toxin CcdB Proteins 0.000 description 1
- 102000004887 Transforming Growth Factor beta Human genes 0.000 description 1
- 108090001012 Transforming Growth Factor beta Proteins 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100031988 Tumor necrosis factor ligand superfamily member 6 Human genes 0.000 description 1
- 102100032100 Tumor necrosis factor ligand superfamily member 8 Human genes 0.000 description 1
- 102100033728 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 18 Human genes 0.000 description 1
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 108020005202 Viral DNA Proteins 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATBOMIWRCZXYSZ-XZBBILGWSA-N [1-[2,3-dihydroxypropoxy(hydroxy)phosphoryl]oxy-3-hexadecanoyloxypropan-2-yl] (9e,12e)-octadeca-9,12-dienoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(COP(O)(=O)OCC(O)CO)OC(=O)CCCCCCC\C=C\C\C=C\CCCCC ATBOMIWRCZXYSZ-XZBBILGWSA-N 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- SPTSIOTYTJZTOG-UHFFFAOYSA-N acetic acid;octadecanoic acid Chemical compound CC(O)=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O SPTSIOTYTJZTOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000011467 adoptive cell therapy Methods 0.000 description 1
- 210000004100 adrenal gland Anatomy 0.000 description 1
- 201000005188 adrenal gland cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000024447 adrenal gland neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 1
- 241001148470 aerobic bacillus Species 0.000 description 1
- 238000001042 affinity chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000001261 affinity purification Methods 0.000 description 1
- OFHCOWSQAMBJIW-AVJTYSNKSA-N alfacalcidol Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)C[C@H](O)C1=C OFHCOWSQAMBJIW-AVJTYSNKSA-N 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 210000002203 alpha-beta t lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N alpha-glycerophosphate Natural products OCC(O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N aluminum magnesium Chemical compound [Mg].[Al] SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940009868 aluminum magnesium silicate Drugs 0.000 description 1
- WMGSQTMJHBYJMQ-UHFFFAOYSA-N aluminum;magnesium;silicate Chemical compound [Mg+2].[Al+3].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] WMGSQTMJHBYJMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 239000004037 angiogenesis inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 230000002924 anti-infective effect Effects 0.000 description 1
- 230000000692 anti-sense effect Effects 0.000 description 1
- 230000030741 antigen processing and presentation Effects 0.000 description 1
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N azathioprine Chemical compound CN1C=NC([N+]([O-])=O)=C1SC1=NC=NC2=C1NC=N2 LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002170 azathioprine Drugs 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 1
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 1
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010005774 beta-Galactosidase Proteins 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 230000002715 bioenergetic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010170 biological method Methods 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- OWMVSZAMULFTJU-UHFFFAOYSA-N bis-tris Chemical compound OCCN(CCO)C(CO)(CO)CO OWMVSZAMULFTJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000015294 blood coagulation disease Diseases 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000010322 bone marrow transplantation Methods 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 238000009395 breeding Methods 0.000 description 1
- 230000001488 breeding effect Effects 0.000 description 1
- 229960005520 bryostatin Drugs 0.000 description 1
- MJQUEDHRCUIRLF-TVIXENOKSA-N bryostatin 1 Chemical compound C([C@@H]1CC(/[C@@H]([C@@](C(C)(C)/C=C/2)(O)O1)OC(=O)/C=C/C=C/CCC)=C\C(=O)OC)[C@H]([C@@H](C)O)OC(=O)C[C@H](O)C[C@@H](O1)C[C@H](OC(C)=O)C(C)(C)[C@]1(O)C[C@@H]1C\C(=C\C(=O)OC)C[C@H]\2O1 MJQUEDHRCUIRLF-TVIXENOKSA-N 0.000 description 1
- MUIWQCKLQMOUAT-AKUNNTHJSA-N bryostatin 20 Natural products COC(=O)C=C1C[C@@]2(C)C[C@]3(O)O[C@](C)(C[C@@H](O)CC(=O)O[C@](C)(C[C@@]4(C)O[C@](O)(CC5=CC(=O)O[C@]45C)C(C)(C)C=C[C@@](C)(C1)O2)[C@@H](C)O)C[C@H](OC(=O)C(C)(C)C)C3(C)C MUIWQCKLQMOUAT-AKUNNTHJSA-N 0.000 description 1
- 239000007975 buffered saline Substances 0.000 description 1
- 229940095618 calcium glycerophosphate Drugs 0.000 description 1
- UHHRFSOMMCWGSO-UHFFFAOYSA-L calcium glycerophosphate Chemical compound [Ca+2].OCC(CO)OP([O-])([O-])=O UHHRFSOMMCWGSO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019299 calcium glycerylphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000003710 calcium ionophore Substances 0.000 description 1
- MKJXYGKVIBWPFZ-UHFFFAOYSA-L calcium lactate Chemical compound [Ca+2].CC(O)C([O-])=O.CC(O)C([O-])=O MKJXYGKVIBWPFZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001527 calcium lactate Substances 0.000 description 1
- 229960002401 calcium lactate Drugs 0.000 description 1
- 235000011086 calcium lactate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 238000007623 carbamidomethylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 229960001631 carbomer Drugs 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- JGPOSNWWINVNFV-UHFFFAOYSA-N carboxyfluorescein diacetate succinimidyl ester Chemical compound C=1C(OC(=O)C)=CC=C2C=1OC1=CC(OC(C)=O)=CC=C1C2(C1=C2)OC(=O)C1=CC=C2C(=O)ON1C(=O)CCC1=O JGPOSNWWINVNFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 1
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 description 1
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 1
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 description 1
- 238000007444 cell Immobilization Methods 0.000 description 1
- 230000020411 cell activation Effects 0.000 description 1
- 238000010370 cell cloning Methods 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 1
- 230000032823 cell division Effects 0.000 description 1
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 239000013592 cell lysate Substances 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000012292 cell migration Effects 0.000 description 1
- 238000001516 cell proliferation assay Methods 0.000 description 1
- 238000003320 cell separation method Methods 0.000 description 1
- 238000002659 cell therapy Methods 0.000 description 1
- 230000009028 cell transition Effects 0.000 description 1
- 241000902900 cellular organisms Species 0.000 description 1
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000007951 cervical intraepithelial neoplasia Diseases 0.000 description 1
- 201000006612 cervical squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000002975 chemoattractant Substances 0.000 description 1
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 210000000038 chest Anatomy 0.000 description 1
- 235000013330 chicken meat Nutrition 0.000 description 1
- 208000006990 cholangiocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 150000001840 cholesterol esters Chemical class 0.000 description 1
- 208000009060 clear cell adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000004186 co-expression Effects 0.000 description 1
- 238000000975 co-precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000012761 co-transfection Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 238000012875 competitive assay Methods 0.000 description 1
- 230000004154 complement system Effects 0.000 description 1
- 230000000536 complexating effect Effects 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 210000004087 cornea Anatomy 0.000 description 1
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 1
- 238000004163 cytometry Methods 0.000 description 1
- 210000005220 cytoplasmic tail Anatomy 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 description 1
- 230000007402 cytotoxic response Effects 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 1
- 208000002925 dental caries Diseases 0.000 description 1
- 230000000779 depleting effect Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 229960002086 dextran Drugs 0.000 description 1
- 229960000633 dextran sulfate Drugs 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 1
- 238000006471 dimerization reaction Methods 0.000 description 1
- 229960003724 dimyristoylphosphatidylcholine Drugs 0.000 description 1
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 1
- ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L dipotassium hydrogen phosphate Chemical compound [K+].[K+].OP([O-])([O-])=O ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019797 dipotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000396 dipotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 230000003828 downregulation Effects 0.000 description 1
- 210000001198 duodenum Anatomy 0.000 description 1
- 230000008482 dysregulation Effects 0.000 description 1
- 229960000284 efalizumab Drugs 0.000 description 1
- 230000005684 electric field Effects 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 238000001493 electron microscopy Methods 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 210000004696 endometrium Anatomy 0.000 description 1
- 210000002472 endoplasmic reticulum Anatomy 0.000 description 1
- 238000012407 engineering method Methods 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 1
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 1
- CJAONIOAQZUHPN-KKLWWLSJSA-N ethyl 12-[[2-[(2r,3r)-3-[2-[(12-ethoxy-12-oxododecyl)-methylamino]-2-oxoethoxy]butan-2-yl]oxyacetyl]-methylamino]dodecanoate Chemical compound CCOC(=O)CCCCCCCCCCCN(C)C(=O)CO[C@H](C)[C@@H](C)OCC(=O)N(C)CCCCCCCCCCCC(=O)OCC CJAONIOAQZUHPN-KKLWWLSJSA-N 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 210000003527 eukaryotic cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000002710 external beam radiation therapy Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 210000004700 fetal blood Anatomy 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000005714 functional activity Effects 0.000 description 1
- 108010027225 gag-pol Fusion Proteins Proteins 0.000 description 1
- 210000000232 gallbladder Anatomy 0.000 description 1
- 201000010175 gallbladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 108010063718 gamma-glutamylaspartic acid Proteins 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000001476 gene delivery Methods 0.000 description 1
- 210000004602 germ cell Anatomy 0.000 description 1
- 201000003115 germ cell cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005150 glycerol Drugs 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 235000010417 guar gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000665 guar gum Substances 0.000 description 1
- 229960002154 guar gum Drugs 0.000 description 1
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 1
- 208000024200 hematopoietic and lymphoid system neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 210000000777 hematopoietic system Anatomy 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 239000002554 heparinoid Substances 0.000 description 1
- 229940025770 heparinoids Drugs 0.000 description 1
- 208000002672 hepatitis B Diseases 0.000 description 1
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229940064366 hespan Drugs 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003284 homeostatic effect Effects 0.000 description 1
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000010903 husk Substances 0.000 description 1
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 1
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 1
- 230000036543 hypotension Effects 0.000 description 1
- 229960001507 ibrutinib Drugs 0.000 description 1
- XYFPWWZEPKGCCK-GOSISDBHSA-N ibrutinib Chemical compound C1=2C(N)=NC=NC=2N([C@H]2CN(CCC2)C(=O)C=C)N=C1C(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 XYFPWWZEPKGCCK-GOSISDBHSA-N 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 1
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 1
- 238000003126 immunogold labeling Methods 0.000 description 1
- 238000013394 immunophenotyping Methods 0.000 description 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 1
- 229940125721 immunosuppressive agent Drugs 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 229960003130 interferon gamma Drugs 0.000 description 1
- 108010080375 interferon kappa Proteins 0.000 description 1
- 108010018844 interferon type III Proteins 0.000 description 1
- 229940028894 interferon type ii Drugs 0.000 description 1
- 102000004114 interleukin 20 Human genes 0.000 description 1
- 108090000681 interleukin 20 Proteins 0.000 description 1
- 108010074108 interleukin-21 Proteins 0.000 description 1
- 108010074109 interleukin-22 Proteins 0.000 description 1
- 102000003898 interleukin-24 Human genes 0.000 description 1
- 108090000237 interleukin-24 Proteins 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007917 intracranial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 230000002601 intratumoral effect Effects 0.000 description 1
- 206010073095 invasive ductal breast carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000010985 invasive ductal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- PGLTVOMIXTUURA-UHFFFAOYSA-N iodoacetamide Chemical compound NC(=O)CI PGLTVOMIXTUURA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002725 isoflurane Drugs 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 206010024627 liposarcoma Diseases 0.000 description 1
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000002761 liquid phase assay Methods 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 1
- 238000004020 luminiscence type Methods 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 201000005243 lung squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000002751 lymph Anatomy 0.000 description 1
- 206010025226 lymphangitis Diseases 0.000 description 1
- 210000000207 lymphocyte subset Anatomy 0.000 description 1
- 230000000527 lymphocytic effect Effects 0.000 description 1
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 1
- HCWCAKKEBCNQJP-UHFFFAOYSA-N magnesium orthosilicate Chemical compound [Mg+2].[Mg+2].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] HCWCAKKEBCNQJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000391 magnesium silicate Substances 0.000 description 1
- 235000019792 magnesium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052919 magnesium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960002366 magnesium silicate Drugs 0.000 description 1
- 230000036212 malign transformation Effects 0.000 description 1
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229940035034 maltodextrin Drugs 0.000 description 1
- 238000013411 master cell bank Methods 0.000 description 1
- 208000004396 mastitis Diseases 0.000 description 1
- QZIQJVCYUQZDIR-UHFFFAOYSA-N mechlorethamine hydrochloride Chemical compound Cl.ClCCN(C)CCCl QZIQJVCYUQZDIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002705 metabolomic analysis Methods 0.000 description 1
- 230000001431 metabolomic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 208000037819 metastatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000011575 metastatic malignant neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- 229960002900 methylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000011325 microbead Substances 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 235000013379 molasses Nutrition 0.000 description 1
- 238000001823 molecular biology technique Methods 0.000 description 1
- 229960005358 monensin Drugs 0.000 description 1
- GAOZTHIDHYLHMS-KEOBGNEYSA-N monensin A Chemical compound C([C@@](O1)(C)[C@H]2CC[C@@](O2)(CC)[C@H]2[C@H](C[C@@H](O2)[C@@H]2[C@H](C[C@@H](C)[C@](O)(CO)O2)C)C)C[C@@]21C[C@H](O)[C@@H](C)[C@@H]([C@@H](C)[C@@H](OC)[C@H](C)C(O)=O)O2 GAOZTHIDHYLHMS-KEOBGNEYSA-N 0.000 description 1
- PJUIMOJAAPLTRJ-UHFFFAOYSA-N monothioglycerol Chemical compound OCC(O)CS PJUIMOJAAPLTRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 1
- 210000003097 mucus Anatomy 0.000 description 1
- 208000013465 muscle pain Diseases 0.000 description 1
- 229940014456 mycophenolate Drugs 0.000 description 1
- 229960000951 mycophenolic acid Drugs 0.000 description 1
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229960005027 natalizumab Drugs 0.000 description 1
- 229920003052 natural elastomer Polymers 0.000 description 1
- 229920001194 natural rubber Polymers 0.000 description 1
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 238000007857 nested PCR Methods 0.000 description 1
- 208000007538 neurilemmoma Diseases 0.000 description 1
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 1
- 210000002747 omentum Anatomy 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000021962 pH elevation Effects 0.000 description 1
- WRUUGTRCQOWXEG-UHFFFAOYSA-N pamidronate Chemical compound NCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O WRUUGTRCQOWXEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003978 pamidronic acid Drugs 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000004738 parenchymal cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 229960003531 phenolsulfonphthalein Drugs 0.000 description 1
- 238000000053 physical method Methods 0.000 description 1
- 210000002826 placenta Anatomy 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 229960000502 poloxamer Drugs 0.000 description 1
- 229920000656 polylysine Polymers 0.000 description 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229940068977 polysorbate 20 Drugs 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 229920006316 polyvinylpyrrolidine Polymers 0.000 description 1
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K potassium phosphate Substances [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 244000144977 poultry Species 0.000 description 1
- 235000013594 poultry meat Nutrition 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000002203 pretreatment Methods 0.000 description 1
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 description 1
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 230000001915 proofreading effect Effects 0.000 description 1
- 230000000644 propagated effect Effects 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 239000003207 proteasome inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000000734 protein sequencing Methods 0.000 description 1
- 210000001938 protoplast Anatomy 0.000 description 1
- 208000005333 pulmonary edema Diseases 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000004064 recycling Methods 0.000 description 1
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 1
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 1
- 230000003362 replicative effect Effects 0.000 description 1
- 108091008146 restriction endonucleases Proteins 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 238000003757 reverse transcription PCR Methods 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 229960004641 rituximab Drugs 0.000 description 1
- OHRURASPPZQGQM-GCCNXGTGSA-N romidepsin Chemical compound O1C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)C(=C/C)/NC(=O)[C@H]2CSSCC\C=C\[C@@H]1CC(=O)N[C@H](C(C)C)C(=O)N2 OHRURASPPZQGQM-GCCNXGTGSA-N 0.000 description 1
- 238000009781 safety test method Methods 0.000 description 1
- 210000003079 salivary gland Anatomy 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 206010039667 schwannoma Diseases 0.000 description 1
- 238000010187 selection method Methods 0.000 description 1
- 239000004065 semiconductor Substances 0.000 description 1
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 238000004904 shortening Methods 0.000 description 1
- 238000001542 size-exclusion chromatography Methods 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229940080237 sodium caseinate Drugs 0.000 description 1
- 238000002415 sodium dodecyl sulfate polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 229940080352 sodium stearoyl lactylate Drugs 0.000 description 1
- YEENEYXBHNNNGV-XEHWZWQGSA-M sodium;3-acetamido-5-[acetyl(methyl)amino]-2,4,6-triiodobenzoate;(2r,3r,4s,5s,6r)-2-[(2r,3s,4s,5r)-3,4-dihydroxy-2,5-bis(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-6-(hydroxymethyl)oxane-3,4,5-triol Chemical compound [Na+].CC(=O)N(C)C1=C(I)C(NC(C)=O)=C(I)C(C([O-])=O)=C1I.O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 YEENEYXBHNNNGV-XEHWZWQGSA-M 0.000 description 1
- 238000002764 solid phase assay Methods 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000008347 soybean phospholipid Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 210000004989 spleen cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000003393 splenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 1
- 238000003153 stable transfection Methods 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 238000011476 stem cell transplantation Methods 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 210000002536 stromal cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000012916 structural analysis Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 230000008093 supporting effect Effects 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 210000001179 synovial fluid Anatomy 0.000 description 1
- 229920003051 synthetic elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000005061 synthetic rubber Substances 0.000 description 1
- 238000002626 targeted therapy Methods 0.000 description 1
- WBWWGRHZICKQGZ-GIHLXUJPSA-N taurocholic acid Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2O)[C@@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@@H]([C@@H](CCC(=O)NCCS(O)(=O)=O)C)[C@@]2(C)[C@H](O)C1 WBWWGRHZICKQGZ-GIHLXUJPSA-N 0.000 description 1
- 210000004876 tela submucosa Anatomy 0.000 description 1
- 230000002381 testicular Effects 0.000 description 1
- 229960002180 tetracycline Drugs 0.000 description 1
- 229930101283 tetracycline Natural products 0.000 description 1
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 description 1
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 description 1
- JGVWCANSWKRBCS-UHFFFAOYSA-N tetramethylrhodamine thiocyanate Chemical compound [Cl-].C=12C=CC(N(C)C)=CC2=[O+]C2=CC(N(C)C)=CC=C2C=1C1=CC=C(SC#N)C=C1C(O)=O JGVWCANSWKRBCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N tgfbeta Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCSC)C(C)C)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N 0.000 description 1
- 238000010257 thawing Methods 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
- 210000001541 thymus gland Anatomy 0.000 description 1
- 238000003325 tomography Methods 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000041 toxicology testing Toxicity 0.000 description 1
- 230000005026 transcription initiation Effects 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000011426 transformation method Methods 0.000 description 1
- 230000009261 transgenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 238000004627 transmission electron microscopy Methods 0.000 description 1
- 238000011277 treatment modality Methods 0.000 description 1
- 235000019731 tricalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940078499 tricalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000391 tricalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 229920001664 tyloxapol Polymers 0.000 description 1
- MDYZKJNTKZIUSK-UHFFFAOYSA-N tyloxapol Chemical compound O=C.C1CO1.CC(C)(C)CC(C)(C)C1=CC=C(O)C=C1 MDYZKJNTKZIUSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004224 tyloxapol Drugs 0.000 description 1
- 241001148471 unidentified anaerobic bacterium Species 0.000 description 1
- 230000003827 upregulation Effects 0.000 description 1
- 238000011144 upstream manufacturing Methods 0.000 description 1
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 description 1
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 1
- 239000004034 viscosity adjusting agent Substances 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 description 1
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
- A61K35/12—Materials from mammals; Compositions comprising non-specified tissues or cells; Compositions comprising non-embryonic stem cells; Genetically modified cells
- A61K35/14—Blood; Artificial blood
- A61K35/17—Lymphocytes; B-cells; T-cells; Natural killer cells; Interferon-activated or cytokine-activated lymphocytes
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N5/00—Undifferentiated human, animal or plant cells, e.g. cell lines; Tissues; Cultivation or maintenance thereof; Culture media therefor
- C12N5/06—Animal cells or tissues; Human cells or tissues
- C12N5/0602—Vertebrate cells
- C12N5/0634—Cells from the blood or the immune system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
- A61K38/20—Interleukins [IL]
- A61K38/2013—IL-2
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/46—Cellular immunotherapy
- A61K39/461—Cellular immunotherapy characterised by the cell type used
- A61K39/4611—T-cells, e.g. tumor infiltrating lymphocytes [TIL], lymphokine-activated killer cells [LAK] or regulatory T cells [Treg]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/46—Cellular immunotherapy
- A61K39/463—Cellular immunotherapy characterised by recombinant expression
- A61K39/4632—T-cell receptors [TCR]; antibody T-cell receptor constructs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/46—Cellular immunotherapy
- A61K39/464—Cellular immunotherapy characterised by the antigen targeted or presented
- A61K39/4643—Vertebrate antigens
- A61K39/4644—Cancer antigens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/705—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants
- C07K14/70503—Immunoglobulin superfamily
- C07K14/7051—T-cell receptor (TcR)-CD3 complex
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
- C07K16/2833—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily against MHC-molecules, e.g. HLA-molecules
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/30—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants from tumour cells
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
- C12N15/09—Recombinant DNA-technology
- C12N15/11—DNA or RNA fragments; Modified forms thereof; Non-coding nucleic acids having a biological activity
- C12N15/62—DNA sequences coding for fusion proteins
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
- C12N15/09—Recombinant DNA-technology
- C12N15/87—Introduction of foreign genetic material using processes not otherwise provided for, e.g. co-transformation
- C12N15/90—Stable introduction of foreign DNA into chromosome
- C12N15/902—Stable introduction of foreign DNA into chromosome using homologous recombination
- C12N15/907—Stable introduction of foreign DNA into chromosome using homologous recombination in mammalian cells
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N5/00—Undifferentiated human, animal or plant cells, e.g. cell lines; Tissues; Cultivation or maintenance thereof; Culture media therefor
- C12N5/06—Animal cells or tissues; Human cells or tissues
- C12N5/0602—Vertebrate cells
- C12N5/0634—Cells from the blood or the immune system
- C12N5/0636—T lymphocytes
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N5/00—Undifferentiated human, animal or plant cells, e.g. cell lines; Tissues; Cultivation or maintenance thereof; Culture media therefor
- C12N5/06—Animal cells or tissues; Human cells or tissues
- C12N5/0602—Vertebrate cells
- C12N5/0634—Cells from the blood or the immune system
- C12N5/0636—T lymphocytes
- C12N5/0638—Cytotoxic T lymphocytes [CTL] or lymphokine activated killer cells [LAK]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
- C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
- C12Q1/68—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving nucleic acids
- C12Q1/6809—Methods for determination or identification of nucleic acids involving differential detection
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
- G01N33/569—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for microorganisms, e.g. protozoa, bacteria, viruses
- G01N33/56966—Animal cells
- G01N33/56977—HLA or MHC typing
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2239/00—Indexing codes associated with cellular immunotherapy of group A61K39/46
- A61K2239/31—Indexing codes associated with cellular immunotherapy of group A61K39/46 characterized by the route of administration
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2239/00—Indexing codes associated with cellular immunotherapy of group A61K39/46
- A61K2239/38—Indexing codes associated with cellular immunotherapy of group A61K39/46 characterised by the dose, timing or administration schedule
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2239/00—Indexing codes associated with cellular immunotherapy of group A61K39/46
- A61K2239/46—Indexing codes associated with cellular immunotherapy of group A61K39/46 characterised by the cancer treated
- A61K2239/49—Breast
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
- C07K2317/24—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin containing regions, domains or residues from different species, e.g. chimeric, humanized or veneered
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/30—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency
- C07K2317/32—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency specific for a neo-epitope on a complex, e.g. antibody-antigen or ligand-receptor
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/60—Immunoglobulins specific features characterized by non-natural combinations of immunoglobulin fragments
- C07K2317/62—Immunoglobulins specific features characterized by non-natural combinations of immunoglobulin fragments comprising only variable region components
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/60—Immunoglobulins specific features characterized by non-natural combinations of immunoglobulin fragments
- C07K2317/62—Immunoglobulins specific features characterized by non-natural combinations of immunoglobulin fragments comprising only variable region components
- C07K2317/622—Single chain antibody (scFv)
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
- C07K2317/76—Antagonist effect on antigen, e.g. neutralization or inhibition of binding
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2510/00—Genetically modified cells
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
- G01N2800/70—Mechanisms involved in disease identification
- G01N2800/7023—(Hyper)proliferation
- G01N2800/7028—Cancer
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Zoology (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Hematology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Mycology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Virology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Plant Pathology (AREA)
- Toxicology (AREA)
- General Physics & Mathematics (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Pathology (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
Abstract
Description
本出願は、ASCIIフォーマットで電子的に提出され、参照によりその全体として本明細書に組み込まれる配列表を含有する。2017年6月9日に作成された前記ASCIIコピーの名称は51887-705_601_SL.txtであり、156,305バイトのサイズである。
本明細書におけるすべての刊行物、特許、及び特許出願は、それぞれ個々の刊行物、特許、又は特許出願が参照により組み込まれることが具体的且つ個別に示されているのと同程度に、参照により本明細書に組み込まれる。本明細書における用語と組み込まれた参照における用語の間に矛盾がある場合には、本明細書における用語が支配する。
本明細書で使用する場合、他に指定されていなければ、冠詞「a」は、他に明確に提供されていなければ、1つ又は複数を意味する。
決定される。本明細書で他に特定されていなければ、所与の配列番号に関する同一性又は類似性は、前記配列の全長(すなわち、その全体の長さ又は全体として)に基づく同一性又は類似性を意味する。
ヒト白血球抗原(HLA)受容体が細胞表面上で検出される場合、抗腫瘍応答を媒介するHLA特異的受容体の組成物が本明細書に開示される。ある特定の実施形態では、1つ又は複数のHLA特異的受容体を包含するポリペプチド構築物、例えば、抗腫瘍応答を媒介することができるγδTCR断片又はそのバリアントを含む組成物である。本明細書に記載のポリペプチドを利用して、立体構造的に制約されたHLA分子に選択的に結合することができる。特定の実施形態では、本明細書に記載のポリペプチド構築物は、非がん細胞上の対応するHLA分子と比較して、がん細胞で発現されるHLA分子に選択的に結合することができる。本明細書に記載のポリペプチド構築物は、表2、表4及び表5のいずれか1つに開示された配列又はその部分を含む少なくとも1つの受容体を含むことができる。一部の場合には、1つ又は複数のHLA特異的受容体を包含することができるポリペプチド構築物、例えば、抗腫瘍応答を媒介することができるγδTCR断片又はそのバリアントを含む組成物を本明細書で提供することができる。本明細書に開示されるポリペプチドを利用して、立体構造的に制約されたHLA分子に選択的に結合することができる。例えば、本明細書に開示されるポリペプチド構築物は、前記HLA分子が、標的細胞上の少なくとも1つのさらなるHLA分子と複合体化することができる場合、標的細胞上のHLA分子又はその部分に選択的に結合することができる。一部の場合には、ポリペプチド構築物は、複合体化されていないHLA分子に結合しない。一部の実施形態では、複合体化されていないHLA分子は、少なくとも1つのさらなるHLA分子と複合体化されていないHLA分子である。ポリペプチド構築物は、遺伝子操作された細胞で発現され、合成され得る。
HLA-Aは、HLAクラスI重鎖パラログに属する。このクラスI分子は、重鎖及び軽鎖を含むヘテロ二量体であり得る(ベータ-2ミクログロブリン)。重鎖は、膜内に固定することができる。クラスI分子は、小胞体内腔に由来するペプチドを提示することによって免疫系で役割を果たすことができる。これらは、ほぼすべての細胞内で発現され得る。重鎖は、およそ45kDaであり得、その遺伝子は、8個のエクソンを含有することができる。エクソン1はリーダーペプチドをコードすることができ、エクソン2及び3は、両方ともペプチドに結合することができるアルファ1及びアルファ2ドメインをコードすることができ、エクソン4はアルファ3ドメインをコードすることができ、エクソン5は膜貫通領域をコードすることができ、エクソン6及び7は細胞質尾部をコードすることができる。エクソン2及びエクソン3内の遺伝子多型は、各クラス1の分子のペプチド結合特異性の要因となり得る。数百ものHLA-A対立遺伝子が記載されてきた。例えば、細胞に導入することができる予め規定された特異性を有するγδTCR又はその断片又はそのバリアントを含むポリペプチド構築物が本明細書で提供される。ある特定の場合には、γδTCRは、表1のHLA-A若しくはその残基及び/又はその遺伝子多型の1つ若しくは複数に対して特異的であり得る。好ましくは、γδTCRは、配列番号1の少なくとも65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、97%、98%、99%又は100%の同一性に対して特異的であり、結合することができる。
細胞の工学的操作のプロセス又は方法の部分として、免疫細胞の供給源は対象から得ることができる。免疫細胞は、骨髄又はリンパ起源であり得る。一部の場合には、T細胞、B細胞、又はナチュラルキラー(NK)細胞を使用することができる。T細胞は、細胞株、例えば、SupT-1、Jurkat、若しくはRaji細胞又は任意の他の広範囲に利用可能な細胞株であってもよい。初代細胞又は任意の他の細胞株である任意の細胞型を利用することができる。一部の場合には、T細胞受容体を発現する細胞、すなわち、FACS選別においてαβTCRに対して陽性であるような細胞が企図されてもよい。また、γδTCRと共に提供される場合、機能的TCR複合体を形成し、例えば、機能的細胞傷害性応答及び/又はサイトカイン産生を発揮することが可能であり得る任意の細胞又は細胞集団が企図されてもよい。提供され得る細胞は、前駆細胞、好ましくは、血液前駆細胞、例えば、胸腺細胞又は血液幹細胞であってもよく、これらは、右の刺激と共に提供された後、T細胞又は遺伝子操作されたT細胞に発達することができる。それ故に、γδTCRと共に細胞を提供することは、これらが遺伝子操作されたT細胞に発達するように、前駆細胞を提供すること、これらをγδTCRと共に提供すること及びこれらの前駆細胞を刺激することを含んでもよいことが理解され得る。
又は移動する場合にもプロモーター機能は保存され得る。プロモーターによって、個々の要素が、協同的に又は独立して機能し、転写を活性化することができる。適切なプロモーターの一例は、前初期サイトメガロウイルス(CMV)プロモーター配列であり得る。このプロモーター配列は、それに作動可能に連結した任意のポリヌクレオチド配列の発現を高レベルに駆動することができる強力な構成的プロモーター配列である。適切なプロモーターの別の例は、伸長成長因子-1a(EF-1a)である。しかし、これらに限定されないが、シミアンウイルス40(SV40)初期プロモーター、マウス乳癌ウイルス(MMTV)、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)末端反復配列(LTR)プロモーター、MoMuLVプロモーター、トリ白血病ウイルスプロモーター、エプスタイン-バーウイルス前初期プロモーター、Rous肉腫ウイルスプロモーター、並びにヒト遺伝子プロモーター、例えば、これらに限定されないが、アクチンプロモーター、ミオシンプロモーター、ヘモグロビンプロモーター、及びクレアチンキナーゼプロモーターを含む他の構成的プロモーター配列を使用してもよい。さらに、誘導性プロモーターも企図される。誘導性プロモーターは、このような発現が望まれる場合に、作動可能に連結することができるポリヌクレオチド配列の発現をオンにし、発現が望まれない場合には発現をオフにすることができる分子スイッチを提供することができる。誘導性プロモーターの例として、これらに限定されないが、メタロチオニンプロモーター、グルココルチコイドプロモーター、プロゲステロンプロモーター、及びテトラサイクリンプロモーターが挙げられる。ガンマ-デルタポリペプチド又はその部分の発現を評価するために、細胞に導入される発現ベクターは、ウイルスベクターを介してトランスフェクトされるか又は感染されると考えられる細胞集団からの発現している細胞の特定及び選択を容易にするために、選択マーカー遺伝子又はレポーター遺伝子又はその両方を含有することもでき、別の態様では、選択マーカーは別々のDNA片に運ばれ、同時トランスフェクション手順で使用されてもよい。選択マーカーとレポーター遺伝子の両方は、適当な調節配列と共に隣接し、宿主細胞における発現を可能としてもよい。有用な選択マーカーとして、例えば、ネオマイシンなどの抗生物質
耐性遺伝子、緑色蛍光タンパク質(GFP)、eGFP、ルシフェラーゼ、GUSなどが挙げられる。
585,362号を参照されたい。
- CDR3領域を含むδT細胞受容体鎖又はその部分であり、前記δT細胞受容体鎖又はその部分が、アミノ酸配列である配列番号3及び配列番号6から237のうちのいずれか1つと少なくとも60%の配列同一性又は類似性を含むアミノ酸配列によって表されるδT細胞受容体鎖又はその部分
- CDR3領域を含むγΤ-細胞受容体鎖又はその部分であり、アミノ酸配列である配列番号2及び配列番号238から428のうちのいずれか1つと少なくとも60%の配列同一性又は類似性を含むアミノ酸配列によって表されるγΤ-細胞受容体鎖又はその部分。好ましくは、同一性は、少なくとも65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、97%、98%、99%又は100%のものである。
効果的な養子細胞移入ベースの免疫療法(ACT)は、がん(例えば、転移性がん)患者の処置に有用であり得る。一部の場合には、ACTを利用して、ウイルス感染を処置することもできる。レシピエントの疾患(例えば、がん又はウイルス感染)を処置する方法であって、外因性TCR、例えば、ガンマ-デルタTCRを発現する1つ又は複数の遺伝子操作されたT細胞をレシピエントに移植する工程を含む方法を本明細書に記載することができる。一部の場合には、いくつか例を挙げると、ヒトパピローマウイルス(HPV)、サイトメガロウイルス(CMV)、エプスタイン-バーウイルス(EBV)、B型肝炎(HBV)及びC型肝炎(HCV)、カポジ肉腫-関連ヘルペスウイルス(KSHV)、ヒトT-リンパ増殖性ウイルス-1(HTLV)、メルケル細胞ポリオーマウイルス(MCV)、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)などによるウイルス感染が、がんをもたらし得る。本明細書に開示される組成物を利用して、前述のウイルス感染のうちのいずれか1つに感染した対象を処置することができる。
自家移植すること、同種間移植すること、異種移植すること、又は任意の他の移植することであり得る。例えば、移植する工程は、異種移植することであり得る。移植する工程は、同種間移植することでもあり得る。
死をもたらす、血管漏出、低血圧、肺水腫、及び凝固障害を含む重篤な炎症症候群を経験し得る。一部の場合には、CRSを有する対象は、IL-6が増加していてもよい。一部の場合には、抗IL-6処置が投与されてもよい。
本明細書に記載のポリペプチド構築物の組成物を含むキットが本明細書に開示され得る。がん、病原体感染、免疫障害の処置又は防止のためのキットも本明細書に開示され得る。本明細書に記載の組成物を含むキットを使用して、幹細胞又は実質臓器移植を受けた対象を処置することができる。一実施形態では、キットは、単位剤形に、有効量のガンマ-デルタT細胞の組成物を含有する治療又は予防組成物を含むことができる。一部の実施形態では、キットは、ガンマ-デルタT細胞の治療組成物を含有してもよい滅菌容器を含み、このような容器は、ボックス、アンプル、ボトル、バイアル、チューブ、バッグ、ポーチ、ブリスターパック、又は当技術分野で公知の他の適切な容器形態であり得る。このような容器は、プラスチック、ガラス、ラミネート紙、金属箔、又は医薬を保持するのに適切な他の材料から作製され得る。一部の場合には、ガンマ-デルタT細胞は、がん、病原体感染、免疫障害又は同種間移植を有するか又は発症するリスクを有する対象に細胞を投与するための使用説明書と共に提供することができる。使用説明書は、一般的に、がん、病原体感染、免疫障害の処置又は防止のための組成物の使用についての情報を含むことができる。一部の場合には、キットは、約1×104個の細胞から約1×1012個の細胞を含むことができる。一部の場合には、キットは、少なくとも約l×105個の細胞、少なくとも約l×106個の細胞、少なくとも約l×107個の細胞、少なくとも約4×107個の細胞、少なくとも約5×107個の細胞、少なくとも約6×107個の細胞、少なくとも約6×107個の細胞、少なくとも約8×107個の細胞、少なくとも約9×107個の細胞、少なくとも約l×108個の細胞、少なくとも約2×108個の細胞、少なくとも約3×108個の細胞、少なくとも約4×108個の細胞、少なくとも約5×108個の細胞、少なくとも約6×108個の細胞、少なくとも約6×108個の細胞、少なくとも約8×108個の細胞、少なくとも約9×108個の細胞、少なくとも約l×109個の細胞、少なくとも約2×109個の細胞、少なくとも約3×109個の細胞、少なくとも約4×109個の細胞、少なくとも約5×109個の細胞、少なくとも約6×109個の細胞、少なくとも約6×109個の細胞、少なくとも約8×109個の細胞、少なくとも約9×109個の細胞、少なくとも約l×1010個の細胞、少なくとも約2×1010個の細胞、少なくとも約3×1010個の細胞、少なくとも約4×1010個の細胞、少なくとも約5×1010個の細胞、少なくとも約6×1010個の細胞、少なくとも約6×1010個の細胞、少なくとも約8×1010個の細胞、少なくとも約9×1010個の細胞、少なくとも約l×10個の細胞、少なくとも約2×1011個の細胞、少なくとも約3×1011個の細胞、少なくとも約4×1011個の細胞、少なくとも約5×1011個の細胞、少なくとも約6×1011個の細胞、少なくとも約6×1011個の細胞、少なくとも約8×1011個の細胞、少なくとも約9×1011個の細胞、又は少なくとも約l×1012個の細胞を含むことができる。例えば、約5×1010個の細胞がキットに含まれてもよい。別の例では、キットは、3×106個の細胞を含んでもよく、細胞は、約5×1010個の細胞まで増殖され、対象に投与されてもよい。
レトロウイルス上清の生成及び確認
偽型の一過的な上清を生成するために、γδTCR導入遺伝子をコードするベクターを有するPhoenix Eco細胞株(American Type Culture Collection SD3444)を使用して、PG13細胞(テナガザル白血病ウイルスシュードタイピングパッケージング細胞株;American Type Culture Collection CRL-10686)を形質導入する。γδTCR導入遺伝子は、イディオタイプ抗体による形質導入したPG13細胞でのFACS分析によって検出される。単細胞クローニングの後、各ベクターに対する高力価のクローンを使用してマスター細胞バンクを確立する。臨床用途のためのクローンを安全性試験及びベクターシークエンシングの後にのみ放出し、複製-コンピテントレトロウイルスが生産されないことを確認する。最終のウイルス上清を-80℃で保存し、臨床放出前に試験する。ウイルス力価は、1ml当たり6×105から1.6×106個のウイルス粒子の範囲である。
外因性γδTCRを発現するための細胞の形質導入
LeukoPak由来の末梢血単核球(PBMC)の単離
正常な末梢血から採取したLeukoPaksを本発明において使用した。血液細胞を冷却したIX PBSで3倍に希釈した。希釈した血液を50mlのコニカル中の15mLのLYMPHOPREP(Stem Cell Technologies)に対して滴下添加した。細胞を400×Gで休みなく25分間スピンさせた。バフィーコートをゆっくりと除去し、滅菌コニカルに移した。細胞を冷却した1×PBSで洗浄し、400×Gで10分間スピンさせた。上清を除去し、培地に再懸濁させた細胞を計数し、凍結培地(45mLの熱により不活性化したFBS及び5mLのDMSO)中に生きたまま凍結させた。
PBMCを解凍し、培養培地(RPMI-1640(フェノールレッドを含まない)、20%のFBS(熱による不活性化)、及びIX Gluta-MAX)中に1〜2時間置いた。細胞を採取し、計測し、細胞密度を1mL当たり5×107個に調整し、滅菌した14mLのポリスチレン丸底チューブに移した。EasySep Human CD3 cell Isolation Kit(Stem Cell Technologies)を使用して、50uL/mLの単離カクテルを細胞に添加した。混合物をピペッティングによって混合し、室温で5分間インキュベートした。インキュベーション後、RapidSpheresを30秒間ボルテックスし、50uL/mLで試料に添加し、ピペッティングによって混合した。4mL未満の試料に対して5mLまで混合物を満たすか又は4mL未満の試料に対して10mLまで混合物を満たした。滅菌ポリスチレンチューブを「Big Easy」マグネットに加え、室温で3分間インキュベートした。マグネットとチューブは、1回の連続動作で、反転させ、濃縮細胞懸濁液を新しい滅菌チューブに注いだ。
単離したCD3+T細胞を計数し、24ウェルのプレートに1mL当たり2×106個の細胞密度でプレートアウトした。0.2%のBSAを含む1×PBSで洗浄した後、Dynabeads Human T-Activator CD3/CD28 beads(Gibco、Life Technologies)をダイナマグネットを使用して、3:1(ビーズ:細胞)で細胞に添加した。IL-2(Peprotech)を300IU/mLの濃度で添加した。細胞を48時間インキュベートし、次いで、ビーズをダイナマグネットを使用して除去した。細胞を、電気穿孔又はヌクレオフェクション前に、さらに6〜12時間培養した。
刺激したT細胞を、組換えフィブロネクチン断片(FN CH-296、Retronectin Takara)で予めコーティングした24ウェルプレートで3日目までに形質導入する。レトロウイルスによる形質導入後、T細胞を、OKT3抗体によるさらなる刺激を加えずに、毎週2回添加したrhIL-2(50〜100U/ml)の存在下で、ex vivoで増殖させる。
免疫表現型検査
γδ修飾Tリンパ球を、CD3、CD4、CD8、CD62L、CD45RA、CD45RO、CCR7、及びCD28(Becton Dickinson)に対して、モノクローナル抗体で染色する。本発明者らは、4つの蛍光シグナルに対するフィルターセットを備えたFACScan Flow Cytometer(Becton Dickinson)を使用して細胞を分析した。
細胞傷害性アッセイ
標的腫瘍細胞を回収し、37℃で60分間50μCi Na2 51 CrO4で標識し、3回洗浄し、96ウェルのU底マイクロタイタープレートにおける10%のFBSを補充した最終体積が150μlのIMDM中の種々の数のエフェクター抗FE11 γδ修飾Tリンパ球に添加する。FE11-K562(陽性対照)及びK562(陰性対照)を発現する腫瘍細胞を使用する。37℃及び5%のCO2での標的細胞及びエフェクター細胞の4又は8時間のインキュベーション後に、25μlの上清を回収し、ルミネセンスカウンター(Topcount-NXT;Packard Instrument Co.)で測定する。三連のウェルの特異的溶解の平均パーセンテージを以下のように計算した:特異的溶解=[(実験による放出-自発的放出)/(最大放出-自発的放出)]×100。
増殖アッセイ
標的細胞(FE11-K562、FE11+)又は対照細胞(K562、FE11-)に曝露した後に、抗FE11 T細胞の増殖をカルボキシフルオレセインスクシンイミジルエステル希釈アッセイによって決定する。
本明細書に記載のHLA立体構造に結合するポリペプチド構築物を含むT細胞クローンの生成
バルクγδT細胞を、TCRγ/δ+T Cell Isolation MACS Kit(Miltenyi Biotec)を使用して、健常ドナーのPBMCから単離し、以前に記載した急速増殖プロトコール(Riddell SR、Greenberg PD. The use of anti-CD3 and anti-CD28 monoclonal antibodies to clone and expand human antigen-specific T cells. J Immunol Methods.1990年;128(2):189〜201頁)を使用して増殖させた。簡潔には、γδT細胞を1μg/mlのPHA-L(Sigma-Aldrich)、50U/mlのIL-2(Novartis Pharma)、5ng/mlのIL-15(R&D Systems)、並びに放射線照射した同種間異系PBMC、Daudi及びEBV-LCLで2週間刺激した。新鮮なIL-2を週に2回添加した。γδT細胞のクローンを、限界希釈によって、バルクγδT細胞から生成し、急速増殖プロトコールを使用して2週間ごとに増殖させた。
所望のγδT細胞のクローンの全RNAをNucleospin RNA-IIキット(Macherey-Nagel)を使用して単離し、SuperScript-II逆転写酵素(Invitrogen)を使用して逆転写した。TCRのγ及びδ鎖を、Vδ1(5'-GATCAAGTGTGGCCCAGAAG-3')(配列番号429)及びVγ2-5(5'-CTGCCAGTCAGAAATCTTCC-3')(配列番号430)センスプライマー、並びにCδ(5'-TTCACCAGACAAGCGACA-3')(配列番号431)及びCγ(5'-GGGGAAACATCTGCATCA-3')(配列番号432)アンチセンスプライマーを使用して、PCRによって増幅させた。PCR産物をシークエンシングし、次に、所望のγδTCRのコドン最適化配列をGeneart(登録商標)(Life Technologies)によって合成し、レトロウイルスpBulletベクターにサブクローニングした。
本明細書に記載のVγ5Vδ1-TCRのクローンとHLA-A*0201拘束WT1 126-134-特異的αβTCRをαβT細胞に形質導入した。簡潔には、Phoenix-Amphoのパッケージング細胞を、Fugene-HD(Promega)を使用して、TCRγ/β鎖-IRESネオマイシン又はTCRδ/α鎖-IRESピューロマイシンを含有するgag-pol(pHIT60)、env(pCOLT-GALV)及びpBulletレトロウイルス構築物でトランスフェクトした。α-CD3(30ng/ml)(クローンOKT3、Janssen-Cilag)及びIL-2(50U/ml)により予め活性化したPBMCを、50U/mlのIL-2及び4μg/mlのポリブレン(Sigma-Aldrich)の存在下で、48時間以内にウイルス上清で2回形質導入した。形質導入したT細胞を、α-CD3/CD28 Dynabeads(106個の細胞に対して0.5×106個のビーズ)(Invitrogen)とIL-2(50U/ml)による刺激によって増殖させ、800μg/mlのゲネチシン(Gibco)と5μg/mlのピューロマイシン(Sigma-Aldrich)で1週間選択した。CD4+TCRを形質導入したT細胞を、CD4-マイクロビーズ(Miltenyi Biotec)を使用するMACS選別により単離した。形質導入の後、形質導入したT細胞を1μg/mlのPHA-L(Sigma-Aldrich)、50U/mlのIL-2(Novartis Pharma)、5ng/mlのIL-15(R&D Systems)、並びに放射線照射した同種間異系PBMCs、Daudi及びLCL-TM細胞で2週間ごとに刺激した。新鮮なIL-2を週に2回添加した。支持される場合、CD4+、CD8+、CD4+CD8αα+及びCD4+CD8αβ+TCR-形質導入T細胞を>99%の純度に対して、FACSAria II(BD)フローサイトメトリーを使用して選別した。選択後、TCR-形質導入T細胞を、急速増殖プロトコールを使用して2週間ごとに刺激した。CD8α変異体の発現レベルを2種の異なる抗CD8α抗体のクローン(クローンRPA-T8及びG42-8)を使用して、フローサイトメトリーによって測定した。トランスジェニックTCR発現及びCD4+集団の純度を、フローサイトメトリーによって、日常的に評価した。
フローサイトメトリーに使用される抗体は以下を含んだ:γδTCR-PE(クローンIMMU510、Beckman Coulter)、CD4-PE-Cy7(クローンRPA-T4、BD)、CD8α-APC(クローンRPA-T8、BD)、CD8α-PerCP-Cy5.5(クローンRPA-T8、Biolegend)、CD8α-FITC(クローンG42-8、BD)、及びCD8αβ-PE(クローン2ST8.5H7、BD)。NY-ESOl(HLA-A*02:0 SLLMWITQV)(配列番号433)R-PEで標識したPro5 MHC Pentamer(Proimmune)及びCMV(HLA-A*24:02 QYDPVAALF)(配列番号434)R-PEで標識したPro5 MHC Pentamer(Proimmune)を、製造業者の使用説明書に従って使用した。試料をFACSCanto-II及びLSRFortessaサイトメーター(BD)によって測定し、FACSDiva software(BD)で分析した。
HLAモノクローナル抗体の生成
モノクローナル抗体(mAb)を、脾臓細胞の標準的融合を実施してハイブリドーマを生成した後、SW480及びLCL-TMによるC57BL/6マウスの免疫化によって生成した。モノクローナル性は、アイソタイプ決定を、α-mIgG1 APC(Pierce)、α-mIgG2b RPE(Jackson)、α-mIgG2c dylight 405(Jackson)、及びα-mIgG3 PerCP(Jackson)を使用するフローサイトメトリーによって決定した後、2倍の限界希釈によるクローニングによって達成した。mAb産生として、ハイブリドーマのものを、無血清ハイブリドーマ培地中で1週間、1mL当たり約5×105から約8×105個の細胞で培養した。mAbを、製造業者の使用説明書に従って、プロテインG HP SpinTrapカラム(GE healthcare)を使用して精製した。
試料を4〜12%のBis-Tris ID SDS-PAGEゲル(BioRad)に2.5時間ランし、コロイド状クマジー色素G-250(Gel Code Blue Stain Reagent、 Thermo Scientific)で染色した。レーンを3つのバンドとして切り出し、還元のために6.5mMのジチオトレイトール(DTT)を用いて60℃で1時間、アルカリ化のために54mMのヨードアセトアミドを用いて30分間処理した。タンパク質を、トリプシン(Promega)を用いて37℃で終夜消化した。ペプチドを100%のアセトニトリルで抽出し、真空濃縮器で乾燥させた。
試料を10%のギ酸中で再構築し、Reprosil pur C18トラップカラム(100μm×2cm、 3μm)及びPoroshell 120 EC C18(Agilent Technologies)分析カラム(75μm×50cm、2.7μm)を備えた逆相(C18)で操作するAgilent 1290 Infinity System(Agilent Technologies)に連結したOrbitrap Q-Exactive Plus(ThermoFisher Scientific、Bremen)上のnano-LC-MS/MSによって分析した。100%の溶媒A(H2O中0.1%のFA)で10分間トラッピングした後、13%から40%で35分、40%から100%で3分の溶媒B(0.1%のFA、80%のACN)からなる段階勾配でペプチドを溶出した。Q-Exactive Plusを以下の設定を使用するデータ依存型獲得モードで操作した: 35 000解像度でフルスキャン自動利得制御(AGC)標的3e6;スキャン範囲375〜1600m/z;Orbitrapフルスキャン最大注入時間10ms; 17 500解像度でのMS2スキャンAGC標的5e4;最大注入 120ms;正規化した衝突エネルギー25;動的除外時間10秒;単離窓1.5mz;フルスキャン当たり10 MS2スキャン。
生のファイルをProteome Discoverer 1.4(バージョン1.4.1.14、ThermoScientific、Bremen、Germany)を使用して処理した。試料当たり3つのバンドの生ファイルを、Uniprotデータベース(Homo Sapiens、2015年4月)に対して、1回の検索で組み合わせた。以下のパラメータを使用した:システインのカルバミドメチル化を固定修飾として設定し、メチオニンの酸化を可変修飾として設定した。トリプシンを酵素として特定し、最大2回のミス切断を許容した。偽陽性率0.01を使用した。Proteome Discovererによって処理したデータセットをContaminant Repository for Affinity Purification(CRAPome)に提出し、特定したタンパク質をSignificance Analysis of INTeractome(SAINT)スコア、及び倍数変化スコアFC-A又はFC-Bによって選別した。使用した対照は、核細胞株の非特異的抗体で実施した対照免疫沈降から得た。SAINT確率が0.9より高いタンパク質をスコアの高い相互作用とみなした。最良の相互作用の最終的選択は、特異的抗体に対する細胞株の公知の応答に基づいた(Mellacheruvu D、 Wright Z、 Couzens AL、 Lambert JP、 St-Denis NA、 Li Tら The CRAPome:a contaminant repository for affinity purification-mass spectrometry data. Nat Methods. 2013年;10(8):730〜6頁)。
抗HLA-A*24:02により遺伝子操作されたαβT細胞の臨床的増殖
多数の形質導入されたT細胞を生成するために、急速増殖プロトコール(REP)を使用して増殖させるために細胞を誘導する。REPで使用する前に、T細胞は、抗CD3、抗CD28及びIL-2共に培養を開始し、上記で詳述したように、培養開始の2日後に形質導入する。細胞を75cm2のフラスコ中で37℃及び5%CO2で培養する。細胞を計数し、細胞の培養が保たれる時間を確認するために、2日ごとに、300IU/mLのIL-2を含む新鮮なT細胞培地中に、1mL当たり0.5×106個の濃度で懸濁する。
ELISPOTアッセイ
αβT細胞により再確立した腫瘍細胞認識における本明細書に記載のγδTCRの導入
腫瘍細胞によって特異的に誘発される抗原特異的応答を分析するために、γδTCRにより遺伝子操作されたT細胞又は疑似形質導入されたT細胞を、ELISPOTアッセイによって、DAUDI、SW480、EBV-LCL、又はPBMC細胞に対して特異的なIFN-γ放出について、最初に試験した。簡潔には、15、000個のFE11 TCRにより形質導入したT細胞又は疑似形質導入されたT細胞及び50,000個の標的細胞(比0.3:1)を、α-IFNγ抗体(クローン1-DlK)(Mabtech)で予めコーティングしたニトロセルロース底の96ウェルプレート(Millipore)中で18時間共培養した。プレートを洗浄し、第2のビオチン化抗IFNγ抗体(クローン7-B6-1)(Mabtech)、続いて、ストレプトアビジン-HRP(Mabtech)と共にインキュベートした。IFNγスポットをTMB基質(Sanquin)で可視化し、スポット数をELISPOT Analysis Software(Aelvis)を使用して定量した。腫瘍細胞とのインキュベーション後、γδTCRにより遺伝子操作されたT細胞は、抗原特異的方式で、多量のIFN-γサイトカインを分泌した、図1A及び図1B。結果は、γδTCRにより遺伝子操作されたT細胞が、特異的方式で腫瘍細胞を殺傷することができることを示唆する。
腫瘍細胞によって特異的に誘発されるHLA-A*24:02特異的応答を分析するために、γδTCRにより遺伝子操作されたT細胞を、ELISPOTアッセイにより、LCL-TM、DAUDI、U266 OPM2又はSW480に対して特異的なIFN-γ放出について試験した。腫瘍細胞とのインキュベーション後、γδTCRにより遺伝子操作されたT細胞は、HLA-A*24:02に特異的な方式で、大量のIFN-γサイトカインを分泌した、図2及び表3。結果は、γδTCRにより遺伝子操作されたT細胞がHLA-A*24:02陽性腫瘍細胞を殺傷することができることを示唆する。
ELISAアッセイ
アクチン重合の遮断は、COS7 HLA-A *24:02標的細胞認識を遮断する
標的腫瘍細胞の認識が腫瘍細胞表面のHLA-A*24:02のクラスター形成により媒介されるかどうかを評価するために、アクチン重合遮断アッセイを実施した。腫瘍細胞COS7-A*02、COS7-A*24、K562-A*02、K562-A*24、K562-WT及びPBMCを、γδTCR-FE11とのインキュベーションの前に、広く使用されたアクチン動態の阻害剤であるサイトカラシン D(CytoD)で処理した。結果は、アクチン重合の遮断が、γδTCR-FE11によるCOS7の認識を遮断することを示す、図3A及び図3B。
標的腫瘍細胞の認識が腫瘍細胞表面のHLA-A*24:02のクラスター形成により媒介されるかどうかを評価するために、共培養アッセイの前に、腫瘍細胞のパラホルムアルデヒド固定を実施した。腫瘍細胞COS7-A*02、COS7-A*24、K562-A*02、K562-A*24、K562-WT及びPBMCを、γδTCR-FE11とのインキュベーションの前に、パラホルムアルデヒドで処理した。結果は、γδTCR-FE11との共培養前の腫瘍細胞の固定がγδTCR-FE11による認識を阻害することを示す、図4A及び図4B。
本明細書に記載のポリペプチド構築物を発現する遺伝子操作された細胞の臨床投与及び評価
評価されるがんを有する患者は、末梢血単核球を単離するためにアフェレーシスを受ける。リンパ球を単離し、本明細書に記載のTCRを含むポリペプチド構築物をウイルスにより形質導入し、増殖し、免疫学的試験のためにアリコートを得る。T細胞投与の7及び6日前に、患者は、予備レジメン、すなわち、1時間にわたり、60mg/kg日×2日のシクロホスファミドのIVを受ける。細胞投与の7及び3日前に、患者は、予備レジメン、すなわち、30分にわたり、25mg/m2/日のフルダラビンのIVPBを毎日5日間受ける。準備レジメンの間、患者は、全血球計算(CBC)試験を毎日受ける。
定量的PCR
Q-PCRを使用し、T細胞注入前及び注入後の異なる時点で採取したPBMC中のγδTCR導入遺伝子を検出することによって、γδ修飾Tリンパ球に対するレトロウイルスの組込みを定量する。QIAamp DNA Blood Mini Kit(Qiagen)によるDNA抽出後に、ABI PRISM 7900HT Sequence Detection System(Applied Biosystems)を使用して、γδTCR導入遺伝子に特異的なプライマーとTaqManプローブ(Applied Biosystems)を用いて三連でDNAを増殖させる。ベースライン範囲を、ベースライン蛍光を超える10SDの閾値を有する、サイクル6から15に設定する。DNA標準物質を生成するために、γδTCR導入遺伝子カセットをコードするDNAプラスミドの連続希釈を使用する。
腫瘍クラスター形成の検出
0.5%のパラホルムアルデヒドを用いる4℃で1時間の穏やかな固定の前後に、新たに回収した腫瘍細胞を標識する。細胞懸濁液をリン酸緩衝生理食塩水(PBS、pH 7.4)中で2回洗浄した後、細胞ペレットを100μlのPBSに再懸濁させ、100μg/mlのFITC又はTRITCコンジュゲートmAbと共に4℃で40分間インキュベートする。免疫金標識前に第1の抗体としてFITCコンジュゲート抗体を使用することが、抗体結合をチェックするのに有用である。標識した細胞を冷却PBS中で2回洗浄し、この調製点で固定する。走査フォース顕微鏡(SFM)及び透過電子顕微鏡(TEM)測定のために、細胞懸濁液を、IgG Fc及び全分子をそれぞれ対象とする10μlのAurogamig G-30(Amersham;直径、30±3nm)又はポリクローナルヤギ抗マウス抗体を保有する10μlの金標識ヤギ抗マウスIg(Sigma Aldrich;直径、15μm±2nm)を用いてさらにインキュベートする。一部の実験では、IgG Fcに対するAurogamig G-15(Amersham;直径、15±1nm)を使用することもできる。氷上での40分のインキュベーション後、細胞を洗浄し、4℃で保存する。金ビーズの過剰な価数を、第2のmAb及び第2の金ビーズを適用する前に、多量のマウスIgGを添加することによって中和する。二価の抗体を用いる標識手順による受容体の人為的なクラスター形成の可能性は、適用される抗体ごとにFab断片を試験することによって排除される。さらに、標識の前後に、0.5%のパラホルムアルデヒド中で細胞を固定することは、結果に影響を及ぼさない。
フローサイトメトリーのエネルギー転移測定
HLAの二量体化を研究するために、細胞を、それぞれ、Alexa594-コンジュゲートα-HLA-A(ドナー)とAlexa647-コンジュゲートα-HLA-A(アクセプター)で標識した。ドナーの蛍光をFACS LSRFortessa flow cytometer(BD)を使用して測定し、ここで、二重標識した健常試料のドナーの蛍光を二重標識した悪性試料のものと比較した。FRET効率を、アクセプターの存在下で、ドナーの蛍光のわずかな減少から計算した。FRET効率を、Sebestyenと共同研究者(Sebestyen Z、Nagy P、Horvath G、Vamosi G、Debets R、Gratama JWら Long wavelength fluorophores and cell-by-cell correction for autofluorescence significantly improves the accuracy of flow cytometric energy transfer measurements on a dual-laser benchtop flow cytometer. Cytometry. 2002年;48(3):124〜35頁)による方程式を用いて計算し、ここで、ドナーの蛍光は488nmで励起し、576±26nmで検出され、アクセプターの蛍光は635nmで励起し、780±60nmで検出され、一方、FRET強度は488nmで励起し、780±60nmで検出された。異なる蛍光のチャネル間のスペクトル重複に対する補正係数は、非標識及び単一標識細胞で測定したデータから得られた。
CRISPRゲノム編集
HEK293FT細胞を、レンチウイルスヘルパー構築物VSVG and pspax2と一緒にβ2m(Sigma-Aldrich)を含有するレンチウイルス構築物を用いるFugene-HD(Promega)を使用してトランスフェクトした。LCL-TM細胞は、ウイルス上清により形質導入され、フローサイトメトリーによってノックダウンが確認された。gRNA配列(GAGTAGCGCGAGCACAGCTA)(配列番号436)のβ2m遺伝子特異的領域を、Zhang lab(http://crispr.mit.edu/)からのCRISPR設計ツールにより設計した。対照gRNAとして、eGFP遺伝子(GGAGCGCACCATCTTCTTCA)(配列番号437)を標的とした。
γδTCR様抗体と古典的HLA分子の役割
TCRリガンドを特定するために、TCR様抗体、すなわち、γδTCRと同じエピトープを認識する抗体を生成し、免疫沈降及び質量分析によってリガンドを特定するために使用した。これらの抗体を産生するために、C57BL/6マウスをγδTCRによって認識された完全細胞株SW480及びLCL-TMで免疫化し、その後、骨髄腫細胞にマウスのB細胞を融合させることによって、ハイブリドーマを生成した。これらのハイブリドーマを限界希釈によってクローニングし、そこから、抗体結合スクリーニングにおいて、γδTCR反応性腫瘍細胞に特異的に結合した抗体を生成したクローンを単離した(図8A)。抗体のリガンド特異性をさらに決定するために、γδTCR標的SW480及びLCL-TMをハイブリドーマ上清と共に前培養し、次に、共培養で使用してTEG011を刺激した。13個の抗体(又はハイブリドーマ上清)がTEG011の活性化を実質的に遮断したが、一方、少なくとも2つのクローンが、IFN-γELISpotによって測定した場合、LCL-TMの認識を阻害することなく、SW480の認識を部分的に阻害した(図8A)。これらのデータは、複数の産生された抗体が、γδTCRのリガンドへの結合を部分的又は完全に妨げることができることを示唆する。対照的に、ハイブリドーマはいずれも、WT1 RMFPNAPYL(配列番号435)(0201)ペプチドを負荷したSW480のWT1 TCRが形質導入されたαβΤ細胞による認識をブロックすることができる抗体を産生せず(図8B)、これは、T細胞活性化に、一般的に必要とされる分子への結合、例えば接着により、遮断が誘導されなかったことを示す。ハイブリドーマから、活性を完全に遮断する1つの抗体と活性を部分的に遮断する1つの抗体が、抗体の産生及び精製に関して選択された。これらの精製した抗体をストレプトアビジンビーズにカップリングさせ、次に、SW480細胞又はLCL-TM細胞のいずれかの細胞溶解液中でのリガンド免疫沈降のために使用した。ほとんどがMHCクラスI分子のパネルの特定において(表4)、両方の抗体で得られた質量分析は、一般的な仮定と対照的に、古典的HLA分子が、特定のγδTCRに対する腫瘍細胞の認識に関与することを示唆する。産生された抗体が古典的HLAに対して特異的であることを確認するために、本発明者らは、LABScreen Single Antigen HLA クラスIビーズを選択した抗体と共にインキュベートし、Luminexでビーズを測定してHLA特異性を決定した。図8Cは、本明細書に記載のポリペプチドの結合を完全に遮断する抗体は、亜群HLA-A対立遺伝子に対する制限された反応性を有し、一方、部分的に遮断する抗体は、LABScreenビーズに存在するすべてのHLAクラスIに対するより広い特異性を有することを示す。
本明細書に記載のγδTCRによって認識されるHLAの型をさらに狭めるために、EBV形質転換B細胞株(EBV-LCLs)の多量の回収物を多種多様なHLAハプロタイプを有するいくつかのファミリー系統から得た。TEG011を、LABScreenビーズ(図8C)によって示唆された複数の可能なHLA分子を網羅する7つの異なるCEPH EBV-LCL、Daudi及びLCL-TMと共にインキュベートし、IFN-γ放出を測定することによって反応性を評価した。TEG011の反応性を異なるHLA型と相関させることにより、HLA-A*02:01又はHLA-A*03:01ではなくHLA-A*24:02ハプロタイプ(図10A)が認識に関与することが示唆された。HLA-A*24:02が媒介する認識を正式に確認するために、本発明者らは、HLA- A*24:02又はHLA-A*02:01(対照)のいずれかをHLA陰性細胞株COS-7(アフリカミドリザルの腎臓の線維芽細胞様)及びK562(リンパ芽球の慢性骨髄性白血病)にレトロウイルスによって導入した。両方の細胞株で、HLA-A*02:01ではなく、HLA-A*24:02の導入によって、TEG011の顕著な活性化が生じた(図10B)。逆に、認識されたLCL(図11)内のβ2ミクログロブリン(β2m)の部分的CRISPR/Cas9 KOにより、期待された通り、TEG011の活性化が低減した。β2mの再導入は、標的細胞認識の再確立を導き、観察された効果がオフターゲットCRISPR/Cas9 KOによっては引き起こされたかったことを確認した。
本明細書に記載のγδTCRを含むポリペプチド構築物が、悪性細胞では発現されるが、健常細胞では発現されないHLA-A*24:02を選択的に認識する
認識がHLA-A*24:02陽性形質転換細胞に制限されるかどうかを評価するために、TEG011を、HLA- A*24:02に対して陽性又は陰性のいずれかである健常初代T細胞と共にインキュベートした。HLA-A*24:02陽性のCOS-7又はK562腫瘍細胞と対照的に、健常初代細胞は、それらがHLA-A*24:02に対して陽性である場合でさえも、TEG011によって認識されなかった(図12A)。さらに、EBV形質転換を使用することによって不死化されたHLA-A*24:02陽性B細胞は、TEG011を顕著に活性化し、一方、同じドナーの形質転換されていないPBMCは認識されず、このことは、HLA-A*24:02対立遺伝子の発現に加えて、悪性形質転換が、本明細書に記載のγδTCRの活性化に必須であることを示した(図12B)。
ポリペプチドの推定結合部位をさらにマッピングするために、HLA-A*24:02へのより高い相同性を有する、異なるHLAの上位型及びHLA型に分類される、HLA-A*24:02とHLA-A*02:01の間の構造上の非相同性、並びにこれらの異なるHLA型を網羅するCEPHライブラリー由来のEBV-LCLの範囲に対するTEG011の機能的活性(図13A)が使用された。反応性は、HLA-A*24:02陽性細胞に対して観察され、相同性の強力なHLA-A*24:03 EBV-LCL-71に対しては観察されなかった。配列アラインメント(図14B)により、位置168及び169のα2ヘリックスにおける2つのアミノ酸(それぞれ、アスパラギン及びグリシン)が、TEG011によるHLA-A*24:02の認識に使用されることが明らかとなった位置168及び169の推定結合部位の構造解析は、非常に近接したペプチド結合溝を示した(図14C)。HLA-A*24:02とHLA-A*02:01の間の配列アラインメントを図5に示す。
推定結合部位のペプチド結合溝への近接(図13C)により、本明細書に記載のγδTCRによるHLA-A*24:02の認識におけるペプチドの役割が評価された。TAP欠乏細胞株T2を、RYPLTFGWCF(配列番号438)(24:02)及びRMFPNAPYL(配列番号435)(02:01)ペプチドを負荷したか又は負荷していないHLA-A*24:02及びHLA-A*02:01(対照)により形質導入した。ペプチドによるHLAの負荷が成功したことを確認するために、T2細胞の表面のHLAの安定化を評価し、負荷したか又は負荷していないT2トランスフェクタントをTEG011と共にインキュベートした。ウイルスペプチドがHLAを安定化させることができたという事実にもかかわらず、HLA MFI、FE11 TCRの増加によって示されるように、T細胞は、負荷されていないか又は負荷されたHLA-A*24:02が形質導入されたT2細胞に対して反応せず(図14D)、このことは、HLA-A*24:02が単独で存在しても十分ではなく、内因的に提示されたペプチド又はペプチド群の提示が反応性を確立するために重要であることを示す。本明細書に記載のγδTCRのHLA-A*24:02結合がさらなるペプチドによって強化され得るという仮説を確認するために、TEG011が、CMV pp65 HLA-A*24:02拘束五量体と共にインキュベートした。対照である、それぞれ反応性の四量体又は五量体を有するWT1 αβ TCR-及びNY-ESO-1 αβTCRが形質導入されたT細胞は陽性に染色したが(図13E)、TEG011は、HLA-A*24:02拘束五量体単独では染色されなかった。
以前に記載したフローサイトメトリーを使用するForster共鳴エネルギー転移(FRET)。FRETデータは、HLAが、PBMCのような認識されない細胞上でホモ二量体化することを示すが、一方、HLA-A24:02陽性K562上では、ホモ二量体化は観察することができない(図13G)。HLA-A24:02の膜可動性がγδTCR-HLAによる認識にとって重要であるが、αβTCR-HLAによる認識には重要でないことを正式に試験するために、本発明者らは、標的細胞のパラホルムアルデヒド固定の効果を評価した。WT1 αβTCRが形質導入されたT細胞とWT1ペプチドが負荷された標的細胞の認識は、固定によって影響を受けなかったが、TEG011細胞及びHLA-A*24:02が形質導入された標的細胞による相互作用は完全に消失し、これは、区画化における差が存在することを示した(図13H)。
本明細書に記載のγδTCRは、悪性細胞では発現するが健常細胞では発現しないHLA-A*24:02を選択的に認識する
γδTCR-HLA相互作用が、古典的なHLA αβTCRの相互作用と実質的に異なることを示すために、共受容体の可能な役割を評価した。HLA-I拘束による1つの候補物質は、CD8ααであった。最初に、以前に報告された株におけるオリジナルクローンのCD8発現(図14A)が決定された。SW480、LCL-TM又はPBMC(対照)と共培養する前にのCD4及びCD8発現に関してγδTCRが形質導入されたαβTCR細胞を選別することによって、γδTCRが形質導入されたT細胞は、オリジナルクローンと同様に、CD8の同時発現に依存する(図14B)。FE11γδT細胞のクローンと対照的に、ほとんどのαβT細胞が、同時刺激を与えるためにCD8α及びCD8βのヘテロ二量体としてCD8を発現する。γδTCRが形質導入されたT細胞上のCD8αβヘテロ二量体の役割は、CD8α又はCD8β鎖のいずれかに対する遮断抗体を使用することによって評価された。CD8αだけでなく、CD8β遮断抗体も、SW480の認識を完全に阻害し(図14C)、このことは、CD8αα又はCD8αβのいずれかが、認識に対して非常に有益であることを示した。
本明細書に記載のポリペプチドに関連する配列
所望のHLA立体構造に選択的に結合する、本明細書に記載のポリペプチドに有用であり得るさらなる配列を作成するために、部位特異的突然変異誘発が、重複伸長PCR、Ho、S.N.ら、Site-directed mutagenesis by overlap extension using the polymerase chain reaction. Gene、1989年 77(1):51〜9頁、又はプルーフリーディングポリメラーゼ(Phusion;Bioke)を使用する、全体プラスミドの突然変異誘発、Miyazaki、K.、MEGA WHOP cloning:a method of creating random mutagenesis libraries via megaprimer PCR of whole plasmids. Methods Enzymol、2011年498: 399〜406頁によって実施される。変異は、Jγ1及びJδ1セグメント全体を含むCDR3γ及びCDR3δ領域の両方で実施される。変異したγ又はδTCR鎖は、レトロウイルスベクターpBulletにライゲートされ、シークエンシングされる。
固形悪性腫瘍又は血液悪性腫瘍のマウスモデル
NOD.Cg-Prkcdscid IL2rgtmlWjl/SzJ(NSG)マウスをJackson Laboratory(Bar Harbor、ME、USA)から入手し、NOD.Cg-Prkdc I12rg Tg(HLA-A24)3Dvs/Sz(NSG-A24)マウスは、Leonard D. Shultz(The Jackson Laboratory)によって用意された。すべてのマウスは、ユトレヒト大学のCentral Animal Facilityのspecific pathogen-free(SPF)飼育ユニットに収容された。実験は、地域の倫理委員会からの許可を得て、動物実験に関する現行のオランダの法律に従った後、行政のガイドラインに従って行う。マウスは、TEG又は疑似TCRが形質導入されたT細胞で処置した後、致死量以下の全身放射線照射と、それに続くヒト血液腫瘍細胞の注射又はヒト固形腫瘍細胞の移植を受ける。ルシフェラーゼ陽性腫瘍を生物ルミネセンスイメージングによって、in vivoで可視化する。マウスは、イソフルランで麻酔された後、ルシフェリン(Promega)のi.p.注射を受ける。生物ルミネセンスイメージを、第3世代の冷却GaAs高感度電荷結合素子カメラによって得て、Photo Visionソフトウェアで制御し、M3 Visionソフトウェアで解析する(すべての入手先はPhoton Imager;Biospace Laboratory、Paris、France)。腫瘍成長、無腫瘍生存及び全生存を使用して、疑似TCR T細胞と比較したTEG抗腫瘍活性を評価する。末梢血中のTEG持続をフローサイトメトリーによって毎週測定する。週に2回、体重測定を含む臨床症状をスコア化する。予め定義したヒトポイントに達する場合、又は実験が終了する場合、マウスは剖検及び病理学的スクリーニングのために安楽死させる。
Vδ1 γδTCRライブラリーの作成
RNeasyキット(Qiagen)を使用して健常ドナーのPBMCからMACS単離によって得たγδT細胞から、RNAを抽出する。δTCR及びγTCRに特異的なcDNAを、δTCR又はγTCRの3'定常領域に特異的なプライマーを使用して、Superscript(登録商標) II Reverse Transcriptase(Thermo fisher)を用いて合成する。Vδ1 TCR DNAを、Vδ1遺伝子に特異的な5'プライマーと3'定常領域プライマーを使用して増幅する。このDNAを、δTCR遺伝子と同じプロモーターの下で、ピューロマイシン耐性遺伝子を含有するレトロウイルス発現プラスミド中でライゲートする。同様の戦略をδTCR遺伝子について行う。Vγ2/4、Vγ3/5及びVγ8に遺伝子特異的な5'プライマーと3'定常領域プライマーを使用して、これらのγTCR遺伝子を増幅する。PCR産物を、γTCR遺伝子と同じプロモーターの下で、ネオマイシン耐性遺伝子を含有するレトロウイルス発現プラスミド中でライゲートする。ライゲーションミックスを使用して、ヒートショックプロトコールを使用して、化学コンピテント大腸菌(E.coli)DH5α細胞を形質転換する。形質転換した大腸菌を使用して、プラスミドDNAの抽出のために終夜培養物を接種する。
Phoenix ampho細胞を、Vδ1 TCR遺伝子及びVγ遺伝子を含有するレトロウイルス発現プラスミド並びにレトロウイルスヘルパープラスミドpHit60及びpColtGalVでトランスフェクトする。トランスフェクションの48時間後に、Jurkat細胞の形質導入のために、ウイルス含有培養培地を使用する。このプロセスをもう一度繰り返す。形質導入に成功したJurkat細胞を、800μg/mlのG418と1μg/mlのピューロマイシンを使用して選択する。さらなるγδTCR MACS単離を行い、対合したγ及びδTCR鎖を発現するJurkat細胞を含める。
Vδ1 γδTCRライブラリーを用いて形質導入したJurkat細胞をK562細胞と共に、1:3の比で終夜インキュベートする。細胞を、抗CD69-APC及び抗CD3-PEで染色し、フローサイトメトリーを使用して選別する。選別した非活性化Jurkat細胞(CD3+CD69-)を休ませ、HLA-A*24:02が形質導入されたK562細胞による終夜の刺激前の1週間増殖させる。細胞を、抗CD69-APC及び抗CD3-PEで再度染色し、CD3+CD69+細胞は、96ウェルプレートにおいて選別された単一細胞である。Vδ1 γδTCR Jurkatクローンを、K562-HLA-A*24:02に対する反応性及びK562細胞に対する非反応性について再度評価する。真にK562-HLA-A*24:02反応性であるVδ1 γδTCR Jurkatクローンをシークエンシングして、γ及びδTCR配列を決定する。
安定性試験:
本明細書に記載の少なくとも1つのポリペプチド又は細胞、例えば、本明細書に記載のポリペプチドを発現する遺伝子操作された細胞を含有する、本明細書に記載の組成物又は医薬組成物を、密封容器中、25℃又は4℃で保存し、容器を、30%、40%、50%、60%、70%、75%、80%、90%又は95%の相対湿度を有する雰囲気に置く。1カ月、2カ月、3カ月、6カ月、1年、1.5年、2年、2.5年又は3年後、少なくとも50%、60%、70%、80%又は90%の医薬組成物は、標準プロトコールによって決定されたままである。
Claims (127)
- ヒト白血球抗原(HLA)分子が標的細胞上の少なくとも1つのさらなるHLA分子と複合体化する場合、前記標的細胞上の前記HLA分子又はその部分に選択的に結合するポリペプチド構築物を含む組成物であって、前記ポリペプチド構築物が複合体化されていないHLA分子に結合せず、前記ポリペプチド構築物が細胞上で発現されるか又は合成される、組成物。
- 前記HLA分子が、HLA-A血清型又はそのバリアントである、請求項1に記載の組成物。
- 前記HLA-A血清型が、HLA-A*24である、請求項2に記載の組成物。
- 前記HLA-A*24が、HLA-A*24:02である、請求項3に記載の組成物。
- 前記複合体が、前記HLA分子のクラスター形成を含む、請求項1から4のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記複合体が、K-立体構造を含む、請求項1から4のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記K-立体構造が、同等の正常細胞と比較した場合、前記HLA分子の差次的な特有の分布又は差次的なクラスター形成のうちの少なくとも1つを含む、請求項6に記載の組成物。
- 前記ポリペプチド構築物が、少なくとも1つの共受容体に結合する、請求項1から7のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記少なくとも1つの共受容体が、CD8、CD4、CD28、CCR、及びCXCR4からなる群から選択される、請求項8に記載の組成物。
- 前記少なくとも1つの共受容体が、CD8である、請求項9に記載の組成物。
- 前記少なくとも1つの共受容体が、CD8アルファ又はCD8ベータのうちの少なくとも1つを含む、請求項10に記載の組成物。
- 前記標的細胞が、がん細胞である、請求項1から11のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記がん細胞が、前記HLA分子を異常に発現している、請求項12に記載の組成物。
- 前記異常な発現が、前記標的細胞上での前記K-立体構造を含み、前記異常な発現及び前記複合体化が、同等の正常細胞上には存在しない、請求項13に記載の組成物。
- 前記異常な発現が、同等の正常細胞上の異常に発現していないHLAと比較して、構造、可動性、フレキシビリティー、又は区画化のうちの少なくとも1つを含む、請求項13に記載の組成物。
- 前記複合体化が、フローサイトメトリー又は顕微鏡法によって検出される、請求項1から15のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記がん細胞が、前記同等の正常細胞と比較して、前記HLAを過剰発現している、請求項12から16のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記過剰発現が、フローサイトメトリーによって検出する場合、前記がん細胞の集団における約1%から約100%の発現を含む、請求項17に記載の組成物。
- 前記過剰発現が、免疫組織化学(IHC)分析による前記HLA分子の陽性検出を含む、請求項17又は18に記載の組成物。
- 前記ポリペプチド構築物が、免疫細胞上で発現される、請求項1から19のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記免疫細胞が、骨髄又はリンパ系統に由来する、請求項20に記載の組成物。
- 前記免疫細胞が、リンパ系統に由来する、請求項21に記載の組成物。
- リンパ系統由来の前記免疫細胞が、ナチュラルキラー(NK)細胞、B細胞、又はT細胞のうちの少なくとも1つである、請求項22に記載の組成物。
- 前記免疫細胞が、複数のT細胞である、請求項20から23のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記複数のT細胞が、遺伝子操作されたαβT細胞である、請求項24に記載の組成物。
- 前記免疫細胞が、前記ポリペプチド構築物を発現するようにウイルスによって改変されている、請求項20から25のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記免疫細胞が、前記ポリペプチド構築物を発現するようにウイルスによって改変されていない、請求項20から26のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記ポリペプチド構築物が、T細胞受容体(TCR)、抗体、キメラ抗原受容体(CAR)、B細胞受容体、及びそれらの任意の組合せのうちの少なくとも一部をコードする、請求項1から27のいずれか一項に記載の組成物。
- TCRの前記少なくとも一部が、遺伝子操作されたTCRである、請求項28に記載の組成物。
- 前記TCRが、γδTCRである、請求項28又は29に記載の組成物。
- 前記γδTCRが、γ9δ2TCR又はγ5δ1TCRである、請求項30に記載の組成物。
- 前記γδTCRが、前記免疫細胞にとって外因性である、請求項30又は31に記載の組成物。
- 前記免疫細胞が増殖される、請求項20から32のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記免疫細胞が、それを必要とする対象に投与される、請求項20から33のいずれか一項に記載の組成物。
- それを必要とする前記対象が、前記免疫細胞の前記投与前に、リンパ球枯渇レジメンを受けた、請求項34に記載の組成物。
- 前記リンパ球枯渇レジメンが、シクロホスファミド、フルダラビン、放射線、又はそれらの組合せの投与を含む、請求項35に記載の組成物。
- 前記ポリペプチド構築物が、γ-TCRのポリペプチド配列、δ-TCRのポリペプチド配列、それらのバリアント及び断片のうちの少なくとも1つを含む、請求項1から36のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記ポリペプチド構築物が、表2及び表6のリストから選択されるγ-TCRポリペプチド配列のCDR3領域、表2及び表5のリストから選択されるδ-TCRポリペプチド配列のCDR3領域、それらのバリアント及び断片を含む、請求項1から37のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記ポリペプチド構築物が、配列番号2、配列番号3、配列番号4のアミノ酸19〜309、配列番号5のアミノ酸21〜293及び配列番号6から配列番号428からなる群の配列から選択される配列と、少なくとも約80%、90%、95%、98%から、約99%までの配列同一性を有する配列を含む、請求項1から38のいずれか一項に記載の組成物。
- 少なくとも1つのさらなる治療剤と組み合わせて、それを必要とする前記対象に投与される、請求項1から39のいずれか一項に記載の組成物。
- 医薬組成物である、請求項1から40のいずれか一項に記載の組成物。
- a.請求項1から41のいずれか一項に記載の組成物と、
b.賦形剤、希釈剤、又は担体のうちの少なくとも1つと
を含む医薬組成物。 - 単位剤形で投与される、請求項40に記載の医薬組成物。
- 錠剤、液体剤、シロップ剤、経口製剤、静脈内製剤、鼻内製剤、皮下製剤、吸入可能な呼吸器製剤、坐剤、及びそれらの任意の組合せの形態である、請求項42又は43に記載の医薬組成物。
- 輸液剤の形態で投与される、請求項44に記載の医薬組成物。
- 前記医薬組成物の前記投与が、それを必要とする前記対象の疾患又は状態を少なくとも部分的に緩和する、請求項45に記載の医薬組成物。
- 前記緩和が、コンピュータ断層撮影(CT)スキャンにより測定された場合、少なくとも約30%の腫瘍サイズの低減を含む、請求項46に記載の医薬組成物。
- 前記緩和が、コンピュータ断層撮影(CT)スキャンにより測定された場合、腫瘍病変直径のベースライン測定値の変化が10%未満と測定されるように、腫瘍サイズを安定化させることを含む、請求項47に記載の医薬組成物。
- それを必要とする対象を処置する方法であって、少なくとも1つのさらなるヒト白血球抗原(HLA)分子と複合体化されたHLA分子に結合するポリペプチド構築物を含む有効量の医薬組成物を前記対象に投与する工程を含み、前記ポリペプチド構築物が、複合体化されていないHLA分子に結合しない、方法。
- 前記HLA分子が、HLA-A血清型のもの又はそのバリアントである、請求項49に記載の方法。
- 前記HLA-Aが、HLA-A*24である、請求項50に記載の方法。
- 前記HLA-A*24が、HLA-A*24:02である、請求項51に記載の方法。
- 前記ポリペプチド構築物が、γ-TCRポリペプチド配列、δ-TCRポリペプチド配列、それらのバリアント及び断片のうちの少なくとも1つを含む、請求項49から52のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ポリペプチド構築物が、表2及び表6のリストから選択されるγ-TCRポリペプチド配列のCDR3領域、表2及び表5のリストから選択されるδ-TCRポリペプチド配列のCDR3領域、それらのバリアント、及び断片を含む、請求項49から53のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ポリペプチド構築物が、配列番号2、配列番号3、配列番号4のアミノ酸19〜309、配列番号5のアミノ酸21〜293及び配列番号6から配列番号428からなる群の配列から選択される配列と、約80%、90%、95%、98%から、約99%までの配列同一性を有する配列を含む、請求項49から54のいずれか一項に記載の方法。
- サイトカイン、化学療法、放射線、又はそれらの組合せのうちの少なくとも1つを、それを必要とする前記対象に投与する工程をさらに含む、請求項49から55のいずれか一項に記載の方法。
- 前記サイトカインが、インターロイキン2である、請求項56に記載の方法。
- 前記化学療法が、シクロホスファミド又はフルダラビンのうちの少なくとも1つを含む、請求項56又は57に記載の方法。
- 前記ポリペプチド構築物が、凍結乾燥されている、請求項49から58のいずれか一項に記載の方法。
- アジュバント、希釈剤、担体、又はそれらの組合せをさらに含む、請求項49から59のいずれか一項に記載の方法。
- 異常なHLA-A*24発現を含む疾患を処置する方法であって、ヒト白血球抗原(HLA)-A*24の少なくとも一部に結合する第1の治療剤を投与する工程、及びそれに続いて前記第1の治療剤を再投与する工程と、第2の治療剤を投与する工程とのうちの少なくとも一方の工程を含む方法。
- 前記第1の治療剤が、T細胞受容体(TCR)、抗体、キメラ抗原受容体(CAR)、B細胞受容体、及びそれらの任意の組合せのうちの少なくとも一部を含む、請求項61に記載の方法。
- TCRの前記少なくとも一部が、αβTCR又はγδTCRである、請求項62に記載の方法。
- 前記TCRが、γδTCRである、請求項63に記載の方法。
- 前記第1の治療剤が、前記γδTCRを発現する遺伝子操作された細胞である、請求項61から64のいずれか一項に記載の方法。
- 前記遺伝子操作された細胞が、リンパ系統又は骨髄系統に由来する、請求項65に記載の方法。
- 前記遺伝子操作された細胞が、リンパ系統に由来し、ナチュラルキラー(NK)細胞、B細胞、又はT細胞から選択される、請求項66に記載の方法。
- 前記遺伝子操作された細胞が、T細胞である、請求項67に記載の方法。
- 前記第1の治療剤が、HLA-A*24が少なくとも1つのさらなるHLA分子と複合体化する場合、がん細胞に結合する、請求項61から68のいずれか一項に記載の方法。
- 前記再投与が、前記第1の治療剤を投与する工程の約24時間から約1年後に行われる、請求項61から69のいずれか一項に記載の方法。
- 定量PCR(qPCR)又はフローサイトメトリーのうちの少なくとも1つによって、前記第1の治療剤のレベルを検出する工程をさらに含む、請求項61から70のいずれか一項に記載の方法。
- 前記第2の治療剤が、化学療法剤、放射線療法、又は免疫療法剤からなる群から選択される、請求項61から71のいずれか一項に記載の方法。
- 前記第2の治療剤が、免疫療法剤である、請求項72に記載の方法。
- ヒト白血球抗原(HLA)分子が標的細胞上で少なくとも1つのさらなるHLA分子と複合体化する場合、前記標的細胞上の前記HLA分子又はその部分に選択的に結合するポリペプチド構築物をコードするゲノム変化を含む遺伝子操作された細胞であって、前記ポリペプチド構築物が、複合体化されていないHLA分子に結合しない、遺伝子操作された細胞。
- 前記HLAが、クラスI、クラスII、又はそれらの組合せを含む、請求項74に記載の遺伝子操作された細胞。
- 前記HLAが、クラスI(HLA-I)を含む、請求項75に記載の遺伝子操作された細胞。
- 前記HLA-Iが、HLA-Aを含む、請求項76に記載の遺伝子操作された細胞。
- 前記HLA-Aが、HLA-A*24である、請求項77に記載の遺伝子操作された細胞。
- 前記HLA-A*24対立遺伝子が、HLA-A*24:02を含む、請求項78に記載の遺伝子操作された細胞。
- 前記ゲノム変化が、前記ポリペプチド構築物のウイルスによる導入を含むノックインを含む、請求項74から79のいずれか一項に記載の遺伝子操作された細胞。
- 前記ウイルスによる導入が、レンチウイルス、レトロウイルス、アデノウイルス、及びこれらの任意の組合せからなる群から選択されるウイルスを含む、請求項80に記載の遺伝子操作された細胞。
- 前記ウイルスによる導入が、レトロウイルスを含む、請求項81に記載の遺伝子操作された細胞。
- 前記ポリペプチド構築物が、少なくとも1つのγδTCR又はその断片若しくはバリアントを含む、請求項74から82のいずれか一項に記載の遺伝子操作された細胞。
- 前記γδTCRが、表2及び表6のリストから選択されるγ-TCRポリペプチド配列、表2及び表5のリストから選択されるδTCRポリペプチド配列のCDR3領域、それらのバリアント及び断片を含む、請求項83に記載の遺伝子操作された細胞。
- 前記ポリペプチド構築物が、少なくとも1つのさらなるペプチド及び/又は少なくとも1つの共受容体の存在下で、前記標的細胞上の前記HLAに選択的に結合する、請求項74から84のいずれか一項に記載の遺伝子操作された細胞。
- 前記少なくとも1つの共受容体が、CD8、CD4、CD28、CCR、及びCXCR4からなる群から選択される、請求項85に記載の遺伝子操作された細胞。
- 前記少なくとも1つの共受容体が、CD8である、請求項86に記載の遺伝子操作された細胞。
- 前記少なくとも1つの共受容体が、CD8アルファ又はCD8ベータの少なくとも1つを含む、請求項87に記載の遺伝子操作された細胞。
- 請求項74から88のいずれか一項に記載の遺伝子操作された細胞を含む細胞の集団。
- 前記遺伝子操作された細胞の約60%から約100%が、前記ポリペプチド構築物を発現している、請求項89に記載の集団。
- 前記遺伝子操作された細胞が、複数のαβT細胞である、請求項89又は90に記載の集団。
- 前記集団がそれを必要とする対象に投与される場合、がんが制御、低減、又は排除される、請求項89から91のいずれか一項に記載の集団。
- 前記集団がそれを必要とする対象に投与される場合、ウイルス感染が、制御、低減、又は排除される、請求項89から92のいずれか一項に記載の集団。
- 前記投与が、コンピュータ断層撮影(CT)スキャンにより測定された場合、腫瘍サイズを少なくとも30%低減するのに効果的である、請求項93に記載の集団。
- 前記投与が、コンピュータ断層撮影(CT)スキャンにより測定された場合、腫瘍病変直径のベースライン測定値の10%未満の変化と測定されるように、腫瘍サイズを安定化させるのに効果的である、請求項93に記載の集団。
- 約5×104から約1×1012個の細胞が、それを必要とする前記対象に投与される、請求項92から95のいずれか一項に記載の集団。
- 前記投与が、それを必要とする前記対象の寿命を、未処置の対象と比較して約1週間から約50年間延長する、請求項92から96のいずれか一項に記載の集団。
- 前記遺伝子操作された細胞が、抗体の結合によって阻害される、請求項89から97のいずれか一項に記載の集団。
- 前記抗体の結合が、前記遺伝子操作された細胞の前記投与に関連する毒性を低減する、請求項98に記載の集団。
- 配列番号2、配列番号3、配列番号4のアミノ酸19〜309、又は配列番号5のアミノ酸21〜293のうちの少なくとも1つのポリペプチド配列をコードする配列と少なくとも90%、95%、97%又は99%同一である配列を含むポリ核酸。
- 配列番号2、配列番号3、配列番号4のアミノ酸19〜309、又は配列番号5のアミノ酸21〜293のうちの少なくとも1つと少なくとも95%、96%、97%、98%、又は99%同一である受容体配列を含む遺伝子操作された細胞。
- 配列番号2、配列番号3、配列番号4のアミノ酸19〜309、配列番号5のアミノ酸21〜293及び配列番号6から配列番号428のうちの少なくとも1つと少なくとも95%、96%、97%、98%、又は99%同一である配列を有する受容体の少なくとも一部を含む遺伝子操作された細胞。
- 増殖されて遺伝子操作された細胞の集団になっている、請求項102に記載の遺伝子操作された細胞。
- 遺伝子操作された細胞の前記集団が、医薬組成物に製剤化されている、請求項103に記載の遺伝子操作された細胞。
- ヒト白血球抗原(HLA)分子が標的細胞上の少なくとも1つのさらなるHLA分子と複合体化する場合、前記標的細胞上の前記HLA分子又はその部分に選択的に結合するポリペプチドであって、複合体化されていないHLA分子に結合しない、ポリペプチド。
- 前記HLA分子が、HLA-A血清型又はそのバリアントであり、好ましくは、前記HLA-A血清型がHLA-A*24であり、より好ましくは、前記HLA-A*24がHLA-A*24:02である、請求項105に記載のポリペプチド。
- 前記標的細胞が、がん細胞であり、好ましくは、前記がん細胞が、前記HLA分子を異常に発現する、請求項105又は106に記載のポリペプチド。
- CDR3領域を含むδT細胞受容体鎖又はその部分であり、前記δT細胞受容体鎖又はその部分が、配列番号3、配列番号5のアミノ酸21〜293、又は配列番号6から237のアミノ酸配列のいずれか1つと少なくとも60%の配列同一性又は類似性を含むアミノ酸配列によって表される、請求項105から107のいずれか一項に記載のポリペプチド。
- CDR3領域を含むγT細胞受容体鎖又はその部分であり、前記δT細胞受容体鎖又はその部分が、配列番号2、配列番号4のアミノ酸19〜309、又は配列番号238から428のアミノ酸のいずれか1つと少なくとも60%の配列同一性又は類似性を含むアミノ酸配列によって表される、請求項105から107のいずれか一項に記載のポリペプチド。
- a.請求項108に規定のδT細胞受容体鎖又はその部分、及び
b.請求項109に規定のγT細胞受容体鎖又はその部分
を含むT細胞受容体(TCR)、好ましくは、遺伝子操作されたTCR。 - 請求項105から109のいずれか一項に記載のポリペプチド又は請求項110に記載のTCRをコードする核酸分子。
- 請求項111に記載の核酸分子を含む核酸構築物。
- 請求項112に記載の核酸構築物を含む細胞。
- 医薬として使用するための、請求項105から109のいずれか一項に記載のポリペプチド、請求項110に記載のTCR、請求項111に記載の核酸分子、請求項112に記載の核酸構築物又は請求項113に記載の細胞。
- がん又は感染に対する医薬として使用するための、請求項105から109のいずれか一項に記載のポリペプチド、請求項110に記載のTCR、請求項111に記載の核酸分子、請求項112に記載の核酸構築物又は請求項113に記載の細胞。
- 請求項74から88のいずれか一項に記載の遺伝子操作された細胞、又は請求項113に記載の細胞の投与に関連する毒性を低減する方法であって、少なくとも1つの抗体又はその部分の、それを必要とする対象への投与を含む、方法。
- 前記抗体が、遮断抗体又は中和抗体である、請求項116に記載の方法。
- 前記抗体又はその部分が、前記遺伝子操作された細胞又は前記細胞の、HLA-A*24:02を発現する細胞への結合を阻害する、請求項116又は117に記載の方法。
- 前記HLA-A*24:02を発現する細胞が、がん細胞又は同等の正常細胞のうちの少なくとも1つである、請求項118に記載の方法。
- 少なくとも1つの抗体又はその部分の前記投与が、それを必要とする前記対象のサイトカイン放出症候群(CRS)、B細胞形成不全、及び腫瘍崩壊症候群(TLS)のうちの少なくとも1つのレベルを低減する、請求項116から119のいずれか一項に記載の方法。
- 前記少なくとも1つの抗体が、前記HLA-A*24:02に完全に又は部分的に結合する、請求項116から120のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗体が、ヒト抗体、ヒト化抗体、又はその断片若しくはバリアントである、請求項121に記載の方法。
- 前記バリアントが、scFv又はscFabである、請求項122に記載の方法。
- 所定の相対湿度を有する雰囲気中で、所定の時間、25℃又は4℃で密封容器中に保存した場合に、活性を保持する、請求項1から48のいずれか一項に記載の組成物又は医薬組成物。
- 前記所定の相対湿度が、30%、40%、50%、60%、70%、75%、80%、90%又は95%の相対湿度である、請求項124に記載の組成物又は医薬組成物。
- 前記所定の時間が、少なくとも1カ月、2カ月、3カ月、6カ月、1年、1.5年、2年、2.5年又は3年である、請求項124又は125に記載の組成物又は医薬組成物。
- 少なくとも1つのさらなるHLA分子と複合体化するHLA分子への結合によって決定する場合、少なくとも50%、60%、70%、80%又は90%の活性を保持する、請求項124から126のいずれか一項に記載の組成物又は医薬組成物。
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP16173986 | 2016-06-10 | ||
EP16173970.1 | 2016-06-10 | ||
EP16173986.7 | 2016-06-10 | ||
EP16173970 | 2016-06-10 | ||
PCT/EP2017/064323 WO2017212072A1 (en) | 2016-06-10 | 2017-06-12 | Human leukocyte antigen restricted gamma delta t cell receptors and methods of use thereof |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2019525898A true JP2019525898A (ja) | 2019-09-12 |
JP2019525898A5 JP2019525898A5 (ja) | 2020-07-27 |
Family
ID=59101448
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2018564945A Pending JP2019525898A (ja) | 2016-06-10 | 2017-06-12 | ヒト白血球抗原拘束ガンマデルタt細胞受容体及びその使用方法 |
Country Status (7)
Country | Link |
---|---|
US (4) | US11596654B2 (ja) |
EP (3) | EP4099015A1 (ja) |
JP (1) | JP2019525898A (ja) |
KR (1) | KR102489954B1 (ja) |
CN (1) | CN109997041B (ja) |
CA (2) | CA3026180A1 (ja) |
WO (2) | WO2017212074A1 (ja) |
Families Citing this family (18)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US9891211B2 (en) | 2012-03-28 | 2018-02-13 | Gadeta B.V. | Gamma 9 delta 2 T cell receptors |
EP4099015A1 (en) | 2016-06-10 | 2022-12-07 | Gadeta B.V. | Novel method for identifying deltat-cell (or gammat-cell) receptor chains or parts thereof that mediate an anti-tumour or an anti-infective response |
WO2019156566A1 (en) * | 2018-02-12 | 2019-08-15 | Umc Utrecht Holding B.V. | Bispecific molecules comprising gamma-delta tcr and t-cell or nk cell binding domain |
AU2019260577B2 (en) * | 2018-04-23 | 2023-02-02 | Commscope Technologies Llc | Telecommunications enclosure with modular locking system |
WO2019219979A1 (en) | 2018-05-18 | 2019-11-21 | Umc Utrecht Holding B.V. | Compositions and methods for cell targeting therapies |
UY38427A (es) | 2018-10-26 | 2020-05-29 | Novartis Ag | Métodos y composiciones para terapia con células oculares |
EP4142879A1 (en) | 2020-04-27 | 2023-03-08 | Novartis AG | Methods and compositions for ocular cell therapy |
JP2024500985A (ja) | 2020-12-23 | 2024-01-10 | ガデタ・ベー・フェー | 双方向シグナル伝達活性を有するキメラ膜貫通タンパク質 |
CN113046320B (zh) * | 2021-02-19 | 2023-04-14 | 中国医学科学院基础医学研究所 | 胞外段为Vδ1(GTM)Vγ4的CAR分子及表达该分子的CAR-T细胞及其用途 |
EP4059955A1 (en) | 2021-03-19 | 2022-09-21 | Medizinische Hochschule Hannover | Hla-dr-specific gamma delta tcr constructs and use thereof |
WO2022214707A1 (en) | 2021-04-09 | 2022-10-13 | Gadeta B.V. | Cellular reporter and methods of using the same |
WO2022258606A1 (en) | 2021-06-07 | 2022-12-15 | Gadeta B.V. | Delta T-cell or Gamma T-cell receptor chains or parts thereof that mediate an anti-tumour or anti-infective response |
CN117980326A (zh) | 2021-07-14 | 2024-05-03 | 2赛文缇生物公司 | 与来自抗体的结合结构域融合的经工程化的t细胞受体 |
WO2023196996A2 (en) | 2022-04-08 | 2023-10-12 | 2Seventy Bio, Inc. | Multipartite receptor and signaling complexes |
WO2023227594A1 (en) | 2022-05-24 | 2023-11-30 | Gadeta Bv | Novel deltat-cell receptor chains, gammat-cell receptor chains, or parts thereof |
WO2023237541A1 (en) | 2022-06-07 | 2023-12-14 | Gadeta B.V. | Delta t-cell or gamma t-cell receptor chains or parts thereof that mediate an anti-tumour or anti-infective response |
WO2023242434A1 (en) | 2022-06-17 | 2023-12-21 | Gadeta B.V. | Modified immune cells |
US20240075068A1 (en) * | 2022-07-15 | 2024-03-07 | Gadeta B.V. | Novel soluble gamma T-cell (or soluble delta T-cell) receptor chains (or soluble gammadelta T-cell receptors) or fragments thereof that mediate an anti-tumour or an anti-infective response |
Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1999058557A2 (en) * | 1998-05-11 | 1999-11-18 | Isis Innovation Limited | Dimers of the hla-b27 heavy chain extracellular domain and uses thereof |
JP2009508517A (ja) * | 2005-09-22 | 2009-03-05 | コーエン,イルン,アール | T細胞受容体定常ドメインの免疫原性断片及びそれに由来するペプチド |
WO2014179202A1 (en) * | 2013-05-02 | 2014-11-06 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Methods for diagnosis of celiac disease |
WO2015063069A1 (en) * | 2013-10-28 | 2015-05-07 | Benjamin Felder | Chimeric antigen receptors with antigen binding domains derived from gamma delta t cell receptors |
WO2015174439A1 (ja) * | 2014-05-13 | 2015-11-19 | 中外製薬株式会社 | 免疫抑制機能を有する細胞に対するt細胞リダイレクト抗原結合分子 |
Family Cites Families (53)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR901228A (fr) | 1943-01-16 | 1945-07-20 | Deutsche Edelstahlwerke Ag | Système d'aimant à entrefer annulaire |
US5260223A (en) * | 1986-07-03 | 1993-11-09 | President & Fellows Of Harvard College | Methods for detection of human gamma, γ T cell receptor |
CA2018248A1 (en) | 1989-06-07 | 1990-12-07 | Clyde W. Shearman | Monoclonal antibodies against the human alpha/beta t-cell receptor, their production and use |
US5585362A (en) | 1989-08-22 | 1996-12-17 | The Regents Of The University Of Michigan | Adenovirus vectors for gene therapy |
US5350674A (en) | 1992-09-04 | 1994-09-27 | Becton, Dickinson And Company | Intrinsic factor - horse peroxidase conjugates and a method for increasing the stability thereof |
FR2698880B1 (fr) | 1992-11-25 | 1995-02-24 | Inst Nat Sante Rech Med | Procédé de production de récepteurs T solubles, produits ainsi obtenus et leur utilisation dans des compositions diagnostiques ou thérapeutiques. |
US5962271A (en) | 1996-01-03 | 1999-10-05 | Cloutech Laboratories, Inc. | Methods and compositions for generating full-length cDNA having arbitrary nucleotide sequence at the 3'-end |
US6207455B1 (en) | 1997-05-01 | 2001-03-27 | Lung-Ji Chang | Lentiviral vectors |
NZ500740A (en) | 1997-05-13 | 2001-02-23 | Univ North Carolina | Recombinant lentivirus-based gene transfer vectors comprising 3 vectors from Equine Infectious Anemia Virus (EIAV) |
US5994136A (en) | 1997-12-12 | 1999-11-30 | Cell Genesys, Inc. | Method and means for producing high titer, safe, recombinant lentivirus vectors |
US6218181B1 (en) | 1998-03-18 | 2001-04-17 | The Salk Institute For Biological Studies | Retroviral packaging cell line |
ID28040A (id) | 1998-05-19 | 2001-05-03 | Avidex Ltd | Reseptor sel t yang dapat larut |
DE19909769A1 (de) | 1999-03-05 | 2000-09-07 | Bundesrepublik Deutschland Let | Von SIVagm abgeleitete lentivirale Vektoren, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Genübertragung in Säugerzellen |
JP2001332430A (ja) | 2000-05-22 | 2001-11-30 | Murata Mfg Co Ltd | トランス |
AU2001292842A1 (en) | 2000-09-19 | 2002-04-02 | Diadexus, Inc. | Compositions and methods relating to prostate specific genes and proteins |
KR100669065B1 (ko) * | 2001-04-03 | 2007-01-15 | 다카라 바이오 가부시키가이샤 | 세포상해성 t 림프구 |
US6905827B2 (en) * | 2001-06-08 | 2005-06-14 | Expression Diagnostics, Inc. | Methods and compositions for diagnosing or monitoring auto immune and chronic inflammatory diseases |
US7745140B2 (en) | 2002-01-03 | 2010-06-29 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Activation and expansion of T-cells using an engineered multivalent signaling platform as a research tool |
WO2003060097A2 (en) | 2002-01-10 | 2003-07-24 | National Jewish Medical And Research Center | USE OF SOLUBLE Ϝδ T CELL RECEPTORS FOR REGULATING T CELL FUNCTION |
MXPA05001933A (es) | 2002-08-19 | 2005-04-28 | Genentech Inc | Composiciones y metodos para el diagnostico y tratamiento de tumores. |
CA2518101A1 (en) * | 2003-03-03 | 2005-06-09 | Genentech, Inc. | Compositions and methods for the treatment of systemic lupus erythematosis |
US7892745B2 (en) * | 2003-04-24 | 2011-02-22 | Xdx, Inc. | Methods and compositions for diagnosing and monitoring transplant rejection |
JP4516916B2 (ja) * | 2003-07-11 | 2010-08-04 | 昇志 佐藤 | リビン由来のhla−a24結合性癌抗原ペプチド |
WO2005019258A2 (en) * | 2003-08-11 | 2005-03-03 | Genentech, Inc. | Compositions and methods for the treatment of immune related diseases |
US20050249743A1 (en) * | 2004-01-12 | 2005-11-10 | Thierry Boon-Falleur | Isolated peptides which bind to HLA-A24 molecules and uses thereof |
US20050255105A1 (en) | 2004-03-22 | 2005-11-17 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Severe myelin deficits induced by self-reactive gamma delta T cells |
EP1765988B1 (en) | 2004-05-27 | 2017-09-20 | The Trustees of The University of Pennsylvania | Novel artificial antigen presenting cells and uses therefor |
WO2006026051A2 (en) * | 2004-08-03 | 2006-03-09 | The Government Of The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Selections of genes and methods of using the same for diagnosis, prognosis and for targeting the therapy of neuroblastoma |
GB0425732D0 (en) | 2004-11-23 | 2004-12-22 | Avidex Ltd | Gamma-delta t cell receptors |
GB0506760D0 (en) * | 2005-04-01 | 2005-05-11 | Avidex Ltd | High affinity HIV TCRS |
CN101273122A (zh) | 2005-08-08 | 2008-09-24 | 塔博尔山圣拉弗尔基金中心 | 普通γ链细胞因子在记忆T淋巴细胞的显影、分离和遗传修饰中的应用 |
ATE461214T1 (de) * | 2005-09-05 | 2010-04-15 | Immatics Biotechnologies Gmbh | Tumor-assoziierte peptide, welche an unterschiedliche menschliche leukozytenantigene der klasse ii binden |
US20080131415A1 (en) | 2006-11-30 | 2008-06-05 | Riddell Stanley R | Adoptive transfer of cd8 + t cell clones derived from central memory cells |
CN102083979B (zh) | 2008-05-09 | 2015-01-07 | 新加坡科技研究局 | Hbv表位反应性外源t细胞受体(tcr)及其用途 |
CN102272153B (zh) | 2008-11-24 | 2015-04-15 | 德国慕尼黑亥姆霍兹研究中心健康和环境有限公司 | 高亲和力t细胞受体及其应用 |
WO2010087335A1 (ja) | 2009-01-27 | 2010-08-05 | 学校法人産業医科大学 | T細胞抗原受容体遺伝子、受容体α鎖及びβ鎖発現用ベクター並びに細胞障害性T細胞 |
US20120258532A1 (en) | 2009-11-02 | 2012-10-11 | Spencer H Trent | Drug resistant immunotherapy for treatment of a cancer |
CN102453701B (zh) | 2010-10-26 | 2014-08-13 | 中国医学科学院基础医学研究所 | 基因修饰CDR3δ移植型γδT淋巴细胞及其抑癌用途 |
US20150353643A1 (en) | 2013-09-24 | 2015-12-10 | Universite De La Mediterranee - Aix-Marseille Ii | Anti-cd277 antibodies and uses thereof |
KR101551555B1 (ko) | 2011-03-17 | 2015-09-08 | 밀테니 비오텍 게앰베하 | Tcr 알파/베타가 고갈된 세포 제제 |
CN102532269B (zh) * | 2011-05-16 | 2014-07-09 | 中国医学科学院基础医学研究所 | γδT淋巴细胞中δ1链互补决定域3的优势序列及其TCR受体转染细胞与应用 |
ES2643387T3 (es) | 2011-05-19 | 2017-11-22 | Instituto De Medicina Molecular | Estirpe celular de linfocitos que comprende células gama-delta, composición y método de producción de la misma |
ES2888651T3 (es) | 2011-07-29 | 2022-01-05 | Univ Pennsylvania | Receptores de conmutación coestimulantes |
US9891211B2 (en) | 2012-03-28 | 2018-02-13 | Gadeta B.V. | Gamma 9 delta 2 T cell receptors |
AU2013329186B2 (en) | 2012-10-10 | 2019-02-14 | Sangamo Therapeutics, Inc. | T cell modifying compounds and uses thereof |
CN106103711A (zh) * | 2013-11-21 | 2016-11-09 | 组库创世纪株式会社 | T细胞受体和b细胞受体库分析系统及其在治疗和诊断中的应用 |
KR20220119176A (ko) | 2014-02-04 | 2022-08-26 | 카이트 파마 인코포레이티드 | B 세포 악성종양 및 다른 암을 치료하는데 유용한 자가 t 세포 및 그의 조성물의 생산 방법 |
JPWO2016195086A1 (ja) | 2015-06-05 | 2018-03-29 | 株式会社メディネット | アレルギー性疾患の治療薬 |
CN105296431B (zh) * | 2015-11-26 | 2018-10-09 | 北京佳德和细胞治疗技术有限公司 | 肿瘤结合特异性γδTCR基因修饰的αβT细胞及其抑癌用途 |
US20190040381A1 (en) | 2015-12-04 | 2019-02-07 | St. Jude Children's Research Hospital, Inc. | Cloning and expression system for t-cell receptors |
EP4099015A1 (en) | 2016-06-10 | 2022-12-07 | Gadeta B.V. | Novel method for identifying deltat-cell (or gammat-cell) receptor chains or parts thereof that mediate an anti-tumour or an anti-infective response |
AU2018231405B2 (en) * | 2017-03-07 | 2024-02-08 | Universität Basel | MR1 restricted T cell receptors for cancer immunotherapy |
CA3063807A1 (en) | 2017-05-18 | 2018-11-22 | Umc Utrecht Holding B.V. | Compositions and methods for cell targeting therapies |
-
2017
- 2017-06-12 EP EP22174852.8A patent/EP4099015A1/en active Pending
- 2017-06-12 EP EP17732050.4A patent/EP3469361A1/en active Pending
- 2017-06-12 CA CA3026180A patent/CA3026180A1/en active Pending
- 2017-06-12 WO PCT/EP2017/064325 patent/WO2017212074A1/en unknown
- 2017-06-12 KR KR1020197000215A patent/KR102489954B1/ko active IP Right Grant
- 2017-06-12 JP JP2018564945A patent/JP2019525898A/ja active Pending
- 2017-06-12 CN CN201780048585.6A patent/CN109997041B/zh active Active
- 2017-06-12 WO PCT/EP2017/064323 patent/WO2017212072A1/en unknown
- 2017-06-12 CA CA3027124A patent/CA3027124A1/en active Pending
- 2017-06-12 EP EP17733994.2A patent/EP3469362A1/en active Pending
-
2018
- 2018-12-10 US US16/215,452 patent/US11596654B2/en active Active
- 2018-12-10 US US16/215,456 patent/US11166984B2/en active Active
-
2020
- 2020-12-17 US US17/124,667 patent/US20210177901A1/en active Pending
-
2023
- 2023-02-17 US US18/170,776 patent/US20230248770A1/en active Pending
Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1999058557A2 (en) * | 1998-05-11 | 1999-11-18 | Isis Innovation Limited | Dimers of the hla-b27 heavy chain extracellular domain and uses thereof |
JP2009508517A (ja) * | 2005-09-22 | 2009-03-05 | コーエン,イルン,アール | T細胞受容体定常ドメインの免疫原性断片及びそれに由来するペプチド |
WO2014179202A1 (en) * | 2013-05-02 | 2014-11-06 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Methods for diagnosis of celiac disease |
WO2015063069A1 (en) * | 2013-10-28 | 2015-05-07 | Benjamin Felder | Chimeric antigen receptors with antigen binding domains derived from gamma delta t cell receptors |
WO2015174439A1 (ja) * | 2014-05-13 | 2015-11-19 | 中外製薬株式会社 | 免疫抑制機能を有する細胞に対するt細胞リダイレクト抗原結合分子 |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
EUR.J.IMMUNOL, vol. 20, JPN5019005307, 1990, pages 1429 - 1433, ISSN: 0004709204 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US20230248770A1 (en) | 2023-08-10 |
US20190209613A1 (en) | 2019-07-11 |
WO2017212072A1 (en) | 2017-12-14 |
KR20190039397A (ko) | 2019-04-11 |
WO2017212074A1 (en) | 2017-12-14 |
US20210177901A1 (en) | 2021-06-17 |
CN109997041A (zh) | 2019-07-09 |
CA3027124A1 (en) | 2017-12-14 |
EP3469362A1 (en) | 2019-04-17 |
US11166984B2 (en) | 2021-11-09 |
US11596654B2 (en) | 2023-03-07 |
EP3469361A1 (en) | 2019-04-17 |
CN109997041B (zh) | 2022-10-28 |
CA3026180A1 (en) | 2017-12-14 |
EP4099015A1 (en) | 2022-12-07 |
US20190169260A1 (en) | 2019-06-06 |
KR102489954B1 (ko) | 2023-01-19 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US20230248770A1 (en) | Human leukocyte antigen restricted gamma delta t cell receptors and methods of use thereof | |
US11946054B2 (en) | Modulating expression of polypeptides via new gene switch expression systems | |
CN110191898B (zh) | Cd33特异性嵌合抗原受体 | |
CN108884140B (zh) | 修饰的嵌合受体及相关组合物和方法 | |
AU2019203823A1 (en) | CS1-specific chimeric antigen receptor engineered immune effector cells | |
JP7447388B2 (ja) | 感染性疾患の治療のための共受容体システム | |
KR20170087514A (ko) | 입양 세포 치료를 위한 방법 및 조성물 | |
KR20200099132A (ko) | 조작된 세포의 치료적 조성물을 생성하기 위한 프로세스 | |
KR20230016183A (ko) | 키메라 항원 수용체를 발현하는 바이러스 특이적 면역 세포 | |
JP2021522790A (ja) | ホスホリパーゼa2受容体キメラ自己受容体t細胞の組成物および方法 | |
KR20210057750A (ko) | 암 면역치료요법을 위한 mr1 제한된 t 세포 수용체 | |
CN118055944A (zh) | 调节Bcl-2增强嵌合抗原受体癌症免疫疗法功效 | |
TWI840351B (zh) | T細胞受體及表現其之工程化細胞 | |
JP7308750B2 (ja) | 耐性を誘導するための操作された細胞 | |
EP4330379A2 (en) | Virus-specific immune cells expressing chimeric antigen receptors | |
EP4382913A2 (en) | Modulating expression of polypeptides via new gene switch expression systems | |
TW202005658A (zh) | T細胞受體及表現其之工程化細胞 | |
Barbaro et al. | A New Strategy of Tumor Vaccination Based on Mammary Adenocarcinoma Cells Transduced with the MHC Class II Transactivator CIITA. L. Mortara1, P. Castellani2, R. Meazza3, G. Tosi1, A. De |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20200612 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20200612 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20210705 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20211001 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20220221 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20220510 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20220829 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20221128 |
|
C60 | Trial request (containing other claim documents, opposition documents) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: C60 Effective date: 20221128 |
|
A911 | Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911 Effective date: 20221205 |
|
C21 | Notice of transfer of a case for reconsideration by examiners before appeal proceedings |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: C21 Effective date: 20221212 |
|
A912 | Re-examination (zenchi) completed and case transferred to appeal board |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A912 Effective date: 20230210 |
|
C211 | Notice of termination of reconsideration by examiners before appeal proceedings |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: C211 Effective date: 20230220 |