KR102258469B1 - 불충분한 점막 수화에 의해 유발되는 질환의 치료에 유용한 클로로-피라진 카르복스아미드 유도체 - Google Patents

불충분한 점막 수화에 의해 유발되는 질환의 치료에 유용한 클로로-피라진 카르복스아미드 유도체 Download PDF

Info

Publication number
KR102258469B1
KR102258469B1 KR1020157018919A KR20157018919A KR102258469B1 KR 102258469 B1 KR102258469 B1 KR 102258469B1 KR 1020157018919 A KR1020157018919 A KR 1020157018919A KR 20157018919 A KR20157018919 A KR 20157018919A KR 102258469 B1 KR102258469 B1 KR 102258469B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
compound
pharmaceutically acceptable
mmol
acceptable salt
compound according
Prior art date
Application number
KR1020157018919A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20150095871A (ko
Inventor
마이클 알. 존슨
Original Assignee
패리온 사이언스 인코퍼레이티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 패리온 사이언스 인코퍼레이티드 filed Critical 패리온 사이언스 인코퍼레이티드
Publication of KR20150095871A publication Critical patent/KR20150095871A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR102258469B1 publication Critical patent/KR102258469B1/ko

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/045—Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates
    • A61K31/047—Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates having two or more hydroxy groups, e.g. sorbitol
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/20—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D241/26—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with nitrogen atoms directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A61K33/14—Alkali metal chlorides; Alkaline earth metal chlorides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/10—Laxatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/12—Mucolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/14—Antitussive agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/02—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for disorders of the vagina
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/16—Emollients or protectives, e.g. against radiation
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/04—Artificial tears; Irrigation solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D241/26—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with nitrogen atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/28—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with nitrogen atoms directly attached to ring carbon atoms in which said hetero-bound carbon atoms have double bonds to oxygen, sulfur or nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D241/26—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with nitrogen atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/28—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with nitrogen atoms directly attached to ring carbon atoms in which said hetero-bound carbon atoms have double bonds to oxygen, sulfur or nitrogen atoms
    • C07D241/30—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with nitrogen atoms directly attached to ring carbon atoms in which said hetero-bound carbon atoms have double bonds to oxygen, sulfur or nitrogen atoms in which said hetero-bound carbon atoms are part of a substructure —C(=X)—X—C(=X)—X— in which X is an oxygen or sulphur atom or an imino radical, e.g. imidoylguanidines
    • C07D241/32—(Amino-pyrazinoyl) guanidines

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

본 발명은 나트륨 채널 차단제로서 유용한 하기 화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염, 그를 함유하는 조성물, 그에 대한 치료 방법 및 용도, 및 그의 제조 방법을 제공한다.
<화학식 I>

Description

불충분한 점막 수화에 의해 유발되는 질환의 치료에 유용한 클로로-피라진 카르복스아미드 유도체 {CHLORO-PYRAZINE CARBOXAMIDE DERIVATIVES USEFUL FOR THE TREATMENT OF DISEASES FAVOURED BY INSUFFICIENT MUCOSAL HYDRATION}
본 발명은 나트륨 채널 차단제로서 유용한 신규 화합물, 예컨대 3,5-디아미노-N-(N-(4-(4-((S)-2-아미노-3-(4-(3-(비스((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-펜타히드록시헥실)아미노)프로필) 페닐아미노)-3-옥소프로필)나프탈렌-1-일)부틸)카르밤이미도일)-6-클로로피라진-2-카르복스아미드 및 관련 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염, 그를 함유하는 조성물, 그에 대한 치료 방법 및 용도, 및 그의 제조 방법에 관한 것이다.
환경과 신체 사이의 경계면의 점막 표면은 다수의 "선천성 방어", 즉 보호 메카니즘을 발생시켜 왔다. 이러한 선천성 방어의 주요 형태는 이들 표면을 액체로 세정하는 것이다. 전형적으로, 점막 표면 상의 액체 층의 양은 물 (및 양이온 반대-이온)과 커플링된 음이온 (Cl- 및/또는 HCO3 -) 분비를 종종 반영하는 상피 액체 분비와, 물 및 반대 음이온 (Cl- 및/또는 HCO3 -)과 커플링된 Na+ 흡수를 종종 반영하는 상피 액체 흡수 사이의 균형을 반영한다. 다수의 점막 표면 질환은 (너무 적은) 분비와 (상대적으로 너무 많은) 흡수 사이의 불균형에 의해 발생하는 점막 표면 상의 너무 적은 보호 액체에 의해 유발된다. 이들 점막 기능장애를 특징으로 하는 불완전 염 수송 과정은 점막 표면의 상피 층에 존재한다.
점막 표면 상의 보호 액체 층을 보충하는 한가지 접근법은 Na+ 채널 및 액체 흡수를 차단함으로써 계를 "재균형화하는 것"이다. Na+의 속도-제한 단계 및 액체 흡수를 매개하는 상피 단백질은 상피 Na+ 채널 ("ENaC")이다. ENaC는 상피의 정단 표면, 즉 점막 표면-환경 경계면에 위치한다. 이상적으로는, ENaC 매개된 Na+ 및 액체 흡수를 억제하기 위해, 아밀로리드 부류의 ENaC 차단제가 점막 표면으로 전달되고 최대 치료 이익을 달성하기 위해 이 부위에서 유지될 것이다.
ENaC 차단제의 사용은 증가된 점막 수화에 의해 개선되는 다양한 질환에 대해 보고되어 있다. 특히, 신체가 폐로부터 점액을 정상적으로 클리어런스하지 못하여 궁극적으로는 만성 기도 감염을 초래함을 반영하는, 만성 기관지염 (CB), 낭성 섬유증 (CF), 및 COPD와 같은 호흡기 질환의 치료에서의 ENaC 차단제의 사용이 보고되어 있다. 문헌 [Evidence for airway surface dehydration as the initiating event in CF airway disease, R. C. Boucher, Journal of Internal Medicine, Vol. 261, Issue 1, January 2007, pages 5-16; 및 Cystic fibrosis: a disease of vulnerability to airway surface dehydration, R.C. Boucher, Trends in Molecular Medicine, Vol. 13, Issue 6, June 2007, pages 231-240]을 참조한다.
데이터는, 만성 기관지염 및 낭성 섬유증 둘 다에서의 초기 문제점이 기도 표면으로부터 점액 클리어런스의 실패라는 것을 나타낸다. 점액 클리어런스의 실패는 기도 표면에서 기도 표면 액체 (ASL)로서의 점액의 양의 불균형을 반영한다. 이러한 불균형은 ASL의 상대적 감소를 야기하며, 이는 점액 농축, 섬모주위 액체 (PCL)의 윤활 활성의 감소, 기도 표면에의 점액의 부착, 및 섬모 활동을 통한 구강으로의 점액 클리어런스의 실패로 이어진다. 점액 클리어런스의 감소는 기도 표면에 부착되는 점액의 만성 박테리아 콜로니화로 이어진다. 박테리아의 만성 체류, 점액-포획된 박테리아를 사멸시키는 국부 항미생물 물질의 만성적인 불능, 및 그에 따른 이러한 유형의 표면 감염에 대한 만성 염증 반응은 만성 기관지염 및 낭성 섬유증에서 명백하다.
현재, 무엇보다도 만성 기관지염, COPD 및 낭성 섬유증을 비롯한, 증가된 점막 수화에 의해 개선되는 다양한 질환을 특이적으로 치료하는 제품에 대한 많은 미충족 의료 필요가 존재한다. 만성 기관지염, COPD 및 낭성 섬유증에 대한 현재의 치료법은 이들 질환의 증상 및/또는 만발 효과를 치료하는데 집중되어 있다. 그러나, 이들 치료법 중 어느 것도 폐로부터 점액 클리어런스의 실패라는 근본적인 문제점을 효과적으로 처리하지는 못한다.
U.S. 6,264,975 (R. C. Boucher)에는, 널리 공지된 이뇨제 아밀로리드, 벤자밀 및 페나밀로 분류되는, 점막 표면을 수화시키기 위한 피라지노일구아니딘 나트륨 채널 차단제의 용도가 기재되어 있다. 그러나, 이들 화합물은 (1) 폐로 흡입될 수 있는 약물의 제한된 질량을 고려하면 상대적으로 무력하고, (2) 급속하게 흡수되어 점막 표면에서의 부적절하게 짧은 반감기를 나타내고, (3) ENaC로부터 자유롭게 해리가능하다. 점막 표면에서의 보다 긴 반감기를 갖는 보다 강력한 약물이 요구된다.
다른 점막 표면 상의 너무 적은 보호 표면 액체는 다수의 질환의 통상적인 병리생리상태이다. 예를 들어, 구강건조증 (구강 건조)에서 구강으로부터 지속적인 Na+(ENaC) 수송 매개 액체 흡수에도 불구하고 이하선, 설하선 및 악하선의 액체 분비 실패로 인해 구강은 액체가 고갈된다. 건성 각결막염 (안구 건조)은 접촉 표면에서의 지속적인 Na+ 의존성 액체 흡수에도 불구하고 누선의 액체 분비 실패에 의해 유발된다. 비부비동염에서, 뮤신 분비와 상대적 ASL 고갈 사이의 불균형이 존재한다. 말단 회장에서의 증가된 Na+ (및 액체) 흡수와 결합된 근위 소장에서의 Cl-(및 액체) 분비의 실패는 원위 장 폐쇄 증후군 (DIOS)을 유발한다. 고령의 환자에서 하행 결장에서의 과잉 Na+ (및 부피) 흡수가 변비 및 게실염을 유발한다.
공개된 문헌은 나트륨 채널 차단제로서 피라지노일구아니딘 유사체에 대한 패리온 사이언시스 인크.(Parion Sciences Inc.)의 다수의 특허 출원 및 허여된 특허를 포함한다. 이러한 공보의 예는 PCT 공개 번호 WO2003/070182, WO2003/070184, WO2004/073629, WO2005/025496, WO2005/016879, WO2005/018644, WO2006/022935, WO2006/023573, WO2006/023617, WO2007/018640, WO2007/146869, WO2008/031028, WO2008/031048, 및 미국 특허 번호 6858614, 6858615, 6903105, 7064129, 7186833, 7189719, 7192958, 7192959, 7192960, 7241766, 7247636, 7247637, 7317013, 7332496, 7368447, 7368450, 7368451, 7375102, 7388013, 7399766, 7410968, 7807834, 7842697, 및 7868010을 포함한다.
점막 조직에 대한 증진된 효력 및 유효성을 갖는 신규 나트륨 채널 차단 화합물에 대한 필요가 존재한다. 또한, 치료 효과를 제공하지만 수용자에서 고칼륨혈증의 발병 또는 진행을 최소화 또는 제거하는 신규 나트륨 채널 차단 화합물에 대한 필요가 존재한다.
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
<화학식 I>
Figure 112015068036148-pct00001
상기 식에서:
Ar은
Figure 112015068036148-pct00002
의 군으로부터 선택되고;
n은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6으로부터 선택된 정수이고;
R1은 수소, C1-C8 알킬, 및 3 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 폴리히드록실화 알킬 기로부터 선택되고;
R2는 수소 또는 3 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 폴리히드록실화 알킬 기이고;
R3 및 R4는 각각, 독립적으로, 수소 또는 C1-C3 알킬이다.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물의 용매화물 및 수화물, 개별 입체이성질체, 예컨대 광학 이성질체 (거울상이성질체 및 부분입체이성질체) 및 기하 이성질체 (시스-/트랜스-이성질현상), 입체이성질체의 혼합물, 및 호변이성질체, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 뿐만 아니라 상기 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물, 치료 방법에서의 그의 용도, 및 그의 제조 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 화합물 3,5-디아미노-N-(N-(4-(4-((S)-2-아미노-3-(4-(3-(비스((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-펜타히드록시헥실)아미노)프로필)페닐아미노)-3-옥소프로필) 나프탈렌-1-일)부틸)카르밤이미도일)-6-클로로피라진-2-카르복스아미드, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 뿐만 아니라 그의 광학 이성질체 (거울상이성질체 및 부분입체이성질체) 및 기하 이성질체 (시스-/트랜스-이성질현상), 입체이성질체의 혼합물, 및 호변이성질체, 뿐만 아니라 상기 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물, 치료 방법에서의 그의 용도, 및 그의 제조 방법을 제공한다.
본 발명의 보다 완벽한 이해 및 그의 다수의 이점은 하기 도면과 함께 본원의 정보를 참조하여 용이하게 수득할 수 있다:
도 1은 투여-후 4시간에서의 양 MCC에 대한 화합물 33의 효과의 플롯이다.
도 2는 투여-후 4시간에서의 양 MCC에 대한 화합물 123의 효과의 플롯이다.
도 3은 투여-후 4시간에서의 양 MCC에 대한 화합물 48의 효과의 플롯이다.
도 4는 투여-후 8시간에서의 양 MCC에 대한 화합물 33의 효과의 플롯이다.
도 5는 투여-후 8시간에서의 양 MCC에 대한 화합물 152의 효과의 플롯이다.
도 6은 고장성 염수에 의한 투여-후 8시간에서의 양 MCC에 대한 화합물 33의 증진의 플롯이다.
도 7은 투여-후 4시간에서의 양 MCC에 대한 비교 실시예 I의 효과의 플롯이다.
도 8은 양 혈장 칼륨 수준에 대한 비교 실시예 1의 효과의 플롯이다.
도 9는 투여-후 4시간에서의 양 MCC에 대한 비교 실시예 1 및 화합물 33의 활성을 비교하는 플롯이다.
도 10은 비교 실시예 1 및 화합물 33의 양 혈장 K+ 수준에 대한 효과를 비교하는 플롯이다.
도 11은 투여-후 4시간에서의 양 MCC에 대한 비교 실시예 1 및 화합물 123의 활성을 비교하는 플롯이다.
도 12는 비교 실시예 1 및 화합물 123의 양 혈장 K+ 수준에 대한 효과를 비교하는 플롯이다.
도 13은 투여-후 4시간에서의 양 MCC에 대한 비교 실시예 1 및 화합물 48의 활성을 비교하는 플롯이다.
도 14는 비교 실시예 1 및 화합물 48의 양 혈장 K+ 수준에 대한 효과를 비교하는 플롯이다.
본원에 사용된 하기 용어는 나타낸 바와 같이 정의된다.
"본 발명의 화합물"은 화학식 I의 화합물 또는 그의 염, 특히 제약상 허용되는 염을 의미한다.
"화학식 I의 화합물"은 본원에서 화학식 I로 지정된 구조 화학식을 갖는 화합물을 의미한다. 화학식 I의 화합물은 용매화물 및 수화물 (즉, 화학식 I의 화합물과 용매의 부가물)을 포함한다. 화학식 I의 화합물이 1개 이상의 키랄 중심을 포함하는 이들 실시양태에서, 상기 어구는 광학 이성질체 (거울상이성질체 및 부분입체이성질체) 및 기하 이성질체 (시스-/트랜스-이성질현상)를 비롯한 각각의 개별 입체이성질체 및 입체이성질체의 혼합물을 포괄하는 것으로 의도된다. 추가로, 화학식 I의 화합물은 또한 도시된 화학식(들)의 호변이성질체를 포함한다.
상세한 설명 및 실시예를 통해, 화합물은 가능한 경우에, 캠브리지소프트 코포레이션(CambridgeSoft Corp.)/퍼킨엘머(PerkinElmer)에서 시판되는 화합물 명명에 대한 켐드로우 울트라(ChemDraw Ultra) 11.0 소프트웨어 프로그램의 사용을 포함한 표준 IUPAC 명명 원리를 사용하여 명명한다.
탄소 원자가 원자가 4를 생성하는데 도시된 부착 가변기의 충분한 수를 갖지 않는 일부 화학 구조 표현에서, 원자가 4를 제공하는데 필요한 나머지 탄소 치환기는 수소인 것으로 추정되어야 한다. 유사하게는, 결합이 말단 기를 특정하지 않고 도시되어 있는 일부 화학 구조에서, 이러한 결합은 관련 기술분야에서 통상적인 바와 같이 메틸 (Me, -CH3) 기를 나타낸다.
한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 구조를 갖는 3,5-디아미노-N-(N-(4-(4-(2-아미노-3-(4-(3-(비스(2,3,4,5,6-펜타히드록시헥실)아미노)프로필)페닐아미노)-3-옥소프로필)나프탈렌-1-일)부틸)카르밤이미도일)-6-클로로피라진-2-카르복스아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
Figure 112015068036148-pct00003
또 다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 구조를 갖는 3,5-디아미노-N-(N-(4-(4-(2-아미노-3-(4-(3-(비스(2,3,4,5,6-펜타히드록시헥실)아미노)프로필)페닐아미노)-3-옥소프로필)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)부틸)카르밤이미도일)-6-클로로피라진-2-카르복스아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
Figure 112015068036148-pct00004
추가 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 구조를 갖는 3,5-디아미노-N-(N-(4-(6-(2-아미노-3-(4-(3-(비스(2,3,4,5,6-펜타히드록시헥실)아미노)프로필)페닐아미노)-3-옥소프로필)나프탈렌-2-일)부틸)카르밤이미도일)-6-클로로피라진-2-카르복스아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
Figure 112015068036148-pct00005
또 다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 Ia를 갖는 3,5-디아미노-N-(N-(4-(4-(S-2-아미노-3-(4-(3-(비스((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-펜타히드록시헥실)아미노)프로필)페닐아미노)-3-옥소프로필)나프탈렌-1-일)부틸)카르밤이미도일)-6-클로로피라진-2-카르복스아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
<화학식 Ia>
Figure 112015068036148-pct00006
3종의 독립적 실시양태는 각각 하기 화학식 II, 화학식 III, 및 화학식 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다:
<화학식 II>
Figure 112015068036148-pct00007
<화학식 III>
Figure 112015068036148-pct00008
<화학식 IV>
Figure 112015068036148-pct00009
상기 식에서:
n은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6으로부터 선택된 정수이고;
R1은 수소, C1-C8 알킬, 및 3 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 폴리히드록실화 알킬 기로부터 선택되고;
R2는 수소 또는 3 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 폴리히드록실화 알킬 기이고;
R3 및 R4는 각각, 독립적으로, 수소 또는 C1-C3 알킬이다.
화학식 I, II, III, 및 IV에 의해 독립적으로 나타내어지는 화합물의 각각의 군 내에서,
n이 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6으로부터 선택된 정수이고;
R1이 수소, C1-C8 알킬, 및 3 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 폴리히드록실화 알킬 기로부터 선택되고;
R2가 수소 또는 3 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 폴리히드록실화 알킬 기이고;
R3 및 R4가 각각, 독립적으로, 수소 또는 C1-C3 알킬인
추가 실시양태 또는 그의 제약상 허용되는 염이 존재한다.
화학식 I, II, III, 및 IV에 의해 독립적으로 나타내어지는 화합물의 각각의 군 내에서,
n이 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6으로부터 선택된 정수이고;
R1이 수소 및 C1-C8 알킬로부터 선택되고;
R2가 수소 또는 3 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 폴리히드록실화 알킬 기이고;
R3 및 R4가 각각, 독립적으로, 수소 또는 C1-C3 알킬인
추가 실시양태 또는 그의 제약상 허용되는 염이 존재한다.
화학식 I, II, III, 및 IV에 의해 독립적으로 나타내어지는 화합물의 각각의 군 내에서,
n이 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6으로부터 선택된 정수이고;
R1이 수소 및 C1-C8 알킬로부터 선택되고;
R2가 수소이고;
R3 및 R4가 각각, 독립적으로, 수소 또는 C1-C3 알킬인
또 다른 실시양태 또는 그의 제약상 허용되는 염이 존재한다.
화학식 I, II, III, 및 IV에 의해 독립적으로 나타내어지는 화합물의 각각의 군 내에서,
n이 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6으로부터 선택된 정수이고;
R1 및 R2가 각각, 독립적으로, 3 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 폴리히드록실화 알킬 기이고;
R3 및 R4가 각각, 독립적으로, 수소 또는 C1-C3 알킬인
또 다른 실시양태 또는 그의 제약상 허용되는 염이 존재한다.
화학식 I, II, III, 및 IV에 의해 독립적으로 나타내어지는 화합물의 각각의 군 내에서,
n이 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6으로부터 선택된 정수이고;
R1 및 R2가 각각, 독립적으로, 3 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 폴리히드록실화 알킬 기이고;
R3 및 R4가 수소인
또 다른 실시양태 또는 그의 제약상 허용되는 염이 존재한다.
화학식 I, II, III, 및 IV에 의해 독립적으로 나타내어지는 화합물의 각각의 군 내에서,
n이 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6으로부터 선택된 정수이고;
R1 및 R2가 각각, 독립적으로, 3 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 폴리히드록실화 알킬 기이고;
R3 및 R4가 각각, 독립적으로, C1-C3 알킬인
또 다른 실시양태 또는 그의 제약상 허용되는 염이 존재한다.
화학식 I, II, III, 및 IV에 의해 독립적으로 나타내어지는 화합물의 각각의 군 내에서,
n이 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6으로부터 선택된 정수이고;
R1 및 R2가 각각, 독립적으로, 3 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 폴리히드록실화 알킬 기이고;
R3이 수소이고;
R4가 C1-C3 알킬인
추가 실시양태 또는 그의 제약상 허용되는 염이 존재한다.
본 발명의 폴리히드록실화 알킬 기는 3 내지 8개의 탄소 원자의 알킬 쇄가 2개 이상의 히드록실 기에 의해 치환된 것이다. 폴리히드록실화 알킬 기의 예는 부탄-1,4-디올; 부탄-1,2,2-트리올; 부탄-1,1,2,3,-테트라올; 펜탄-1,2,3,4-테트라올; 헥산-1,2,3,4,5-펜타올; 헵탄-1,2,3,4,5,6-헥사올; 및 옥탄-1,2,3,4,5,6,7-헵타올이다.
본원에 기재된 화합물의 각각의 군 내의 한 실시양태는 폴리히드록실화 알킬 기가 화학식 -CH2-(CHR5)n-H를 갖고, 여기서 n이 2, 3, 4, 5, 6, 또는 7로부터 선택된 정수이고, R5가 각 경우에 독립적으로 H 또는 OH이며, 단 R5 기 중 적어도 2개가 OH인 화합물이다.
본원에 기재된 화합물의 각각의 군 내의 또 다른 실시양태는 폴리히드록실화 알킬 기가 화학식 -CH2-CHOH-(CHR6)m-H를 갖고, 여기서 m이 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6으로부터 선택된 정수이고, R6이 각 경우에 독립적으로 H 또는 OH이며, 단 R6 기 중 적어도 1개가 OH인 화합물이다.
본원에 기재된 화합물의 각각의 군 내의 추가 실시양태는 폴리히드록실화 알킬 기가 화학식 -CH2-(CHOH)n-CH2OH를 갖고, 여기서 n이 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6으로부터 선택된 정수인 화합물을 포함한다. 본원에 기재된 화합물의 각각의 군 내의 또 다른 실시양태는 n이 2, 3, 4, 또는 5로부터 선택된 정수인 화합물을 포함한다. 각각의 군 내의 또 다른 실시양태는 n이 3, 4, 또는 5로부터 선택된 정수인 화합물을 포함한다.
본원에 기재된 화합물의 각각의 군 내의 또 다른 실시양태에서, 화학식 -CH2-(CHOH)n-CH2OH에 의해 나타내어지는 쇄는 하기 화학식을 갖는 2,3,4,5,6-펜타히드록시헥산이다.
Figure 112015068036148-pct00010
본원에 기재된 화합물의 각각의 군 내의 추가 실시양태에서, 화학식 -CH2-(CHOH)n-CH2OH에 의해 나타내어지는 쇄는 하기 화학식을 갖는다.
Figure 112015068036148-pct00011
3종의 추가의 독립적 실시양태는 각각 하기 화학식 V, 화학식 VI, 및 화학식 VII의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다:
<화학식 V>
Figure 112015068036148-pct00012
<화학식 VI>
Figure 112015068036148-pct00013
<화학식 VII>
Figure 112015068036148-pct00014
상기 식에서:
n은 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6으로부터 선택된 정수이고;
R3 및 R4는 각각, 독립적으로, 수소 또는 C1-C3 알킬이다.
화학식 V, VI, 및 VII에 의해 나타내어지는 각각의 실시양태 내에서, n이 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6으로부터 선택된 정수이고; R3 및 R4가 각각 수소인 추가 실시양태 또는 그의 제약상 허용되는 염이 존재한다. 화학식 V, VI, 및 VII에 의해 나타내어지는 각각의 실시양태 내에서, n이 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6으로부터 선택된 정수이고; R3 및 R4가 각각 C1-C3 알킬인 또 다른 실시양태 또는 그의 제약상 허용되는 염이 존재한다.
본원에 기재된 각각의 실시양태 내에서, n이 1, 2, 또는 3으로부터 선택된 정수인 추가 실시양태가 존재한다. 본원에 기재된 각각의 실시양태 내에서, n이 4, 5, 또는 6으로부터 선택된 정수인 추가 실시양태가 존재한다. 본원에 기재된 각각의 실시양태 내에서, n이 각각 1, 2, 3, 4, 5, 및 6의 정수인 6종의 추가의 독립적 실시양태가 존재한다.
본원의 화합물, 예컨대 화학식 I, Ia, II, III, IV, V, VI, 및 VII의 화합물은 유리 염기 또는 염, 특히 제약상 허용되는 염의 형태로 존재할 수 있다. 제약상 허용되는 염의 검토에 대해서는 문헌 [Berge et al., J. Pharma Sci. (1977) 66:1-19]을 참조한다.
무기 또는 유기 산으로부터 형성된 제약상 허용되는 염은, 예를 들어 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 히드로아이오다이드, 술페이트, 비술페이트, 니트레이트, 술파메이트, 포스페이트, 히드로겐 포스페이트, 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 말레에이트, 말레이트, 푸마레이트, 락테이트, 타르트레이트, 시트레이트, 포르메이트, 글루코네이트, 숙시네이트, 피루베이트, 탄네이트, 아스코르베이트, 팔미테이트, 살리실레이트, 스테아레이트, 프탈레이트, 알기네이트, 폴리글루타메이트, 옥살레이트, 옥살로아세테이트, 사카레이트, 벤조에이트, 알킬 또는 아릴 술포네이트 (예를 들어, 메탄술포네이트, 에탄술포네이트, 벤젠술포네이트, p-톨루엔술포네이트 또는 나프탈렌술포네이트) 및 이소티오네이트; 아미노산 예컨대 리신, 아르기닌, 글루탐산, 글리신, 세린, 트레오닌, 알라닌, 이소류신, 류신 등으로 형성된 착물을 포함한다. 본 발명의 화합물은 또한 원소 음이온, 예컨대 염소, 브로민 또는 아이오딘으로부터 형성된 염의 형태로 존재할 수 있다.
치료 용도를 위해, 화학식 I의 화합물의 활성 성분의 염은 제약상 허용될 것이며, 즉 이는 제약상 허용되는 산으로부터 유래하는 염일 수 있다. 그러나, 제약상 허용되지 않는 산의 염은 또한 예를 들어 제약상 허용되는 화합물의 제조 또는 정제에서의 용도를 찾을 수 있다. 트리플루오로아세테이트 염은 예를 들어 이러한 용도를 찾을 수 있다. 제약상 허용되는 산으로부터 유래하는지의 여부에 따라 모든 염은 본 발명의 범위 내에 포함된다.
용어 "키랄"은 거울상 파트너와 비-중첩가능한 특성을 갖는 분자를 지칭하고, 용어 "비키랄"은 그의 거울상 파트너 상에 중첩가능한 분자를 지칭한다.
용어 "입체이성질체"는 동일한 화학적 구성을 갖지만 공간 내 원자 또는 기의 배열이 상이한 화합물을 지칭한다. "부분입체이성질체"는 2개 이상의 키랄성 중심을 가지며 분자들이 서로의 거울상이 아닌 입체이성질체를 지칭한다. 부분입체이성질체는 상이한 물리적 특성, 예를 들어 융점, 비점, 스펙트럼 특성 및 반응성을 갖는다. 부분입체이성질체의 혼합물은 전기영동 및 크로마토그래피와 같은 고해상도 분석 절차 하에 분리될 수 있다. "거울상이성질체"는 서로 비-중첩가능한 거울상인, 화합물의 2종의 입체이성질체를 지칭한다.
본원에 사용된 입체화학적 정의 및 규정은 일반적으로 문헌 [S. P. Parker, Ed., McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, New York; 및 Eliel, E. and Wilen, S., Stereochemistry of Organic Compounds (1994) John Wiley & Sons, Inc., New York]을 따른다.
다수의 유기 화합물은 광학 활성 형태로 존재하고, 즉 이들은 평면-편광의 평면을 회전시키는 능력을 갖는다. 광학 활성 화합물을 기재하는데 있어서, 접두어 D 및 L, 또는 R 및 S는 그의 키랄 중심(들)에 대한 분자의 절대 배위를 나타내는데 사용된다. 특정한 입체이성질체가 또한 거울상이성질체로 지칭될 수 있으며, 이러한 이성질체의 혼합물은 종종 거울상이성질체 혼합물이라 불린다. 거울상이성질체들의 50:50 혼합물은 라세미 혼합물 또는 라세미체로 지칭되며, 이는 화학 반응 또는 과정에서 입체선택성 또는 입체특이성이 없는 경우에 생성될 수 있다. 용어 "라세미 혼합물" 및 "라세미체"는 2종의 거울상이성질체 종의 등몰 혼합물을 지칭한다.
용어 "호변이성질체"는 수소 원자의 이동이 2종 이상의 구조를 생성하는 입체이성질체의 한 유형을 지칭한다. 화학식 I의 화합물은 상이한 호변이성질체 형태로 존재할 수 있다. 통상의 기술자는 아미딘, 아미드, 구아니딘, 우레아, 티오우레아, 헤테로사이클 등이 호변이성질체 형태로 존재할 수 있다는 것을 인지할 것이다. 예로서 및 제한 없이, 화학식 I의 화합물은 하기 제시된 바와 같은 다양한 호변이성질체 형태로 존재할 수 있다:
Figure 112015068036148-pct00015
화학식 I의 모든 실시양태의 아미딘, 아미드, 구아니딘, 우레아, 티오우레아, 헤테로사이클 등의 모든 가능한 호변이성질체 형태는 본 발명의 범위 내에 포함된다. 호변이성질체는 평형 상태로 존재하며, 따라서 통상의 기술자는 제공된 화학식에서의 단일 호변이성질체의 도시가 모든 가능한 호변이성질체를 동등하게 지칭하는 것으로 이해할 것이다.
본 발명은 화학식 I의 범위에 포함되는 화합물의 모든 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 및 라세미 혼합물, 호변이성질체, 다형체, 유사다형체 및 그의 제약상 허용되는 염을 포괄한다는 것을 주목하여야 한다. 거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물 및 부분입체이성질체적으로 풍부한 혼합물을 비롯한 이러한 거울상이성질체 및 부분입체이성질체의 모든 혼합물은 본 발명의 범위 내에 포함된다. 거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물은 명시된 거울상이성질체 대 대안의 거울상이성질체의 비가 50:50 초과인 거울상이성질체의 혼합물이다. 보다 특히, 거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물은 적어도 약 75%의 명시된 거울상이성질체, 바람직하게는 적어도 약 85%의 명시된 거울상이성질체를 포함한다. 한 실시양태에서, 거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물은 다른 거울상이성질체가 실질적으로 없다. 유사하게는, 부분입체이성질체적으로 풍부한 혼합물은 명시된 부분입체이성질체의 양이 각각 대안의 부분입체이성질체의 양보다 큰 부분입체이성질체의 혼합물이다. 보다 특히, 부분입체이성질체적으로 풍부한 혼합물은 적어도 약 75%의 명시된 부분입체이성질체, 바람직하게는 적어도 약 85%의 명시된 부분입체이성질체를 포함한다. 한 실시양태에서, 부분입체이성질체적으로 풍부한 혼합물은 모든 다른 부분입체이성질체가 실질적으로 없다. 용어 "실질적으로 없다"는 다른 부분입체이성질체의 5% 미만, 바람직하게는 1% 미만, 보다 바람직하게는 0.1% 미만의 존재를 나타낸다는 것을 통상의 기술자는 이해할 것이다. 다른 실시양태에서, 다른 부분입체이성질체는 존재하지 않을 것이거나 또는 존재하는 임의의 다른 부분입체이성질체의 양은 검출 수준보다 낮을 것이다. 입체이성질체는 키랄 염의 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC) 및 결정화를 비롯한 관련 기술분야에 공지된 기술에 의해 분리될 수 있다.
단일 입체이성질체, 예를 들어 그의 입체이성질체가 실질적으로 없는 거울상이성질체는 광학 활성 분해제를 사용하는 부분입체이성질체의 형성과 같은 방법을 사용하여 라세미 혼합물의 분해에 의해 수득될 수 있다 ("Stereochemistry of Carbon Compounds," (1962) by E. L. Eliel, McGraw Hill; Lochmuller, C. H., (1975) J. Chromatogr., 113:(3) 283-302). 본 발명의 키랄 화합물의 라세미체 혼합물은 (1) 키랄 화합물을 사용하여 이온성 부분입체이성질체 염을 형성하고, 분별 결정화 또는 다른 방법으로 분리하는 방법, (2) 키랄 유도체화 시약을 사용하여 부분입체이성질체 화합물을 형성하고, 상기 부분입체이성질체를 분리하고, 이를 순수한 입체이성질체로 전환시키는 방법, 및 (3) 실질적으로 순수한 또는 풍부화된 입체이성질체를 키랄 조건 하에 직접 분리하는 방법을 비롯한 임의의 적합한 방법에 의해 분리 및 단리될 수 있다.
한 실시양태에서, 본 발명은 우세한 이성질체로서의 3,5-디아미노-N-(N-(4-(4-((S)-2-아미노-3-(4-(3-(비스((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-펜타히드록시헥실)아미노)프로필)페닐아미노)-3-옥소프로필)나프탈렌-1-일)부틸)카르밤이미도일)-6-클로로피라진-2-카르복스아미드, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물 또는 조성물을 제공한다.
다른 실시양태는 각각의 그의 개별 혼합물에서 우세한 이성질체로서의 각각 화학식 I, Ia, II, III, IV, V, VI, 및 VII의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물 또는 조성물을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 다른 이성질체가 실질적으로 없는 3,5-디아미노-N-(N-(4-(4-((S)-2-아미노-3-(4-(3-(비스((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-펜타히드록시헥실)아미노)프로필)페닐아미노)-3-옥소프로필)나프탈렌-1-일)부틸)카르밤이미도일)-6-클로로피라진-2-카르복스아미드, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물 또는 조성물을 제공한다.
4종의 다른 실시양태는 각각의 그의 개별 혼합물에서 다른 이성질체가 실질적으로 없는 각각 화학식 I, Ia, II, III, IV, V, VI, 및 VII의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물 또는 조성물을 포함한다.
의약으로서 사용하기 위한 각각의 화합물 및 본원에 기재된 화합물의 군, 예컨대 화학식 I, Ia, II, III, IV, V, VI, 및 VII의 것 또는 그의 제약상 허용되는 염 본원에 또한 제공된다.
화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염은 상이한 다형체 또는 유사다형체로서 존재할 수 있다. 본원에 사용된 결정질 다형성은 결정질 화합물이 상이한 결정 구조로 존재하는 능력을 의미한다. 결정질 다형성은 결정 패킹의 차이 (패킹 다형성) 또는 동일 분자의 상이한 이형태체 사이의 패킹의 차이 (입체형태적 다형성)로 인한 것일 수 있다. 본원에 사용된 결정질 유사다형성은 또한 화합물의 수화물 또는 용매화물이 상이한 결정 구조로 존재할 수 있는지의 능력을 포함한다. 본 발명의 유사다형체는 결정 패킹의 차이 (패킹 유사다형성)로 인해 또는 동일 분자의 상이한 이형태체 사이의 패킹의 차이 (입체형태적 유사다형성)로 인해 존재할 수 있다. 본 발명은 화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염의 모든 다형체 및 유사다형체를 포함한다.
화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염은 또한 무정형 고체로서 존재할 수 있다. 본원에 사용된 무정형 고체는 고체에서 원자의 위치의 장거리 질서가 존재하지 않는 고체이다. 이 정의는 결정 크기가 2 나노미터 이하인 경우에 또한 적용된다. 용매를 비롯한 첨가제가 본 발명의 무정형 형태를 생성하는데 사용될 수 있다. 본원에 기재된 모든 제약 조성물, 치료 방법, 조합 제품 및 그의 용도를 비롯한 본 발명은 화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염의 모든 무정형 형태를 포함한다.
용도
본 발명의 화합물은 나트륨 채널 차단제로서 활성을 나타낸다. 어떠한 특정한 이론에 얽매이는 것은 아니지만, 본 발명의 화합물은 점막 표면에 존재하는 상피 나트륨 채널을 차단하여 점막 표면에 의한 물의 흡수를 감소시킴으로써 생체내에서 기능할 수 있는 것으로 여겨진다. 이러한 효과는 점막 표면 상의 보호 액체의 부피를 증가시키고, 계를 재평형화한다.
그 결과, 본 발명의 화합물은 특히 나트륨 채널 차단제가 권고될 수 있는 임상적 상태의 치료를 위한 의약으로서 유용하다. 이러한 상태는 폐 상태, 가역적 또는 비가역적 기도 폐쇄와 연관된 질환, 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 예컨대 COPD의 급성 악화, 천식, 기관지확장증 (낭성 섬유증 이외의 상태로 인한 기관지확장증 포함), 급성 기관지염, 만성 기관지염, 바이러스후 기침, 낭성 섬유증, 기종, 폐렴, 범세기관지염, 및 이식-연관 세기관지염, 예컨대 폐- 및 골수-이식 연관 세기관지염의 치료를 필요로 하는 인간에서의 상기 질환을 포함한다. 본 발명의 화합물은 또한 인공호흡기 사용 환자에서 인공호흡기-연관 기관기관지염을 치료하고/거나 인공호흡기-연관 폐렴을 예방하는데 유용할 수 있다. 본 발명은 각각 치료를 필요로 하는 포유동물에게 제약 유효량의 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 치료를 필요로 하는 포유동물, 바람직하게는 치료를 필요로 하는 인간에서 각각의 본원에 기재된 상태를 치료하는 방법을 포함한다. (a) COPD의 악화 감소를 필요로 하는 포유동물에서 COPD의 악화를 감소시키는 방법; (b) CF의 악화 감소를 필요로 하는 포유동물에서 CF의 악화를 감소시키는 방법; (c) 폐 기능 (FEV1)의 개선을 필요로 하는 포유동물에서 폐 기능 (FEV1)을 개선하는 방법; (d) COPD를 겪고 있는 포유동물에서 폐 기능 (FEV1)을 개선하는 방법; (e) CF를 겪고 있는 포유동물에서 폐 기능 (FEV1)을 개선하는 방법; (f) 기도 감염의 감소를 필요로 하는 포유동물에서 기도 감염을 감소시키는 방법이 또한 제공된다.
점액섬모 클리어런스의 자극, 증진 또는 개선을 필요로 하는 포유동물에게 제약 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 점액섬모 클리어런스를 자극, 증진 또는 개선시키는 방법이 또한 제공된다. 점액섬모 클리어런스는 기관지의 자가-클리어런스 메카니즘을 비롯한, 기도에서의 점액의 전달 또는 클리어런스에 수반되는 천연 점액섬모 작용을 포함하는 것으로 이해될 것이다. 따라서, 점액 클리어런스의 개선을 필요로 하는 포유동물의 기도에서 점액 클리어런스를 개선하는 방법이 또한 제공된다.
추가로, 나트륨 채널 차단제는 폐 점막 표면을 제외한 점막 표면에서의 증가된 점막 수화에 의해 개선되는 상태의 치료를 위한 것으로 나타날 수 있다. 이러한 상태의 예는 구강 건조 (구강건조증), 피부 건조, 질 건조증, 부비동염, 비부비동염, 건조 산소를 투여하는 것에 의해 야기되는 비강 탈수를 비롯한 비강 탈수, 안구 건조, 쇼그렌병, 중이염, 원발성 섬모 이상운동증, 원위 장 폐쇄 증후군, 식도염, 변비, 및 만성 게실염을 포함한다. 본 발명의 화합물은 또한 안구 또는 각막 수화를 촉진하는데 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 인간으로부터 객담 샘플을 수득하는 방법에 유용할 수 있다. 상기 방법은 유효량의 본 발명의 화합물을 환자의 적어도 하나의 폐에 투여한 후, 그 인간으로부터 객담 샘플을 유도 및 수집하여 수행될 수 있다.
따라서, 한 측면에서, 본 발명은 나트륨 채널 차단제가 권고되는 포유동물, 예컨대 인간에서의 상태의 치료 방법을 제공한다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 본원에 기재된 방법의 수용자에서 고칼륨혈증을 최소화 또는 제거하는 추가의 이익을 갖는 각각의 방법을 제공한다. 또한, 본 발명은 개선된 치료 지수를 달성하는 본원에 기재된 각각의 방법을 포함하는 실시양태를 제공한다.
본원에 사용된 용어 "치료하다", "치료하는" 및 "치료"는 장애 또는 상태, 또는 이러한 장애 또는 상태의 하나 이상의 증상의 예방 또는 그의 진행의 반전, 완화, 억제를 지칭한다.
본원에 기재된 모든 치료 방법은 유효량의 본 발명의 화합물, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 치료를 필요로 하는 대상체 (전형적으로 포유동물, 바람직하게는 인간)에게 투여함으로써 수행된다.
한 실시양태에서, 본 발명은 치료를 필요로 하는 포유동물, 특히 인간에서 증가된 점막 수화에 의해 개선되는 상태의 치료 방법을 제공한다. 한 실시양태에서, 본 발명은 치료를 필요로 하는 포유동물, 특히 인간에서 가역적 또는 비가역적 기도 폐쇄와 연관된 질환의 치료 방법을 제공한다. 하나의 특정한 실시양태에서, 본 발명은 치료를 필요로 하는 포유동물, 특히 인간에서 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD)의 치료 방법을 제공한다. 하나의 특정한 실시양태에서, 본 발명은 치료를 필요로 하는 포유동물, 특히 인간에서 COPD의 급성 악화의 빈도, 중증도 또는 지속시간을 감소시키거나 또는 COPD의 급성 악화의 하나 이상의 증상을 치료하는 방법을 제공한다. 한 실시양태에서, 본 발명은 치료를 필요로 하는 포유동물, 특히 인간에서 천식의 치료 방법을 제공한다. 한 실시양태에서, 본 발명은 치료를 필요로 하는 포유동물, 특히 인간에서 기관지확장증 (낭성 섬유증 이외의 상태로 인한 기관지확장증 포함)의 치료 방법을 제공한다. 한 실시양태에서, 본 발명은 치료를 필요로 하는 포유동물, 특히 인간에서 기관지염, 예컨대 급성 및 만성 기관지염의 치료 방법을 제공한다. 한 실시양태에서, 본 발명은 치료를 필요로 하는 포유동물, 특히 인간에서 바이러스후 기침의 치료 방법을 제공한다. 한 실시양태에서, 본 발명은 치료를 필요로 하는 포유동물, 특히 인간에서 낭성 섬유증의 치료 방법을 제공한다. 한 실시양태에서, 본 발명은 치료를 필요로 하는 포유동물, 특히 인간에서 기종의 치료 방법을 제공한다. 한 실시양태에서, 본 발명은 치료를 필요로 하는 포유동물, 특히 인간에서 폐렴의 치료 방법을 제공한다. 한 실시양태에서, 본 발명은 치료를 필요로 하는 포유동물, 특히 인간에서 범세기관지염의 치료 방법을 제공한다. 한 실시양태에서, 본 발명은 치료를 필요로 하는 포유동물, 특히 인간에서 이식-연관 세기관지염, 예컨대 폐- 및 골수-이식 연관 세기관지염의 치료 방법을 제공한다. 한 실시양태에서, 본 발명은 치료 또는 예방을 필요로 하는 인공호흡기 사용 인간에서 인공호흡기-연관 기관기관지염을 치료하고/거나 인공호흡기-연관 폐렴을 예방하는 방법을 제공한다.
본 발명은 유효량의 화학식 Ia의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 치료 또는 예방을 필요로 하는 인간에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 인간에서 가역적 또는 비가역적 기도 폐쇄, 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 천식, 기관지확장증 (낭성 섬유증 이외의 상태로 인한 기관지확장증 포함), 급성 기관지염, 만성 기관지염, 바이러스후 기침, 낭성 섬유증, 기종, 폐렴, 범세기관지염, 이식-연관 세기관지염 및 인공호흡기-연관 기관기관지염의 군으로부터 선택된 질환을 치료하거나 또는 인공호흡기-연관 폐렴을 예방하는 구체적인 방법을 제공한다. 각각의 치료 방법에 대한 추가 실시양태에서, 제약상 허용되는 염 형태는 화학식 Ia의 화합물의 히드로클로라이드 염 또는 히드록시나프토에이트 염이다. 각각의 치료 방법에서의 또 다른 실시양태에서, 화학식 Ia의 화합물의 유리 염기가 사용된다.
한 실시양태에서, 본 발명은 치료를 필요로 하는 포유동물, 특히 인간에서 구강 건조 (구강건조증)의 치료 방법을 제공한다. 한 실시양태에서, 본 발명은 치료를 필요로 하는 포유동물, 특히 인간에서 피부 건조의 치료 방법을 제공한다. 한 실시양태에서, 본 발명은 치료를 필요로 하는 포유동물, 특히 인간에서 질 건조증의 치료 방법을 제공한다. 한 실시양태에서, 본 발명은 치료를 필요로 하는 포유동물, 특히 인간에서 부비동염, 비부비동염, 또는 건조 산소를 투여하는 것에 의해 야기되는 비강 탈수를 비롯한 비강 탈수의 치료 방법을 제공한다. 한 실시양태에서, 본 발명은 치료를 필요로 하는 포유동물, 특히 인간에서 안구 건조 또는 쇼그렌병의 치료 또는 안구 또는 각막 수화를 촉진하는 방법을 제공한다. 한 실시양태에서, 본 발명은 치료를 필요로 하는 포유동물, 특히 인간에서 중이염의 치료 방법을 제공한다. 한 실시양태에서, 본 발명은 치료를 필요로 하는 포유동물, 특히 인간에서 원발성 섬모 이상운동증의 치료 방법을 제공한다. 한 실시양태에서, 본 발명은 치료를 필요로 하는 포유동물, 특히 인간에서 원위 장 폐쇄 증후군, 식도염, 변비 또는 만성 게실염의 치료 방법을 제공한다.
의료 요법에 사용하기 위한, 특히 나트륨 채널 차단제가 권고되는 포유동물, 예컨대 인간에서의 상태의 치료에 사용하기 위한 본 발명의 화합물이 또한 제공된다. 본원에 기재된 모든 치료 용도는 유효량의 본 발명의 화합물을 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여함으로써 수행된다. 한 실시양태에서, 치료를 필요로 하는 포유동물, 특히 인간에서 폐 상태, 예컨대 가역적 또는 비가역적 기도 폐쇄와 연관된 질환의 치료에 사용하기 위한 본 발명의 화합물이 제공된다. 하나의 특정한 실시양태에서, 치료를 필요로 하는 포유동물, 특히 인간에서 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD)의 치료에 사용하기 위한 본 발명의 화합물이 제공된다. 한 실시양태에서, 치료를 필요로 하는 포유동물, 특히 인간에서 COPD의 급성 악화의 빈도, 중증도 또는 지속시간을 감소시키거나, 또는 COPD의 급성 악화의 하나 이상의 증상을 치료하기 위한 본 발명의 화합물이 제공된다. 한 실시양태에서, 치료를 필요로 하는 포유동물, 특히 인간에서 천식의 치료에 사용하기 위한 본 발명의 화합물이 제공된다. 한 실시양태에서, 치료를 필요로 하는 포유동물, 특히 인간에서 기관지확장증, 예컨대 낭성 섬유증 이외의 상태로 인한 기관지확장증, 또는 기관지염, 예컨대 급성 기관지염 및 만성 기관지염의 치료에 사용하기 위한 화합물이 제공된다. 한 실시양태에서, 치료를 필요로 하는 포유동물, 특히 인간에서 바이러스후 기침의 치료에 사용하기 위한 화합물이 제공된다. 한 실시양태에서, 치료를 필요로 하는 포유동물, 특히 인간에서 낭성 섬유증의 치료에 사용하기 위한 화합물이 제공된다. 한 실시양태에서, 치료를 필요로 하는 포유동물, 특히 인간에서 기종의 치료에 사용하기 위한 본 발명의 화합물이 제공된다. 한 실시양태에서, 치료를 필요로 하는 포유동물, 특히 인간에서 폐렴의 치료에 사용하기 위한 본 발명의 화합물이 제공된다. 한 실시양태에서, 치료를 필요로 하는 포유동물, 특히 인간에서 범세기관지염, 또는 이식-연관 세기관지염, 예컨대 폐- 및 골수-이식 연관 세기관지염의 치료에 사용하기 위한 본 발명의 화합물이 제공된다. 한 실시양태에서, 치료 또는 예방을 필요로 하는 인공호흡기 사용 인간에서 인공호흡기-연관 기관기관지염을 치료하거나 또는 인공호흡기-연관 폐렴을 예방하는데 사용하기 위한 본 발명의 화합물이 제공된다.
한 실시양태에서, 치료를 필요로 하는 포유동물, 특히 인간의 점막 표면에서 증가된 점막 수화에 의해 개선되는 상태의 치료에 사용하기 위한 본 발명의 화합물이 제공된다. 한 실시양태에서, 치료를 필요로 하는 포유동물, 특히 인간에서 구강 건조 (구강건조증)의 치료에 사용하기 위한 화합물이 제공된다. 한 실시양태에서, 치료를 필요로 하는 포유동물, 특히 인간에서 피부 건조의 치료에 사용하기 위한 화합물이 제공된다. 한 실시양태에서, 치료를 필요로 하는 포유동물, 특히 인간에서 질 건조증의 치료에 사용하기 위한 화합물이 제공된다. 한 실시양태에서, 치료를 필요로 하는 포유동물, 특히 인간에서 부비동염, 비부비동염 또는 건조 산소를 투여하는 것에 의해 야기되는 비강 탈수를 비롯한 비강 탈수의 치료에 사용하기 위한 본 발명의 화합물이 제공된다. 한 실시양태에서, 치료를 필요로 하는 포유동물, 특히 인간에서 안구 건조 또는 쇼그렌병의 치료, 또는 안구 또는 각막 수화를 촉진하는데 사용하기 위한 본 발명의 화합물이 제공된다. 한 실시양태에서, 치료를 필요로 하는 포유동물, 특히 인간에서 중이염의 치료에 사용하기 위한 본 발명의 화합물이 제공된다. 한 실시양태에서, 치료를 필요로 하는 포유동물, 특히 인간에서 원발성 섬모 이상운동증의 치료에 사용하기 위한 본 발명의 화합물이 제공된다. 한 실시양태에서, 치료를 필요로 하는 포유동물, 특히 인간에서 원위 장 폐쇄 증후군, 식도염, 변비 또는 만성 게실염의 치료에 사용하기 위한 본 발명의 화합물이 제공된다.
본 발명은 또한 나트륨 채널 차단제가 권고되는 포유동물, 예컨대 인간에서의 상태의 치료를 위한 의약의 제조에 있어서 본 발명의 화합물의 용도를 제공한다. 한 실시양태에서, 가역적 또는 비가역적 기도 폐쇄와 연관된 질환, 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), COPD의 급성 악화, 천식, 기관지확장증 (낭성 섬유증 이외의 상태로 인한 기관지확장증 포함), 기관지염 (급성 기관지염 및 만성 기관지염 포함), 바이러스후 기침, 낭성 섬유증, 기종, 폐렴, 범세기관지염, 이식-연관 세기관지염 (폐- 및 골수-이식 연관 세기관지염 포함), 인공호흡기-연관 기관기관지염을 치료하거나 또는 인공호흡기-연관 폐렴을 예방하기 위한 의약의 제조에 있어서 본 발명의 화합물의 용도가 제공된다.
하나의 특정한 실시양태에서, 점막 표면에서의 증가된 점막 수화에 의해 개선되는 상태의 치료, 구강 건조 (구강건조증), 피부 건조, 질 건조증, 부비동염, 비부비동염, 건조 산소를 투여하는 것에 의해 야기되는 비강 탈수를 비롯한 비강 탈수의 치료, 안구 건조, 쇼그렌병의 치료, 안구 또는 각막 수화의 촉진, 중이염, 원발성 섬모 이상운동증, 원위 장 폐쇄 증후군, 식도염, 변비 또는 만성 게실염의 치료를 위한 의약의 제조에 있어서 본 발명의 화합물의 용도가 제공된다.
본원에 사용된 용어 "유효량", "제약 유효량", "유효 용량" 및 "제약상 유효 용량"은 투여되는 대상체에서 예를 들어 연구원 또는 임상의가 추구하는 세포 배양물, 조직, 계 또는 포유동물 (인간 포함)의 생물학적 또는 의학적 반응을 도출하기에 충분한 본 발명의 화합물의 양을 지칭한다. 상기 용어는 또한 그의 범위 내에, 정상의 생리학적 기능을 증진시키기에 효과적인 양을 포함한다. 한 실시양태에서, 유효량은 이러한 조성물을 흡입에 의해 투여할 경우에 예상되는 생리학적 반응 또는 목적하는 생물학적 효과를 생성하기 위해 치료할 대상체의 기도 및 폐의 분비물 및 조직에서 또는 대안적으로 혈류에서 목적하는 수준의 약물을 제공하는데 필요한 양이다. 예를 들어, 나트륨 채널 차단제가 권고되는 상태의 치료를 위한 본 발명의 화합물의 유효량은 특정한 상태를 치료하기 위해 투여되는 대상체에서 충분하다. 한 실시양태에서, 유효량은 인간에서 COPD 또는 낭성 섬유증의 치료에 충분한 본 발명의 화합물의 양이다.
본 발명의 화합물의 정확한 유효량은 치료되는 대상체의 종, 연령 및 체중, 치료를 필요로 하는 정확한 상태 및 그의 중증도, 투여되는 구체적 화합물의 생체이용률, 효력 및 다른 특성, 제제의 성질, 투여 경로 및 전달 장치를 포함하나 이에 제한되지는 않는 다수의 인자에 의존할 것이며, 궁극적으로 의사 또는 수의사의 재량에 따를 것이다. 적절한 용량에 대한 추가의 지침은 다른 나트륨 채널 차단제, 예컨대 아밀로리드의 통상적인 투여를 고려하고, 또한 아밀로리드와 본 발명의 화합물 사이의 효력에서의 임의의 차이를 제공할 것을 적절히 고려하여 확인할 수 있다.
70 kg 인간의 치료를 위한 본 발명의 화합물의 대상체의 기도 표면에 국소 (예를 들어 흡입에 의함) 투여되는 제약상 유효 용량은 약 10 ng 내지 약 10 mg 범위일 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 제약상 유효 용량은 약 0.1 내지 약 1000 μg일 수 있다. 전형적으로, 기도 표면에 국소 투여되는 1일 용량은 약 10-9, 10-8, 또는 10-7 내지 약 10-4, 10-3, 10-2, 또는 10-1 몰/리터, 보다 바람직하게는 약 10-9 내지 약 10-4 몰/리터의 기도 표면에서의 활성제의 용해된 농도를 달성하기에 충분한 양일 것이다. 환자에 대한 구체적 용량의 선택은 관련 기술분야에서 통상의 기술을 갖는 의사, 임상의 또는 수의사가 상기 언급된 것을 비롯한 다수의 인자를 기초로 하여 결정할 것이다. 하나의 특정한 실시양태에서, 70 kg 인간의 치료를 위한 본 발명의 화합물의 용량은 약 10 나노그램 (ng) 내지 약 10 mg 범위일 것이다. 또 다른 실시양태에서, 유효 용량은 약 0.1 μg 내지 약 1,000 μg이다. 한 실시양태에서, 70 kg 인간의 치료를 위한 본 발명의 화합물의 용량은 약 0.5 μg 내지 약 0.5 mg의 범위일 것이다. 추가 실시양태에서, 용량은 약 0.5 μg 내지 약 60 μg일 것이다. 또 다른 실시양태에서, 제약상 유효 용량은 약 1 내지 약 10 μg일 것이다. 또 다른 실시양태에서, 제약상 유효 용량은 약 5 μg 내지 약 50 μg일 것이다. 또 다른 실시양태는 유효 용량이 약 10 μg 내지 약 40 μg일 것이다. 두가지의 추가 실시양태에서, 제약상 유효 용량은 각각 약 15 μg 내지 약 50 μg, 약 15 μg 내지 약 30 μg일 것이다. 이들 각각의 용량 범위 내에서 범위 내의 모든 증분 용량이 포함되는 것으로 이해될 것이다. 예를 들어, 0.5-50 μg 범위는 0.5 μg, 0.6 μg, 0.7 μg, 0.8 μg, 0.9 μg, 1.0 μg, 1.1 μg, 1.2 μg, 1.3 μg, 1.4 μg, 1.5 μg, 1.6 μg, 1.7 μg, 1.8 μg, 1.9 μg, 2.0 μg, 2.1 μg, 2.2 μg, 2.3 μg, 2.4 μg, 2.5 μg, 2.6 μg, 2.7 μg, 2.8 μg, 2.9 μg, 3.0 μg, 3.1 μg, 3.2 μg, 3.3 μg, 3.4 μg, 3.5 μg, 3.6 μg, 3.7 μg, 3.8 μg, 3.9 μg, 4.0 μg, 4.1 μg, 4.2 μg, 4.3 μg, 4.4 μg, 4.5 μg, 4.6 μg, 4.7 μg, 4.8 μg, 4.9 μg, 5.0 μg, 5.1 μg, 5.2 μg, 5.3 μg, 5.4 μg, 5.5 μg, 5.6 μg, 5.7 μg, 5.8 μg, 5.9 μg, 6.0 μg, 6.1 μg, 6.2 μg, 6.3 μg, 6.4 μg, 6.5 μg, 6.6 μg, 6.7 μg, 6.8 μg, 6.9 μg, 7.0 μg, 7.1 μg, 7.2 μg, 7.3 μg, 7.4 μg, 7.5 μg, 7.6 μg, 7.7 μg, 7.8 μg, 7.9 μg, 8.0 μg, 8.1 μg, 8.2 μg, 8.3 μg, 8.4 μg, 8.5 μg, 8.6 μg, 8.7 μg, 8.8 μg, 8.9 μg, 9.0 μg, 9.1 μg, 9.2 μg, 9.3 μg, 9.4 μg, 9.5 μg, 9.6 μg, 9.7 μg, 9.8 μg, 9.9 μg, 10.0 μg, 10.1 μg, 10.2 μg, 10.3 μg, 10.4 μg, 10.5 μg, 10.6 μg, 10.7 μg, 10.8 μg, 10.9 μg, 11.0 μg, 11.1 μg, 11.2 μg, 11.3 μg, 11.4 μg, 11.5 μg, 11.6 μg, 11.7 μg, 11.8 μg, 11.9 μg, 12.0 μg, 12.1 μg, 12.2 μg, 12.3 μg, 12.4 μg, 12.5 μg, 12.6 μg, 12.7 μg, 12.8 μg, 12.9 μg, 13.0 μg, 13.1 μg, 13.2 μg, 13.3 μg, 13.4 μg, 13.5 μg, 13.6 μg, 13.7 μg, 13.8 μg, 13.9 μg, 14.0 μg, 14.1 μg, 14.2 μg, 14.3 μg, 14.4 μg, 14.5 μg, 14.6 μg, 14.7 μg, 14.8 μg, 14.9 μg, 15.0 μg, 15.1 μg, 15.2 μg, 15.3 μg, 15.4 μg, 15.5 μg, 15.6 μg, 15.7 μg, 15.8 μg, 15.9 μg, 16.0 μg, 16.1 μg, 16.2 μg, 16.3 μg, 16.4 μg, 16.5 μg, 16.6 μg, 16.7 μg, 16.8 μg, 16.9 μg, 17.0 μg, 17.1 μg, 17.2 μg, 17.3 μg, 17.4 μg, 17.5 μg, 17.6 μg, 17.7 μg, 17.8 μg, 17.9 μg, 18.0 μg, 18.1 μg, 18.2 μg, 18.3 μg, 18.4 μg, 18.5 μg, 18.6 μg, 18.7 μg, 18.8 μg, 18.9 μg, 19.0 μg, 19.1 μg, 19.2 μg, 19.3 μg, 19.4 μg, 19.5 μg, 19.6 μg, 19.7 μg, 19.8 μg, 19.9 μg, 20.0 μg, 20.1 μg, 20.2 μg, 20.3 μg, 20.4 μg, 20.5 μg, 20.6 μg, 20.7 μg, 20.8 μg, 20.9 μg, 21.0 μg, 21.1 μg, 21.2 μg, 21.3 μg, 21.4 μg, 21.5 μg, 21.6 μg, 21.7 μg, 21.8 μg, 21.9 μg, 22.0 μg, 22.1 μg, 22.2 μg, 22.3 μg, 22.4 μg, 22.5 μg, 22.6 μg, 22.7 μg, 22.8 μg, 22.9 μg, 23.0 μg, 23.1 μg, 23.2 μg, 23.3 μg, 23.4 μg, 23.5 μg, 23.6 μg, 23.7 μg, 23.8 μg, 23.9 μg, 24.0 μg, 24.1 μg, 24.2 μg, 24.3 μg, 24.4 μg, 24.5 μg, 24.6 μg, 24.7 μg, 24.8 μg, 24.9 μg, 25.0 μg, 25.1 μg, 25.2 μg, 25.3 μg, 25.4 μg, 25.5 μg, 25.6 μg, 25.7 μg, 25.8 μg, 25.9 μg, 26.0 μg, 26.1 μg, 26.2 μg, 26.3 μg, 26.4 μg, 26.5 μg, 26.6 μg, 26.7 μg, 26.8 μg, 26.9 μg, 27.0 μg, 27.1 μg, 27.2 μg, 27.3 μg, 27.4 μg, 27.5 μg, 27.6 μg, 27.7 μg, 27.8 μg, 27.9 μg, 28.0 μg, 28.1 μg, 28.2 μg, 28.3 μg, 28.4 μg, 28.5 μg, 28.6 μg, 28.7 μg, 28.8 μg, 28.9 μg, 29.0 μg, 29.1 μg, 29.2 μg, 29.3 μg, 29.4 μg, 29.5 μg, 29.6 μg, 29.7 μg, 29.8 μg, 29.9 μg, 30.0 μg, 30.1 μg, 30.2 μg, 30.3 μg, 30.4 μg, 30.5 μg, 30.6 μg, 30.7 μg, 30.8 μg, 30.9 μg, 31.0 μg, 31.1 μg, 31.2 μg, 31.3 μg, 31.4 μg, 31.5 μg, 31.6 μg, 31.7 μg, 31.8 μg, 31.9 μg, 32.0 μg, 32.1 μg, 32.2 μg, 32.3 μg, 32.4 μg, 32.5 μg, 32.6 μg, 32.7 μg, 32.8 μg, 32.9 μg, 33.0 μg, 33.1 μg, 33.2 μg, 33.3 μg, 33.4 μg, 33.5 μg, 33.6 μg, 33.7 μg, 33.8 μg, 33.9 μg, 34.0 μg, 34.1 μg, 34.2 μg, 34.3 μg, 34.4 μg, 34.5 μg, 34.6 μg, 34.7 μg, 34.8 μg, 34.9 μg, 35.0 μg, 35.1 μg, 35.2 μg, 35.3 μg, 35.4 μg, 35.5 μg, 35.6 μg, 35.7 μg, 35.8 μg, 35.9 μg, 36.0 μg, 36.1 μg, 36.2 μg, 36.3 μg, 36.4 μg, 36.5 μg, 36.6 μg, 36.7 μg, 36.8 μg, 36.9 μg, 37.0 μg, 37.1 μg, 37.2 μg, 37.3 μg, 37.4 μg, 37.5 μg, 37.6 μg, 37.7 μg, 37.8 μg, 37.9 μg, 38.0 μg, 38.1 μg, 38.2 μg, 38.3 μg, 38.4 μg, 38.5 μg, 38.6 μg, 38.7 μg, 38.8 μg, 38.9 μg, 39.0 μg, 39.1 μg, 39.2 μg, 39.3 μg, 39.4 μg, 39.5 μg, 39.6 μg, 39.7 μg, 39.8 μg, 39.9 μg, 40.0 μg, 40.1 μg, 40.2 μg, 40.3 μg, 40.4 μg, 40.5 μg, 40.6 μg, 40.7 μg, 40.8 μg, 40.9 μg, 41.0 μg, 41.1 μg, 41.2 μg, 41.3 μg, 41.4 μg, 41.5 μg, 41.6 μg, 41.7 μg, 41.8 μg, 41.9 μg, 42.0 μg, 42.1 μg, 42.2 μg, 42.3 μg, 42.4 μg, 42.5 μg, 42.6 μg, 42.7 μg, 42.8 μg, 42.9 μg, 43.0 μg, 43.1 μg, 43.2 μg, 43.3 μg, 43.4 μg, 43.5 μg, 43.6 μg, 43.7 μg, 43.8 μg, 43.9 μg, 44.0 μg, 44.1 μg, 44.2 μg, 44.3 μg, 44.4 μg, 44.5 μg, 44.6 μg, 44.7 μg, 44.8 μg, 44.9 μg, 45.0 μg, 45.1 μg, 45.2 μg, 45.3 μg, 45.4 μg, 45.5 μg, 45.6 μg, 45.7 μg, 45.8 μg, 45.9 μg, 46.0 μg, 46.1 μg, 46.2 μg, 46.3 μg, 46.4 μg, 46.5 μg, 46.6 μg, 46.7 μg, 46.8 μg, 46.9 μg, 47.0 μg, 47.1 μg, 47.2 μg, 47.3 μg, 47.4 μg, 47.5 μg, 47.6 μg, 47.7 μg, 47.8 μg, 47.9 μg, 48.0 μg, 48.1 μg, 48.2 μg, 48.3 μg, 48.4 μg, 48.5 μg, 48.6 μg, 48.7 μg, 48.8 μg, 48.9 μg, 49.0 μg, 49.1 μg, 49.2 μg, 49.3 μg, 49.4 μg, 49.5 μg, 49.6 μg, 49.7 μg, 49.8 μg, 49.9 μg, 및 50 μg의 개별 용량을 포함한다.
상기 제안된 용량은 화합물을 상이한 경로를 통해 투여하는 경우에 통상적인 용량 계산을 사용하여 조정될 수 있다. 다른 경로에 의한 투여에 적절한 용량의 결정은 상기 기재의 관점에서 통상의 기술자의 기술 및 관련 기술분야의 일반적인 지식에 포함된다.
유효량의 본 발명의 화합물의 전달은 지정된 기간, 예컨대 24시간에 걸쳐 동시에 또는 별도로 전달될 수 있는 단일 투여량 형태 또는 복수의 단위 용량의 전달을 수반할 수 있다. 본 발명의 화합물 (단독으로 또는 이를 포함하는 조성물의 형태로)의 용량은 1일에 1회 내지 10회 투여될 수 있다. 전형적으로, 본 발명의 화합물 (단독으로 또는 이를 포함하는 조성물의 형태로)은 1일 (24시간)에 4회, 3회, 2회 또는 1회 투여될 것이다.
본 발명의 화학식 I의 화합물은 또한 공기매개 감염을 치료하는데 유용하다. 공기매개 감염의 예는, 예를 들어 RSV를 포함한다. 본 발명의 화학식 I의 화합물은 또한 탄저병 감염을 치료하는데 유용하다. 본 발명은 병원체로 인한 질환 또는 상태에 대한 예방적, 노출후 예방적, 방지적 또는 치유적 치료를 위한 본 발명의 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다. 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 생물테러에 사용될 수 있는 병원체로 인한 질환 또는 상태에 대한 예방적, 노출후 예방적, 방지적 또는 치유적 치료를 위한 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.
최근에, 다양한 연구 프로그램 및 생물방어 조치는 테러 활동에서 생물학적 작용제의 사용에 대한 우려를 다루는 것에 착수하였다. 이러한 조치는 인명을 살상하고, 공포감을 확산시키며, 사회를 혼란시키는 미생물 또는 생물학적 독소의 사용 또는 생물테러에 관한 우려를 다루고자 한다. 예를 들어 국립 알레르기 및 감염성 질환 연구소(National Institute of Allergy and Infectious Diseases) (NIAID)는 생물테러 및 신흥 및 재흥 감염성 질환의 넓은 분야에서의 연구 필요를 다루기 위한 계획을 상술하는 생물방어 연구를 위한 전략 계획(Strategic Plan for Biodefense Research)을 개발하였다. 계획에 따르면, 미국의 바실루스 안트라시스(Bacillus anthracis) 포자에 대한 민간인의 고의적 노출은 생물테러에 대응하는 국가의 총체적인 제조상태에 대한 공백을 드러냈다. 더욱이, 보고서에서는 이러한 공격이 신속한 진단을 위한 시험, 방지를 위한 백신 및 면역요법, 및 생물테러 작용제로 인한 질환의 치유를 위한 약물 및 생물제제에 대한 충족되지 않은 수요를 드러냈다고 설명하고 있다.
다양한 연구 노력은 대다수가 생물테러 작용제로서 잠재적으로 위험한 것으로 확인된 병원체의 생물학 연구, 이러한 작용제에 대한 숙주 반응 연구, 감염성 질환에 대한 백신 개발, 이러한 작용제에 대한 통상적으로 이용가능한, 연구 중인 치료제의 평가, 및 위협적인 작용제 징후 및 증상을 확인하기 위한 진단법의 개발에 집중되어 있다. 이러한 노력은 기릴만하기는 하나, 생물테러에 잠재적으로 이용가능한 것으로 확인된 다수의 병원체가 있는 한, 이들 노력은 모든 가능한 생물테러 위협에 대한 만족스러운 반응을 제공할 수가 없었다. 추가로, 생물테러의 작용제로서 잠재적으로 위험한 것으로 확인된 많은 병원체는 산업계의 치료적 또는 예방적 조치의 개발에 대한 충분한 경제적 장려책을 제공하지 못한다. 더욱이, 백신과 같은 방지적 조치가 생물테러에 사용될 수 있는 각각의 병원체에 대하여 이용가능하더라도, 일반 인구에게 이러한 모든 백신을 투여하는데 소요되는 비용은 엄두도 내지 못한다.
모든 생물테러 위협에 대하여 간편하면서도 효과적인 치료법이 이용가능할 때까지는 병원체로부터 감염의 위험성을 방지 또는 감소시킬 수 있는 방지적, 예방적 또는 치유적 치료에 대한 강한 필요가 존재한다.
본 발명은 이러한 예방적 치료의 방법을 제공한다. 한 측면에서, 하나 이상의 공기매개 병원체로부터의 감염에 대한 예방적 치료를 필요로 하는 개체에게 예방 유효량의 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하는 예방적 치료 방법이 제공된다. 공기매개 병원체의 특정한 예는 탄저병이다.
또 다른 측면에서, 공기매개 병원체로부터의 감염 위험성이 있을 수 있으나, 질환에 대하여서는 무증상인 인간의 폐에 유효량의 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하며, 유효량의 나트륨 채널 차단제 및 삼투물질이 인간에서의 감염 위험성을 감소시키기에 충분한, 인간에서 질환을 일으킬 수 있는 공기매개 병원체로부터의 감염 위험성을 감소시키기 위한 예방적 치료 방법이 제공된다. 공기매개 병원체의 특정한 예는 탄저병이다.
또 다른 측면에서, 공기매개 병원체로부터의 감염에 대한 치료를 필요로 하는 개체의 폐에 유효량의 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 공기매개 병원체로부터 감염을 치료하기 위한 노출후 예방적 치료 또는 치유적 치료 방법이 제공된다. 본 발명의 예방적 노출후, 구조후 및 치유적 치료 방법에 의해 보호될 수 있는 병원체는 구강, 코 또는 비강 기도를 통해 신체에 유입되어 폐로 진행될 수 있는 임의의 병원체를 포함한다. 전형적으로, 병원체는 자연 발생되거나 또는 에어로졸화에 의한 공기매개 병원체일 것이다. 병원체는 자연 발생될 수 있거나, 또는 병원체를 환경에 투입하는 에어로졸화 또는 다른 방법 이후 고의적으로 환경에 투입될 수 있다. 공기 중에서 자연적으로는 전염되지 않는 많은 병원체는 생물테러에 사용하기 위해 에어로졸화되었거나 또는 에어로졸화될 수 있다. 본 발명의 치료가 유용할 수 있는 병원체는 NIAID에 의해 언급된 바와 같은 카테고리 A, B 및 C 우선순위 병원체를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 이러한 카테고리는 일반적으로 질병 관리 예방 센터(Centers for Disease Control and Prevention) (CDC)가 편집한 리스트와 일치한다. CDC가 설정한 바와 같이, 카테고리 A 작용제는 인간-대-인간으로 용이하게 전파 또는 감염되어 높은 치사율을 야기할 수 있으며, 주요 공중 보건에 미치는 영향에 대한 잠재성을 갖는 것이다. 카테고리 B 작용제는 그 다음으로 우선 순위를 가지며, 중간 정도로 전파가 쉬우며, 중간 정도의 이환율 및 낮은 사망률을 야기하는 것을 포함한다. 카테고리 C는 그의 이용가능성, 제조 및 전파 용이성, 및 높은 이환율과 사망률에 대한 잠재성으로 인하여 미래에 대량 전파를 위해 조작될 수 있는 신종 병원체로 이루어진다. 이러한 병원체의 특정한 예는 탄저병 및 흑사병이다. 보호될 수 있거나 또는 그로부터의 감염 위험성이 감소될 수 있는 추가의 병원체는 인플루엔자 바이러스, 리노바이러스, 아데노바이러스 및 호흡기 세포융합 바이러스 등을 포함한다. 보호될 수 있는 추가의 병원체는 중증 급성 호흡기 증후군 (SARS)을 유발하는 것으로 여겨지는 코로나바이러스이다.
본 발명은 또한 방사성 물질, 특히 핵 공격, 예컨대 방사능 분산 장치 (RDD)의 폭발, 또는 사고, 예컨대 원자력 발전소의 재난으로부터 방사성핵종을 함유하는 호흡가능한 에어로졸로의 피폭으로 인한 기도에 대한 결정적 건강 영향을 예방, 완화 및/또는 치료하기 위한 화학식 I의 나트륨 채널 차단제 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도에 관한 것이다. 이와 같이, 본원은 예방, 완화 및/또는 치료를 필요로 하는 인간에게 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 인간을 비롯한 수용자에서 방사성핵종을 함유하는 호흡가능한 에어로졸로 인한 기도 및/또는 다른 신체 기관에 대한 결정적 건강 영향을 예방, 완화 및/또는 치료하는 방법을 제공한다.
핵 공격, 예컨대 방사능 분산 장치 (RDD)의 폭발, 또는 사고, 예컨대 원자력 발전소의 재난으로부터 방사성핵종을 함유하는 호흡가능한 에어로졸로의 일반 구성원들의 피폭에 대한 사후 대응관리 계획과 연관된 주된 관심사는 기도, 주로 폐에 대한 잠재적인 결정적 건강 영향을 어떻게 예방, 완화 또는 치료하는지이다. 이러한 고도로 내부 오염된 개체를 관리 및 치료하기 위해 제조된 약물, 기술 및 절차, 및 훈련된 요원이 필수적이다.
내부적으로 침착된 방사성핵종으로 인한 신체 내의 기도 및 다양한 기관에 대한 잠재적 손상을 예방, 완화 또는 치료하는 방법을 결정하기 위한 연구가 실시되어 왔다. 오늘날까지, 대부분의 연구의 관심은 그의 배출 또는 제거를 촉진하여 내부적으로 침착된 방사성핵종으로부터의 건강 영향을 완화시키도록 설계된 전략에 집중되어 왔다. 이들 전략은 혈류에 도달할 수 있으며 주어진 방사성원소에 대하여 특이적인 원격 신체 부위에서 침착되는 가용성 화학물질 형태에 집중되어 왔다. 이러한 접근법은 침착된 방사성핵종이 비교적 불용성 형태로 존재하는 경우에는 작용하지 않을 것이다. 연구에 의하면, RDD로부터 분산된 방사성핵종의 물리화학적 형태는 대부분은 아니지만 다수가 비교적 불용성 형태로 존재할 것으로 밝혀졌다.
흡입된 불용성 방사성 에어로졸로부터 폐로의 방사선량을 효과적으로 감소시키는 것으로 공지된 유일한 방법은 기관지폐포 세척 또는 BAL이다. 폐포 단백증 환자의 치료를 위해 이미 사용되고 있는 것으로부터 변형된 이러한 기술은 장기간에 걸쳐 실시될 때조차 안전하고, 반복가능한 시술인 것으로 밝혀졌다. 시술에서의 변경이 있기는 하나, BAL을 위한 기본적인 방법은 대상체를 마취시킨 후, 기능적 잔류 용량이 도달될 때까지 폐의 한쪽 엽에 등장 염수를 서서히 주입하는 것이다. 이어서, 추가의 부피를 첨가하고, 중력에 의해 배액시킨다.
동물에 대한 BAL을 사용한 연구 결과는 깊은 폐 함량의 약 40%가 BAL의 타당한 순서에 의해 제거될 수 있다는 것을 나타낸다. 일부 연구에서, 회수되는 방사성핵종의 양에는 동물에 따라 상당한 변동성이 존재하였다. 변동성에 대한 이유는 현재 규명되지 않았다.
추가로, 동물에 대한 연구에 기초하여, BAL 요법으로부터의 유의한 선량 감소는 불용성 방사성핵종의 흡입으로 인한 건강 영향을 완화시키는 것으로 여겨진다. 연구에서, 성체 개는 불용성 144Ce-FAP 입자를 흡입하였다. 개의 2개의 군에게는 방사선 폐장염 및 폐 섬유증을 유발하는 것으로 공지된 144Ce의 폐 용량 (약 2 MBq/kg 체질량)을 제공하고, 1개의 군은 피폭후 2 내지 56일 사이에 10회의 단독 세척으로 치료하고, 나머지 군은 치료하지 않았다. 제3의 군은 치료 후 BAL-치료군에서 나타나는 것에 필적하는 144Ce의 수준 (약 1 MBq/kg)에서 피폭시키지만, 이들 동물은 치료하지 않았다. 모든 동물은 16년으로 연장된 수명 동안 살게 하였다. 각각의 군의 개에서는 144Ce의 초기 폐 용량에서 변동성이 있으므로, 각각의 군에 대한 선량률 및 누적 선량은 중첩된다. 그럼에도 불구하고, 폐장염/섬유증으로부터의 위험성을 감소시키는데 있어서의 BAL의 효과는 생존 곡선으로부터 명백하였다. 폐 용량이 1.5-2.5 MBq/kg인 비치료 개에서, 평균 생존 시간은 370 ± 65 d였다. 치료된 개의 경우에, 평균 생존은 1270 ± 240 d였으며, 이는 통계적으로 유의하게 상이하였다. 제3의 군에게는 144Ce의 폐 용량 0.6-1.4 MBq를 제공하여 평균 생존 시간이 1800 ± 230이었으며, 이는 치료군과 통계적으로 상이하지 않았다. 증가된 생존에 대하여 동등하게 중요한 것으로, 고-선량 비치료군의 개는 폐에 대한 결정적 영향 (폐장염/섬유증)으로 죽었으며, 치료된 개는 죽지 않았다. 그 대신, 치료된 개는, 저-선량 비치료군의 개와 같이, 대부분 폐 종양 (혈관육종 또는 암종)을 앓고 있었다. 따라서, BAL 치료로 인한 선량의 감소는 폐가 수용하는 방사선량에 기초하여 예측가능하였던 폐에서의 생물학적 효과를 생성하는 것으로 보인다.
이들 결과로부터, 폐로부터 입자의 클리어런스를 증진시키기 위한 임의의 방법 또는 방법의 조합에 의해 잔류 방사능 선량을 더 감소시키는 것은 폐에 대한 건강 영향의 확률을 더 감소시킬 것으로 여겨진다. 그러나, BAL은 많은 단점을 갖는 시술이다. BAL은 숙련된 흉부외과 전문의에 의해 전문화된 의료 센터에서 실시되어야만 하는 매우 외과적인 시술이다. 그래서, BAL 시술은 비용이 많이 든다. BAL의 단점을 고려하면, 이는 예를 들어 핵 공격의 경우에 방사성 입자의 가속된 제거를 필요로 하는 인간에게 용이하게 그리고 즉각적으로 이용가능한 치료 옵션은 아니다. 핵 공격 또는 핵 사고의 경우에, 피폭되었거나 또는 피폭될 위험성이 있는 인간에게 즉각적이면서 상대적으로 용이하게 투여되는 치료가 요구된다. 흡입 에어로졸로서 투여된 나트륨 채널 차단제는 기도 표면의 수화를 회복시키는 것으로 밝혀졌다. 이러한 기도 표면의 수화는 축적된 점액 분비물 및 연관 미립자 물질을 폐로부터 클리어런스하는 것을 돕는다. 이에 따라, 어떠한 특정한 이론에 얽매이는 것은 아니지만, 나트륨 채널 차단제는 기도 통로로부터 방사성 입자의 제거를 촉진하는데 사용될 수 있는 것으로 여겨진다.
상기 논의된 바와 같이, 더티 밤과 같은 방사성물질 공격후 폐에 대한 최대 위험은 불용성 방사성 입자의 흡입 및 보유로부터 발생한다. 방사성 입자 보유의 결과로서, 폐로의 누적 피폭이 유의하게 증가되며, 결국에는 폐 섬유증/폐장염 및 잠재적으로는 사망에 이르게 된다. 불용성 입자는 용액 중에 존재하지 않으므로 이들 입자는 킬레이트화제에 의해 전신에서 제거될 수 없다. 오늘날까지, BAL을 통한 미립자 물질의 물리적 제거는 방사선-유도된 폐 질환의 완화에 효과적인 것으로 나타난 유일한 치료 요법이다. 상기 논의된 바와 같이, BAL은 신체로 흡입된 방사성 입자의 영향을 감소시키기 위한 현실적인 치료 해결책은 되지 못한다. 이에 따라, 기도 통로로부터 방사성 입자를 클리어런스하는 것을 효과적으로 돕고, BAL과는 달리, 대규모 방사능 피폭 시나리오에서 확장가능하며 투여하기가 상대적으로 단순한 치료 요법을 제공하는 것이 바람직하다. 추가로, 치료 요법은 비교적 단시간에 다수의 인간이 용이하게 이용할 수 있는 것이 바람직하다.
본 발명의 측면에서, 방사성핵종을 함유하는 호흡가능한 에어로졸로 인한 기도 및/또는 다른 신체 기관에 대한 결정적 건강 영향을 예방, 완화 및/또는 치료하는 방법은 예방, 완화 및/또는 치료를 필요로 하는 개체에게 유효량의 화학식 I의 나트륨 채널 차단제 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함한다. 이러한 측면의 특징에서, 나트륨 채널 차단제는 삼투물질과 함께 투여된다. 추가로 이러한 특징과 관련하여, 삼투물질은 고장성 염수 (HS)이다. 추가의 특징에서, 나트륨 채널 차단제 및 삼투물질은 이온 수송 조절제와 함께 투여된다. 추가로 이러한 특징과 관련하여, 이온 수송 조절제는 β-효능제, CFTR 강화제, 퓨린성 수용체 효능제, 루비프로스톤, 및 프로테아제 억제제로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 이러한 측면의 또 다른 특징에서, 방사성핵종은 코발트-60, 세슘-137, 이리듐-192, 라듐-226, 인-32, 스트론튬-89 및 90, 아이오딘-125, 탈륨-201, 납-210, 토륨-234, 우라늄-238, 플루토늄, 코발트-58, 크로뮴-51, 아메리슘, 및 퀴륨으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 추가의 특징에서, 방사성핵종은 방사성 폐기 장치로부터의 것이다. 또 다른 특징에서, 나트륨 채널 차단제 또는 그의 제약상 허용되는 염은 개체가 흡입한 호흡가능한 입자의 에어로졸 현탁액으로 투여된다. 추가의 특징에서, 나트륨 채널 차단제 또는 그의 제약상 허용되는 염은 방사성핵종에 대한 피폭후 투여된다.
조성물
본 발명의 화합물을 단독으로 투여할 수도 있으나, 일부 실시양태에서는 조성물, 특히 제약 조성물 (제제)의 형태로 존재하는 것이 바람직하다. 따라서, 또 다른 측면에서, 본 발명은 활성 성분으로서 제약 유효량의 본 발명의 화합물 및 제약상 허용되는 부형제, 희석제 또는 담체를 포함하는 조성물, 특히 제약 조성물 (예컨대 흡입가능한 제약 조성물)을 제공한다. 본원에 사용된 용어 "활성 성분"은 제약 조성물 중의 임의의 본 발명의 화합물, 또는 2종 이상의 본 발명의 화합물의 조합을 지칭한다. 제약 조성물은 제약 유효량의 화학식 I, Ia, II, III, IV, V, VI, 및 VII의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 단독으로 또는 제약상 허용되는 부형제, 희석제 또는 담체와 조합하여 포함하는 구체적 실시양태가 또한 제공된다.
일부 실시양태에서, 제약 조성물은 희석제 중에 제약 유효량의 화학식 I, Ia, II, III, IV, V, VI, 및 VII의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 단독으로 또는 조합하여 포함한다. 별개의 실시양태에서, 제약 조성물은 각각 고장성 염수, 멸균수 및 고장성 염수 중에 제약 유효량의 화학식 I, Ia, II, III, IV, V, VI, 및 VII의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하며, 여기서 염수 농도는 본원에 기재된 바와 같을 수 있다. 한 실시양태에서, 염수 농도는 0.17% w/v이고, 또 다른 실시양태에서는 2.8% w/v이다.
i) 제약 유효량의 화학식 I, Ia, II, III, IV, V, VI, 및 VII의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염; ii) 하나 이상의 제약상 허용되는 부형제, 담체, 또는 희석제; iii) 군 i)의 화합물 및 군 ii)의 부형제, 담체 또는 희석제를 그것을 필요로 하는 대상체에게 투여하기 것에 대한 지침서; 및 iv) 용기를 포함하는 키트가 또한 제공된다. 그것을 필요로 하는 대상체는 특히 그것을 필요로 하는 인간 대상체를 비롯한 본원에 기재된 치료 방법을 필요로 하는 임의의 대상체를 포함한다. 추가 실시양태는 또한 진동 메쉬 네뷸라이저 및 제트 네뷸라이저를 비롯한 네뷸라이저, 능동 및 수동 건조 분말 흡입기를 비롯한 건조 분말 흡입기, 및 가압 건조 분말 및 소프트 미스트 계량 용량 흡입기를 비롯한 계량 용량 흡입기의 군으로부터 선택된 에어로졸화 장치를 포함한다.
한 실시양태에서, 키트는 i) 화학식 I, Ia, II, III, IV, V, VI, 및 VII의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 용량당 약 10 ng 내지 약 10 mg; ii) 희석제를 용량당 약 1 내지 약 5 mL; iii) 군 i)의 화합물 및 군 ii)의 희석제를 그것을 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것에 대한 지침서; 및 iv) 용기를 포함한다. 추가 실시양태에서, 희석제는 용량당 약 1 내지 약 5 mL의 본원에 기재된 바와 같은 염수 용액이다. 추가 실시양태에서, 희석제는 용량당 약 1 내지 약 5 mL의 저장성 염수 용액이다. 또 다른 실시양태에서, 희석제는 용량당 약 1 내지 약 5 mL의 고장성 염수 용액이다. 추가 실시양태에서, 희석제는 용량당 약 1 내지 약 5 mL의 멸균수이다.
i) 제약상 허용되는 희석제 중에 용해된 제약 유효량의 화학식 I, Ia, II, III, IV, V, VI, 및 VII의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 용액; ii) 군 i)의 용액을 그것을 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것에 대한 지침서; 및 iii) 용기를 포함하는 키트가 또한 제공된다.
i) 제약상 허용되는 희석제 중에 용해된 약 10 ng 내지 약 10 mg의 화학식 I, Ia, II, III, IV, V, VI, 및 VII의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 용액; ii) 군 i)의 용액을 그것을 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것에 대한 지침서; 및 iii) 용기를 포함하는 키트가 또한 제공된다. 추가 실시양태에서, 희석제는 용량당 약 1 내지 약 5 mL의 본원에 기재된 바와 같은 염수 용액이다.
또 다른 실시양태는 i) 흡입에 적합한 건조 분말 제제 중의 제약 유효량의 화학식 I, Ia, II, III, IV, V, VI, 및 VII의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염; ii) 임의로, 흡입에 적합한 하나 이상의 제약상 허용되는 부형제 또는 담체; iii) 군 i)의 화합물 및 군 ii)의 부형제 또는 담체를 그것을 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것에 대한 지침서; 및 iv) 용기를 포함하는 키트를 포함한다. 추가 실시양태에서, 키트는 건조 분말 제제를 수용자에게 전달하기에 적합한 건조 분말 흡입기를 또한 포함한다. 건조 분말 흡입기는 추가 실시양태에서 단일-용량 흡입기 또는 다중-용량 흡입기일 수 있다.
본원에 기재된 각각의 키트의 추가 실시양태는 용량당 화학식 I, Ia, II, III, IV, V, VI, 및 VII의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 농도가 a) 약 0.1 μg 내지 약 1,000 μg; b) 약 0.5 μg 내지 약 0.5 mg; 및 c) 약 0.5 μg 내지 약 50 μg을 비롯한 본원에 기재된 유효 용량 범위 중 하나인 것을 포함한다.
상기 기재된 각각의 키트의 경우에, 희석제가 본원에 기재된 농도의 고장성 염수인 추가 실시양태가 존재한다. 또 다른 실시양태에서, 각각의 키트의 경우에, 희석제는 본원에 기재된 농도의 저장성 염수이다. 추가 실시양태에서, 각각의 키트의 경우에, 희석제는 흡입에 적합한 멸균수이다.
제약상 허용되는 부형제(들), 희석제(들) 또는 담체(들)는 제제의 다른 성분과의 상용성 및 그의 수용자에 대한 무해성 면에서 허용가능하여야 한다. 일반적으로, 제약 제제에 사용되는 제약상 허용되는 부형제(들), 희석제(들) 또는 담체(들)는 제제에 전달되는 양에서 소비상 안전한 것으로 여겨진다는 의미에서 "비독성"이며, 활성 성분(들)과 주목할만하게 반응하지 않거나 또는 활성 성분(들)의 치료 활성에 원치않는 효과를 초래하지 않는다는 의미에서 "불활성"이다. 제약상 허용되는 부형제, 희석제 및 담체는 관련 기술분야에서 통상적이며, 목적하는 투여 경로에 기초하여 통상의 기술을 사용하여 선택될 수 있다. 문헌 [Remington's, Pharmaceutical Sciences, Lippincott Williams & Wilkins; 21st Ed (May 1, 2005)]을 참조한다. 바람직하게는, 제약상 허용되는 부형제(들), 희석제(들) 또는 담체(들)는 FDA에 따르면 일반적으로 안전한 것으로 인정된 (GRAS) 것이다.
본 발명에 따른 제약 조성물은 경구 투여; 비경구 투여, 예컨대 피하, 피내, 근육내, 정맥내 및 관절내; 국소 투여, 예컨대 피부, 눈, 귀 등에의 국소 투여; 질내 또는 직장 투여; 및 기도, 예컨대 비강 및 부비동, 구강 및 흉곽외 기도, 및 폐로의 투여, 예컨대 건조 분말 흡입기, 가압 계량 용량 흡입기, 소프트미스트 흡입기, 네뷸라이저 또는 취입기의 다양한 유형에 의해 전달될 수 있는 에어로졸의 사용에 의한 것에 적합한 것을 포함한다. 투여에 가장 적합한 경로는 치료되는 환자 및 상태 또는 장애를 비롯한 여러 인자에 의존할 수 있다.
제제는 예를 들어 흡입기에 의해 계량되는 제제의 경우에서와 같이 단위 투여 형태 또는 벌크 형태로 제시될 수 있으며, 제약 업계에 널리 공지된 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 일반적으로, 이러한 방법은 활성 성분을 담체, 희석제 또는 부형제 및 임의로 하나 이상의 보조 성분과 회합되도록 하는 단계를 포함한다. 일반적으로, 제제는 활성 성분을 하나 이상의 액체 담체, 희석제 또는 부형제 또는 미분된 고체 담체, 희석제 또는 부형제 또는 둘 다와 함께 균일하고 친밀하게 회합되도록 한 후, 필요할 경우에 생성물을 목적하는 제제로 성형하여 제조된다.
한 바람직한 실시양태에서, 조성물은 기관지내 공간으로 흡입 및 전달에 적합한 흡입가능한 제약 조성물이다. 전형적으로, 이러한 조성물은 네뷸라이저, 가압 계량 용량 흡입기 (MDI), 소프트미스트 흡입기, 또는 건조 분말 흡입기 (DPI)를 사용한 전달을 위한 입자를 포함하는 에어로졸의 형태로 존재한다. 본 발명의 방법에 사용되는 에어로졸 제제는 네뷸라이저, 소프트미스트 흡입기 또는 MDI에 의한 투여에 적합한 액체 (예를 들어, 용액), 또는 MDI 또는 DPI에 의한 투여에 적합한 건조 분말일 수 있다.
의약을 기도에 투여하는데 사용되는 에어로졸은 전형적으로 다분산되며; 즉 많은 다양한 크기의 입자로 구성된다. 입자 크기 분포는 전형적으로 질량 중앙 공기역학 직경 (MMAD) 및 기하 표준 편차 (GSD)로 기재된다. 기관지내 공간으로의 최적의 약물 전달을 위해, MMAD는 약 1 내지 약 10 μm, 바람직하게는 약 1 내지 약 5 μm 범위이고, GSD는 3 미만, 바람직하게는 약 2 미만이다. MMAD가 10 μm를 초과하는 에어로졸은 일반적으로 흡입시 너무 커서 폐에 도달되지 못한다. GSD가 약 3보다 큰 에어로졸은 의약을 구강에 높은 백분율로 전달하기 때문에 폐 전달에 바람직하지 못하다. 분말 제제에서 이들 입자 크기를 달성하기 위해, 활성 성분의 입자는 마이크로화 또는 분무 건조와 같은 통상의 기술을 사용하여 크기를 감소시킬 수 있다. 호흡가능한 입자를 생성하는데 사용할 수 있는 다른 공정 또는 기술의 비제한적 예는 분무 건조, 침전, 초임계 유체 및 동결 건조를 포함한다. 목적하는 분획은 공기 분류 또는 체거름에 의해 분리될 수 있다. 한 실시양태에서, 입자는 결정질일 것이다. 액체 제제의 경우에, 입자 크기는 네뷸라이저, 소프트미스트 흡입기 또는 MDI의 특정한 모델의 선택에 의해 결정된다.
에어로졸 입자 크기 분포는 관련 기술분야에서 널리 공지된 장치를 사용하여 결정된다. 예를 들어, 다단계 앤더슨(Anderson) 캐스케이드 충격기 또는 다른 적합한 방법, 예컨대 계량된-용량 및 건조 분말 흡입기로부터 방출된 에어로졸에 대한 특성화 장치로서 미국 약전 챕터 601에 구체적으로 언급된 것.
흡입에 의해 폐로 국소 전달하기 위한 건조 분말 조성물은 부형제 또는 담체를 포함하지 않고, 그 대신 흡입에 적합한 입자 크기를 갖는 건조 분말 형태로 활성 성분만을 포함하여 제제화될 수 있다. 건조 분말 조성물은 또한 활성 성분 및 적합한 분말 베이스 (담체/희석제/부형제 물질), 예컨대 모노-, 디- 또는 폴리-사카라이드 (예를 들어, 락토스 또는 전분)의 혼합물을 함유할 수 있다. 락토스는 전형적으로 건조 분말 제제에 바람직한 부형제이다. 고체 부형제, 예컨대 락토스를 사용할 경우에, 일반적으로 부형제의 입자 크기는 흡입기 내의 제제의 분산을 돕기 위해 활성 성분보다 훨씬 더 클 것이다.
건조 분말 흡입기의 비제한적 예는 저장소 다중-용량 흡입기, 사전-계량된 다중-용량 흡입기, 캡슐계 흡입기 및 단일-용량 일회용 흡입기를 포함한다. 저장소 흡입기는 1개의 용기에 다수의 용량 (예를 들어 60회)을 함유한다. 흡입 전에, 환자는 흡입기가 저장소로부터 1회 용량의 의약을 계량하여 그것이 흡입을 위해 준비되도록 흡입기를 작동시킨다. 저장소 DPI의 예는 아스트라제네카(AstraZeneca)의 터보할러(Turbohaler)® 및 벡투라(Vectura)의 클릭할러(ClickHaler)®를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
사전-계량된 다중-용량 흡입기에서, 각각의 개별 용량은 별도의 용기 내에서 제조되고, 흡입 전 흡입기의 작동이 그의 용기로부터 새로운 용량의 약물이 방출되어 흡입을 위해 준비되도록 한다. 다중용량 DPI 흡입기의 예는 GSK의 디스쿠스(Diskus)®, 벡투라의 자이로할러(Gyrohaler)® 및 발로이스(Valois)의 프로할러(Prohaler)®를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 흡입 중에, 환자의 흡입 기류가 분말을 장치로부터 구강으로 가속시킨다. 캡슐 흡입기의 경우에, 제제는 캡슐 내에 존재하여 흡입기의 외부에 보관된다. 환자는 캡슐을 흡입기에 넣고, 흡입기를 작동시키고 (캡슐에 구멍을 냄), 이어서 흡입한다. 예는 로토할러(Rotohaler)™ (글락소스미스클라인(GlaxoSmithKline)), 스핀할러(Spinhaler)™ (노바티스(Novartis)), 핸디할러(HandiHaler)™ (IB), 터보스핀(TurboSpin)™ (PH&T)을 포함한다. 단일-용량 일회용 흡입기로는 환자가 흡입기를 작동시켜 흡입을 위해 준비되도록 하고, 흡입한 후, 흡입기 및 포장지를 처리한다. 예는 트윈서(Twincer)™ (유 그로닝겐(U Groningen)), 원도스(OneDose)™ (GFE) 및 맨타 인할러(Manta Inhaler)™ (멘타 디바이시스(Manta Devices))를 포함한다.
일반적으로, 건조 분말 흡입기는 부형제-약물 응집체가 분산되도록 하고, 활성 성분의 입자가 폐에 침착되도록 하는 분말 경로의 난류 특성을 이용한다. 그러나, 특정 건조 분말 흡입기는 목적하는 호흡가능한 크기를 갖는 입자를 생성하는 사이클론 분산 챔버를 사용한다. 사이클론 분산 챔버에서, 약물은 공기 경로 및 약물이 외부 원형 벽을 따라 이동하도록 코인형 분산 챔버에 접선으로 투입된다. 약물 제제가 이러한 원형 벽을 따라 이동함에 따라 튀게 되며, 응집체는 충격력에 의해 파괴된다. 공기 경로는 분산 챔버의 중심을 향하여 나선형으로 이동하여 수직으로 배출된다. 충분히 작은 공기역학 크기를 갖는 입자는 공기 경로를 따라 이동하여 분산 챔버에서 배출될 수 있다. 사실상, 분산 챔버는 작은 제트 밀과 같이 작동한다. 제제의 세부사항에 따라, 대형 락토스 입자를 제제에 첨가하여 API 입자와의 충돌을 통한 분산을 보조할 수 있다.
트윈서™ 단일-용량 일회용 흡입기는 "공기 분급기"로 지칭되는 동전형 사이클론 분산 챔버를 사용하여 작동되는 것으로 보인다. 리즈크수니베르시타이트 그로닝겐(Rijksuniversiteit Groningen)의 미국 공개 특허 출원 번호 2006/0237010을 참조한다. 그로닝겐 대학이 발표한 논문에는 60 mg 용량의 순수한 미세 콜리스틴 술포메테이트가 이러한 기술을 사용하는 흡입가능한 건조 분말로서 효과적으로 전달될 수 있는 것으로 명시되어 있다.
바람직한 실시양태에서, 에어로졸 제제는 흡입기로부터 배출된 입자의 MMAD가 약 1 μm 내지 약 5 μm 범위이고, GSD가 약 2 미만인 건조 분말 흡입기를 사용하여 건조 분말로서 전달된다.
본 발명에 따른 화합물 및 조성물의 전달에 사용하기 위한 적합한 건조 분말 흡입기 및 건조 분말 분산 장치의 예는 US7520278; US7322354; US7246617; US7231920; US7219665; US7207330; US6880555; US5,522,385; US6845772; US6637431; US6329034; US5,458,135; US4,805,811; 및 미국 공개 특허 출원 번호 2006/0237010에 개시된 것을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
한 실시양태에서, 본 발명에 따른 제약 제제는 디스쿠스®-유형 장치에 의한 전달을 위해 제제화된 흡입용 건조 분말이다. 디스쿠스® 장치는 그의 길이를 따라 간격을 두고 있는 복수의 함요를 갖는 베이스 시트, 및 복수의 용기를 구획하도록 밀봉되어 있기는 하나 이에 박리가능하게 밀폐되어 있는 덮개 시트로 형성된 연장 스트립을 포함하며, 각각의 용기는 그 내부에 미리 결정된 양의 활성 성분을 단독으로 또는 하나 이상의 담체 또는 부형제 (예를 들어, 락토스) 및/또는 다른 치료 활성제와 혼합하여 함유하는 흡입가능한 제제를 갖는다. 바람직하게는, 스트립은 롤에 감기에 충분하게 휘어질 수 있다. 덮개 시트 및 베이스 시트는 서로 밀봉되지 않는 선단부를 갖는 것이 바람직할 것이며, 선단부 중 적어도 1개는 권취 수단에 부착되도록 구성된다. 또한, 바람직하게는 베이스 및 덮개 시트 사이의 기밀식 밀봉이 이들의 전체 너비에 걸쳐 연장된다. 흡입을 위한 용량을 제조하기 위해, 덮개 시트는 바람직하게는 베이스 시트로부터 베이스 시트의 제1 단부로부터 길이 방향으로 박리될 수 있다.
한 실시양태에서, 본 발명에 따른 제약 제제는 단일-용량 일회용 흡입기, 특히 트윈서™ 흡입기를 사용한 전달을 위해 제제화되는 흡입용 건조 분말이다. 트윈서™ 흡입기는 1개 이상의 함요가 있는 호일 적층 블리스터, 및 복수의 용기를 구획하도록 밀봉되어 있기는 하나 이에 박리가능하게 밀폐되어 있는 덮개 시트를 포함한다. 각각의 용기는 그 내부에 미리 결정된 양의 활성 성분(들)을 단독으로 또는 하나 이상의 담체 또는 부형제 (예를 들어, 락토스)와 혼합하여 함유하는 흡입가능한 제제를 갖는다. 덮개 시트는 바람직하게는 흡입기의 본체로부터 돌출되도록 구성되는 선단부를 가질 것이다. 환자는 장치를 작동시켜 1) 외부 포장 오버랩을 제거하고, 2) 호일 탭을 잡아당겨 블리스터 내의 약물을 노출시키고, 3) 약물을 블리스터로부터 흡입하여 에어로졸 제제를 투여할 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명에 따른 제약 제제는 흡입용 건조 분말이며, 여기서 건조 분말은 둘 다 넥스바이오(NexBio)의 PCT 공개 번호 WO2009/015286 또는 WO2007/114881에 기재된 바와 같이 마이크로입자로 제제화된다. 이러한 마이크로입자는 일반적으로 용매 중에 본 발명의 화합물을 함유하는 용액에 반대이온을 첨가하고, 역용매를 용액에 첨가하고, 용액을 약 25℃ 미만의 온도로 점진적으로 냉각시켜 화합물을 포함하는 마이크로입자를 함유하는 조성물을 형성하는 것에 의해 형성된다. 이어서, 화합물을 포함하는 마이크로입자는 침강, 여과 또는 동결건조와 같은 임의의 적합한 수단에 의해 용액으로부터 분리될 수 있다. 본 발명의 화합물의 마이크로입자를 제조하기 위한 적합한 반대이온, 용매 및 역용매는 WO2009/015286에 기재되어 있다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명에 따른 제약 조성물은 계량 용량 흡입기를 사용하여 건조 분말로서 전달된다. 계량 용량 흡입기 및 장치의 비제한적 예는 US5,261,538; US5,544,647; US5,622,163; US4,955,371; US3,565,070; US3,361306 및 US6,116,234 및 US7,108,159에 개시된 것을 포함한다. 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 방출된 입자의 MMAD가 약 1 μm 내지 약 5 μm 범위이며, GSD가 약 2 미만인 계량 용량 흡입기를 사용하여 건조 분말로서 전달된다.
흡입에 의해 기관지내 공간 또는 폐로의 전달을 위한 액체 에어로졸 제제는 예를 들어 수용액 또는 현탁액으로서, 또는 가압팩, 예컨대 적합한 액화 추진제를 사용하는 계량 용량 흡입기, 소프트미스트 흡입기 또는 네뷸라이저로부터 전달되는 에어로졸로서 제제화될 수 있다. 흡입에 적합한 이러한 에어로졸 조성물은 현탁액 또는 용액일 수 있으며, 일반적으로 활성 성분(들)을 제약상 허용되는 담체 또는 희석제 (예를 들어, 물 (증류수 또는 멸균수), 염수, 고장성 염수 또는 에탄올) 및 임의로 하나 이상의 다른 치료 활성제와 함께 함유할 수 있다.
가압 계량 용량 흡입기에 의한 전달을 위한 에어로졸 조성물은 전형적으로 제약상 허용되는 추진제를 추가로 포함한다. 이러한 추진제의 예는 플루오로카본 또는 수소-함유 클로로플루오로카본 또는 그의 혼합물, 특히 히드로플루오로알칸, 예를 들어 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 특히 1,1,1,2-테트라플루오로에탄, 1,1,1,2,3,3,3,-헵타플루오로-n-프로판 또는 그의 혼합물을 포함한다. 에어로졸 조성물은 부형제가 존재하지 않을 수 있거나 또는 관련 기술분야에서 널리 공지된 추가의 제제화 부형제, 예컨대 계면활성제, 예를 들어 올레산 또는 레시틴 및 공용매, 예를 들어 에탄올을 임의로 함유할 수 있다. 가압 제제는 일반적으로 밸브 (예를 들어, 계량 밸브)로 밀폐되고 마우스피스가 구비된 작동기에 압입되는 캐니스터 (예를 들어, 알루미늄 캐니스터)에 보유될 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명에 따른 제약 조성물은 계량 용량 흡입기를 사용하여 액체로서 전달된다. 계량 용량 흡입기 및 장치의 비제한적 예는 미국 특허 번호 6,253,762, 6,413,497, 7,601,336, 7,481,995, 6,743,413, 및 7,105,152에 개시된 것을 포함한다. 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 방출된 입자의 MMAD가 약 1μm 내지 약 5 μm 범위이며, GSD가 약 2 미만인 계량 용량 흡입기를 사용하여 건조 분말로서 전달된다.
한 실시양태에서, 에어로졸 제제는 제트 네뷸라이저, 또는 정적 및 진동 다공성 플레이트 네뷸라이저를 비롯한 초음파 네뷸라이저에 의한 에어로졸화에 적합하다. 네뷸라이징용 액체 에어로졸 제제는 고체 입자 제제를 가용화 또는 재구성하여 생성될 수 있거나, 또는 산 또는 알칼리, 완충 염 및 등장성 조절제와 같은 작용제를 첨가하여 수성 비히클로 제제화될 수 있다. 이들은 여과와 같은 공정중 기술 또는 오토클레이브 내에서의 가열 또는 감마선 조사와 같은 최종 공정에 의해 살균될 수 있다. 이들은 또한 비-멸균 형태로 제공될 수 있다.
환자는 네뷸라이징된 용액의 pH, 오스몰랄농도 및 이온 함량에 대하여 민감할 수 있다. 따라서, 이들 파라미터는 활성 성분과 상용성이도록 조정되어야 하며, 환자에 대해 허용되어야 한다. 활성 성분의 가장 바람직한 용액 또는 현탁액은 pH 4.5-7.4, 바람직하게는 5.0-5.5에서 클로라이드 농도 >30 mM 및 약 800-1600mOsm/kg의 오스몰랄농도를 함유할 것이다. 용액의 pH는 통상의 산 (예를 들어, 염산 또는 황산) 또는 염기 (예를 들어, 수산화나트륨)을 사용한 적정에 의해 또는 완충제의 사용을 통해 조절될 수 있다. 통상적으로 사용되는 완충제는 시트레이트 완충제, 예컨대 시트르산/시트르산나트륨 완충제, 아세테이트 완충제, 예컨대 아세트산/아세트산나트륨 완충제, 및 포스페이트 완충제를 포함한다. 완충제 강도는 2mM 내지 50mM 범위일 수 있다.
유용한 아세테이트, 포스페이트, 및 시트레이트 완충제는 아세트산나트륨, 아세트산나트륨 3수화물, 아세트산암모늄, 아세트산칼륨, 인산나트륨, 이염기성 인산나트륨, 인산수소이나트륨, 인산이수소칼륨, 인산수소칼륨, 인산칼륨, 시트르산나트륨, 및 시트르산칼륨을 포함한다. 이용될 수 있는 다른 완충제는 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화암모늄, 아미노메틸프로판올, 트로메타민, 테트라히드록시프로필 에틸렌디아민, 시트르산, 아세트산, 히드록시트리카르복실산 또는 그의 염, 예컨대 시트레이트 또는 그의 시트르산나트륨 염, 락트산, 및 락트산의 염, 예컨대 락트산나트륨, 락트산칼륨, 락트산리튬, 락트산칼슘, 락트산마그네슘, 락트산바륨, 락트산알루미늄, 락트산아연, 락트산은, 락트산구리, 락트산철, 락트산망간, 락트산암모늄, 모노에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 디이소프로판올아민, 뿐만 아니라 그의 조합 등을 포함한다.
이러한 제제는 기도에의 침착에 적합한 입자 또는 액적으로 제제를 분해할 수 있는 상업적으로 입수가능한 네뷸라이저 또는 다른 아토마이저를 사용하여 투여될 수 있다. 본 발명의 조성물의 에어로졸 전달에 사용될 수 있는 네뷸라이저의 비제한적 예는 공압 제트 네뷸라이저, 환기식 또는 호흡-증진식 제트 네뷸라이저, 또는 정적 또는 진동 다공성 플레이트 네뷸라이저를 비롯한 초음파 네뷸라이저를 포함한다. 상업적으로 입수가능한 네뷸라이저는 에어로넵(Aeroneb)® 고(Go) 네뷸라이저 (에어로겐(Aerogen)) 및 이플로우(eFlow) 네뷸라이저(파리 파르마(Pari Pharma))를 포함한다.
제트 네뷸라이저는 액적을 생성하기 위해 물의 칼럼을 통해 폭발하는 공기의 고속 흐름을 이용한다. 흡입에 부적합한 입자는 벽 또는 공기역학 배플에 충돌한다. 환기식 또는 호흡 증진식 네뷸라이저는 흡입된 공기가 1차 액적 생성 부위를 통과하여 환자가 흡입하는 동안 네뷸라이저의 배출률을 증가시키는 것을 제외하고 제트 네뷸라이저와 본질적으로 동일한 방식으로 작동한다.
초음파 네뷸라이저에서, 압전 결정의 진동은 약물 저장소 내에서 표면 불안정성을 생성하여 액적이 형성되도록 한다. 다공성 플레이트에서 네뷸라이저는 음파 에너지력에 의해 액체가 메쉬 공극을 통해 생성되는 장을 가압하며, 여기서 레일리(Rayleigh) 붕괴에 의해 액적으로 분해된다. 음파 에너지는 압전 결정에 의해 구동되는 진동 호른 또는 플레이트에 의해 공급될 수 있거나, 또는 메쉬 그 자체의 진동에 의해 공급될 수 있다. 아토마이저의 비제한적 예는 적절한 크기의 액적을 생성하는 임의의 단일 또는 이중 유체 아토마이저 또는 노즐을 포함한다. 단일 유체 아토마이저는 1개 이상의 홀을 통해 액체를 가압하여 작동되며, 여기서 액체의 제트는 액적으로 붕괴된다. 이중 유체 아토마이저는 1개 이상의 홀을 통해 기체 및 액체를 둘 다 가압하거나 또는 액체 또는 기체의 또 다른 제트에 대하여 액체 제트를 충돌시켜 작동된다.
에어로졸 제제를 에어로졸화하는 네뷸라이저의 선택은 활성 성분(들)의 투여에서 중요하다. 다양한 네뷸라이저는 그의 설계 및 작동 원리에 기초하여 효율이 상이하며, 제제의 물리적 및 화학적 특성에 대하여 민감하다. 예를 들어 표면 장력이 상이한 2종의 제제는 입자 크기 분포가 상이할 수 있다. 추가로, 제제 특성, 예컨대 pH, 오스몰랄농도 및 삼투 이온 함량은 의약의 내약성에 영향을 미칠 수 있으므로, 바람직한 실시양태는 이들 특성의 특정 범위에 따른다.
바람직한 실시양태에서, 네뷸라이징용 제제는 적절한 네뷸라이저를 사용하여 약 1 μm 내지 약 5 μm의 MMAD 및 2 미만의 GSD를 갖는 에어로졸로서 기관지내 공간으로 전달된다. 최적으로 효과적이면서 상기도 및 전신 부작용을 피하기 위해, 에어로졸은 약 5 μm 초과의 MMAD를 가지지 않아야 하며, 약 2 초과의 GSD를 가지지 않아야 한다. 에어로졸이 약 5 μm 초과의 MMAD 또는 약 2 초과의 GSD를 갖는 경우에, 큰 백분율의 용량이 상부 기도에 침착되어 하기도의 목적하는 부위로 전달되는 약물의 양을 감소시킬 수 있다. 에어로졸의 MMAD가 약 1 μm보다 작을 경우에, 큰 백분율의 입자가 흡입된 공기 중에 현탁된 채 잔존할 수 있으며, 이후 내쉬는 동안 발산될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 경기관지 세척에 의해 투여될 수 있다.
경구 투여에 적합한 제제는 각각 미리 결정된 양의 활성 성분을 함유하는 캡슐, 카쉐 또는 정제와 같은 이산 단위; 분말 또는 과립; 수성 액체 또는 비수성 액체 중의 용액 또는 현탁액; 또는 수중유 액체 에멀젼 또는 유중수 액체 에멀젼으로 제공될 수 있다. 활성 성분은 또한 사쉐, 볼루스, 연약 또는 페이스트로서 제공될 수 있다.
정제는, 임의로 하나 이상의 보조 성분과 함께, 압축 또는 성형에 의해 제조될 수 있다. 압축 정제는 적합한 기계에서 분말 또는 과립과 같은 자유-유동 형태의 활성 성분을 임의로 결합제, 윤활제, 불활성 희석제, 표면 활성제 또는 분산제와 혼합하여 압축시킴으로써 제조될 수 있다. 성형된 정제는 적합한 기계에서 불활성 액체 희석제로 습윤된 분말화 화합물의 혼합물을 성형함으로써 제조될 수 있다. 정제는 임의로 코팅되거나, 홈이 새겨질 수 있고, 그 안의 활성 성분의 지연 또는 제어 방출을 제공하도록 제제화될 수 있다.
구강, 예를 들어 협측 또는 설하로의 국소 투여를 위한 제제는 향미 베이스, 예컨대 수크로스 및 아카시아 또는 트라가칸트 중에 활성 성분을 포함하는 로젠지, 및 베이스, 예컨대 젤라틴 및 글리세린 또는 수크로스 및 아카시아 중에 활성 성분을 포함하는 파스틸을 포함한다.
비경구 투여용 제제는, 항산화제, 완충제, 정박테리아제, 및 제제를 의도하는 수용자의 혈액과 등장성이 되도록 하는 용질을 함유할 수 있는 수성 및 비수성 멸균 주사 용액; 및 현탁화제 및 증점제를 포함할 수 있는 수성 및 비수성 멸균 현탁액을 포함한다. 제제는 단위-용량 또는 다중-용량 용기, 예를 들어 밀봉된 앰플 및 바이알로 제공될 수 있으며, 사용 직전에 멸균 액체 담체, 예를 들어 염수 또는 주사용수를 첨가하는 것만을 필요로 하는 냉동-건조된 (동결건조된) 상태로 보관될 수 있다. 즉석 주사 용액 및 현탁액은 상기 기재된 종류의 멸균 분말, 과립 및 정제로부터 제조될 수 있다.
경구 유체, 예컨대 용액, 시럽 및 엘릭시르는 주어진 양이 미리 결정된 양의 활성 성분을 함유하도록 투여 단위 형태로 제조될 수 있다. 시럽은 적합하게 가미된 수용액에 활성 성분을 용해시킴으로써 제조될 수 있는 반면, 엘릭시르는 제약상 허용되는 알콜성 비히클을 사용하여 제조한다. 현탁액은 활성 성분을 제약상 허용되는 비히클에 분산시킴으로써 제제화될 수 있다. 가용화제 및 유화제, 예컨대 에톡실화 이소스테아릴 알콜 및 폴리옥시 에틸렌 소르비톨 에테르, 보존제, 향미 첨가제, 예컨대 페퍼민트 오일 및 천연 감미제 또는 사카린 또는 다른 인공 감미제 등이 또한 경구용 액체 조성물에 혼입될 수 있다.
리포솜 전달 시스템, 예컨대 소형 단층 소포, 대형 단층 소포 및 다층 소포는 본 발명의 화합물을 위한 전달 수단으로서 사용될 수 있다. 리포솜은 다양한 인지질, 예컨대 콜레스테롤, 스테아릴아민 및 포스파티딜콜린으로부터 형성될 수 있다.
국소 투여를 위한 제약 조성물은 연고, 크림, 현탁액, 로션, 분말, 용액, 페이스트, 겔, 스프레이, 에어로졸 또는 오일로서 제제화될 수 있다. 눈 또는 다른 외부 조직, 예를 들어 구강 및 피부의 치료를 위해 설계된 조성물은 국소 연고 또는 크림으로서 적용될 수 있다. 연고로서 제제화되는 경우에, 활성 성분은 파라핀계 또는 수혼화성 연고 베이스와 함께 사용될 수 있다. 대안적으로, 활성 성분은 수중유 크림 베이스 또는 유중수 베이스와 함께 크림으로 제제화될 수 있다.
눈 또는 귀에의 국소 투여를 위해 설계된 다른 조성물은 점안제 및 점이제를 포함하고, 여기서 활성 성분은 적합한 담체, 예컨대 예를 들어 염수를 비롯한 수성 용매 중에 용해 또는 현탁된다.
비강 투여를 위해 설계된 조성물은 에어로졸, 용액, 현탁액, 스프레이, 미스트 및 점적제를 포함한다. 비강 투여를 위한 에어로졸화가능한 제제는 비-호흡가능한 크기를 갖는 입자가 비강 투여를 위한 제제 중에서 바람직할 것을 조건으로 흡입을 위한 에어로졸화가능한 제제와 동일한 방식으로 제제화될 수 있다. 전형적으로, 약 5 마이크로미터 내지 가시적인 액적의 크기에 달하는 입자가 사용될 수 있다. 따라서, 비강 투여의 경우에, 비강 내의 보유를 보장하기 위해 10-500 μm 범위의 입자 크기가 사용될 수 있다.
장시간 동안 환자의 표피와 접촉을 유지하고 활성 성분이 표피를 통과하여 흡수되는 것을 촉진하도록 설계된 경피 패치도 또한 사용할 수 있다.
질내 또는 직장 투여를 위한 조성물은 연고, 크림, 좌제 및 관장제를 포함하며, 이들 모두는 통상의 기술을 사용하여 제제화될 수 있다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 본 발명의 화합물을 포함하는 제약 조성물을 점막 표면의 수화의 촉진 또는 점막 방어의 회복을 필요로 하는 인간에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 상기 화합물은 유효량으로 투여되는 것인, 상기 인간에서 점막 표면의 수화를 촉진하거나 또는 점막 방어를 회복시키는 방법을 제공한다. 한 바람직한 실시양태에서, 방법은 기도 표면에서 화합물의 용해된 농도를 약 10-9, 10-8, 또는 10-7 내지 약 10-4,10-3, 10-2, 또는 10-1 몰/리터, 보다 바람직하게는 약 10-9 내지 약 10-4 몰/리터로 달성하기에 충분한 본 발명의 화합물의 양을 포함하는 흡입가능한 조성물로서 제약 조성물을 투여하는 것을 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 본 발명의 화합물을 포함하는 제약 조성물을 치료 또는 예방을 필요로 하는 인간에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 상기 화합물은 유효량으로 투여되는 것인, 상기 인간에서 가역적 또는 비가역적 기도 폐쇄와 연관된 질환, 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 천식, 기관지확장증 (낭성 섬유증 이외의 상태로 인한 기관지확장증 포함), 급성 기관지염, 만성 기관지염, 바이러스후 기침, 낭성 섬유증, 기종, 폐렴, 범세기관지염, 이식-연관 세기관지염 및 인공호흡기-연관 기관기관지염 중 어느 하나를 치료하거나 또는 인공호흡기-연관 폐렴을 예방하는 방법을 제공한다. 한 바람직한 실시양태에서, 방법은 기도 표면에서 화합물의 용해된 농도를 약 10-9, 10-8, 또는 10-7 내지 약 10-4,10-3, 10-2, 또는 10-1 몰/리터, 보다 바람직하게는 약 10-9 내지 약 10-4 몰/리터로 달성하기에 충분한 본 발명의 화합물의 양을 포함하는 흡입가능한 조성물로서 제약 조성물을 투여하는 것을 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 본 발명의 화합물을 포함하는 제약 조성물을 치료를 필요로 하는 인간에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 상기 화합물은 유효량으로 투여되는 것인, 상기 인간에서 구강 건조 (구강건조증), 피부 건조, 질 건조증, 부비동염, 비부비동염, 또는 건조 산소를 투여하는 것에 의해 야기되는 비강 탈수를 비롯한 비강 탈수, 안구 건조 또는 쇼그렌병 중 어느 하나를 치료하거나, 안구 또는 각막 수화를 촉진하거나, 원위 장 폐쇄 증후군을 치료하거나, 또는 중이염, 원발성 섬모 이상운동증, 원위 장 폐쇄 증후군, 식도염, 변비 또는 만성 게실염을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명의 화합물에 대한 바람직한 단위 투여 제제는 유효량의 활성 성분 또는 그의 적절한 분획을 함유하는 것이다.
특히 상기 언급된 성분에 더하여, 본 발명의 제제는 해당 제제의 유형에 관하여 관련 기술분야에서 통상적인 다른 작용제, 예를 들어 경구 투여에 적합한 향미제를 포함할 수 있는 것으로 이해하여야 한다.
본 발명의 조성물은 치료하고자 하는 특정한 상태 및 목적하는 투여 경로에 대하여 요구되는 바와 같이 즉시 방출, 제어 방출 또는 지속 방출을 위해 제제화될 수 있다. 예를 들어 경구 투여를 위한 제어 방출 제제는 변비를 치료하여 활성제를 결장으로 전달하는 것을 최대화하기 위해 요구될 수 있다. 이를 위한 이러한 제제 및 적합한 부형제는 제약 업계에 널리 공지되어 있다. 화합물의 유리 염기는 일반적으로 염보다는 수용액 중에서 덜 가용성이므로, 화학식 I의 화합물의 유리 염기를 포함하는 조성물은 폐로의 흡입에 의해 전달되는 활성제의 보다 지속적인 방출을 제공하기 위해 사용될 수 있다. 용액으로 용해되지 않는 입자 형태로 폐에 존재하는 활성제는 생리학 반응을 유도하기 위해 이용가능하지는 않지만, 용액으로 점진적으로 용해되는 생체이용가능한 약물의 데포로서 작용한다. 또 다른 예로서, 제제는 예를 들어 코의 점액 분비물로 용해시키기 위한 활성 성분의 즉시 방출 및 지속 방출을 둘 다 제공하기 위해 본 발명의 화합물의 유리 염기 및 염 형태를 둘 다 사용할 수 있다.
조합물
본 발명의 화합물은 다른 치료 활성제와 조합되어 제제화되고/거나 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물과 조합되어 제제화되거나 사용될 수 있는 다른 치료 활성제의 예는 삼투물질, 항염증제, 항콜린제, β-효능제 (선택적 β2-효능제 포함), P2Y2 수용체 효능제, 퍼옥시솜 증식자-활성화 수용체 (PPAR) 델타 효능제, 다른 상피 나트륨 채널 차단제 (ENaC 수용체 차단제), 낭성 섬유증 막횡단 전도도 조절자 (CFTR) 조절제, 키나제 억제제, 항감염제, 항히스타민제, 비-항생제 항염증 마크롤리드, 엘라스타제 및 프로테아제 억제제, 및 점액 또는 뮤신 조절제, 예컨대 계면활성제를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 추가로, 심혈관 적응증의 경우에, 본 발명의 화합물은 베타 차단제, ACE 억제제, HMGCoA 리덕타제 억제제, 칼슘 채널 차단제 및 다른 심혈관제와 조합되어 사용될 수 있다.
따라서, 본 발명은 또 다른 측면으로서 유효량의 본 발명의 화합물, 및 삼투물질, 항염증제, 항콜린제, β-효능제 (선택적 β2-효능제 포함), P2Y2 수용체 효능제, PPAR 델타 효능제, ENaC 수용체 차단제, 낭성 섬유증 막횡단 전도도 조절자 (CFTR) 조절제, 키나제 억제제, 항감염제, 항히스타민제, 비-항생제 항염증 마크롤리드, 엘라스타제 및 프로테아제 억제제, 및 점액 또는 뮤신 조절제, 예컨대 계면활성제로부터 선택된 하나 이상의 다른 치료 활성제를 포함하는 조성물을 제공한다. 따라서, 본 발명은, 또 다른 측면으로서, 유효량의 본 발명의 화합물, 및 베타 차단제, ACE 억제제, HMGCoA 리덕타제 억제제 및 칼슘 채널 차단제로부터 선택된 하나 이상의 다른 치료 활성제를 포함하는 조성물을 제공한다. 하나 이상의 다른 치료 활성제 (특히 삼투물질)와 조합된 본 발명의 화합물의 사용은 점막 표면을 충분하게 수화시키는데 필요한 본 발명의 화합물의 용량을 감소시킬 수 있고, 그에 따라 예를 들어 신장에서와 같은 나트륨 채널의 전신 차단에 기인할 수 있는 목적하지 않은 부작용에 대한 가능성을 감소시킬 수 있다.
본 발명에 따른 "삼투물질"은 삼투 활성이 있는 분자 또는 화합물이다. "삼투 활성" 분자 및 화합물은 기도 또는 폐 상피 표면에서 막-불투과성 (즉, 본질적으로 비-흡수성)이다. 본원에 사용된 용어 "기도 표면" 및 "폐 표면"은 폐 기도 표면, 예컨대 기관지 및 세기관지, 폐포 표면 및 비강 및 부비동 표면을 포함한다. 적합한 삼투물질은 이온성 삼투물질 (즉, 염) 및 비-이온성 삼투물질 (즉, 당, 당 알콜 및 유기 삼투물질)을 포함한다. 일반적으로, 본 발명의 화합물과 조합되어 사용되는 삼투물질 (이온성 및 비-이온성 둘 다)은 바람직하게는 박테리아 성장을 촉진하지 않거나 또는 사실상 억제하거나 또는 지연시키는 삼투물질이다. 본 발명에 사용하기에 적합한 삼투물질은 라세미 형태 또는 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 호변이성질체, 다형체 또는 유사다형체의 형태로 존재할 수 있다.
본 발명에서 유용한 이온성 삼투물질의 예는 제약상 허용되는 음이온 및 제약상 허용되는 양이온의 임의의 염을 포함한다. 바람직하게는, 음이온 및 양이온 중 하나 (또는 둘 다)는 삼투 활성을 지니며, 이들이 투여되는 기도 표면에 관하여 신속하게 활성 수송되지 않는다. 이러한 화합물은 FDA 승인된 시판되는 염에 함유되는 음이온 및 양이온을 포함하나 이에 제한되지는 않으며, 예를 들어 문헌 [Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Vol. II, pg. 1457 (19th Ed. 1995)]을 참조하고, 이는 관련 기술분야에 공지된 바와 같이 임의의 조합으로 사용될 수 있다.
제약상 허용되는 삼투 활성 음이온의 구체적 예는 아세테이트, 벤젠술포네이트, 벤조에이트, 비카르보네이트, 비타르트레이트, 브로마이드, 에데트산칼슘, 캄실레이트 (캄포르술포네이트), 카르보네이트, 클로라이드, 시트레이트, 디히드로클로라이드, 에데테이트, 에디실레이트 (1,2-에탄디술포네이트), 에스톨레이트 (라우릴 술페이트), 에실레이트 (1,2-에탄디술포네이트), 푸마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루타메이트, 글리콜릴아르사닐레이트 (p-글리콜아미도페닐아르소네이트), 헥실레조르시네이트, 히드라바민 (N,N'-디(데히드로아비에틸)에틸렌디아민), 히드로브로마이드, 히드로클로라이드, 히드록시나프토에이트, 아이오다이드, 이세티오네이트, 락테이트, 락토비오네이트, 말레이트, 말레에이트, 만델레이트, 메실레이트, 메틸브로마이드, 메틸니트레이트, 메틸술페이트, 뮤케이트, 나프실레이트, 니트레이트, 니트라이트, 파모에이트 (엠보네이트), 판토테네이트, 포스페이트 또는 디포스페이트, 폴리갈락투로네이트, 살리실레이트, 스테아레이트, 서브아세테이트, 숙시네이트, 술페이트, 탄네이트, 타르트레이트, 테오클레이트 (8-클로로테오필리네이트), 트리에티오다이드, 비카르보네이트 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 바람직한 음이온은 클로라이드, 술페이트, 니트레이트, 글루코네이트, 아이오다이드, 비카르보네이트, 브로마이드, 및 포스페이트를 포함한다.
제약상 허용되는 삼투 활성 양이온의 구체적 예는 유기 양이온, 예컨대 벤자틴 (N,N'-디벤질에틸렌디아민), 클로로프로카인, 콜린, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, 메글루민 (N-메틸 D-글루카민), 프로카인, D-리신, L-리신, D-아르기닌, L-아르기닌, 트리에틸암모늄, N-메틸 D-글리세롤 등; 및 금속 양이온, 예컨대 알루미늄, 칼슘, 리튬, 마그네슘, 칼륨, 나트륨, 아연, 철, 암모늄 등을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 바람직한 유기 양이온은 3-탄소, 4-탄소, 5-탄소 및 6-탄소 유기 양이온을 포함한다. 바람직한 양이온은 나트륨, 칼륨, 콜린, 리튬, 메글루민, D-리신, 암모늄, 마그네슘, 및 칼슘을 포함한다.
본 발명의 화합물과 조합되어 사용될 수 있는 이온성 삼투물질의 구체적 예는 염화나트륨 (특히 고장성 염수), 염화칼륨, 염화콜린, 아이오딘화콜린, 염화리튬, 염화메글루민, L-리신 클로라이드, D-리신 클로라이드, 염화암모늄, 황산칼륨, 질산칼륨, 글루콘산칼륨, 아이오딘화칼륨, 염화제2철, 염화제1철, 브로민화칼륨 및 상기 중 임의의 2종 이상의 조합을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 한 실시양태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물 및 2종의 상이한 삼투 활성 염의 조합을 제공한다. 상이한 염이 사용되는 경우에, 음이온 또는 양이온 중 하나는 상이한 염 중에서 동일할 수 있다. 고장성 염수는 본 발명의 화합물과 조합하여 사용하기 위한 바람직한 이온성 삼투물질이다.
비-이온성 삼투물질은 당, 당-알콜 및 유기 삼투물질을 포함한다. 본 발명에서 삼투물질로서 유용한 당 및 당-알콜은 3-탄당 (예를 들어, 글리세롤, 디히드록시아세톤); 4-탄당 (예를 들어, 에리트로스, 트레오스, 및 에리트룰로스의 D 및 L 형태 둘 다); 5-탄당 (예를 들어, 리보스, 아라비노스, 크실로스, 릭소스, 프시코스, 프룩토스, 소르보스, 및 타가토스의 D 및 L 형태 둘 다); 및 6-탄당 (예를 들어, 알토스, 알로스, 글루코스, 만노스, 굴로스, 이도스, 갈락토스, 및 탈로스의 D 및 L 형태 둘 다, 및 알로-헵툴로스, 알로-헤풀로스, 글루코-헵툴로스, 만노-헵툴로스, 굴로-헵툴로스, 이도-헵툴로스, 갈락토-헵툴로스, 탈로-헵툴로스의 D 및 L 형태)을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 본 발명의 실시에 유용한 추가의 당은 라피노스, 라피노스 시리즈 올리고사카라이드, 및 스타키오스를 포함한다. 각각의 당/당 알콜의 환원된 형태의 D 및 L 형태 둘 다 또한 본 발명에 적합하다. 예를 들어 환원 시 글루코스는 소르비톨이 되며, 이는 본 발명의 범위 내에서 삼투물질이 된다. 따라서, 소르비톨, 및 당/당 알콜의 다른 환원 형태 (예를 들어, 만니톨, 둘시톨, 아라비톨)는 본 발명에 사용하기에 적합한 삼투물질이다. 만니톨은 본 발명의 화합물과 조합하여 사용하기에 바람직한 비-이온성 삼투물질이다.
"유기 삼투물질"은 일반적으로 신장에서 세포내 오스몰랄농도를 조절하는 분자를 지칭하는데 사용된다. 예를 들어 문헌 [J. S. Handler et al., Comp. Biochem. Physiol, 117, 301-306 (1997); M. Burg, Am. J. Physiol. 268, F983-F996 (1995)]을 참조한다. 유기 삼투물질은 폴리올 (다가 알콜), 메틸아민, 및 아미노산의 3종의 주요 클래스의 화합물을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 적합한 폴리올 유기 삼투물질은 이노시톨, 미오-이노시톨, 및 소르비톨을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 적합한 메틸아민 유기 삼투물질은 콜린, 베타인, 카르니틴 (L-, D- 및 DL 형태), 포스포릴콜린, 리소-포스포릴콜린, 글리세로포스포릴콜린, 크레아틴, 및 크레아틴 포스페이트를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 적합한 아미노산 유기 삼투물질은 글리신, 알라닌, 글루타민, 글루타메이트, 아스파르테이트, 프롤린 및 타우린의 D- 및 L-형태를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 본 발명에 사용하기에 적합한 추가의 유기 삼투물질은 티훌로스 및 사르코신을 포함한다. 포유동물 유기 삼투물질이 바람직하며, 인간의 유기 삼투물질이 가장 바람직하다. 그러나, 특정 유기 삼투물질은 박테리아, 효모 및 해양 동물 기원의 것이며, 이들 화합물은 또한 본 발명에 사용될 수 있다.
삼투물질 전구체는 본 발명의 화합물과 조합되어 사용될 수 있다. 본원에 사용된 "삼투물질 전구체"는 이화 또는 동화의 대사 단계에 의해 삼투물질로 전환되는 화합물을 지칭한다. 삼투물질 전구체의 예는 폴리올 및 메틸아민의 전구체인 글루코스, 글루코스 중합체, 글리세롤, 콜린, 포스파티딜콜린, 리소-포스파티딜콜린 및 무기 포스페이트를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 아미노산 삼투물질의 전구체는 가수분해되어 삼투물질 아미노산을 생성하는 단백질, 펩티드 및 폴리아미노산, 및 대사 단계, 예컨대 아미노전이에 의해 삼투물질 아미노산으로 전환될 수 있는 대사 전구체를 포함한다. 예를 들어 아미노산 글루타민의 전구체는 폴리-L-글루타민이고, 글루타메이트의 전구체는 폴리-L-글루탐산이다.
화학적으로 변형된 삼투물질 또는 삼투물질 전구체도 또한 사용될 수 있다. 이러한 화학적 변형은 삼투물질 또는 삼투물질 전구체의 효과를 변경 또는 증진시키는 (예를 들어, 삼투물질 분자의 분해를 억제하는) 추가의 화학적 기에 삼투물질 (또는 전구체)을 연결시키는 것을 수반한다. 이러한 화학적 변형은 약물 또는 전구약물과 함께 이용되어 왔으며, 관련 기술분야에 공지되어 있다 (예를 들어 미국 특허 번호 4,479,932 및 4,540,564; 문헌 [Shek, E. et al., J. Med. Chem. 19:113-117 (1976); Bodor, N. et al., J. Pharm. Sci. 67:1045-1050 (1978); Bodor, N. et al., J. Med. Chem. 26:313-318 (1983); Bodor, N. et al., J. Pharm. Sci. 75:29-35 (1986)] 참조)
본 발명의 화합물과 조합하여 사용하기에 바람직한 삼투물질은 염화나트륨, 특정한 고장성 염수, 및 만니톨을 포함한다.
7% 및 >7% 고장성 염수 제제의 경우에, 비카르보네이트 음이온을 함유하는 제제가 특히 낭성 섬유증 막횡단 전도도 조절자 (CFTR) 기능장애, 예컨대 CF 또는 COPD를 앓고 있는 호흡기 장애에 특히 유용할 수 있다. 최근의 발견은 HCO3 - 전도도/Cl- 전도도의 상대비가 cAMP 및 ATP로 활성화된 단일 CFTR 채널에 대하여 0.1 내지 0.2이더라도, 땀관에서의 비는 실질적으로 자극의 조건에 따라 0 내지 거의 1.0의 범위일 수 있다는 것을 나타낸다. 즉, cAMP + cGMP + α-케토글루타레이트의 조합은 Cl- 전도도와 거의 동일한 CFTR HCO3 - 전도도를 산출할 수 있다 (Quiton et al. Physiology, Vol. 22, No. 3, 212-225, June 2007). 게다가, 비카르보네이트 음이온을 함유하는 7% 및 >7% 고장성 염수 제제는 기도 표면 액체에서의 pH의 보다 우수한 조절로 인하여 특히 유용할 수 있다. 첫째로, 기도 산성화는 CF에서 발생하며 (Tate et al. 2002) CFTR-의존성 비카르보네이트 분비물 부재는 기도 표면 액체 층의 산성화와 연관된 기도 상태에 반응하는 능력을 손상시킬 수 있는 (Coakley et al. 2003) 것으로 밝혀졌다. 둘째로, 폐의 표면에 비카르보네이트를 포함하지 않는 HS 용액의 첨가는 비카르보네이트 농도를 추가로 희석할 수 있으며, 기도 표면 액체 층 내에서 기도 산성화에 반응하는 능력 또는 pH를 잠재적으로 감소시킨다. 따라서, 비카르보네이트 음이온을 HS에 첨가하는 것은 CF 환자에서의 기도 표면 액체 층의 pH를 유지 또는 개선하는 것을 도울 수 있다.
이러한 증거로 인하여, 본 발명의 방법에 의해 투여된 7% 또는 >7% 고장성 염수의 제제 중에의 비카르보네이트 음이온의 포함이 특히 유용할 것이다. 30 내지 200 mM 농도의 비카르보네이트 음이온을 함유하는 제제는 7% 또는 >7% HS 용액에 대하여 특히 중요하다.
고장성 염수는 생리 염수 (NS)의 염 농도보다 큰, 즉 9 g/L 또는 0.9% w/v보다 큰 염 농도를 갖고, 저장성 염수는 생리 염수의 염 농도보다 낮은 염 농도, 예컨대 약 1 g/L 또는 0.1% w/v 내지 약 8 g/L 또는 0.8% w/v를 갖는 것으로 이해된다. 본원의 제제 및 치료 방법에 유용한 고장성 염수 용액은 약 1% 내지 약 23.4% (w/v)의 염 농도를 가질 수 있다. 한 실시양태에서, 고장성 염수 용액은 약 60 g/L (6% w/v) 내지 약 100 g/L (10% w/v)의 염 농도를 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 염수 용액은 약 70 g/L (7% w/v) 내지 약 100 g/L (10% w/v)의 염 농도를 갖는다. 추가 실시양태에서, 염수 용액은 a) 약 0.5 g/L (0.05% w/v) 내지 약 70 g/L (7% w/v); b) 약 1 g/L (0.1% w/v) 내지 약 60 g/L (6% w/v); c) 약 1 g/L (0.1% w/v) 내지 약 50 g/L (5% w/v); d) 약 1 g/L (0.1% w/v) 내지 약 40 g/L (4% w/v); e) 약 1 g/L (0.1% w/v) 내지 약 30 g/L (3% w/v); 및 f) 약 1 g/L (0.1% w/v) 내지 약 20 g/L (2% w/v)의 염 농도를 갖는다.
본원의 제제 및 치료 방법에 유용한 염수 용액의 구체적 농도는, 독립적으로 1 g/L (0.1% w/v), 2 g/L (0.2% w/v), 3 g/L (0.3% w/v), 4 g/L (0.4% w/v), 5 g/L (0.5% w/v), 6 g/L (0.6% w/v), 7 g/L (0.7% w/v), 8 g/L (0.8% w/v), 9 g/L (0.9% w/v), 10 g/L (1% w/v), 20 g/L (2% w/v), 30 g/L (3% w/v), 40 g/L (4% w/v), 50 g/L (5% w/v), 60 g/L (6% w/v), 70 g/L (7% w/v), 80 g/L (8% w/v), 90 g/L (9% w/v), 100 g/L (10% w/v), 110 g/L (11% w/v), 120 g/L (12% w/v), 130 g/L (13% w/v), 140 g/L (14% w/v), 150 g/L (15% w/v), 160 g/L (16% w/v), 170 g/L (17% w/v), 180 g/L (18% w/v), 190 g/L (19% w/v), 200 g/L (20% w/v), 210 g/L (21% w/v), 220 g/L (22% w/v), 및 230 g/L (23% w/v)의 염 농도를 갖는 것을 포함한다. 이들 열거된 각각의 농도/백분율 사이의 염수 농도, 예컨대 1.7 g/L (0.17% w/v), 1.25 g/L (1.25% w/v), 1.5 g/L (1.5% w/v), 25 g/L (2.5% w/v), 28 g/L (2.8% w/v), 35 g/L (3.5% w/v), 45 g/L (4.5% w/v), 및 75 g/L (7.5% w/v)의 염수도 또한 사용될 수 있다.
저장성 염수 용액의 특히 유용한 농도는 약 0.12 g/L (0.012% w/v) 내지 약 8.5 g/L (0.85% w/v)의 것을 포함한다. 이 범위 내의 임의의 농도, 예컨대 w/v를 기준으로 하여, 0.05%, 0.1%, 0.15%, 0.2%, 0.225% (1/4 NS), 0.25%, 0.3% (1/3 NS), 0.35%, 0.4%, 0.45% (1/2 NS), 0.5%, 0.55%, 0.6% (2/3 NS), 0.65%, 0.675% (3/4 NS), 0.7%, 0.75%, 및 0.8%가 사용될 수 있다.
본원에 기재된 각각의 염수의 범위 및 구체적 농도는 본원에 기재된 제제, 치료 방법, 요법 및 키트와 함께 사용될 수 있다.
또한, 본 발명의 범위 내에 화학적으로 변형된 삼투물질 또는 삼투물질 전구체가 의도된다. 이러한 화학적 변형은 삼투물질 또는 삼투물질 전구체의 효과를 변경 또는 증진 (예를 들어, 삼투물질 분자의 분해를 억제)시키는 추가의 화학적 기를 삼투물질 (또는 전구체)에 연결시키는 것을 수반한다. 이러한 화학적 변형은 약물 또는 전구약물과 함께 이용되어 왔으며, 이는 관련 기술분야에 공지되어 있다. 예를 들어 미국 특허 번호 4,479,932 및 4,540,564; 문헌 [Shek, E. et al., J. Med. Chem. 19:113-117 (1976); Bodor, N. et al., J. Pharm. Sci. 67:1045-1050 (1978); Bodor, N. et al., J. Med. Chem. 26:313-318 (1983); Bodor, N. et al., J. Pharm. Sci. 75:29-35 (1986)]을 참조하며, 이들 각각은 본원에 참조로 포함된다.
본 발명의 화합물과 조합하여 사용하기에 적합한 항염증제는 코르티코스테로이드 및 비-스테로이드성 항염증 약물 (NSAID), 특히 포스포디에스테라제 (PDE) 억제제를 포함한다. 본 발명에 사용하기 위한 코르티코스테로이드의 예는 경구 또는 흡입용 코르티코스테로이드 또는 그의 전구약물을 포함한다. 구체적 예는 시클레소니드, 데스이소부티릴-시클레소니드, 부데소니드, 플루니솔리드, 모메타손 및 그의 에스테르 (예를 들어, 모메타손 푸로에이트), 플루티카손 프로피오네이트, 플루티카손 푸로에이트, 베클로메타손, 메틸 프레드니솔론, 프레드니솔론, 덱사메타손, 6α,9α-디플루오로-17α-[(2-푸라닐카르보닐)옥시]-11β-히드록시-16α-메틸-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오산 S-플루오로메틸 에스테르, 6α,9α-디플루오로-11β-히드록시-16α-메틸-3-옥소-17α-프로피오닐옥시-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오산 S-(2-옥소-테트라히드로-푸란-3S-일) 에스테르, 베클로메타손 에스테르 (예를 들어, 17-프로피오네이트 에스테르 또는 17,21-디프로피오네이트 에스테르), 플루오로메틸 에스테르, 트리암시놀론 아세토니드, 로플레포니드 또는 그의 임의의 조합 또는 하위세트를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 본 발명의 화합물과 조합된 제제 또는 용도를 위해 바람직한 코르티코스테로이드는 시클레소니드, 데스이소부티릴-시클레소니드, 부데소니드, 모메타손, 플루티카손 프로피오네이트, 및 플루티카손 푸로에이트 또는 그의 임의의 조합 또는 하위세트로부터 선택된다.
본 발명에 사용하기 위한 NSAID는 크로모글리크산나트륨, 네도크로밀 나트륨, 포스포디에스테라제 (PDE) 억제제 (예를 들어, 테오필린, 아미노필린, PDE4 억제제, 혼합 PDE3/PDE4 억제제 또는 혼합 PDE4/PDE7 억제제), 류코트리엔 길항제, 류코트리엔 합성 억제제 (예를 들어, 5 LO 및 FLAP 억제제), 산화질소 신타제 (iNOS) 억제제, 프로테아제 억제제 (예를 들어, 트립타제 억제제, 호중구 엘라스타제 억제제, 및 메탈로프로테아제 억제제) β2-인테그린 길항제 및 아데노신 수용체 효능제 또는 길항제 (예를 들어, 아데노신 2a 효능제), 시토카인 길항제 (예를 들어, 케모카인 길항제) 또는 시토카인 합성 억제제 (예를 들어, 프로스타글란딘 D2 (CRTh2) 수용체 길항제)를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 본 발명의 방법에 의한 투여에 적합한 류코트리엔 변형제의 예는 몬테루카스트, 질류톤 및 자피르루카스트를 포함한다.
PDE4 억제제, 혼합 PDE3/PDE4 억제제 또는 혼합 PDE4/PDE7 억제제는 PDE4 효소를 억제하는 것으로 공지되어 있거나 또는 PDE4 억제제로서 작용하는 것으로 밝혀졌으며, 선택적 PDE4 억제제인 임의의 화합물 (즉, PDE 패밀리의 다른 성분을 상당하게 억제하지 못하는 화합물)일 수 있다. 본 발명의 화합물과 조합된 제제 및 용도를 위한 구체적 PDE4 억제제의 예는 로플루밀라스트, 푸마펜트린, 아로필린, 실로밀라스트, 토피밀라스트, 오글레밀라스트, 톨라펜트린, 피클라밀라스트, 이부딜라스트, 아프레밀라스트, 2-[4-[6,7-디에톡시-2,3-비스(히드록시메틸)-1-나프탈레닐]-2-피리디닐]-4-(3-피리디닐)-1(2H)-프탈라지논 (T2585), N-(3,5-디클로로-4-피리디닐)-1-[(4-플루오로페닐)메틸]-5-히드록시-α-옥소-1H-인돌-3-아세트아미드 (AWD-12-281, 4-[(2R)-2-[3-(시클로펜틸옥시)-4-메톡시페닐]-2-페닐에틸]-피리딘 (CDP-840), 2-[4-[[[[2-(1,3-벤조디옥솔-5-일옥시)-3-피리디닐]카르보닐]아미노]메틸]-3-플루오로페녹시]-(2R)-프로판산 (CP-671305), N-(4,6-디메틸-2-피리미디닐)-4-[4,5,6,7-테트라히드로-2-(4-메톡시-3-메틸페닐)-5-(4-메틸-1-피페라지닐)-1H-인돌-1-일]-벤젠술폰아미드, (2E)-2-부텐디오에이트 (YM-393059), 9-[(2-플루오로페닐)메틸]-N-메틸-2-(트리플루오로메틸)-9H-퓨린-6-아민 (NCS-613), N-(2,5-디클로로-3-피리디닐)-8-메톡시-5-퀴놀린카르복스아미드 (D-4418), N-[(3R)-9-아미노-3,4,6,7-테트라히드로-4-옥소-1-페닐피롤로[3,2,1-][1,4]벤조디아제핀-3-일]-3H-퓨린-6-아민 (PD-168787), 3-[[3-(시클로펜틸옥시)-4-메톡시페닐]메틸]-N-에틸-8-(1-메틸에틸)-3H-퓨린-6-아민 히드로클로라이드 (V-11294A), N-(3,5-디클로로-1-옥시도-4-피리디닐)-8-메톡시-2-(트리플루오로메틸)-5-퀴놀린카르복스아미드 (Sch351591), 5-[3-(시클로펜틸옥시)-4-메톡시페닐]-3-[(3-메틸페닐)메틸]-(3S,5S)-2-피페리디논 (HT-0712), 5-(2-((1R,4R)-4-아미노-1-(3-(시클로펜틸옥시)-4-메톡시페닐)시클로헥실)에티닐)-피리미딘-2-아민, 시스-[4-시아노-4-(3-시클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시 페닐)시클로헥산-1-올], 및 4-[6,7-디에톡시-2,3-비스(히드록시메틸)-1-나프탈레닐]-1-(2-메톡시에틸)-2(1H)-피리디논 (T-440), 및 그의 임의의 조합 또는 하위세트를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
류코트리엔 길항제 및 류코트리엔 합성 억제제는 자피르루카스트, 몬테루카스트 나트륨, 질류톤 및 프란루카스트를 포함한다.
본 발명의 화합물과 조합된 제제 또는 용도를 위한 항콜린제는 특히 범 길항제 및 M3 수용체의 길항제를 비롯한 무스카린성 수용체 길항제를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 예시적인 화합물은 벨라도나 식물의 알칼로이드, 예컨대 아트로핀, 스코폴라민, 호마트로핀, 히오스키아민, 및 그의 염을 비롯한 다양한 형태 (예를 들어, 무수 아트로핀, 아트로핀 술페이트, 아트로핀 옥시드 또는 HCl, 메틸아트로핀 니트레이트, 호마트로핀 히드로브로마이드, 호마트로핀 메틸 브로마이드, 히오시아민 히드로브로마이드, 히오시아민 술페이트, 스코폴라민 히드로브로마이드, 스코폴라민 메틸 브로마이드), 또는 그의 임의의 조합 또는 하위세트를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명의 화합물과 조합된 제제 및 용도를 위한 추가의 항콜린제는 메탄텔린, 프로판텔린 브로마이드, 아니소트로핀 메틸 브로마이드 또는 발핀(Valpin) 50, 아클리디늄 브로마이드, 글리코피롤레이트 (로비눌(Robinul)), 이소프로파미드 아이오다이드, 메펜졸레이트 브로마이드, 트리디헥세틸 클로라이드, 헥소시클륨 메틸술페이트, 시클로펜톨레이트 HCl, 트로픽아미드, 트리헥시페니딜 CCl, 피렌제핀, 텔렌제핀 및 메톡트라민, 또는 그의 임의의 조합 또는 하위세트를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명의 화합물과 조합된 제제 및 용도를 위해 바람직한 항콜린제는 이프라트로피움 (브로마이드), 옥시트로피움 (브로마이드) 및 티오트로피움 (브로마이드) 또는 그의 임의의 조합 또는 하위세트를 포함한다.
본 발명의 화합물과 조합된 제제 및 용도를 위한 β-효능제의 예는 살메테롤, R-살메테롤 및 그의 크시나포에이트 염, 알부테롤 또는 R-알부테롤 (유리 염기 또는 술페이트), 레발부테롤, 살부타몰, 포르모테롤 (푸마레이트), 페노테롤, 프로카테롤, 피르부테롤, 메타프르테레놀, 테르부탈린 및 그의 염, 및 그의 임의의 조합 또는 하위세트를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명의 화합물과 조합된 제제 및 용도를 위한 P2Y2 수용체 효능제는 기도 표면, 특히 비강 기도 표면에 의한 클로라이드 및 물 분비를 자극하기에 효과적인 양으로 사용될 수 있다. 적합한 P2Y2 수용체 효능제는 관련 기술분야에 공지되어 있으며, 예를 들어 미국 특허 번호 6,264,975의 칼럼 9-10 및 또한 미국 특허 번호 5,656,256 및 5,292,498에 기재되어 있다.
본 발명의 방법에 의해 투여될 수 있는 P2Y2 효능제는 P2Y2 수용체 효능제, 예컨대 ATP, UTP, UTP-.감마.-S 및 디뉴클레오티드 P2Y2 수용체 효능제 (예를 들어, 데누포솔 또는 디쿠아포솔) 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. P2Y2 수용체 효능제는 전형적으로 기도 표면, 특히 비강 기도 표면에 의한 클로라이드 및 물 분비를 자극하기에 효과적인 양으로 포함된다. 적합한 P2Y2 수용체 효능제는 미국 특허 번호 6,264,975, 미국 특허 번호 5,656,256, 미국 특허 번호 5,292,498, 미국 특허 번호 6,348,589, 미국 특허 번호 6,818,629, 미국 특허 번호 6,977,246, 미국 특허 번호 7,223,744, 미국 특허 번호 7,531,525 및 미국 특허 출원 2009/0306009에 기재되어 있으나 이에 제한되지는 않으며, 이들 각각은 본원에 참조로 포함된다.
본원의 조합 요법 및 제제는 또한 BAY 60-6583, NECA (N-에틸카르복스아미도아데노신), (S)-PHPNECA, LUF-5835 및 LUF-5845를 비롯한 아데노신 2b (A2b) 효능제를 포함할 수 있다. 사용될 수 있는 A2b 효능제는 문헌 [Volpini et al., Journal of Medicinal Chemistry 45 (15): 3271-9 (2002); Volpini et al., Current Pharmaceutical Design 8 (26): 2285-98 (2002); Baraldi et al., Journal of Medicinal Chemistry 47 (6): Cacciari et al., 1434-47 (2004); Mini Reviews in Medicinal Chemistry 5 (12): 1053-60 (Dec. 2005); Baraldi et al., Current Medicinal Chemistry 13 (28): 3467-82 (2006); Beukers et al., Medicinal Research Reviews 26 (5): 667-98 (Sept. 2006); Elzein et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 16 (2): 302-6 (Jan. 2006); Carotti, et al., Journal of Medicinal Chemistry 49 (1): 282-99 (Jan. 2006); Tabrizi et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry 16 (5): 2419-30 (March 2008); 및 Stefanachi, et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry 16 (6): 2852-69 (March 2008)]에 기재되어 있다.
본 발명의 화합물과 조합된 제제 및 용도를 위한 다른 ENaC 수용체 차단제의 예는 아밀로리드 및 그의 유도체, 예컨대 모두 패리온 사이언시스, 인크.의 미국 특허 번호 6858615, 및 PCT 공개 번호 WO2003/070182, WO2004/073629, WO2005/018644, WO2006/022935, WO2007/018640, 및 WO2007/146869에 기재된 화합물을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
소분자 ENaC 차단제는 ENaC 채널 공극을 통해 나트륨이 수송되는 것을 직접 방지할 수 있다. 본원의 조합물로 투여될 수 있는 ENaC 차단제는 미국 특허 번호 6,858,614, 미국 특허 번호 6,858,615, 미국 특허 번호 6,903,105, 미국 특허 번호 6,995,160, 미국 특허 번호 7,026,325, 미국 특허 번호 7,030,117, 미국 특허 번호 7,064,129, 미국 특허 번호 7,186,833, 미국 특허 번호 7,189,719, 미국 특허 번호 7,192,958, 미국 특허 번호 7,192,959, 미국 특허 번호 7,241,766, 미국 특허 번호 7,247,636, 미국 특허 번호 7,247,637, 미국 특허 번호 7,317,013, 미국 특허 번호 7,332,496, 미국 특허 번호 7,345,044, 미국 특허 번호 7,368,447, 미국 특허 번호 7,368,450, 미국 특허 번호 7,368,451, 미국 특허 번호 7,375,107, 미국 특허 번호 7,399,766, 미국 특허 번호 7,410,968, 미국 특허 번호 7,820,678, 미국 특허 번호 7,842,697, 미국 특허 번호 7,868,010, 미국 특허 번호 7,875,619에 예시된 바와 같은 아밀로리드, 벤자밀, 페나밀, 및 아밀로리드 유사체를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
ENaC 단백질분해는 ENaC를 통한 나트륨 수송을 증가시키는 것으로 기재되어 있다. 프로테아제 억제제는 내인성 기도 프로테아제의 활성을 차단하여 ENaC 절단 및 활성화를 방지한다. ENaC를 절단하는 프로테아제는 푸린, 메프린, 매트립타제, 트립신, 채널 회합된 프로테아제 (CAP) 및 호중구 엘라스타제를 포함한다. 본원의 조합물로 투여될 수 있는 이들 프로테아제의 단백질분해 활성을 억제할 수 있는 프로테아제 억제제는 카모스타트, 프로스타신, 푸린, 아프로티닌, 류펩틴, 및 트립신 억제제를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원의 조합물은 안티센스 올리고뉴클레오티드, siRNA, miRNA, miRNA 모방체, 안타고미르, 리보자임, 압타머 및 디코이 올리고뉴클레오티드 핵산을 포함하나 이에 제한되지는 않는 하나 이상의 적합한 핵산 (또는 폴리핵산)을 포함할 수 있다. 예를 들어, 미국 특허 출원 공개 번호 20100316628을 참조한다. 일반적으로, 이러한 핵산은 17 또는 19개의 뉴클레오티드 길이, 내지 23, 25 또는 27개의 뉴클레오티드 길이, 또는 그 초과일 수 있다. 예는 미국 특허 번호 7,517,865 및 미국 특허 출원 번호 20100215588; 20100316628; 20110008366 및 20110104255에 기재된 것을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 일반적으로, siRNA는 17 또는 19개의 뉴클레오티드 길이, 내지 23, 25 또는 27개의 뉴클레오티드 길이, 또는 그 초과이다.
본 발명의 조합물로 투여될 수 있는 CFTR 활성 조절 화합물은 US 2009/0246137 A1, US 2009/0253736 A1, US 2010/0227888 A1, 특허 번호 7,645,789, US 2009/0246820 A1, US 2009/0221597 A1, US 2010/0184739 A1, US 2010/0130547 A1, US 2010/0168094 A1 및 허여된 특허: 7,553,855; US 7,772,259 B2, US 7,405,233 B2, US 2009/0203752, US 7,499,570에 기재된 화합물을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원의 조합물 및 방법에 유용한 점액 또는 뮤신 조절제는 환원제, 계면활성제 및 세제, 거담제, 및 데옥시리보뉴클레아제 작용제를 포함한다.
뮤신 단백질은 공유 (디술피드) 및 비공유 결합의 형성을 통해 고분자량 중합체로 구성된다. 환원제에 의한 공유 결합의 분해는 시험관내에서 점액의 점탄성 특성을 감소시키기 위한 널리 확립된 방법이며, 점액 접착력을 최소로 하고 생체내 클리어런스를 개선하는 것으로 예상된다. 환원제는 시험관내 점액 점도를 감소시키는 것으로 널리 공지되어 있으며, 객담 샘플의 처리에 대한 보조제로서 통상적으로 사용된다. 환원제의 예는 N-아세틸 시스테인, N-아시스텔린, 카르보시스테인, 글루타티온, 디티오트레이톨, 티오레독신 함유 단백질, 및 트리스(2-카르복시에틸)포스핀을 포함하나 이에 제한되지는 않는 단백질 디술피드 결합을 환원시킬 수 있는 술피드 함유 분자 또는 포스핀을 포함한다.
점성이 있거나 또는 비후된 기도 점액을 이완시키는 흉부 물리요법과 함께 사용하기 위한 N-아세틸 시스테인 (NAC)은 승인되어 있다. CF 및 COPD에서의 경구 또는 흡입된 NAC의 효과를 평가하기 위한 임상 연구는 점액의 유동 특성에서의 개선을 보고하였으며, 폐 기능에서의 개선에 대한 경향이 있으며, 폐 악화를 감소시킨다9. 그러나, 우세한 임상 데이터는 NAC가 기껏해야 경구 또는 흡입에 의해 투여시 기도 점액 폐쇄를 치료 효과가 미미한 치료제임을 시사한다. NAC의 용도에 대한 기존의 임상 문헌의 최근의 코크란(Cochrane) 검토는 CF에 대한 NAC의 효능을 뒷받침하는 증거는 없는 것으로 발견되었다. NAC의 미미한 임상적 이익은 하기를 반영한다:
NAC는 기도 표면에 대하여 부분적인 활성만을 갖는 비교적 비효율적인 환원제이다. 시험관내에서 주요한 겔-형성 기도 뮤신인 Muc5B를 충분히 환원시키는데는 매우 높은 농도의 NAC (200 mM 또는 3.26%)가 필요하다. 게다가, 기도 표면의 pH 환경 (CF 및 COPD 기도에서 pH 6.0 내지 7.2 범위로 측정됨)에서, NAC는 음으로 하전된 티올레이트로서 단지 부분적으로 그의 반응성 상태로 존재한다. 따라서, 임상에서는, NAC는 매우 높은 농도로 투여된다. 그러나, 통용되는 에어로졸 장치는 전형적으로 사용되는 비교적 짧은 시간의 도메인 (7.5 - 15분) 이내에 원위 기도 표면에서 20% 뮤코미스트(Mucomyst) 용액의 치료적 농도도 달성할 수 없을 것으로 예상된다.
비임상 연구에서, 흡입에 의해 투여된 14C-표지된 NAC는 6 내지 36분 범위의 반감기로 폐로부터 신속한 제거를 나타낸다.
NAC는 고 농축 고장성 흡입 용액 (20% 또는 1.22 몰)으로서 투여되며, 기관지수축 및 기침을 유발하는 것으로 보고되었다. 다수의 경우에서, NAC는 이러한 작용제의 내약성을 개선하기 위해 기관지확장제와 함께 투여되는 것이 추천된다.
따라서, 환원제, 예컨대 NAC는 볼루스 에어로졸 투여에 적절하지는 않다. 그러나, 폐 에어로졸 주입에 의한 환원제의 전달은 유효성을 증가시키면서, (내약성을 증가시킬 것으로 예상되는) 흡입 용액 중 환원제의 농도를 감소시키는 것을 허용하는 것으로 기대된다.
계면활성제 및 세제는 점액 점탄성을 감소시켜 점액 클리어런스를 개선하는 것으로 제시된 확산제이다. 계면활성제의 예는 디팔미토일포스파티딜콜린 (DPPC), PF, 팔미트산, 팔미토일-올레오일포스파티딜글리세롤, 계면활성제-연관 단백질 (예를 들어, SP-A, B 또는 C)을 포함하거나, 또는 동물 유래의 것 (예를 들어, 소 또는 송아지 폐 세척으로부터의 것 또는 다져진 돼지 폐로부터 추출된 것) 또는 그의 조합일 수 있다. 예를 들어 미국 특허 번호 7,897,577; 5,876,970; 5,614,216; 5,100,806; 및 4,312,860을 참조한다. 계면활성제 제품의 예는 엑소서프(Exosurf)® 네오나탈(Neonatal)(콜포세릴 팔미테이트), 푸막탄트(Pumactant)® (DPPC 및 에그 포스파티딜글리세롤), KL-4 계면활성제, 벤티큐트(Venticute)® (루술프티드, rSP-C 계면활성제), 알베오팩트(Alveofact)® (보박탄트), 큐로서프(Curosurf)® (포락탄트 알파), 인파서프(Infasurf)® (칼팍탄트), 뉴팩텐(Newfacten)® (개질 소 계면활성제), 서피스(Surface)®, 나트서프(Natsurf)™ (비이온성 알콜 에톡실레이트 계면활성제) 및 서반타(Survanta)® (베락탄트)를 포함한다. 세제의 예는 트윈(Tween)-80 및 트리톤(Triton)-X 100을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
구아이페네신을 포함하나 이에 제한되지는 않는 임의의 적합한 거담제가 사용될 수 있다 (예를 들어 미국 특허 번호 7,345,051 참조). 도르나제 알파(Dornase Alpha)를 포함하나 이에 제한되지는 않는 임의의 적합한 데옥시리보뉴클레아제가 사용될 수 있다 (예를 들어 미국 특허 번호 7,482,024 참조).
키나제 억제제의 예는 NFkB, PI3K (포스파티딜이노시톨 3-키나제), p38-MAP 키나제 및 Rho 키나제의 억제제를 포함한다.
본 발명의 화합물과 조합된 제제 및 용도를 위한 항감염제는 항바이러스제 및 항생제를 포함한다. 적합한 항바이러스제의 예는 타미플루(Tamiflu)® (오셀타미비르) 및 렐렌자(Relenza)® (자나미비르)를 포함한다. 적합한 항생제의 예는 아즈트레오남 (아르기닌 또는 리신), 포스포마이신 및 아미노글리코시드, 예컨대 토브라마이신 또는 그의 임의의 조합 또는 하위세트를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 본원에서 사용될 수 있는 추가의 항감염제는 아미노글리코시드, 답토마이신, 플루오로퀴놀론, 케톨리드, 카르바페넴, 세팔로스포린, 에리트로마이신, 리네졸리드, 페니실린, 아지트로마이신, 클린다마이신, 옥사졸리디논, 테트라시클린, 및 반코마이신을 포함한다.
유용한 카르바페남 항생제의 예는 임페남, 파니페남, 메로페남, 비아페남, MK-826 (L-749,345), DA-1131, ER-35786, 레나페남, S-4661, CS-834 (R-95867의 전구약물), KR-21056 (KR-21012의 전구약물), L-084 (LJC 11036의 전구약물) 및 세프톨로잔(Ceftolozane) (CXA-101)이다.
본 발명의 화합물과 조합된 제제 및 용도를 위한 항히스타민제 (즉, H1-수용체 길항제)는 에탄올아민, 예컨대 디펜히드라민 HCl, 카르비녹사민 말레에이트, 독실아민, 클레마스틴 푸마레이트, 디페닐히드라민 HCl 및 디멘히드리네이트; 에틸렌디아민, 예컨대 피릴아민 말레에이트 (메트피라민), 트리펠렌아민 HCl, 트리펠렌아민 시트레이트, 및 안타졸린; 알킬아민, 예컨대 페니라민, 클로로페니라민, 브로모페니라민, 덱스클로르페니라민, 트리프롤리딘 및 아크리바스틴; 피리딘, 예컨대 메타피릴렌, 피페라진, 예컨대 히드록시진 HCl, 히드록시진 파모에이트, 시클리진 HCl, 시클리진 락테이트, 메클리진 HCl 및 세티리진 HCl; 피페리딘, 예컨대 아스테미솔, 레보카바스틴 HCl, 로라타딘, 데스카르보에톡시로라타딘, 테르페나딘, 및 펙소페나딘 HCl; 트리- 및 테트라시클릭, 예컨대 프로메타진, 클로르프로메타진, 트리메프라진 및 아자타딘; 및 아젤라스틴 HCl, 또는 그의 임의의 조합 또는 하위세트를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
본원의 조합물 및 방법에 사용하기에 적합한 다른 유형의 치료제의 예는 항바이러스제, 예컨대 리바비린, 항진균제, 예컨대 암포테리신, 인트라코나졸 및 보리코나졸, 항-거부반응 약물, 예컨대 시클로스포린, 타크롤리무스 및 시롤리무스, 항콜린제, 예컨대 아트로벤트를 포함하나 이에 제한되지는 않는 기관지확장제, siRNA, 유전자 요법 벡터, 압타머, 엔도텔린-수용체 길항제, 알파-1-항트립신 및 프로스타시클린을 포함한다.
상기 기재된 치료 방법 및 용도에서, 본 발명의 화합물은 단독으로 또는 하나 이상의 다른 치료 활성제와 조합되어 사용될 수 있다. 전형적으로, 본 발명의 화합물을 사용하여 치료할 질환 또는 상태에서 치료 효과를 갖는 임의의 치료 활성제는 본 발명의 화합물과 조합되어 사용될 수 있으나, 단, 특정한 치료 활성제는 본 발명의 화합물을 사용하는 요법과 상용성이어야 한다. 본 발명의 화합물과 조합하여 사용하기에 적합한 전형적인 치료 활성제는 상기 기재된 작용제를 포함한다.
한 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하나 이상의 삼투물질, 특히 고장성 염수 또는 만니톨과 조합되어 사용된다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 유효량의 본 발명의 화합물 및 적어도 하나의 다른 치료 활성제를 투여하는 것을 포함하는, 상기 기재된 바와 같은 치료 방법 및 용도를 제공한다. 본 발명의 화합물 및 적어도 하나의 추가의 치료 활성제는 치료상 적절한 조합으로 병용해서 또는 순차적으로 조합되어 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물과 하나 이상의 다른 치료 활성제의 투여는 1) 단위 제약 조성물, 예컨대 상기 기재된 조성물 또는 2) 각각 하나 이상의 성분인 활성 성분을 포함하는 개별 제약 조성물로 병용 투여에 의할 수 있다. 조합물의 성분은 본 발명의 화합물을 첫번째로 투여하고, 다른 치료 활성제를 두번째로 투여하거나 또는 그 반대인 순차적 방식으로 개별적으로 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물을 하나 이상의 삼투물질과 조합하여 투여하는 실시양태에서, 각각의 성분의 투여는 병용하는 것이 바람직하며, 단일 조성물 또는 개별 조성물로 이루어질 수 있다. 한 실시양태에서, 본 발명의 화합물 및 하나 이상의 삼투물질은 경기관지 세척에 의해 병용해서 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물 및 하나 이상의 삼투물질은 흡입에 의해 병용해서 투여된다.
본 발명의 화합물이 또 다른 치료 활성제와 조합되어 사용될 경우에, 각각의 화합물의 용량은 본 발명의 화합물을 단독으로 사용하는 경우와는 상이할 수 있다. 적절한 용량은 통상의 기술자에 의해 용이하게 결정될 것이다. 본 발명의 화합물의 적절한 용량, 다른 치료 활성제(들) 및 투여의 상대적 타이밍은 목적하는 조합된 치료 효과를 달성하기 위해 선택될 것이고, 이는 의사, 임상의 또는 수의사의 전문지식 및 판단 내에 있다.
실험 절차 본 발명은 또한 하기에 상세하게 기재된 바와 같이 본 발명의 화합물의 제조 방법, 이러한 방법에 유용한 합성 중간체를 제공한다.
특정 약어 및 두문자어는 합성 방법 및 실험 세부사항을 기재하는데 사용된다. 이들 대부분이 통상의 기술자에게 이해되기는 하더라도, 하기 표는 다수의 이들 약어 및 두문자어의 목록을 함유한다.
약어 의미
AcOH 아세트산
AIBN 아조비스이소부티로니트릴
DIAD 디이소프로필 아지도카르복실레이트
DIPEA N,N-디이소프로필에틸아민
DCE 디클로로에탄
DCM 디클로로메탄
DMF 디메틸포름아미드
Et 에틸
EtOAc 또는 EA 에틸 아세테이트
EtOH 에탄올
ESI 전기분무 이온화
HATU 2-(1H-7-아자벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸 우로늄 헥사플루오로포스페이트
HPLC 고성능 액체 크로마토그래피
iPrOH 이소프로필 알콜
i.t. 또는 IT 기관내
Me 메틸
MeOH 메탄올
m/z 또는 m/e 질량 대 전하 비
MH+ 질량 플러스 1
MH- 질량 마이너스 1
MIC 최소 억제 농도
MS 또는 ms 질량 스펙트럼
rt 또는 r.t. 실온
Rf 지연 인자
t-Bu tert-부틸
THF 테트라히드로푸란
TLC 또는 tlc 박층 크로마토그래피
δ 테트라메틸실란으로부터의 백만분율 다운 필드
Cbz 벤질옥시카르보닐, 즉 -(CO)O-벤질
AUC 곡선 또는 피크하 면적
MTBE 메틸 3급 부틸 에테르
tR 체류 시간
GC-MS 기체 크로마토그래피-질량 분광측정법
wt% 중량%
h 시간
min 분
MHz 메가헤르츠
TFA 트리플루오로아세트산
UV 자외선
Boc tert-부틸옥시카르보닐
DIAD 디이소프로필 아조디카르복실레이트
AcOH 아세트산
DIPEA N,N-디이소프로필에틸아민 또는 휘니그 염기
Ph3P 트리페닐포스핀
화학식 I의 화합물은 관련 기술분야에 공지된 기술을 사용하여 합성할 수 있다. 대표적인 합성 절차는 하기 반응식 1에 예시한다.
<반응식 1>
Figure 112015068036148-pct00016
이러한 절차는 예를 들어 문헌 [E. J. Cragoe, "The Synthesis of Amiloride and Its Analogs" (Chap 3) in Amiloride and Its Analogs, pp. 25-36]에 기재되어 있다. 아밀로리드 유사체의 다른 제조 방법은 예를 들어 미국 특허 번호 3,318,813 (Cragoe), 특히 미국 특허 번호 '813의 방법 A, B, C, 및 D에 기재되어 있다. 본 발명의 화합물의 제조를 위해 채택될 수 있는 또 다른 방법은 PCT 공보 번호 WO2003/07182, WO2005/108644, WO2005/022935, US 7,064,129, US 6,858,615, US 6,903,105, WO 2004/073629, WO 2007/146869, 및 WO 2007/018640에 기재되어 있으며, 이들 모두는 패리온 사이언시스 인크.에 양도되었다.
메틸 N'-3,5-디아미노-6-클로로피라진-2-카르보닐카르밤이미도 티오에이트 (2)의 제조는 WO 2009/074575에서 확인할 수 있다.
일반적으로, 본 발명의 화합물은 화학식 II의 화합물을 화학식 III의 아민으로 처리함으로써 간편하게 제조할 수 있다. 보다 구체적으로, 적합한 용매, 예컨대 메탄올, 에탄올, 또는 테트라히드로푸란 및 염기, 예컨대 트리에틸아민 (TEA), 또는 디-이소프로필에틸아민 (DIPEA) 중에서 승온, 예를 들어 70℃로 가열하면서 화학식 II의 화합물을 화학식 III의 아민으로 처리한다. 추가의 정제, 입체이성질체의 분해, 결정화 및/또는 염 형태의 제조는 통상의 기술을 사용하여 수행할 수 있다.
통상의 기술자에게 자명한 바와 같이, 특정 경우에, 합성에서의 출발 또는 중간체 화합물은 대안의 반응성 부위를 제공하는 다른 관능기를 가질 수 있다. 이러한 관능기를 사용한 방해는 적절한 보호기, 예컨대 아민 또는 알콜 보호기의 이용에 의해 방지할 수 있으며, 적용가능한 경우에 합성 단계를 적절하게 우선순위화할 수 있다. 적합한 보호기는 통상의 기술자에게 자명할 것이다. 방법은 이러한 보호기의 설치 및 제거에 대해 관련 기술분야에서 널리 공지되어 있으며, 이러한 통상의 기술은 본 발명의 방법에 또한 사용될 수 있다.
본원에 제공된 하기 구체적 예는 단지 예시를 위한 것일 뿐이며, 하기 특허청구범위에 의해 정의되는 본 발명의 범위를 제한하지는 않는다.
물질 및 방법. 모든 시약 및 용매는 알드리치 케미칼 코포레이션(Aldrich Chemical Corp.), 켐-임펙스 인터내셔널 인크.(Chem-Impex International Inc.) 및 TCI 케미칼 인더스트리 캄파니 리미티드(TCI Chemical Industry Co. Ltd.)로부터 구매하였다. NMR 스펙트럼은 브루커(Bruker) AC 400 (400 MHz에서 1H NMR 및 100 MHz에서 13C NMR) 또는 브루커 AC 300 (300 MHz에서 1H NMR 및 75 MHz에서 13C NMR)으로 수득하였다. 양성자 스펙트럼은 내부 표준으로서 테트라메틸실란을 기준으로 하며, 탄소 스펙트럼은 CDCl3, CD3OD, 또는 DMSO-d6 (달리 명시되지 않는 한, 알드리치 또는 캠브리지 이소토프 래보러토리즈(Cambridge Isotope Laboratories)로부터 구매함)을 기준으로 한다. 플래쉬 크로마토그래피는 실리카 겔 칼럼 (레디 셉.(Redi Sep.) Rf, 텔레다인 이스코(Teledyne Isco)) 또는 역상 칼럼 (고성능 C18 골드 칼럼)이 장착된 콤비플래쉬 시스템(Combiflash system) (콤비플래쉬 Rf, 텔레다인 이스코)에서 수행하였다. ESI 질량 스펙트럼은 시마즈(Shimadzu) LCMS-2010 EV 질량 분광계에서 수득하였다. HPLC 분석은 시마즈 프로미넌스(Shimadzu Prominence) HPLC 시스템에서 (달리 명시되지 않는 한) 220 nm에서 검출되는 워터스 엑스테라(Waters XTerra) MS C18 5μm 4.6x150mm 분석 칼럼을 사용하여 수득하였다. 하기 시간 프로그램을 분당 1.0 mL의 유량으로 사용하였다.
Figure 112015068036148-pct00017
UPLC 분석은 시마즈 프로미넌스 UFLC 시스템에서 (달리 명시되지 않는 한) 220 nm에서 검출된 워터스 액퀴티(Waters ACQUITY) UPLC HSS T3 1.8μm 2.1x100mm 분석 칼럼을 사용하여 수득하였다. 하기 시간 프로그램을 분당 0.3 mL의 유량으로 사용하였다.
Figure 112015068036148-pct00018
1. (S)-2-아미노-3-(4-(4-(3-(3,5-디아미노-6-클로로피라진-2-카르보닐)구아니디노)부틸)나프탈렌-1-일)프로판산의 히드로클로라이드 염 (16)의 제조
<반응식 2>
Figure 112015068036148-pct00019
4-(tert-부틸디메틸실릴옥시)나프탈렌-1-카르브알데히드 (2)의 제조; 건조 THF (200 mL) 중 4-히드록시나프탈렌-1-카르브알데히드 (1) (10.0 g, 58.1 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시키고, 이미다졸 (12.0 g, 174 mmol) 및 tert-부틸디메틸실릴 클로라이드 (TBSCl) (13.1 g, 87.1 mmol)를 순차적으로 첨가하였다. 실온에서 16시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc (500 mL)에 녹이고, 포화 수성 NH4Cl (100 mL), 물 (100 mL), 및 염수 (100 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (2% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 2 (14.8 g, 90%)를 연황색 고체로서 수득하였다:
Figure 112015068036148-pct00020
(Z)-메틸 2-(tert-부틸옥시카르보닐)아미노-3-[1-(tert-부틸디메틸실릴옥시)나프탈렌-4-일]아크릴레이트 (4)의 제조;
건조 CH2Cl2 (100 mL) 중 (MeO)2P(O)CH(NHBoc)CO2Me, 3 (23.0 g, 52.7 mmol)의 용액에 DBU (10.1 mL, 67.3 mmol)를 채우고, 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 건조 CH2Cl2 (60 mL) 중 1 (14.8 g, 51.74 mmol)의 용액을 시린지로 천천히 첨가하고, 반응 혼합물을 실온으로 16시간에 걸쳐 가온하였다. 용매를 감압 하에 제거한 후, 잔류물을 CH2Cl2 (500 mL) 중에 용해시키고, 포화 수성 NH4Cl (2 x 150 mL) 및 염수 (200 mL)로 신속하게 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시키고, 조 생성물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (20% EtOAc/헥산 + 1% NEt3)에 의해 정제하여 4 (20.0 g, 85%)를 황색 고체로서 수득하였다:
Figure 112015068036148-pct00021
메틸 2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3-(4-(tert-부틸디메틸실릴옥시)나프탈렌-1-일)프로파노에이트(5)의 제조;
EtOH (200 mL) 중 4 (17.2 g, 37.6 mmol) 및 10% Pd/C (3.40 g)의 현탁액을 탈기하고, 실온에서 16시간 동안 수소화 조건 (1 atm, 풍선)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 셀라이트의 플러그를 통해 여과하고, 플러그를 MeOH로 세척하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 5 (17.0 g, 99%)를 백색 고체로서 수득하였다:
Figure 112015068036148-pct00022
메틸 2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3-(4-히드록시나프탈렌-1-일)프로파노에이트 (6)의 제조;
0℃에서 건조 THF (200 mL) 중 5 (17.0 g, 37.0 mmol)의 용액에 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (48.1 mL, 48.1 mmol)를 채웠다. 생성된 용액을 15분 동안 교반하고, 포화 수성 NH4Cl (150 mL)로 켄칭하였다. 용매를 감압 하에 제거한 후, 잔류물을 CH2Cl2 (500 mL) 중에 용해시키고, 포화 수성 물 (2 x 150 mL) 및 염수 (200 mL)로 신속하게 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시키고, 조 생성물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (25% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 회전이성질체 6 (14.0 g, 94%)을 황색 고체로서 수득하였다:
Figure 112015068036148-pct00023
화합물 7 및 8의 제조;
키랄팩(CHIRALPAK) AD 칼럼 5 cm I.D x 50 cm L, 입자 20μ를 사용하여 등용매 시스템 IPA/헵탄 (7.5%, 0.4% DEA)을 사용하여 거울상이성질체로 분리하였다. 라세미 화합물 6 8.0 g을 칼럼에 의해 정제하여 S-이성질체 8 (3.5 g, 44% 수율)을 백색 고체로서, 그리고 R-이성질체 7 (2.2 g, 28%)을 백색 고체로서 수득하였다.
(S)-메틸 2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3-[4-(트리플루오로메틸술포닐옥시)나프탈렌-1-일]프로파노에이트 (9)의 제조;
피리딘 (20 mL) 중 화합물 8 (1.22 g, 3.53 mmol)의 용액에 트리플레이트 (0.9 mL, 5.30 mmol)를 0℃에서 채우고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 농축시킨 후, 반응 혼합물을 CH2Cl2 (100 mL)와 물 (50 mL) 사이에 분배하였다. 수성 층을 분리하고, CH2Cl2 (2 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 화합물 9 (1.51 g, 89%)를 갈색 오일로서 수득하였다:
Figure 112015068036148-pct00024
(S)-메틸 3-{4-[4-(벤질옥시카르보닐아미노)부트-1-이닐]나프탈렌-1-일}-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)프로파노에이트 (11)의 제조; 무수 CH3CN (60 mL) 중 화합물 9 (1.50 g, 3.14 mmol)의 용액에 TEA (1.27 mL, 12.6 mmol), 헥산 중 10% (t-Bu)3P (1.27 mL, 0.62 mmol), 벤질 부트-3-이닐카르바메이트 (10, 948 mg, 4.71 mmol), 및 CuI (30 mg, 0.16 mmol)를 실온에서 채웠다. 생성된 혼합물을 아르곤으로 10분 동안 탈기하고, Pd(PPh3)4 (363 mg, 0.31 mmol)를 1 부분으로 급속하게 채웠다. 아르곤으로 5분 동안 탈기한 후, 생성된 혼합물을 16시간 동안 환류하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 60:40 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 화합물 11 (1.30 g, 78%)을 갈색 오일로서 수득하였다:
Figure 112015068036148-pct00025
(S)-메틸 3-(4-(4-아미노부틸)나프탈렌-1-일)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)프로파노에이트의 아세트산 염 (12)의 제조;
MeOH (20 mL) 및 AcOH (2 mL)의 혼합물 중 11(1.00 g, 1.88 mmol) 및 10% Pd/C (200 mg)의 현탁액을 탈기하고, 실온에서 16시간 동안 수소화 조건 (1 atm)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 셀라이트의 플러그를 통해 여과하고, 플러그를 MeOH로 세척하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 아민 염 12 (820 mg, 95%)을 백색 고체로서 수득하였다:
Figure 112015068036148-pct00026
(S)-메틸 2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3-(4-{4-[3-(3,5-디아미노-6-클로로피라진-2-카르보닐)구아니디노]부틸}나프탈렌-1-일)프로파노에이트 (14)의 제조; EtOH (6.0 mL) 중 아민 염 12 (815 mg, 1.77 mmol) 및 메틸 3,5-디아미노-6-클로로피라진-2-카르보닐카르밤이미도티오에이트 (13, 1.1 g, 2.83 mmol)의 용액에 DIPEA (2.50 mL, 14.2 mmol)를 실온에서 채웠다. 반응 혼합물을 밀봉된 튜브 중에서 70℃에서 2시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 80:18:2 CHCl3/CH3OH/NH4OH)에 의해 정제하여 구아니딘 14 (870 mg, 80%)를 황색 고체로서 수득하였다:
Figure 112015068036148-pct00027
(S)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3-(4-(4-(3-(3,5-디아미노-6-클로로피라진-2-카르보닐)구아니디노)부틸)나프탈렌-1-일)프로판산 (15); THF (3 mL), 메탄올 (3 mL), 및 물 (1 mL)의 혼합물 중 메틸 에스테르 14 (510 mg, 0.83 mmol)의 용액에 고체 LiOH (120 mg, 4.99 mmol)를 채우고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물의 TLC가 반응의 완결을 나타낼 때, 반응 혼합물의 pH를 1 N HCl (수성)의 첨가에 의해 9-10으로 만들고, 유기 용매를 제거하였다. 수성 부분의 pH를 5-6으로 조정하고, 생성된 침전물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 수성 부분을 DCM (2 x 50 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 화합물 15 (375 mg, 76%)를 백색 고체로서 수득하였다:
Figure 112015068036148-pct00028
(S)-2-아미노-3-(4-(4-(3-(3,5-디아미노-6-클로로피라진-2-카르보닐)구아니디노)부틸)나프탈렌-1-일)프로판산의 HCl 염 (16)의 제조; 디옥산 중 4 N HCl (8.0 mL)을 15 (258 mg, 0.43 mmol)에 첨가하고, 이어서 물 (4.0 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 동결건조시켜 화합물 16 (250 mg, 99%)을 황색 고체로서 수득하였다:
Figure 112015068036148-pct00029
2. (S)-3,5-디아미노-N-(N-(4-(4-(2-아미노-3-(4-(3-(디메틸아미노)프로필)페닐아미노)-3-옥소프로필)나프탈렌-1-일)부틸)카르밤이미도일)-6-클로로피라진-2-카르복스아미드 (23)의 제조
<반응식 3>
Figure 112015068036148-pct00030
(S)-메틸 3-{4-[4-(벤질옥시카르보닐아미노)부트-1-이닐]나프탈렌-1-일}-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)프로파노에이트 (17)의 제조;
THF (21 mL), 메탄올 (21 mL), 및 물 (7.0 mL)의 혼합물 중 메틸 에스테르 11 (1.71 g, 3.22 mmol)의 용액에 고체 NaOH (1.29 g, 32.3 mmol)를 채우고, 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물의 TLC가 반응의 완결을 나타낼 때까지 반응 혼합물의 pH를 1 N HCl (수성)의 첨가에 의해 9-10으로 만들고, 유기 용매를 제거하였다. 수성 부분의 pH를 5-6으로 조정하고, 생성된 침전물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 수성 부분을 CH2Cl2 (2 x 50 mL)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 화합물 17 (1.55 g, 93%)을 갈색 고체로서 수득하였다:
Figure 112015068036148-pct00031
화합물 19의 제조; THF (2.5 mL) 중 화합물 18 (100 mg, 0.56 mmol)에 DEPBT (218 mg, 0.72 mmol), 17 (289 mg, 0.56 mmol), 및 DIPEA (0.3 mL, 1.68 mmol)를 연속적으로 채우고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거한 후, 잔류물을 CH2Cl2 (100 mL) 중에 용해시키고, 포화 수성 NaHCO3 (2 x 50 mL) 및 염수 (50 mL)로 신속하게 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시키고, 조 생성물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (8% 메탄올/CH2Cl2)에 의해 정제하여 아미드 19 (250 mg, 66%)를 황색 고체로서 수득하였다:
Figure 112015068036148-pct00032
화합물 20의 제조; MeOH (3.0 mL) 및 AcOH (0.3 mL)의 혼합물 중 19 (210 mg, 0.31 mmol) 및 10% Pd/C (150 mg)의 현탁액을 탈기하고, 12시간 동안 실온에서 수소화 조건 (1 atm)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 셀라이트의 플러그를 통해 여과하고, 플러그를 MeOH로 세척하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 아민 염 22를 수득하였으며, 이를 트리에틸아민으로 중화시키고, 조 생성물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (CMA, 80:18:2)에 의해 정제하여 유리 아민 20 (130 mg, 77%)을 백색 고체로서 수득하였다:
Figure 112015068036148-pct00033
22의 제조; EtOH (4.0 mL) 중 아민 20 (122 mg, 0.22 mmol) 및 메틸 3,5-디아미노-6-클로로피라진-2-카르보닐카르밤이미도티오에이트 (21, 139 mg, 0.35 mmol)의 용액에 DIPEA (0.31 mL, 1.76 mmol)를 실온에서 채웠다. 반응 혼합물을 밀봉된 튜브 중에서 70℃에서 2시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 80:18:2 CHCl3/CH3OH/NH4OH)에 의해 정제하여 구아니딘 22 (111 mg, 66%)를 황색 고체로서 수득하였다:
Figure 112015068036148-pct00034
화합물 23 (S)-3,5-디아미노-N-(N-(4-(4-(2-아미노-3-(4-(3-(디메틸아미노)프로필)페닐아미노)-3-옥소프로필)나프탈렌-1-일)부틸)카르밤이미도일)-6-클로로피라진-2-카르복스아미드의 HCl 염의 제조
디옥산 중 4 N HCl (3.0 mL)을 22 (100 mg, 0.13 mmol)에 첨가하고, 이어서 물 (1.0 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 1N NaOH (수성)로 중화시키고, 생성된 고체를 물로 세척하고, 1 N HCl (수성)로 다시 처리하고, 물을 제거하고, 잔류물을 동결건조시켜 화합물 22 (65 mg, 65%)를 황색 고체로서 수득하였다:
Figure 112015068036148-pct00035
3. 3,5-디아미노-N-(N-(4-(4-((S)-2-아미노-3-(4-(3-(헥실((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-펜타히드록시헥실)아미노)프로필)페닐아미노)-3-옥소프로필)나프탈렌-1-일)부틸)카르밤이미도일)-6-클로로피라진-2-카르복스아미드 (28)의 제조
<반응식 4>
Figure 112015068036148-pct00036
화합물 25의 제조;
THF (10 mL) 중 화합물 24 (165 mg, 0.38 mmol)에 DEPBT (148 mg, 0.48 mmol), 17 (200 mg, 0.38 mmol), 및 DIPEA (0.2 mL, 1.14 mmol)를 연속적으로 채우고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거한 후, 잔류물을 CH2Cl2 (100 mL) 중에 용해시키고, 포화 수성 NaHCO3 (2 x 50 mL) 및 염수 (50 mL)로 신속하게 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시키고, 조 생성물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (8% 메탄올/CH2Cl2)에 의해 정제하여 아미드 25 (210 mg, 60%)를 황색 고체로서 수득하였다:
Figure 112015068036148-pct00037
화합물 26의 제조;
EtOH (9.0 mL) 및 AcOH (1.0 mL)의 혼합물 중 25 (280 mg, 0.30 mmol) 및 10% Pd/C (560 mg)의 현탁액을 탈기하고, 4시간 동안 실온에서 수소화 조건 (1 atm)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 셀라이트의 플러그를 통해 여과하고, 플러그를 MeOH로 세척하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 아민 염 22를 수득하였으며, 이를 NaHCO3으로 중화시키고, 조 생성물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (CMA, 80:18:2)에 의해 정제하여 유리 아민 26 (160 mg, 67%)을 황색 고체로서 수득하였다:
Figure 112015068036148-pct00038
화합물 27의 제조;
EtOH (8.0 mL) 중 아민 26 (155 mg, 0.20 mmol) 및 메틸 3,5-디아미노-6-클로로피라진-2-카르보닐카르밤이미도티오에이트 (21, 123 mg, 0.31 mmol)의 용액에 DIPEA (0.28 mL, 1.56 mmol)를 실온에서 채웠다. 반응 혼합물을 밀봉된 튜브 중에서 70℃에서 2시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카-겔 칼럼 크로마토그래피 (80:18:2 CHCl3/CH3OH/NH4OH)에 이어서 역상 크로마토그래피 (골드 C18)에 의해 정제하여 구아니딘 27 (100 mg, 51%)을 황색 고체로서 수득하였다:
Figure 112015068036148-pct00039
화합물 28 - 3,5-디아미노-N-(N-(4-(4-((S)-2-아미노-3-(4-(3-(헥실((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-펜타히드록시헥실)아미노)프로필)페닐아미노)-3-옥소프로필)나프탈렌-1-일)부틸)카르밤이미도일)-6-클로로피라진-2-카르복스아미드의 HCl 염의 제조; 물 중 4 N HCl (3.0 mL)을 에탄올 (0.5 mL) 중 27 (80 mg, 0.08 mmol)에 첨가하고, 반응 혼합물을 40℃에서 6시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 추가의 4 N HCl을 첨가하고, 혼합물을 40℃에서 추가로 4시간 동안 가열하였다. 용매를 제거하고, 물을 첨가하고, 잔류물을 동결건조시켜 화합물 28 (78 mg, 99%)을 황색 고체로서 수득하였다:
Figure 112015068036148-pct00040
4. 3,5-디아미노-N-(N-(4-(4-((S)-2-아미노-3-(4-(3-(비스((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-펜타히드록시헥실)아미노)프로필)페닐아미노)-3-옥소프로필)나프탈렌-1-일)부틸)카르밤이미도일)-6-클로로피라진-2-카르복스아미드 (33)의 제조
<반응식 5>
Figure 112015068036148-pct00041
화합물 30의 제조:
THF (8.0 mL) 중 화합물 29 (290 mg, 0.54 mmol)에 DEPBT (210 mg, 0.70 mmol), 17 (311 mg, 0.60 mmol), 및 DIPEA (0.28 mL, 1.62 mmol)를 연속적으로 채우고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거한 후, 잔류물을 CH2Cl2 (100 mL) 중에 용해시키고, 포화 수성 NaHCO3 (2 x 50 mL) 및 염수 (50 mL)로 신속하게 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시키고, 조 생성물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (8% 메탄올/CH2Cl2)에 의해 정제하여 아미드 30 (400 mg, 72%)을 황색 고체로서 수득하였다:
Figure 112015068036148-pct00042
화합물 31의 제조;
EtOH (54 mL) 및 AcOH (6.0 mL)의 혼합물 중 30 (400 mg, 0.39 mmol) 및 10% Pd/C (210 mg)의 현탁액을 탈기하고, 4시간 동안 실온에서 수소화 조건 (1 atm)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 셀라이트의 플러그를 통해 여과하고, 플러그를 MeOH로 세척하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 아민 염 31 (333 mg, 84%)을 황색 고체로서 수득하였다:
Figure 112015068036148-pct00043
32의 제조; EtOH (12 mL) 중 31 (370 mg, 0.36 mmol) 및 메틸 3,5-디아미노-6-클로로피라진-2-카르보닐카르밤이미도티오에이트 (21, 226 mg, 0.58 mmol)의 용액에 DIPEA (0.51 mL, 2.88 mmol)를 실온에서 채웠다. 반응 혼합물을 밀봉된 튜브 중에서 70℃에서 2시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카-겔 칼럼 크로마토그래피 (80:18:2 CHCl3/CH3OH/NH4OH)에 의해 정제하여 구아니딘 32 (250 mg, 63%)를 황색 고체로서 수득하였다:
Figure 112015068036148-pct00044
33 - 3,5-디아미노-N-(N-(4-(4-((S)-2-아미노-3-(4-(3-(비스((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-펜타히드록시헥실)아미노)프로필)페닐아미노)-3-옥소프로필)나프탈렌-1-일)부틸)카르밤이미도일)-6-클로로피라진-2-카르복스아미드의 HCl 염의 제조
물 중 4 N HCl (6.0 mL)을 에탄올 (2.0 mL) 중 32 (200 mg, 0.18 mmol)에 첨가하고, 반응 혼합물을 40℃에서 8시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 추가의 4N HCl을 첨가하고, 혼합물을 40℃에서 추가로 6시간 동안 가열하였다. 용매를 제거하고, 혼합물을 역상 크로마토그래피 (골드 칼럼)에 의해 정제하고, 잔류물을 동결건조시켜 화합물 33 (138 mg, 59%)을 황색 고체로서 수득하였다:
Figure 112015068036148-pct00045
5. 3,5-디아미노-N-(N-(4-(4-((S)-2-아미노-3-옥소-3-(4-(3-((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-펜타히드록시헥실아미노)프로필)페닐아미노)프로필)나프탈렌-1-일)부틸)카르밤이미도일)-6-클로로피라진-2-카르복스아미드 (38)의 제조
<반응식 6>
Figure 112015068036148-pct00046
화합물 35의 제조;
THF (15 mL) 중 화합물 34 (400 mg, 0.91 mmol)에 DEPBT (389 mg, 1.30 mmol), 17 (516 mg, 1.00 mmol), 및 DIPEA (0.52 mL, 3.00 mmol)를 연속적으로 채우고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거한 후, 잔류물을 CH2Cl2 (100 mL) 중에 용해시키고, 포화 수성 NaHCO3 (2 x 50 mL) 및 염수 (50 mL)로 신속하게 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시키고, 조 생성물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (8% 메탄올/CH2Cl2)에 의해 정제하여 아미드 35 (700 mg, 83%)를 황색 고체로서 수득하였다:
Figure 112015068036148-pct00047
화합물 36의 제조;
EtOH (90 mL) 및 AcOH (10 mL)의 혼합물 중 35 (700 mg, 0.74 mmol) 및 10% Pd/C (400 mg)의 현탁액을 탈기하고, 실온에서 16시간 동안 수소화 조건 (1 atm)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 셀라이트의 플러그를 통해 여과하고, 플러그를 MeOH로 세척하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 아민 염 36 (650 mg, 95%)을 황색 고체로서 수득하였다:
Figure 112015068036148-pct00048
37의 제조;
EtOH (12 mL) 중 36 (650 mg, 0.70 mmol) 및 메틸 3,5-디아미노-6-클로로피라진-2-카르보닐카르밤이미도티오에이트 (21, 436 mg, 1.13 mmol)의 용액에 DIPEA (0.90 mL, 5.60 mmol)를 실온에서 채웠다. 반응 혼합물을 밀봉된 튜브 중에서 70℃에서 2시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카-겔 칼럼 크로마토그래피 (80:18:2 CHCl3/CH3OH/NH4OH)에 의해 정제하여 구아니딘 37 (444 mg, 62%)을 황색 고체로서 수득하였다:
Figure 112015068036148-pct00049
38의 HCl 염의 제조;
물 중 4 N HCl (6.0 mL)을 에탄올 (3.0 mL) 중 37 (240 mg, 0.23 mmol)에 첨가하고, 반응 혼합물을 40℃에서 8시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 추가의 4N HCl을 첨가하고, 혼합물을 40℃에서 추가로 8시간 동안 가열하였다. 용매를 제거하고, 혼합물을 역상 크로마토그래피 (골드 칼럼)에 의해 정제하고, 잔류물을 동결건조시켜 화합물 38 (251 mg, 64%)을 황색 고체로서 수득하였다:
Figure 112015068036148-pct00050
6. (S)-3,5-디아미노-N-(N-(4-(4-(2-아미노-3-(4-(6-(디메틸아미노)헥실)페닐아미노)-3-옥소프로필)나프탈렌-1-일)부틸)카르밤이미도일)-6-클로로피라진-2-카르복스아미드 (43)의 제조
<반응식 7>
Figure 112015068036148-pct00051
화합물 40의 제조;
THF (30 mL) 중 산 17 (880 mg, 1.70 mmol)의 용액을 빙조에서 0℃로 냉각시켰다. NMM (0.37 mL, 3.40 mmol)을 첨가하고, 이어서 PivCl (0.20 mL, 1.70 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 동일한 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 39 (375 mg, 1.70 mmol, 15 mL THF)를 첨가하고, 반응 혼합물을 동일한 온도에서 추가로 10분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온이 되도록 하고, 16시간 동안 교반하였다. 유기 용매를 제거하였다. 잔류물에 물을 채우고, CH2Cl2 (3 x 100 mL)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름 중 4% 메탄올)에 의해 정제하여 아미드 40 (719 mg, 59%)을 담황색 고체로서 수득하였다: [M + H]+ 720.
화합물 41의 제조;
EtOH (110 mL) 및 AcOH (20 mL)의 혼합물 중 40 (719 mg, 1.00 mmol) 및 10% Pd/C (300 mg)의 현탁액을 탈기하고, 실온에서 16시간 동안 수소화 조건 (1 atm)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 셀라이트의 플러그를 통해 여과하고, 플러그를 MeOH로 세척하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 아민 염 41을 황색 고체 (660 mg, 93%)로서 수득하였다: [M + H]+ 589.
화합물 42의 제조;
EtOH (10 mL) 중 아민 41 (660 mg, 0.93 mmol) 및 메틸 3,5-디아미노-6-클로로피라진-2-카르보닐카르밤이미도티오에이트 (21, 650 mg, 1.67 mmol)의 용액에 DIPEA (1.66 mL, 9.3 mmol)를 실온에서 채웠다. 반응 혼합물을 밀봉된 튜브 중에서 70℃에서 2시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카-겔 칼럼 크로마토그래피 (80:18:2 CHCl3/CH3OH/NH4OH)에 의해 정제하여 구아니딘 42 (370 mg, 50%)을 황색 고체로서 수득하였다: [M + H]+ 801.
화합물 43 (S)-3,5-디아미노-N-(N-(4-(4-(2-아미노-3-(4-(6-(디메틸아미노)헥실)페닐아미노)-3-옥소프로필)나프탈렌-1-일)부틸)카르밤이미도일)-6-클로로피라진-2-카르복스아미드의 HCl 염의 제조
TFA (10 mL)를 CH2Cl2 (10 mL) 중 42 (370 mg, 0.46 mmol)에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 추가의 1N HCl을 첨가하고, 용매를 제거하였다. 혼합물을 역상 크로마토그래피 (골드 칼럼)에 의해 정제하고, 잔류물을 동결건조시켜 화합물 43 (290 mg, 92%)을 황색 고체로서 수득하였다:
Figure 112015068036148-pct00052
7. 3,5-디아미노-N-(N-(4-(4-((S)-2-아미노-3-(4-(6-(비스((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-펜타히드록시헥실)아미노)헥실)페닐아미노)-3-옥소프로필)나프탈렌-1-일)부틸)카르밤이미도일)-6-클로로피라진-2-카르복스아미드의 제조
<반응식 8>
Figure 112015068036148-pct00053
화합물 45의 제조;
THF (40 mL) 중 산 17 (900 mg, 1.74 mmol)의 용액을 빙조에서 0℃로 냉각시켰다. NMM (0.38 mL, 3.48 mmol)을 첨가하고, 이어서 PivCl (0.21 mL, 1.74 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 동일한 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 44 (1.21 g, 1.74 mmol, 20 mL THF)를 첨가하고, 반응 혼합물을 동일한 온도에서 추가로 10분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온이 되도록 하고, 16시간 동안 교반하였다. 유기 용매를 제거하였다. 잔류물에 물을 채우고, CH2Cl2 (3 x 100 mL)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름 중 4% 메탄올)에 의해 정제하여 아미드 45 (2.00 g, 불순)를 담황색 고체로서 수득하였다: [M + H]+ 1196.
화합물 46의 제조;
EtOH (120 mL) 및 AcOH (20 mL)의 혼합물 중 45 (2.00 g, 불순) 및 10% Pd/C (400 mg)의 현탁액을 탈기하고, 실온에서 16시간 동안 수소화 조건 (1 atm)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 셀라이트의 플러그를 통해 여과하고, 플러그를 MeOH로 세척하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 아민 염 46을 수득하였으며, 이를 NaHCO3으로 중화시키고, 조 생성물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (CMA, 80:18:2)에 의해 정제하여 유리 아민 46을 황색 고체 (500 mg, 27%, 2 단계에 걸침)로서 수득하였다: [M + H]+ 1067.
화합물 47의 제조;
EtOH (20 mL) 중 아민 46 (500 mg, 0.47 mmol) 및 메틸 3,5-디아미노-6-클로로피라진-2-카르보닐카르밤이미도티오에이트 (21, 330 mg, 0.84 mmol)의 용액에 DIPEA (0.84 mL, 94.70 mmol)를 실온에서 채웠다. 반응 혼합물을 밀봉된 튜브 중에서 70℃에서 2시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카-겔 칼럼 크로마토그래피 (80:18:2 CHCl3/CH3OH/NH4OH)에 의해 정제하여 구아니딘 47 (325 mg, 55%)을 황색 고체로서 수득하였다: [M + H]+ 1278.
HCl 염 화합물 48 3,5-디아미노-N-(N-(4-(4-((S)-2-아미노-3-(4-(6-(비스((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-펜타히드록시헥실)아미노)헥실)페닐아미노)-3-옥소프로필)나프탈렌-1-일)부틸)카르밤이미도일)-6-클로로피라진-2-카르복스아미드의 제조
물 중 4 N HCl (20 mL)을 EtOH (2.0 mL) 중 47 (325 mg, 0.25 mmol)에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 혼합물을 역상 크로마토그래피 (골드 칼럼)에 의해 정제하고, 잔류물을 동결건조시켜 화합물 48 (165 mg, 60%)을 황색 고체로서 수득하였다:
Figure 112015068036148-pct00054
8. 3,5-디아미노-N-(N-(4-(4-((S)-2-아미노-3-옥소-3-(4-(6-((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-펜타히드록시헥실아미노)헥실)페닐아미노)프로필)나프탈렌-1-일)부틸)카르밤이미도일)-6-클로로피라진-2-카르복스아미드의 제조
<반응식 9>
Figure 112015068036148-pct00055
화합물 50의 제조;
THF (30 mL) 중 산 17 (950 mg, 1.84 mmol)의 용액을 빙조에서 0℃로 냉각시켰다. NMM (0.40 mL, 3.68 mmol)을 첨가하고, 이어서 PivCl (0.23 mL, 1.84 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 동일한 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 49 (800 mg, 1.47 mmol, 10 mL THF)를 첨가하고, 반응 혼합물을 동일한 온도에서 추가로 10분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온이 되도록 하고, 16시간 동안 교반하였다. 유기 용매를 제거하였다. 잔류물에 물을 채우고, CH2Cl2 (3 x 100 mL)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름 중 4% 메탄올)에 의해 정제하여 아미드 50 (1.40 g, 불순)을 담황색 고체로서 수득하였다: [M + H]+ 1043.
화합물 51의 제조;
EtOH (120 mL) 및 AcOH (20 mL)의 혼합물 중 50 (1.40 g, 불순) 및 10% Pd/C (400 mg)의 현탁액을 탈기하고, 실온에서 16시간 동안 수소화 조건 (1 atm)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 셀라이트의 플러그를 통해 여과하고, 플러그를 MeOH로 세척하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 아민 염 51을 수득하고, 후속 단계에 직접 사용하였다 (1.20 g, 조 물질): [M + H]+ 913.
화합물 52의 제조;
EtOH (20 mL) 중 아민 51 (1.20 g, 0.47 mmol, 조 물질) 및 메틸 3,5-디아미노-6-클로로피라진-2-카르보닐카르밤이미도티오에이트 (21, 723 mg, 1.86 mmol)의 용액에 DIPEA (2.00 mL, 11.6 mmol)를 실온에서 채웠다. 반응 혼합물을 밀봉된 튜브 중에서 70℃에서 2시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카-겔 칼럼 크로마토그래피 (80:18:2 CHCl3/CH3OH/NH4OH)에 의해 정제하여 구아니딘 52 (500 mg, 24%, 3 단계에 걸침)을 황색 고체로서 수득하였다: [M + H]+ 1125.
화합물 53 3,5-디아미노-N-(N-(4-(4-((S)-2-아미노-3-옥소-3-(4-(6-((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-펜타히드록시헥실아미노)헥실)페닐아미노)프로필) 나프탈렌-1-일)부틸)카르밤이미도일)-6-클로로피라진-2-카르복스아미드의 HCl 염의 제조
물 중 4 N HCl (25 mL)을 EtOH (5.0 mL) 중 52 (500 mg, 0.44 mmol)에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 혼합물을 역상 크로마토그래피 (골드 칼럼)에 의해 정제하고, 잔류물을 동결건조시켜 화합물 53 (170 mg, 41%)을 황색 고체로서 수득하였다:
Figure 112015068036148-pct00056
9. 3,5-디아미노-N-(N-(4-(4-((S)-2-아미노-3-(4-(6-(헥실((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-펜타히드록시헥실)아미노)헥실)페닐아미노)-3-옥소프로필)나프탈렌-1-일)부틸)카르밤이미도일)-6-클로로피라진-2-카르복스아미드의 제조
<반응식 10>
Figure 112015068036148-pct00057
화합물 55의 제조; THF (50 mL) 중 화합물 54 (770 mg, 1.45 mmol)에 DEPBT (564 mg, 1.88 mmol), 17 (752 mg, 1.45 mmol), 및 DIPEA (0.77 mL, 4.35 mmol)를 연속적으로 채우고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거한 후, 잔류물을 CH2Cl2 (100 mL) 중에 용해시키고, 포화 수성 NaHCO3 (2 x 100 mL) 및 염수 (50 mL)로 신속하게 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시키고, 조 생성물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (5% 메탄올/CH2Cl2)에 의해 및 역상 크로마토그래피 (골드 칼럼)에 의해 정제하여 아미드 55를 황색 고체 (800 mg, 54%)로서 수득하였다: [M + H]+ 1027.
화합물 56의 제조;
EtOH (120 mL) 및 AcOH (30 mL)의 혼합물 중 55 (800 mg, 0.78 mmol) 및 10% Pd/C (400 mg)의 현탁액을 탈기하고, 실온에서 16시간 동안 수소화 조건 (1 atm)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 셀라이트의 플러그를 통해 여과하고, 플러그를 MeOH로 세척하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 아민 염 56을 황색 고체 (780 mg, 99%)로서 수득하였다: [M + H]+ 897.
화합물 57의 제조;
EtOH (20 mL) 중 아민 염 56 (780 mg, 0.75 mmol) 및 메틸 3,5-디아미노-6-클로로피라진-2-카르보닐카르밤이미도티오에이트 (21, 466 mg, 1.20 mmol)의 용액에 DIPEA (1.37 mL, 7.67 mmol)를 실온에서 채웠다. 반응 혼합물을 밀봉된 튜브 중에서 70℃에서 2시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카-겔 칼럼 크로마토그래피 (80:18:2 CHCl3/CH3OH/NH4OH)에 의해 정제하여 구아니딘 57 (455 mg, 55%)을 황색 고체로서 수득하였다: [M + H]+ 1110.
화합물 58 3,5-디아미노-N-(N-(4-(4-((S)-2-아미노-3-(4-(6-(헥실((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-펜타히드록시헥실)아미노)헥실)페닐아미노)-3-옥소프로필)나프탈렌-1-일)부틸)카르밤이미도일)-6-클로로피라진-2-카르복스아미드의 HCl 염의 제조
물 중 4 N HCl (25 mL)을 에탄올 (10 mL) 중 57 (455 mg, 0.41 mmol)에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 역상 크로마토그래피 (골드 칼럼)에 의해 정제하고, 잔류물을 동결건조시켜 화합물 58 (230 mg, 55%)을 황색 고체로서 수득하였다:
Figure 112015068036148-pct00058
10. (S)-2-아미노-3-(6-(4-(3-(3,5-디아미노-6-클로로피라진-2-카르보닐)구아니디노)부틸)나프탈렌-2-일)프로판산 (80)의 제조
<반응식 11>
Figure 112015068036148-pct00059
Figure 112015068036148-pct00060
화합물 62의 제조;
안정한 비티히 일리드 카르보메톡시메틸렌트리페닐포스포란 (Ph3PCHCO2Me, 43.0 g, 129 mmol)을 CH2Cl2 (200 mL) 중 알데히드 59 (20.0 g, 107 mmol)의 용액에 질소 분위기 하에 첨가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였다. TLC에 의해 반응의 완결 (16시간)을 모니터링하였다. CH2Cl2를 감압 하에 제거하고, 10% 에틸 아세테이트-헥산을 사용하는 FCC에 의해 상응하는 트랜스-α,β-불포화 에스테르 62 (24.0 g, 92%)를 백색 고체로서 수득하였다:
Figure 112015068036148-pct00061
화합물 62의 제조 (추가의 경로);
0℃로 냉각시킨 250 mL 무수 CH2Cl2 중 트리메틸 포스포노아세테이트 (55.6 mL, 381 mmol)에 DBU (48.8 mL, 322 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 15분 동안 교반하였다. 50 mL CH2Cl2 중 알데히드 59 (40.0 g, 215 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물의 온도를 실온이 되도록 하고, 생성된 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한 다음, 물 100 mL로 켄칭하였다. 혼합물을 분배하고, 수성 층을 CH2Cl2 (3 x 150 mL)로 추출하였다. 합한 유기부를 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (10:1 헥산/에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 목적 트랜스-α,β-불포화 에스테르 62 (48.0 g, 92%)를 백색 고체로서 수득하였다.
화합물 64의 제조;
EtOAc/THF (600 mL/75 mL) 중 화합물 62 (48.0 g, 196 mmol) 및 10% Pd/C (10 g)의 현탁액을 수소화 조건 (1 atm)으로 16시간 동안 실온에서 처리하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, MeOH로 세척하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 64 (46.5 g, 96%)를 백색 고체로서 수득하였다:
Figure 112015068036148-pct00062
화합물 66의 제조;
THF/MeOH/H2O (500 mL/500 mL/150 mL) 중 메틸 에스테르 64 (46.5 g, 191 mmol)의 용액에 NaOH (45.6 g, 114 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, pH 값을 1 N 수성 HCl을 사용하여 1로 조정하였으며; 백색 고체가 침전되었다. 고체를 여과하고, 물로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 산 66 (42.5 g, 97%)을 백색 고체로서 수득하였다:
Figure 112015068036148-pct00063
화합물 67의 제조;
건조 THF (500 mL) 중 화합물 60 (39.3 g, 222 mmol)의 용액에 n-부틸 리튬 (110 mL, 시클로헥산 중 2M 용액)을 -78℃에서 적가하고, 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하여 화합물 61의 용액을 수득하였다. 건조 THF(1000 mL) 중 화합물 66 (42.5 g, 185 mmol)의 또 다른 용액에 NMM (26.3 mL, 240 mmol) 및 PivCl (27.3 mL, 222 mmol)을 -78℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 동일한 온도에서 1분 동안 교반한 다음, 화합물 66의 제조한 용액을 -78℃에서 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 추가로 10분 동안 교반한 다음, 0℃가 되도록 하고, 1시간 동안 교반한 다음, 실온에서 30분 동안 교반하고, 포화 NH4Cl로 켄칭하고, 농축시켜 THF를 제거하고, CH2Cl2 (1000 mL)와 물 (1000 mL) 사이에 분배하였다. 수성 층을 분리하고, CH2Cl2 (2 x 1000 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, CH2Cl2)에 의해 정제하여 화합물 67 (45.0 g, 63%)을 백색 고체로서 수득하였다:
Figure 112015068036148-pct00064
화합물 68의 제조;
건조 THF (700 mL) 중 화합물 67 (45.0 g, 116 mmol)의 용액에 -78℃에서 KHMDS (34.6 g, 174 mmol)를 조금씩 첨가하였다. 생성된 혼합물을 30분 동안 교반한 후, 트리실 아지드 (53.6 g, 174 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 5분 동안 교반하였다. 이어서, 아세트산 (69.6 mL, 1158 mmol)에 이어서 테트라메틸 아세트산암모늄 (30.9 g, 232 mmol)을 동일한 온도에서 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 24℃로 가온되도록 하고, 16시간 동안 교반하고, 포화 NaHCO3 (300 mL)으로 켄칭하고, 농축시켜 THF를 제거하고, CH2Cl2 (2 x 500 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 10:90 EtOAc/헥산에 이어서 DCM)에 의해 정제하여 화합물 68 (31.0 g, 62%)을 황색 고체로서 수득하였다:
Figure 112015068036148-pct00065
화합물 69의 제조;
THF/H2O (300 mL/100 mL) 중 화합물 68 (31.0 g, 72.1 mmol)의 용액에 0℃에서 H2O2 (49 mL, 433 mmol)에 이어서 LiOH (6.04 g, 144 mmol)를 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 동일한 온도에서 10분 동안, 이어서 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 포화 Na2SO3 (200 mL)으로 켄칭하고, 감압 하에 농축시켜 THF를 제거하고, CH2Cl2 (500 mL)로 세척하였다. 수성 층을 1N 수성 HCl을 사용하여 산성화시키고, CH2Cl2 (2 x 500 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, MTBE로 세척하여 화합물 69(15.0 g, 82%)를 회백색 고체로서 수득하였다:
Figure 112015068036148-pct00066
화합물 70의 제조;
AcOH/H2O (300 mL/100 mL) 중 화합물 69 (15.0 g, 55.1 mmol) 및 10% Pd/C (3.50 g)의 현탁액을 수소화 조건 (1 atm)으로 3시간 동안 실온에서 처리하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, AcOH/H2O에 이어서 MeOH로 세척하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 아세트산 염 70 (14.0 g, 83%)을 황색 고체로서 수득하였다:
Figure 112015068036148-pct00067
화합물 71의 제조;
아세트산 (140 mL) 중 화합물 70 (14.0 g, 45.9 mmol)의 용액에 브로민화수소산 (140 mL)을 실온에서 적가하고, 반응 혼합물을 3시간 동안 환류하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 농축시켰다. 조 갈색 잔류물 71 (12.4 g, 87%)을 어떠한 정제 없이 후속 단계에 직접 사용하였다:
Figure 112015068036148-pct00068
화합물 72의 제조;
아세틸 클로라이드 (38.4 mL, 540 mmol)를 건조 메탄올 (400 mL)에 0℃에서 첨가한 다음, 화합물 71 (24.0 g, 77.2 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 4시간 동안 환류하고, 농축시켰다. 잔류물을 CH2Cl2 (500 mL)와 포화 NaHCO3 (300 mL) 사이에 분배하였다. 수성 층을 분리하고, CH2Cl2 (2 x 300 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 화합물 72 (16.6 g, 88%)을 백색 고체로서 수득하였다:
Figure 112015068036148-pct00069
화합물 73의 제조;
MeOH/H2O (360 mL/120 mL) 중 화합물 72 (16.6 g, 67.8 mmol)의 용액에 0℃에서 NaHCO3 (22.8 g, 271 mmol) 및 Boc2O (17.7 g, 81.3 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 CH2Cl2 (200 mL)와 물 (200 mL) 사이에 분배하였다. 수성 층을 분리하고, CH2Cl2 (2 x 400 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 20% 에틸 아세테이트-헥산에 이어서 CH2Cl2를 사용하는 FCC에 의해 화합물 73 (17.0 g, 73%)을 백색 고체로서 수득하였다:
Figure 112015068036148-pct00070
화합물 74의 제조;
CH2Cl2 (300 mL) 중 화합물 73(7.0 g, 20.3 mmol)의 용액에 피리딘 (16.5 mL, 203 mmol) 및 트리플레이트 (5.11 mL, 30.4 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 동일한 온도에서 1시간 동안, 이어서 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 농축시킨 후, 반응 혼합물을 CH2Cl2 (300 mL)와 물 (200 mL) 사이에 분배하였다. 수성 층을 분리하고, CH2Cl2 (2 x 300 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 화합물 74 (8.80 g, 91%)를 갈색 오일 (NMR에 의해 확인 시 존재하는 피리딘)로서 수득하였다. 반응을 LC-MS를 사용하여 모니터링하고, 생성물 형성이 LM-MS 데이터에 의해 확인되었다:
Figure 112015068036148-pct00071
화합물 75의 제조;
무수 CH3CN (450 mL) 중 화합물 74 (16.5 g, 34.6 mmol) 및 벤질 부트-3-이닐카르바메이트 (17, 10.4 g, 51.9 mmol)를 아르곤으로 10분 동안 실온에서 탈기한 다음, 실온에서 TEA (19.3 mL, 138 mmol), 헥산 중 10% (t-Bu)3P (13.9 mL, 6.91 mmol), 및 CuI (0.33 g, 1.72 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 아르곤으로 10분 동안 탈기하고, Pd(PPh3)4 (3.99 g, 3.45 mmol)를 1 부분으로 급속하게 첨가하였다. 아르곤으로 5분 동안 탈기한 후, 생성된 혼합물을 18시간 동안 환류하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 칼럼 (실리카 겔, 75:25 헥산/EA)에 의해 정제하여 화합물 75 (14.1 g, 77%)를 갈색 고체로서 수득하였다:
Figure 112015068036148-pct00072
화합물 76의 제조;
THF/MeOH/H2O (150 mL/150 mL/50 mL) 중 메틸 에스테르 75 (12.1 g, 22.8 mmol)의 용액에 NaOH (4.56 g, 114 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. pH 값을 1 N 수성 HCl을 사용하여 9로 조정하고, 유기 용매를 제거하였다. 잔류물의 pH 값을 5-6으로 조정하고, 현탁액을 CH2Cl2 (500 mL)와 물 (200 mL) 사이에 분배하였다. 수성 층을 분리하고, CH2Cl2 (2 x 400 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 화합물 76 (10.50 g, 89%)을 갈색 고체로서 수득하였다:
Figure 112015068036148-pct00073
화합물 77의 제조; SG-SJL-B-27
EtOH (90 mL) 및 AcOH (10 mL)의 혼합물 중 75 (2.0 g, 3.77 mmol) 및 10% Pd/C (500 mg)의 현탁액을 탈기한 다음, 실온에서 16시간 동안 수소화 조건 (1 atm)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 셀라이트의 플러그를 통해 여과하고, 플러그를 MeOH로 세척하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 아민 염 77 (1.60 mg, 93%)을 백색 고체로서 수득하였다:
Figure 112015068036148-pct00074
화합물 78의 제조; SG-SJL-B-30
EtOH (40 mL) 중 아민 염 77 (1.60 g, 3.47 mmol) 및 메틸 3,5-디아미노-6-클로로피라진-2-카르보닐카르밤이미도티오에이트 (13, 2.16 g, 5.56 mmol)의 용액에 실온에서 DIPEA (6.20 mL, 34.70 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밀봉된 튜브 중에서 70℃에서 1시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 80:18:2 CHCl3/CH3OH/NH4OH)에 의해 정제하여 구아니딘 78 (1.24 g, 59%)을 황색 고체로서 수득하였다:
Figure 112015068036148-pct00075
화합물 79의 제조; SG-SJL-B-32
THF (25 mL), 메탄올 (25 mL) 및 물 (10 mL)의 혼합물 중 메틸 에스테르 78 (1.24 g, 2.00 mmol)의 용액을 고체 NaOH (324 mg, 8.00 mmol)에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물의 TLC가 반응의 완결을 나타낸 다음, 반응 혼합물의 pH를 1 N HCl (수성)의 첨가에 의해 pH 9-10이 되도록 하고, 유기 용매를 제거하였다. 수성 부분의 pH를 pH 5-6으로 조정하고, 침전되도록 하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 수성 부분을 CH2Cl2 (2X 50 mL)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 황색 고체 화합물 (79, 1.10 g, 92%)을 진공 하에 건조시켰다:
Figure 112015068036148-pct00076
화합물 80 - (S)-2-아미노-3-(6-(4-(3-(3,5-디아미노-6-클로로피라진-2-카르보닐)구아니디노)부틸)나프탈렌-2-일)프로판산의 히드로클로라이드 염의 제조
디옥산 중 4 N HCl (25 mL)을 EtOH (5.0 mL) 중 79 (1.10 g, 1.83 mmol)에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 역상 칼럼 (골드 칼럼)에 의해 정제하고, 잔류물을 동결건조시켜 화합물 80 (700 mg, 67%)을 황색 고체로서 수득하였다:
Figure 112015068036148-pct00077
11. (S)-3,5-디아미노-6-클로로-N-(N-(4-(6-(2,3-디아미노-3-옥소프로필)나프탈렌-2-일)부틸)카르밤이미도일)피라진-2-카르복스아미드 (84)의 제조
<반응식 12>
Figure 112015068036148-pct00078
화합물 81의 제조;
THF (80 mL) 중 산 76 (2.0 g, 3.87 mmol)의 용액을 빙조에서 0℃로 냉각시키고, NMM (0.63 mL, 5.03 mmol)에 이어서 i-BCF (0.63 mL, 5.80 mmol)를 적가하고, 반응 혼합물을 동일한 온도에서 2시간 동안 교반하였다. NH3 (메탄올 중 7.0 N, 5.52 mL, 38.7 mmol)을 적가하고, 반응 혼합물을 동일한 온도에서 추가로 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온이 되도록 하고, 16시간 동안 교반하였다. 유기 용매를 제거하였다. 이 잔류물에 물을 첨가하고, CH2Cl2 (3 x 100 mL)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름 중 3% 메탄올)에 의해 정제하여 아미드 81 (1.75 g, 88%)을 담황색 고체로서 수득하였다:
Figure 112015068036148-pct00079
화합물 82의 제조;
EtOH (110 mL) 및 AcOH (15 mL)의 혼합물 중 81 (1.75 mg, 3.39 mmol) 및 10% Pd/C (600 mg)의 현탁액을 탈기한 다음, 12시간 동안 실온에서 수소화 조건 (1 atm)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 셀라이트의 플러그를 통해 여과하고, 플러그를 MeOH로 세척하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 아민 염 82를 백색 고체 (1.40 g, 93%)로서 수득하였다:
Figure 112015068036148-pct00080
화합물 83의 제조;
EtOH (40 mL) 중 아민 염 82 (1.40 g, 3.15 mmol) 및 메틸 3,5-디아미노-6-클로로피라진-2-카르보닐카르밤이미도티오에이트 (13, 1.96 g, 5.04 mmol)의 용액에 실온에서 DIPEA (5.64 mL, 31.5 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밀봉된 튜브 중에서 70℃에서 2시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 80:18:2 CHCl3/CH3OH/NH4OH)에 의해 정제하여 구아니딘 83 (1.15 g, 61%)을 황색 고체로서 수득하였다:
Figure 112015068036148-pct00081
화합물 (S)-3,5-디아미노-6-클로로-N-(N-(4-(6-(2,3-디아미노-3-옥소프로필)나프탈렌-2-일)부틸)카르밤이미도일)피라진-2-카르복스아미드의 HCl 염 (84)의 제조
디옥산 중 4 N HCl (25 mL)을 EtOH (6.0 mL) 중 83(1.15 g, 1.92 mmol)에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 역상 칼럼 (골드 칼럼)에 의해 정제하고, 잔류물을 황색 동결건조시켜 화합물 84 (310 mg, 28%)를 고체로서 수득하였다:
Figure 112015068036148-pct00082
12. 3,5-디아미노-N-(N-(4-(6-((S)-2-아미노-3-(4-(3-(헥실((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-펜타히드록시헥실)아미노)프로필)페닐아미노)-3-옥소프로필)나프탈렌-2-일)부틸)카르밤이미도일)-6-클로로피라진-2-카르복스아미드 (89)의 제조
<반응식 13>
Figure 112015068036148-pct00083
화합물 86의 제조;
THF (50 mL) 중 화합물 85 (1.10 g, 2.32 mmol)에 DEPBT (766 mg, 2.56 mmol), 76 (1.00 g, 1.97 mmol) 및 DIPEA (1.0 mL, 5.91 mmol)를 연속적으로 첨가하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거한 후, 잔류물을 CH2Cl2 (100 mL) 중에 용해시키고, 포화 수성 물 (2 X100 mL) 및 염수 (50 mL)로 신속하게 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시키고, 조 생성물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (5% 메탄올/ CH2Cl2)에 의해 정제하여 아미드 86을 황색 고체 생성물 (1.19 g, 57%)로서 수득하였다:
Figure 112015068036148-pct00084
화합물 87의 제조;
EtOH (110 mL) 및 AcOH (15 mL)의 혼합물 중 86 (1.19 g, 혼합물) 및 10% Pd/C (220 mg)의 현탁액을 탈기한 다음, 3시간 동안 실온에서 수소화 조건 (1 atm)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 셀라이트의 플러그를 통해 여과하고, 플러그를 MeOH로 세척하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 아민 염 87을 수득하였으며, 이어서 이를 NaHCO3으로 중화시키고, 조 생성물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (CMA, 80:18:2)에 의해 정제하여 유리 아민 87을 황색 고체 (550 mg, 58%, 2 단계에 걸침)를 수득하였다:
Figure 112015068036148-pct00085
88의 제조;
EtOH (20 mL) 중 아민 87 (550 mg, 0.65 mmol) 및 메틸 3,5-디아미노-6-클로로피라진-2-카르보닐카르밤이미도티오에이트 (21, 400 mg, 1.04 mmol)의 용액에 실온에서 DIPEA (1.15 mL, 6.44 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밀봉된 튜브 중에서 70℃에서 2시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (80:18:2 CHCl3/CH3OH/NH4OH)에 이어서 역상 칼럼 (골드 C18)에 의해 정제하여 구아니딘 88 (333 mg, 48%)을 황색 고체로서 수득하였다:
Figure 112015068036148-pct00086
3,5-디아미노-N-(N-(4-(6-((S)-2-아미노-3-(4-(3-(헥실((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-펜타히드록시헥실)아미노)프로필)페닐아미노)-3-옥소프로필)나프탈렌-2-일)부틸)카르밤이미도일)-6-클로로피라진-2-카르복스아미드 화합물 (89)의 HCl 염의 제조;
물 중 4 N HCl (20 mL)을 에탄올 (10 mL) 중 88 (333 mg, 0.31 mmol)에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 역상 칼럼 (골드 칼럼)에 의해 정제하고, 잔류물을 동결건조시켜 화합물 89 (210 mg, 68%)를 황색 고체로서 수득하였다:
Figure 112015068036148-pct00087
13. 3,5-디아미노-N-(N-(4-(6-((S)-2-아미노-3-(4-(3-(비스((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-펜타히드록시헥실)아미노)프로필)페닐아미노)-3-옥소프로필)나프탈렌-2-일)부틸)카르밤이미도일)-6-클로로피라진-2-카르복스아미드 (94)의 제조
<반응식 14>
Figure 112015068036148-pct00088
화합물 91의 제조;
THF (30 mL) 중 화합물 90 (484 mg, 0.91 mmol)에 DEPBT (300 mg, 1.00 mmol), 19 (400 g, 0.77 mmol) 및 DIPEA (0.40 mL, 2.31 mmol)를 연속적으로 첨가하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거한 후, 잔류물을 CH2Cl2 (100 mL) 중에 용해시키고, 포화 수성 물 (2 X100 mL) 및 염수 (50 mL)로 신속하게 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시키고, 조 생성물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (5% 메탄올/ CH2Cl2)에 의해 정제하여 아미드 91을 황색 고체 생성물 (600 mg, 76%, 불순)로서 수득하였다. 생성물 형성을 LCMS에 의해 확인하였다.
화합물 92의 제조;
EtOH (90 mL) 및 AcOH (10 mL)의 혼합물 중 91 (600 mg, 0.59 mmol) 및 10% Pd/C (200 mg)의 현탁액을 탈기한 다음, 실온에서 16시간 동안 수소화 조건 (1 atm)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 셀라이트의 플러그를 통해 여과하고, 플러그를 MeOH로 세척하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 아민 염 92를 수득하였으며, 이를 이어서 NaHCO3으로 중화시키고, 조 생성물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (CMA, 80:18:2)에 의해 정제하여 유리 아민 36을 황색 고체 (350 mg, 66%, 불순)로서 수득하였다:
Figure 112015068036148-pct00089
93의 제조;
EtOH (10 mL) 중 아민92 (350 mg, 0.38 mmol) 및 메틸 3,5-디아미노-6-클로로피라진-2-카르보닐카르밤이미도티오에이트 (13, 242 mg, 0.62 mmol)의 용액에 실온에서 DIPEA (0.67 mL, 3.80 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밀봉된 튜브 중에서 70℃에서 2시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (80:18:2 CHCl3/CH3OH/NH4OH)에 이어서 역상 칼럼 (골드 C18)에 의해 정제하여 구아니딘 93 (170 mg, 20%, 3 단계에 걸침)을 황색 고체로서 수득하였다:
Figure 112015068036148-pct00090
3,5-디아미노-N-(N-(4-(6-((S)-2-아미노-3-(4-(3-(비스((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-펜타히드록시헥실)아미노)프로필)페닐아미노)-3-옥소프로필)나프탈렌-2-일)부틸)카르밤이미도일)-6-클로로피라진-2-카르복스아미드 (94)의 HCl 염의 제조
물 중 4 N HCl (20 mL)을 에탄올 (5.0 mL) 중 93 (170 mg, 0.15 mmol)에 첨가하고, 반응 혼합물을 40℃에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 다시 4N HCl을 첨가하고, 40℃에서 추가로 2시간 동안 가열하였다. 이 첨가를 2회 더 반복하였다. 용매를 제거하고, 역상 칼럼 (골드 칼럼)에 의해 정제하고, 잔류물을 동결건조시켜 화합물 94 (80 mg, 50%)를 황색 고체로서 수득하였다:
Figure 112015068036148-pct00091
14. 3,5-디아미노-N-(N-(4-(6-((S)-2-아미노-3-옥소-3-(4-(3-((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-펜타히드록시헥실아미노)프로필)페닐아미노)프로필)나프탈렌-2-일)부틸)카르밤이미도일)-6-클로로피라진-2-카르복스아미드 (99)의 제조
<반응식 15>
Figure 112015068036148-pct00092
화합물 96의 제조;
THF (60 mL) 중 산 19 (1.17 g, 2.27 mmol)의 용액을 빙조에서 0℃로 냉각시키고, NMM (0.30 mL, 2.95 mmol)을 첨가하고, 이어서 PivCl (0.30 mL, 2.49 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 동일한 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 아닐린 171의 34 (1.0 g, 2.27 mmol, 10 mL THF)를 첨가하고, 반응 혼합물을 동일한 온도에서 추가로 10분 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온이 되도록 하고, 16시간 동안 교반하였다. 유기 용매를 제거하였다. 이 잔류물에 물을 첨가하고, CH2Cl2 (3 x 100 mL)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름 중 4% 메탄올)에 의해 정제하여 아미드 96 (1.40 g, 66%, 불순)을 담황색 고체로서 수득하였다. 생성물 형성을 LCMS에 의해 확인하였다.
화합물 97의 제조;
EtOH (120 mL) 및 AcOH (12 mL)의 혼합물 중 96 (1.40 g, 1.50 mmol) 및 10% Pd/C (300 mg)의 현탁액을 탈기한 다음, 실온에서 16시간 동안 수소화 조건 (1 atm)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 셀라이트의 플러그를 통해 여과하고, 플러그를 MeOH로 세척하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 아민 염 97을 수득하였으며, 이어서 이를 NaHCO3으로 중화시키고, 조 생성물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (CMA, 80:18:2)에 의해 정제하여 유리 아민 97을 황색 고체 (550 mg, 30%, 2 단계에 걸침)로서 수득하였다:
Figure 112015068036148-pct00093
98의 제조;
EtOH (20 mL) 중 아민 97 (550 mg, 0.68 mmol) 및 메틸 3,5-디아미노-6-클로로피라진-2-카르보닐카르밤이미도티오에이트 (13, 423 mg, 0.62 mmol)의 용액에 실온에서 DIPEA (1.21 mL, 6.80 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밀봉된 튜브 중에서 70℃에서 2시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (80:18:2 CHCl3/CH3OH/NH4OH)에 이어서 역상 칼럼 (골드 C18)에 의해 정제하여 구아니딘 98 (500 mg, 72%)을 황색 고체로서 수득하였다:
Figure 112015068036148-pct00094
3,5-디아미노-N-(N-(4-(6-((S)-2-아미노-3-옥소-3-(4-(3-((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-펜타히드록시헥실아미노)프로필)페닐아미노)프로필)나프탈렌-2-일)부틸)카르밤이미도일)-6-클로로피라진-2-카르복스아미드 (99)의 HCl 염의 제조
물 중 4 N HCl (20 mL)을 에탄올 (5.0 mL) 중 98 (500 mg, 0.15 mmol)에 첨가하고, 반응 혼합물을 40℃에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 다시 4N HCl을 첨가하고, 40℃에서 추가로 2시간 동안 가열하였다. 이 첨가를 2회 더 반복하였다. 용매를 제거하고, 역상 칼럼 (골드 칼럼)에 의해 정제하고, 잔류물을 동결건조시켜 화합물 99 (206 mg, 50%)를 황색 고체로서 수득하였다:
Figure 112015068036148-pct00095
15. (S)-3,5-디아미노-N-(N-(4-(6-(2-아미노-3-(4-(3-(디메틸아미노)프로필)페닐아미노)-3-옥소프로필)나프탈렌-2-일)부틸)카르밤이미도일)-6-클로로피라진-2-카르복스아미드 (103)의 제조
<반응식 16>
Figure 112015068036148-pct00096
화합물 100의 제조;
THF (70 mL) 중 산 19 (1.75 g, 3.39 mmol)의 용액을 빙조에서 0℃로 냉각시키고, NMM (0.74 mL, 6.78 mmol)을 첨가하고, 이어서 PivCl (0.41 mL, 3,39 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 동일한 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 18 (825 mg, 4.61 mmol, 10 mL THF)을 첨가하고, 반응 혼합물을 동일한 온도에서 추가로 10분 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온이 되도록 하고, 16시간 동안 교반하였다. 유기 용매를 제거하였다. 이 잔류물에 물을 첨가하고, CH2Cl2 (3 x 100 mL)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름 중 4% 메탄올)에 의해 정제하여 아미드 100 (1.60 g, 71%)을 담황색 고체로서 수득하였다:
Figure 112015068036148-pct00097
화합물 101의 제조;
EtOH (130 mL) 및 AcOH (20 mL)의 혼합물 중 100 (1.60 g, 2.30 mmol) 및 10% Pd/C (400 mg)의 현탁액을 탈기한 다음, 실온에서 16시간 동안 수소화 조건 (1 atm)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 셀라이트의 플러그를 통해 여과하고, 플러그를 MeOH로 세척하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 아민 염 101을 황색 고체 (1.60 g, 99%)로서 수득하였다:
Figure 112015068036148-pct00098
102의 제조;
EtOH (25 mL) 중 아민 101 (1.60 g, 2.30 mmol) 및 메틸 3,5-디아미노-6-클로로피라진-2-카르보닐카르밤이미도티오에이트 (21, 1.60 g, 4.14 mmol)의 용액에 실온에서 DIPEA (4.1 mL, 23.0 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밀봉된 튜브 중에서 70℃에서 2시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (80:18:2 CHCl3/CH3OH/NH4OH)에 의해 정제하여 구아니딘 102 (645 mg, 37% 및 640 mg, 37% 불순)를 황색 고체로서 수득하였다:
Figure 112015068036148-pct00099
(S)-3,5-디아미노-N-(N-(4-(6-(2-아미노-3-(4-(3-(디메틸아미노)프로필)페닐아미노)-3-옥소프로필)나프탈렌-2-일)부틸)카르밤이미도일)-6-클로로피라진-2-카르복스아미드 (103)의 HCl 염의 제조
TFA (10 mL)를 CH2Cl2 (15 mL) 중 47 (545 mg, 0.71 mmol)에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 다시 1N HCl을 첨가하고, 용매를 제거하고, 역상 칼럼 (골드 칼럼)에 의해 정제하고, 잔류물을 동결건조시켜 화합물 48 (206 mg, 50%)을 황색 고체로서 수득하였다:
Figure 112015068036148-pct00100
16. 3,5-디아미노-N-(N-(4-(4-((S)-2-아미노-3-(4-(3-(헥실((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-펜타히드록시헥실)아미노)프로필)페닐아미노)-3-옥소프로필)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)부틸)카르밤이미도일)-6-클로로피라진-2-카르복스아미드 (123)의 제조
<반응식 17>
Figure 112015068036148-pct00101
<반응식 17 (계속)>
Figure 112015068036148-pct00102
화합물 105의 제조;
건조 THF (800 mL) 중 104 (100 g, 0.675 mmol)의 용액에 NaOH (32.0 mg, 0.809 mmol) 및 디메틸술페이트 (102 g, 0.809 mmol)를 0℃에서 적가 충전하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. THF를 감압 하에 제거하고, 혼합물을 CH2Cl2 (1.0 L)와 물 (1.0 L) 사이에 분배하였다. 수성 층을 분리하고, CH2Cl2 (2 x 1.0 L)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 100% CH2Cl2)에 의해 정제하여 화합물 105 (108.0 g, 90%)를 황색 액체로서 수득하였다:
Figure 112015068036148-pct00103
화합물 106의 제조;
건조 DMF (71.45 ml, 0.923 mmol)의 용액에 POCl3 (57.40 ml, 0.616 mmol)을 질소 분위기 하에 0℃에서 적가 충전하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 건조 1,2-디클로로메탄 (500 mL) 중 105 (50.0 g, 0.308 mmol)의 용액을 반응 혼합물에 질소 분위기 하에 0℃에서 적가하였다. 첨가가 완결된 후, 반응 혼합물을 80℃에서 6시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 차가운 H2O로 켄칭하고, CH2Cl2 (1.0 L)와 물 (1.0 L) 사이에 분배하였다. 수성 층을 분리하고, CH2Cl2 (2 x 1.0 L)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 5% EA/헥산)에 의해 정제하여 화합물 106 (35.0 g, 61%)을 황색 고체로서 수득하였다:
Figure 112015068036148-pct00104
화합물 107의 제조;
0℃로 냉각시킨 100 mL 무수 CH2Cl2 중 트리메틸포스포노아세테이트 (55.0mL, 0.378 mmol)의 용액에 DBU (58.0 g, 0.380 mmol)를 채우고, 혼합물을 15분 동안 교반하였다. 50 mL CH2Cl2 중 알데히드 106 (16.0 g, 0.084 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온이 되도록 하고, 16시간 동안 교반하고, 물 100 mL로 켄칭하였다. 혼합물을 분배하고, 수성 층을 CH2Cl2 (3 x 150 mL)로 추출하였다. 합한 유기부를 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 농축시키고, 잔류물을 실리카-겔 칼럼 크로마토그래피 (10:1 헥산/에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 시스 & 트랜스-α,β-불포화 에스테르 107 (15.0 g, 72%)을 백색 고체로서 수득하였다:
Figure 112015068036148-pct00105
화합물 108의 제조
EtOH (300 mL) 중 107 (33.0 g, 0.134 mmol) 및 10% Pd/C (15 g, 0.127)의 현탁액을 수소화 조건 (1 atm)으로 3시간 동안 실온에서 처리하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, MeOH로 세척하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 108 (28.0 g, 90%)을 백색 고체로서 수득하였다:
Figure 112015068036148-pct00106
화합물 109의 제조;
THF/MeOH/H2O (200 mL/200 mL/60 mL) 중 메틸 에스테르 108 (28.0 g, 0.106 mmol)의 용액에 NaOH (25.0 g, 0.625 mmol)를 채우고, 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, pH를 1 N 수성 HCl을 사용하여 1로 조정하였으며; 백색 고체가 침전하였고, 이를 여과하고, 물로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 산 109 (25.5 g, 92%)를 백색 고체로서 수득하였다:
Figure 112015068036148-pct00107
화합물 110의 제조
건조 THF (200 mL) 중 60 (13.70 g, 77.31 mmol)의 용액에 n-부틸리튬 (45.07 mL, 90.08 mmol, 시클로헥산 중 2M 용액)을 -78℃에서 적가 충전하고, 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하여 리튬 염 61의 용액을 수득하였다. 건조 THF (200 mL) 중 109 (15.0 g, 64.37 mmol)의 또 다른 용액에 NMM (9.30 mL, 83.64 mmol) 및 PivCl (10.30 mL, 83.64 mmol)을 -78℃에서 적가 충전하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반하고, -20℃로 1시간 동안 가온하고, 리튬 염의 제조한 용액을 -78℃에서 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 추가로 10분 동안 교반하고, 0℃가 되도록 하고, 1시간 동안 교반하고, 실온으로 되도록 하고, 30분 동안 교반하고, 포화 NH4Cl로 켄칭하고, 농축시켜 THF를 제거하고, CH2Cl2 (300 mL)와 물 (100 mL) 사이에 분배하였다. 수성 층을 분리하고, CH2Cl2 (150 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, CH2Cl2)에 의해 정제하여 화합물 110 (15.0 g, 60%)을 백색 고체로서 수득하였다.
화합물 111의 제조;
건조 THF (250 mL) 중 110 (15.0 g, 38.14 mmol)의 용액에 KHMDS (13.70 g, 68.67 mmol)를 -78℃에서 조금씩 채웠다. 생성된 혼합물을 30분 동안 교반한 후, 트리실 아지드 (19.0 g, 61.40 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 5분 동안 교반하였다. 아세트산 (15.0 mL, 228 mmol) 및 테트라메틸암모늄 아세테이트 (30.9 g, 76.28 mmol)를 동일한 온도에서 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 24℃로 가온하고, 16시간 동안 교반하고, 포화 NaHCO3 (100 mL)으로 켄칭하고, 농축시켜 THF를 제거하고, CH2Cl2 (300 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 90:10 헥산/EtOAc에 이어서 DCM)에 의해 정제하여 화합물 111 (8.80 g, 54%)을 황색 고체로서 수득하였다:
Figure 112015068036148-pct00108
화합물 112의 제조;
THF/H2O (300 mL/100 mL) 중 111 (31.0 g, 72.1 mmol)의 용액에 H2O2 (49 mL, 433 mmol)에 이어서 LiOH (6.04 g, 144 mmol)를 0℃에서 조금씩 채웠다. 반응 혼합물을 0℃에서 10분 동안 및 실온에서 1시간 동안 교반하고, 포화 Na2SO3 (200 mL)로 켄칭하고, 감압 하에 농축시켜 THF를 제거하고, CH2Cl2 (500 mL)로 세척하였다. 수성 층을 1 N 수성 HCl을 사용하여 산성화시키고, CH2Cl2 (2 x 500 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, MTBE로 세척하여 화합물 112 (15.0 g, 82%)를 회백색 고체로서 수득하였다:
Figure 112015068036148-pct00109
화합물 113의 제조;
AcOH/H2O (300 mL/100 mL) 중 112 (15.0 g, 55.1 mmol) 및 10% Pd/C (3.50 g)의 현탁액을 수소화 조건 (1 atm)으로 3시간 동안 실온에서 처리하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, AcOH/H2O에 이어서 MeOH로 세척하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 아세트산 염 113 (14.0 g, 83%)을 황색 고체로서 수득하였다.
화합물 114의 제조;
아세트산 (120 mL) 중 113 (11.0 g, 44.1 mmol)의 용액에 브로민화수소산 (120 mL)을 실온에서 적가 충전하고, 반응 혼합물을 3시간 동안 환류하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 농축시켰다. 조 갈색 잔류물 114 (8.90g, 80%)를 어떠한 정제 없이 후속 단계에 직접 사용하였다:
Figure 112015068036148-pct00110
화합물 115의 제조;
아세틸 클로라이드 (17.0 mL, 243 mmol)를 건조 메탄올 (300 mL)에 0℃에서 첨가하고, 114 (8.90g, 28.2 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 4시간 동안 환류하고, 농축시켰다. 잔류물을 CH2Cl2 (200 mL)와 포화 NaHCO3 (100 mL) 사이에 분배하였다. 수성 층을 분리하고, CH2Cl2 (200 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 화합물 115 (7.30 g, 90%)를 백색 고체로서 수득하였다:
Figure 112015068036148-pct00111
화합물 116의 제조;
MeOH/H2O (100 mL/60 mL) 중 115 (7.30 g, 25.60 mmol)의 용액에 NaHCO3 (12.0 g, 145 mmol) 및 Boc2O (10.0 g, 45.8 mmol)를 0℃에서 채웠다. 생성된 혼합물을 실온으로 가온하고, 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 CH2Cl2 (100 mL)와 물 (50 mL) 사이에 분배하였다. 수성 층을 분리하고, CH2Cl2 (100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 플래쉬-칼럼 크로마토그래피에 의해 20% 에틸 아세테이트/헥산에 이어서 CH2Cl2를 사용하여 화합물 116 (7.1 g, 81%)을 백색 고체로서 수득하였다:
Figure 112015068036148-pct00112
화합물 117의 제조;
CH2Cl2 (80 mL) 중 116 (7.0 g, 20.05 mmol)의 용액에 피리딘 (100 ml) 및 트리플레이트 (4.64 mL, 24.0 mmol)를 0℃에서 채우고, 1시간 동안 교반하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 농축시킨 후, 반응 혼합물을 CH2Cl2 (150 mL)와 물 (70 mL) 사이에 분배하였다. 수성 층을 분리하고, CH2Cl2 (100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 화합물 117 (8.00 g, 83%)을 갈색 오일로서 수득하였다:
Figure 112015068036148-pct00113
화합물 118의 제조;
무수 CH3CN (100 mL) 중 화합물 117 (8.0 g, 16.6 mmol) 및 벤질 부트-3-이닐카르바메이트 (10, 5.00 g, 24.9 mmol)를 아르곤으로 10분 동안 실온에서 탈기하고, TEA (9.34 mL, 66.50 mmol), 헥산 중 10% (t-Bu)3P (7.0 mL, 3.32 mmol), 및 CuI (0.16 g, 0.84 mmol)를 채웠다. 생성된 혼합물을 아르곤으로 10분 동안 탈기하고, Pd (PPh3)4 (2.00 g, 1.73 mmol)를 1 부분으로 급속하게 첨가하였다. 아르곤으로 5분 동안 탈기한 후, 생성된 혼합물을 16시간 동안 환류하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 75:25 헥산/에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 화합물 118 (4.50 g, 52%)을 갈색 고체로서 수득하였다:
Figure 112015068036148-pct00114
화합물 119의 제조;
THF/MeOH/H2O (30 mL/30 mL/10 mL) 중 메틸 에스테르 118 (4.50 g, 8.42 mmol)의 용액에 NaOH (3.60 g, 90 mmol)를 채우고, 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. pH 값을 1 N 수성 HCl을 사용하여 9로 조정하고, 유기 용매를 제거하였다. 잔류물의 pH 값을 5-6으로 조정하고, 현탁액을 CH2Cl2 (100 mL)와 물 (50 mL) 사이에 분배하였다. 수성 층을 분리하고, CH2Cl2 (100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 화합물 119 (3.66 g, 85%)를 갈색 고체로서 수득하였다:
Figure 112015068036148-pct00115
화합물 120의 제조;
THF (30 mL) 중 화합물 119 (800 mg, 1.53 mmol)에 DEPBT (845 mg, 2.56 mmol), 24 (700 mg, 2.33 mmol), 및 DIPEA (1.0 mL, 4.65 mmol)를 연속적으로 채우고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거한 후, 잔류물을 CH2Cl2 (50 mL) 중에 용해시키고, 포화 수성 물 (50 mL) 및 염수 (50 mL)로 신속하게 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시키고, 조 생성물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (6% 메탄올/CH2Cl2)에 의해 정제하여 아미드 120 (1.0 g)을 황색 고체로서 수득하였다:
Figure 112015068036148-pct00116
화합물 121의 제조;
EtOH (50 mL) 및 AcOH (2 mL)의 혼합물 중 120 (1.00 g, 1.01 mmol) 및 10% Pd/C (600 mg)의 현탁액을 탈기하고, 12시간 동안 실온에서 수소화 조건 (1 atm)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 셀라이트의 플러그를 통해 여과하고, 플러그를 MeOH로 세척하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 아민 염 121을 백색 고체 (700 mg, 80%)로서 수득하였다:
Figure 112015068036148-pct00117
화합물 122의 제조;
EtOH (20 mL) 중 아민 염 121 (700 mg, 0.81 mmol) 및 메틸 3,5-디아미노-6-클로로피라진-2-카르보닐카르밤이미도티오에이트 (13, 680 mg, 1.75 mmol)의 용액에 DIPEA (1.60 mL, 9.26 mmol)를 실온에서 채웠다. 반응 혼합물을 밀봉된 튜브 중에서 70℃에서 2시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 80:18:2 CHCl3/CH3OH/NH4OH)에 의해 정제하여 구아니딘 122 (380 g, 48%)를 황색 고체로서 수득하였다:
Figure 112015068036148-pct00118
3,5-디아미노-N-(N-(4-(4-((S)-2-아미노-3-(4-(3-(헥실((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-펜타히드록시헥실)아미노)프로필)페닐아미노)-3-옥소프로필)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)부틸)카르밤이미도일)-6-클로로피라진-2-카르복스아미드 (화합물 123)의 HCl 염의 제조;
디옥산 중 4 N HCl (15 mL)을 EtOH (5.0 mL) 중 122 (350 g, 0.35 mmol)에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 혼합물을 역상 크로마토그래피 (골드 칼럼)에 의해 정제하고, 잔류물을 동결건조시켜 화합물 123 110 mg (45%)을 황색 고체로서 수득하였다:
Figure 112015068036148-pct00119
17. 3,5-디아미노-N-(N-(4-(4-((S)-2-아미노-3-(4-(3-(비스((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-펜타히드록시헥실)아미노)프로필)페닐아미노)-3-옥소프로필)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)부틸)카르밤이미도일)-6-클로로피라진-2-카르복스아미드 (127)의 제조
<반응식 18>
Figure 112015068036148-pct00120
화합물 124의 제조;
THF (30 mL) 중 화합물 119 (1.0 g, 1.92 mmol)에 DEPBT (845 mg, 2.82 mmol), 29 (1.25 g, 1.91 mmol), 및 DIPEA (1.0 mL, 5.73 mmol)를 연속적으로 채우고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거한 후, 잔류물을 CH2Cl2 (50 mL) 중에 용해시키고, 포화 수성 물 (50 mL) 및 염수 (50 mL)로 신속하게 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시키고, 조 생성물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (5% 메탄올/CH2Cl2)에 의해 정제하여 아미드 124 [900 mg (혼합물)]를 황색 고체로서 수득하였다.
화합물 125의 제조;
EtOH (50 mL) 및 AcOH (1.5 mL)의 혼합물 중 124 [900 mg (혼합물), 0.77 mmol] 및 10% Pd/C (600 mg)의 현탁액을 탈기하고, 12시간 동안 실온에서 수소화 조건 (1 atm)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 셀라이트의 플러그를 통해 여과하고, 플러그를 MeOH로 세척하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 조 125(800 mg)를 무색 오일로서 수득하였다.
화합물 126의 제조;
EtOH (40 mL) 중 조 125 (800 mg) 및 메틸 3,5-디아미노-6-클로로피라진-2-카르보닐카르밤이미도티오에이트 (13, 400 mg, 1.02 mmol)의 용액에 DIPEA (1.10 mL, 6.38 mmol)를 실온에서 채웠다. 반응 혼합물을 밀봉된 튜브 중에서 70℃에서 2시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 80:18:2 CHCl3/CH3OH/NH4OH)에 의해 정제하여 구아니딘 126 (285 mg, 12%, 3 단계에 걸침)을 황색 고체로서 수득하였다:
Figure 112015068036148-pct00121
3,5-디아미노-N-(N-(4-(4-((S)-2-아미노-3-(4-(3-(비스((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-펜타히드록시헥실)아미노)프로필)페닐아미노)-3-옥소프로필)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)부틸)카르밤이미도일)-6-클로로피라진-2-카르복스아미드 (화합물 127)의 HCl 염의 제조
디옥산 중 4 N HCl (10 mL)을 EtOH (3.0 mL) 중 126 (1.15 g, 0.23 mmol)에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 혼합물을 역상 크로마토그래피 (골드 칼럼)에 의해 정제하고, 잔류물을 동결건조시켜 화합물 127 62 mg (32%)을 수득하였다:
Figure 112015068036148-pct00122
18. 3,5-디아미노-N-(4-(4-((S)-2-아미노-3-옥소-3-(4-(3-((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-펜타히드록시헥실아미노)프로필)페닐아미노)프로필)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)부틸카르바모일)-6-클로로피라진-2-카르복스아미드 (131)의 제조
<반응식 19>
Figure 112015068036148-pct00123
화합물 128의 제조;
THF (30 mL) 중 화합물 119 (1.00 g, 1.92 mmol)에 DEPBT (862 mg, 2.88 mmol), 34 (1.50 g, 2.98 mmol), 및 DIPEA (1.0 mL, 5.76 mmol)를 연속적으로 채우고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거한 후, 잔류물을 CH2Cl2 (50 mL) 중에 용해시키고, 포화 수성 물 (30 mL) 및 염수 (20 mL)로 신속하게 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시키고, 조 생성물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (6% 메탄올/CH2Cl2)에 의해 정제하여 아미드 128 (780 mg, 42%)을 황색 고체로서 수득하였다:
Figure 112015068036148-pct00124
화합물 129의 제조;
EtOH (30 mL) 및 AcOH (1.0 mL)의 혼합물 중 128 (780 mg, 0.776 mmol) 및 10% Pd/C (300 mg)의 현탁액을 탈기하고, 12시간 동안 실온에서 수소화 조건 (1 atm)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 셀라이트의 플러그를 통해 여과하고, 플러그를 MeOH로 세척하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 아민 염 129 (720 mg, 85%)를 백색 고체로서 수득하였다:
Figure 112015068036148-pct00125
화합물 130의 제조;
EtOH (20 mL) 중 아민 염 129 (720 mg, 0.77 mmol) 및 메틸 3,5-디아미노-6-클로로피라진-2-카르보닐카르밤이미도티오에이트 (13, 456 mg, 1.17 mmol)의 용액에 DIPEA (1.12 mL, 6.24 mmol)를 실온에서 채웠다. 반응 혼합물을 밀봉된 튜브 중에서 70℃에서 2시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 80:18:2 CHCl3/CH3OH/NH4OH)에 의해 정제하여 구아니딘 130 (380 mg, 45%)을 황색 고체로서 수득하였다:
Figure 112015068036148-pct00126
3,5-디아미노-N-(4-(4-((S)-2-아미노-3-옥소-3-(4-(3-((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-펜타히드록시헥실아미노)프로필)페닐아미노)프로필)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)부틸카르바모일)-6-클로로피라진-2-카르복스아미드 (131)의 HCl 염의 제조;
디옥산 중 4 N HCl (25 mL)을 EtOH (5.0 mL) 중 130 (350 mg, 0.35 mmol)에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 혼합물을 역상 크로마토그래피 (골드 칼럼)에 의해 정제하고, 잔류물을 동결건조시켜 화합물 131 (125 mg, 48%)을 황색 고체로서 수득하였다:
Figure 112015068036148-pct00127
19. (S)-3,5-디아미노-N-(N-(4-(4-(2-아미노-3-(4-(3-(디메틸아미노)프로필)페닐아미노)-3-옥소프로필)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)부틸)카르밤이미도일)-6-클로로피라진-2-카르복스아미드 (135)의 제조
<반응식 20>
Figure 112015068036148-pct00128
화합물 132의 제조;
THF (30 mL) 중 화합물 119 (700 mg, 1.34 mmol)에 DEPBT (600 mg, 2.00 mmol), 18 (360 mg, 1.51 mmol), 및 DIPEA (0.80 mL, 4.03 mmol)를 연속적으로 채우고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거한 후, 잔류물을 CH2Cl2 (50 mL) 중에 용해시키고, 포화 수성 물 (50 mL) 및 염수 (50 mL)로 신속하게 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시키고, 조 생성물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (6% 메탄올/CH2Cl2)에 의해 정제하여 아미드 132 [800 mg (혼합물)]를 황색 고체 생성물로서 수득하였다:
Figure 112015068036148-pct00129
화합물 133의 제조;
EtOH (30 mL) 및 AcOH (1 mL)의 혼합물 중 132 [800 mg (혼합물), 1.01 mmol] 및 10% Pd/C (350 mg)의 현탁액을 탈기하고, 12시간 동안 실온에서 수소화 조건 (1 atm)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 셀라이트의 플러그를 통해 여과하고, 플러그를 MeOH로 세척하였다. 여과물을 진공 하에 농축시키고, 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 80:18:2 CHCl3/CH3OH/NH4OH)에 의해 정제하여 화합물 233(500 mg, 67%, 2 단계에 걸침)을 황색 고체로서 수득하였다:
Figure 112015068036148-pct00130
화합물 134의 제조;
EtOH (20 mL) 중 아민 염 133 (500 mg, 0.90 mmol) 및 메틸 3,5-디아미노-6-클로로피라진-2-카르보닐카르밤이미도티오에이트 (13, 530 mg, 1.36 mmol)의 용액에 DIPEA (1.30 mL, 7.25 mmol)를 실온에서 채웠다. 반응 혼합물을 밀봉된 튜브 중에서 70℃에서 2시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 80:18:2 CHCl3/CH3OH/NH4OH)에 의해 정제하여 구아니딘 134 (285 mg, 42%)를 황색 고체로서 수득하였다:
Figure 112015068036148-pct00131
(S)-3,5-디아미노-N-(N-(4-(4-(2-아미노-3-(4-(3-(디메틸아미노)프로필)페닐아미노)-3-옥소프로필)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)부틸)카르밤이미도일)-6-클로로피라진-2-카르복스아미드 화합물 135의 HCl 염의 제조;
디옥산 중 4 N HCl (10 mL)을 EtOH (5.0 mL) 중 134 (380 g, 0.35 mmol)에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 혼합물을 역상 크로마토그래피 (C18 골드 칼럼)에 의해 정제하고, 잔류물을 동결건조시켜 화합물 135 (125 mg, 49%)를 황색 고체로서 수득하였다:
Figure 112015068036148-pct00132
20. (S)-2-아미노-3-(4-(4-(3-(3,5-디아미노-6-클로로피라진-2-카르보닐)구아니디노)부틸)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)프로판산 (139)의 제조
<반응식 21>
Figure 112015068036148-pct00133
화합물 136의 제조;
EtOH (50 mL) 및 AcOH (1.0 mL)의 혼합물 중 118 (800 mg, 1.49 mmol) 및 10% Pd/C (350 mg)의 현탁액을 탈기하고, 12시간 동안 실온에서 수소화 조건 (1 atm)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 셀라이트의 플러그를 통해 여과하고, 플러그를 MeOH로 세척하였다. 여과물을 진공 하에 농축시키고, 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 80:18:2 CHCl3/CH3OH/NH4OH)에 의해 정제하여 화합물 136 (700 mg, 93%)을 황색 고체로서 수득하였다.
화합물 137의 제조;
EtOH (30 mL) 중 아민 염 136 (700 mg, 1.50 mmol) 및 메틸 3,5-디아미노-6-클로로피라진-2-카르보닐카르밤이미도티오에이트 (13, 880 mg, 2.26 mmol)의 용액에 DIPEA (2.15 mL, 12.03 mmol)를 실온에서 채웠다. 반응 혼합물을 밀봉된 튜브 중에서 70℃에서 2시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 80:18:2 CHCl3/CH3OH/NH4OH)에 의해 정제하여 구아니딘 137 (560 mg, 60%)을 황색 고체로서 수득하였다:
Figure 112015068036148-pct00134
화합물 138의 제조;
THF/MeOH/H2O (30 mL/30 mL/10 mL) 중 메틸 에스테르 137 (560 mg, 0.907 mmol)의 용액에 NaOH (3.60 g, 7.25 mmol)를 채우고, 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. pH 값을 1 N 수성 HCl을 사용하여 9로 조정하고, 유기 용매를 제거하였다. 잔류물의 pH 값을 5-6으로 조정하고, 현탁액을 CH2Cl2 (100 mL)와 물 (50 mL) 사이에 분배하였다. 수성 층을 분리하고, CH2Cl2 (100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 화합물 138 (420 mg, 78%)을 갈색 고체로서 수득하였다:
Figure 112015068036148-pct00135
(S)-2-아미노-3-(4-(4-(3-(3,5-디아미노-6-클로로피라진-2-카르보닐)구아니디노)부틸)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)프로판산 화합물 139의 HCl 염의 제조;
디옥산 중 4 N HCl (10 mL)을 EtOH (5.0 mL) 중 138 (420 mg, 0.69 mmol)에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 혼합물을 역상 크로마토그래피 (C18 골드 칼럼)에 의해 정제하고, 잔류물을 동결건조시켜 화합물 139를 황색 고체 (200 mg, 49%)로서 수득하였다:
Figure 112015068036148-pct00136
21. 3,5-디아미노-N-(N-(4-(4-((S)-2-아미노-3-(4-(3-(비스((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-펜타히드록시헥실)아미노)프로필)페닐아미노)-3-옥소프로필)나프탈렌-1-일)부틸)카르밤이미도일)-6-클로로피라진-2-카르복스아미드 (33)의 키랄 합성
<반응식 22>
Figure 112015068036148-pct00137
화합물 141의 제조;
아세토니트릴 (70.0 mL) 중 1-나프톨 (140, 10.0 g, 69.4 mmol)의 용액에 NBS (142, 12.3 g, 69.4 mmol)의 여러 부분을 30분의 기간에 걸쳐 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하고, 진공 하에 농축시킨 다음, 물 (200 mL) 및 에틸 아세테이트 (200 mL)를 첨가하였다. 수성 층을 분리하고, 에틸 아세테이트 (2 x 200 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 4:1 헥산/EtOAc)에 의해 정제하여 목적 화합물 141 (9.50 g, 61%)을 백색 고체로서 수득하였다:
Figure 112015068036148-pct00138
화합물 7의 제조;
아연 분진 (7.03 g, 107.6 mmol)을 불꽃-건조된 질소-퍼징된 사이드 아암 둥근 바닥 플라스크에 첨가하였다. 무수 DMF (50.0 mL)에 이어서 촉매량의 아이오딘 (1.00 g, 3.94 mmol)을 시린지를 통해 첨가하였다. 생성된 혼합물을 무색에서 황색으로, 다시 무색으로의 색상 변화를 겪는 것이 관찰되었다. 보호된 아이오도알라닌 143 (11.8 g, 35.9 mmol)을 1 부분으로 첨가한 다음, 촉매량의 아이오딘 (1.00 g, 3.94 mmol)을 첨가하고, 실온에서 30분 동안 교반하고; 성공적인 아연 삽입을 온화한 발열에 의해 달성하였다. 유기아연 시약의 용액을 실온으로 냉각되도록 한 다음, Pd2dba3 (821 mg, 0.89 mmol), SPhos (736 mg, 1.79 mmol), 및 아릴 브로마이드 141 (8.00 g, 35.9 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 질소의 정압 하에 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하였다. 포화 NH4Cl 용액 (300 mL) 및 EtOAc (300 mL)를 첨가한 다음, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, EtOAc (100 mL)로 세척하였다. 수성 층을 분리하고, EtOAc (2 x 300 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 4:1 헥산/EtOAc)에 의해 정제하여 목적 화합물 7 (4.60 g, 37%)을 황색 고체로서 수득하였다:
Figure 112015068036148-pct00139
화합물 9의 제조;
CH2Cl2 (150 mL) 중 화합물 7 (7.60 g, 21.8 mmol)의 용액에 0℃에서 피리딘 (18.0 mL) 및 Tf2O (9.19 g, 32.6 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 진공 하에 농축시키고, CH2Cl2 (100 mL)와 물 (50 mL) 사이에 분배하였다. 수성 층을 분리하고, CH2Cl2 (2 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 화합물 9 (11.0 g, 조 물질)를 갈색 오일로서 수득하였다. 조 생성물을 추가 정제 없이 후속 단계에 직접 사용하였다:
Figure 112015068036148-pct00140
화합물 11의 제조;
무수 아세토니트릴 (100 mL) 중 화합물 9 (11.0 g, 21.8 mmol) 및 벤질 부트-3-이닐카르바메이트 10 (6.56 g, 32.6 mmol)의 용액을 아르곤 분위기 하에 10분 동안 탈기한 다음, TEA (11.9 mL, 87.0 mmol), 헥산 중 10% (t-Bu)3P (8.80 mL, 4.35 mmol) 및 CuI (207 mg, 1.08 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 아르곤으로 추가로 10분 동안 탈기하고, Pd(PPh3)4 (2.51 g, 2.17 mmol)를 1 부분으로 첨가하였다. 아르곤으로 5분 동안 탈기한 후, 생성된 혼합물을 16시간 동안 환류하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 2:3 헥산/EtOAc)에 의해 정제하여 화합물 11 (7.00 g, 61%, 2 단계에 걸침)을 갈색 오일로서 수득하였다:
Figure 112015068036148-pct00141
화합물 17의 제조;
THF (200 mL), 메탄올 (200 mL) 및 물 (75.0 mL) 중 메틸 에스테르 11 (7.00 g, 13.2 mmol)의 용액에 고체 NaOH (16.0 g, 79.2 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 TLC가 반응이 완결되었음을 나타낼 때까지 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 1 N 염산을 첨가하여 반응 혼합물의 pH를 10으로 조정하였다. 농축시킨 후; 물 (100 mL)을 첨가하고, pH를 5-6으로 조정하였다. 생성된 침전물을 CH2Cl2 (2 x 250 mL)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, MTBE로 연화처리하여 화합물 17 (5.00 g, 75%)을 백색 고체로서 수득하였다:
Figure 112015068036148-pct00142
화합물 30의 제조;
THF (160 mL) 중 화합물 17 (4.60 g, 8.91 mmol)의 용액에 T3P (에틸 아세테이트 중 50%, 10.7 mL) 및 NMM (4.89 mL, 44.5 mmol)을 연속적으로 첨가하였다. 실온에서 10분 동안 교반한 후, 아민 29 (6.11 g, 9.33 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 제거한 후, 잔류물을 CH2Cl2 (100 mL) 중에 용해시키고, 포화 NH4Cl, 포화 NaHCO3 및 염수로 신속하게 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 9:1 CH2Cl2/MeOH)에 의해 정제하여 아미드 30 (6.60 g, 64%)을 회백색 고체로서 수득하였다:
Figure 112015068036148-pct00143
화합물 31의 제조
EtOH/AcOH (240 mL/40.0 mL) 중 30 (7.26 g, 6.20 mmol) 및 10% Pd/C (1.50 g)의 현탁액을 시린지를 사용하여 아르곤으로 10분 동안 버블링함으로써 탈기한 다음, 실온에서 16시간 동안 수소화 조건 (1 atm)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, MeOH로 세척하였다. 여과물을 진공 하에 농축시키고, MTBE로 연화처리하여 아민 염 31 (7.06 g, 98%)을 갈색 고체로서 수득하였다:
Figure 112015068036148-pct00144
32의 제조
EtOH (50.0 mL) 중 31 (7.06 g, 6.18 mmol)의 용액에 실온에서 DIPEA (8.80 mL, 49.4 mmol)에 이어서 메틸 3,5-디아미노-6-클로로피라진-2-카르보닐카르밤이미도티오에이트 (13, 3.84 g, 9.88 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 2시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 80:18:2 CHCl3/CH3OH/NH4OH)에 의해 2회 정제하여 화합물 32 (2.50 g, 33%)를 황색 고체로서 수득하였다:
Figure 112015068036148-pct00145
3,5-디아미노-N-(N-(4-(4-((S)-2-아미노-3-(4-(3-(비스((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-펜타히드록시헥실)아미노)프로필)페닐아미노)-3-옥소프로필)나프탈렌-1-일)부틸)카르밤이미도일)-6-클로로피라진-2-카르복스아미드 (33)의 HCl 염의 제조
EtOH (30.0 mL) 중 32 (2.50 g, 2.02 mmol)의 용액에 4 N 염산 (80.0 mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 역상 칼럼에 의해 정제하고, 동결건조시켜 화합물 33 (1.82 g, 85%)을 황색 흡습성 고체로서 수득하였다:
Figure 112015068036148-pct00146
22. (2R,2'R,3R,3'R,4R,4'R,5S,5'S)-6,6'-(3-(4-아미노페닐)프로필아잔디일)디헥산-1,2,3,4,5-펜타올 (29)의 제조
<반응식 23>
Figure 112015068036148-pct00147
화합물 145의 제조
CH2Cl2 (150 mL) 중 화합물 144 (8.80 g, 154.1 mmol)의 용액에 0℃에서 TEA (32.2 mL, 231.2 mmol) 및 Boc2O (40.4 g, 185.3 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 0.5시간 동안 계속 교반하고, 실온으로 가온되도록 하고, 5시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 CH2Cl2 (150 mL)와 물 (150 mL) 사이에 분배하였다. 수성 층을 분리하고, CH2Cl2 (2 x 150 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 목적 화합물 145 (22.0 g, 91%)를 무색 오일로서 수득하였다.
Figure 112015068036148-pct00148
화합물 147의 제조
무수 THF (150 mL) 중 화합물 145 (14.0 g, 89.12 mmol)의 용액에 9-BBN (THF 중 0.5 M, 270 mL, 133.8 mmol)을 아르곤 하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 화합물 146 (17.7 g, 71.3 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (3.12 g, 4.45 mmol), 및 1 N 수성 NaOH (150 mL)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 추가로 1시간 동안 교반하였다. 용매를 제거한 후; 잔류물을 EtOAc (200 mL)와 물 (200 mL) 사이에 분배하였다. 수성 층을 분리하고, EtOAc (2 x 200 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 4:1 헥산/EtOAc)에 의해 정제하여 화합물 147 (8.00 g, 43%)을 갈색 고체로서 수득하였다:
Figure 112015068036148-pct00149
화합물 148의 제조;
화합물 147 (8.00 g, 28.6)을 실온에서 디옥산 중 4 N HCl (50.0 mL) 중에 용해시키고, 용액을 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 MTBE로 연화처리하여 화합물 148 (4.00 g, 65%)을 갈색 고체로서 수득하였다:
Figure 112015068036148-pct00150
화합물 150의 제조;
MeOH (150 mL) 중 화합물 148 (4.00 g, 18.5 mmol) 및 트리올 149 (24.8 g, 92.5 mmol)의 용액에 AcOH (11.1 mL, 185 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. NaCNBH3 (5.83 g, 92.5 mmol)을 첨가한 후, 용액을 실온에서 24시간 동안 계속 교반하였다. 추가의 화합물 149 (4.0 당량), AcOH (4.0 당량) 및 NaCNBH3 (4.0 당량)을 4일에 걸쳐 첨가하였다. 이어서, 헥산알 (2.0 당량), AcOH (2.0 당량) 및 NaCNBH3 (2.0 당량)을 첨가하였다. 용액을 실온에서 1시간 동안 추가로 교반하였다. 용매를 제거한 후, 잔류물을 포화 NaHCO3으로 중화시키고, 잔류물을 EtOAc (200 mL)와 물 (200 mL) 사이에 분배하였다. 수성 층을 분리하고, CH2Cl2 (2 x 300 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 9:1 CH2Cl2/MeOH, 80:18:2 CHCl3/MeOH/NH4OH)에 의해 정제하여 화합물 150 (6.50 g, 52%)을 회백색 고체로서 수득하였다. 추가의 불순한 분획으로부터의 물질 4.00 g을 단리시키고, 역상 칼럼에 의해 정제하여 순수한 화합물 150 (총 7.70 g, 64%) 1.50 g (12%)을 수득하였다:
Figure 112015068036148-pct00151
(2R,2'R,3R,3'R,4R,4'R,5S,5'S)-6,6'-(3-(4-아미노페닐)프로필아잔디일)디헥산-1,2,3,4,5-펜타올 (화합물 153)의 제조;
EtOH (150 mL) 중 화합물 150 (6.50 g, 9.50 mmol) 및 10% Pd/C (1.30 g)의 현탁액을 시린지를 사용하여 아르곤으로 10분 동안 버블링함으로써 탈기한 다음, 실온에서 수소 분위기 (풍선, 1atm) 하에 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, MeOH로 세척하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 153 (6.01 g, 97%)을 회백색 고체로서 수득하였다:
Figure 112015068036148-pct00152
23. 3,5-디아미노-N-(N-(4-(4-((R)-2-아미노-3-(4-(3-(비스((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-펜타히드록시헥실)아미노)프로필)페닐아미노)-3-옥소프로필)나프탈렌-1-일)부틸)카르밤이미도일)-6-클로로피라진-2-카르복스아미드 (152)의 제조
<반응식 24>
Figure 112015068036148-pct00153
화합물 14의 제조
아세토니트릴 (70.0 mL) 중 1-나프톨 (1, 10.0 g, 69.4 mmol)의 용액에 NBS (142, 12.3 g, 69.4 mmol)의 여러 부분을 30분의 기간에 걸쳐 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하고, 진공 하에 농축시킨 다음, 물 (200 mL) 및 에틸 아세테이트 (200 mL)를 첨가하였다. 수성 층을 분리하고, 에틸 아세테이트 (2 x 200 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 결정화 (헵탄/EtOAc)에 의해 정제하여 목적 화합물 14 (6.0 g, 39%)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112015068036148-pct00154
화합물 145의 제조
아연 분진 (4.76 g, 72.9 mmol)을 불꽃-건조된 질소-퍼징된 사이드 아암 둥근 바닥 플라스크에 첨가하였다. 무수 DMF (25.0 mL)에 이어서 촉매량의 아이오딘 (677 mg, 2.67 mmol)을 시린지를 통해 첨가하였다. 생성된 혼합물을 무색에서 황색으로, 다시 무색으로의 색상 변화를 겪는 것이 관찰되었다. 보호된 아이오도알라닌 114 (8.00 g, 24.3 mmol)을 1 부분으로 첨가한 다음, 촉매량의 아이오딘 (677 mg, 2.67 mmol)을 첨가하고, 실온에서 30분 동안 교반하고; 성공적인 아연 삽입을 온화한 발열에 의해 달성하였다. 유기아연 시약의 용액을 실온으로 냉각되도록 한 다음, Pd2(dba)3 (556 mg, 0.60 mmol), SPhos (498 mg, 1.21 mmol), 및 아릴 브로마이드 14 (5.40 g, 24.3 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 질소의 정압 하에 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하였다. 포화 NH4Cl 용액 (300 mL) 및 EtOAc (300 mL)를 첨가한 다음, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, EtOAc (100 mL)로 세척하였다. 수성 층을 분리하고, EtOAc (2 x 300 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 4:1 헥산/EtOAc)에 의해 정제하여 목적 화합물 145 (3.10 g, 37%)를 황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112015068036148-pct00155
화합물 146의 제조
CH2Cl2 (75.0 mL) 중 화합물 145 (3.07 g, 8.90 mmol)의 용액에 0℃에서 피리딘 (7.25 mL, 88.9 mmol) 및 Tf2O (2.24 mL, 13.3 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 진공 하에 농축시키고, CH2Cl2 (100 mL)와 물 (50 mL) 사이에 분배하였다. 수성 층을 분리하고, CH2Cl2 (2 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 화합물 146 (4.20 g, 조 물질)을 갈색 오일로서 수득하였다. 조 생성물을 직접 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure 112015068036148-pct00156
화합물 147의 제조
무수 아세토니트릴 (50.0 mL) 중 화합물 6 (4.20 g, 8.80 mmol, 조 물질) 및 벤질 부트-3-이닐카르바메이트 7 (2.65 g, 13.2 mmol)의 용액을 아르곤 분위기 하에 10분 동안 탈기한 다음, TEA (4.81 mL, 35.2 mmol), 헥산 중 10% (t-Bu)3P (3.56 mL, 1.76 mmol) 및 CuI (84 mg, 0.44 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 아르곤으로 추가로 10분 동안 탈기하고, Pd(PPh3)4 (1.01 g, 0.88 mmol)를 1 부분으로 첨가하였다. 아르곤으로 5분 동안 탈기한 후, 생성된 혼합물을 18시간 동안 환류하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 2:3 헥산/EtOAc)에 의해 정제하여 화합물 147 (3.20 g, 67%, 2 단계에 걸침)을 갈색 오일로서 수득하였다.
Figure 112015068036148-pct00157
화합물 148의 제조
THF (60 mL), 메탄올 (60 mL) 및 물 (20.0 mL) 중 메틸 에스테르 147 (3.10 g, 5.84 mmol)의 용액에 고체 NaOH (1.40 g, 35.09 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 TLC가 반응이 완결되었음을 나타낼 때까지 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 1 N 염산을 첨가하여 반응 혼합물의 pH를 10으로 조정하였다. 농축시킨 후; 물 (100 mL)을 첨가하고, pH를 5-6으로 조정하였다. 생성된 침전물을 CH2Cl2 (2 x 200 mL)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, MTBE로 연화처리하여 화합물 148 (3.00 g, 99%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112015068036148-pct00158
화합물 149의 제조
THF (30 mL) 중 화합물 148 (800 mg, 1.55 mmol)의 용액에 T3P (에틸 아세테이트 중 50%, 1.86 mL) 및 NMM (0.85 mL, 7.75 mmol)을 연속적으로 첨가하였다. 실온에서 10분 동안 교반한 후, 아민 29 (1.01 g, 1.55 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 제거한 후, 잔류물을 CH2Cl2 (100 mL) 중에 용해시키고, 포화 NH4Cl, 포화 NaHCO3 및 염수로 신속하게 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 9:1 CH2Cl2/MeOH)에 의해 정제하여 아미드 149 (1.20 g, 67%)를 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112015068036148-pct00159
화합물 150의 제조
EtOH/AcOH (80.0 mL/20.0 mL) 중 149 (1.15 g, 1.00 mmol) 및 10% Pd/C (230 mg)의 현탁액을 시린지를 사용하여 아르곤으로 10분 동안 버블링함으로써 탈기한 다음, 실온에서 16시간 동안 수소화 조건 (1 atm)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, MeOH로 세척하였다. 여과물을 진공 하에 농축시키고, MTBE로 연화처리하여 아민 염 150 (1.12 g, 97%)을 갈색 고체로서 수득하였다.
Figure 112015068036148-pct00160
151의 제조
EtOH (15.0 mL) 중 150 (1.05 g, 0.92 mmol)의 용액에 실온에서 DIPEA (1.30 mL, 7.35 mmol)에 이어서 메틸 3,5-디아미노-6-클로로피라진-2-카르보닐카르밤이미도티오에이트 (13, 573 mg, 1.47 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 2시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 80:18:2 CHCl3/CH3OH/NH4OH)에 의해 2회 정제하여 화합물 151 (410 mg, 36%)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112015068036148-pct00161
3,5-디아미노-N-(N-(4-(4-((R)-2-아미노-3-(4-(3-(비스((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-펜타히드록시헥실)아미노)프로필)페닐아미노)-3-옥소프로필)나프탈렌-1-일)부틸)카르밤이미도일)-6-클로로피라진-2-카르복스아미드 (152)의 합성
EtOH (5.0 mL) 중 151 (480 mg, 0.42 mmol)의 용액에 4 N 염산 (25.0 mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 역상 칼럼에 의해 정제하고, 동결건조시켜 화합물 152 (300 mg, 71%)를 황색 흡습성 고체로서 수득하였다.
Figure 112015068036148-pct00162
24. 중간체 18의 제조
<반응식 25>
Figure 112015068036148-pct00163
화합물 155의 제조;
CH2Cl2 (50 mL) 중 화합물 154 (500 mg, 9.00 mmol)의 용액에 0℃에서 TEA (1.63 mL, 11.7 mmol) 및 Boc2O (2.16 g, 9.90 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 0.5시간 동안 계속 교반하고, 실온으로 가온되도록 하고, 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 CH2Cl2 (50 mL)와 물 (50 mL) 사이에 분배하였다. 수성 층을 분리하고, CH2Cl2 (2 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 2:3 헥산/EtOAc)에 의해 정제하여 목적 화합물 155 (1.20 g, 86%)를 무색 오일로서 수득하였다.
Figure 112015068036148-pct00164
화합물 157의 제조;
무수 THF (15 mL) 중 화합물 155 (1.00 g, 6.45mmol) 및 156 (1.30 g, 6.45 mmol)의 용액을 아르곤 분위기 하에 10분 동안 탈기한 다음, TEA (3.53 mL, 25.8 mmol), PPh3 (424 mg, 1.61 mmol) 및 CuI (246 mg, 1.29 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 아르곤으로 추가로 10분 동안 탈기하고, Pd(PPh3)4 (7.45 g, 6.45 mmol)를 1 부분으로 첨가하였다. 아르곤으로 5분 동안 탈기한 후, 생성된 혼합물을 16시간 동안 환류하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 2:3 헥산/EtOAc)에 의해 정제하여 화합물 157 (750 mg, 42%)을 갈색 오일로서 수득하였다.
Figure 112015068036148-pct00165
화합물 158의 제조;
화합물 157 (2.00 g, 7.24)을 실온에서 디옥산 중 4 N HCl (20.0 mL) 중에 용해시키고, 용액을 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 MTBE로 연화처리하여 화합물 158 (1.25 g, 82%)을 갈색 고체로서 수득하였다.
Figure 112015068036148-pct00166
화합물 159의 제조;
MeOH (3.0 mL) 중 화합물 158 (100 mg, 0.47 mmol) 및 물 중 포름알데히드 용액 (30%, 1.40 mL, 1.41 mmol)의 용액에 AcOH (0.09 mL, 1.41 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. NaCNBH3 (88 mg, 1.41 mmol)을 첨가한 후, 용액을 실온에서 16시간 동안 계속 교반하였다. 물 중 추가의 포름알데히드 용액 (30%, 0.92 mL, 0.94 mmol), AcOH (0.09 mL, 1.41 mmol) 및 NaCNBH3 (88 mg, 1.41 mmol)을 첨가하고, 추가로 16시간 동안 교반하였다. 용매를 제거한 후, 잔류물을 포화 NaHCO3으로 중화시키고, 잔류물을 EtOAc (30 mL)와 물 (30 mL) 사이에 분배하였다. 수성 층을 분리하고, CH2Cl2 (2 x 40 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 9:1 CH2Cl2/MeOH, 80:18:2 CHCl3/MeOH/NH4OH)에 의해 정제하여 화합물 159 (50 g, 52%)를 회백색 오일로서 수득하였다.
Figure 112015068036148-pct00167
화합물 18의 제조;
MeOH (3.0 mL) 중 화합물 159 (100 mg, 0.49 mmol) 및 10% Pd/C (40 mg)의 현탁액을 아르곤으로 10분 동안 탈기한 다음, 수소 분위기 (풍선, 1atm) 하에 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, MeOH로 세척하였다. 여과물을 진공 하에 농축시키고, CH2Cl2/헥산으로 연화처리하여 18 (48 mg, 55%)을 백색 결정으로서 수득하였다:
Figure 112015068036148-pct00168
중간체 29의 제조
<반응식 26>
Figure 112015068036148-pct00169
화합물 161의 제조;
MeOH (50 mL) 중 화합물 158 (4.00 g, 18.9 mmol) 및 트리올 160 (11.7 g, 56.6 mmol)의 용액에 AcOH (3.40 mL, 56.6 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. NaCNBH3 (3.55 g, 56.6 mmol)을 첨가한 후, 용액을 실온에서 16시간 동안 계속 교반하였다. 추가의 화합물 160 (11.7 g, 56.6 mmol), AcOH (3.40 mL, 56.6 mmol) 및 NaCNBH3 (3.55 g, 56.6 mmol)을 첨가하고, 용액을 실온에서 16시간 동안 계속 교반하였다. 용매를 제거한 후, 잔류물을 포화 NaHCO3으로 중화시키고, 잔류물을 CH2Cl2 (10 mL)와 물 (10 mL) 사이에 분배하였다. 수성 층을 분리하고, CH2Cl2 (2 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 9:1 CH2Cl2/MeOH, 80:18:2 CHCl3/MeOH/NH4OH)에 의해 정제하여 화합물 29 (700 mg, 7.0%)를 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112015068036148-pct00170
화합물 29의 제조;
EtOH (230 mL) 중 화합물 161 (500 mg, 0.90 mmol) 및 10% Pd(OH)2/C (215 mg)의 현탁액을 시린지를 사용하여 아르곤으로 10분 동안 버블링함으로써 탈기한 다음, 수소 분위기 (풍선, 1atm) 하에 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, MeOH로 세척하였다. 여과물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 9:1 CH2Cl2/MeOH, 80:18:2 CHCl3/MeOH/NH4OH)에 의해 정제하여 화합물 29 (264 mg, 55%)를 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112015068036148-pct00171
중간체 24의 제조
<반응식 27>
Figure 112015068036148-pct00172
화합물 162의 제조;
MeOH (2.0 mL) 중 화합물 158 (200 mg, 0.94 mmol) 및 트리올160 (194 mg, 0.94 mmol)의 용액에 AcOH (0.17 mL, 2.82 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. NaCNBH3 (148 mg, 2.35 mmol)을 첨가한 후, 용액을 실온에서 16시간 동안 계속 교반하였다. 추가의 화합물 160 (0.2 당량), AcOH (3.0 당량) 및 NaCNBH3 (1.0 당량)을 첨가하고, 용액을 실온에서 16시간 동안 계속 교반하였다. 용매를 제거한 후, 잔류물을 포화 NaHCO3으로 중화시키고, 잔류물을 CH2Cl2 (10 mL)와 물 (10 mL) 사이에 분배하였다. 수성 층을 분리하고, CH2Cl2 (2 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 9:1 CH2Cl2/MeOH, 80:18:2 CHCl3/MeOH/NH4OH)에 의해 정제하여 화합물 162 (95 mg, 28%)를 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112015068036148-pct00173
화합물 164의 제조; 화합물 162 (95 mg, 0.26 mmol) 및 헥산알 163 (52 mg, 0.51 mmol)의 용액에, AcOH (0.05 mL, 0.78 mmol) 및 NaCNBH3 (41 mg, 0.65mmol)을 첨가하였다. 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 제거한 후, 잔류물을 포화 NaHCO3으로 중화시키고, 잔류물을 EtOAc (10 mL)와 물 (10 mL) 사이에 분배하였다. 수성 층을 분리하고, CH2Cl2 (2 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 9:1 CH2Cl2/MeOH, 80:18:2 CHCl3/MeOH/NH4OH)에 의해 정제하여 화합물 164 (70 mg, 59%)를 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112015068036148-pct00174
화합물 24의 제조
MeOH (40 mL) 중 화합물 164 (1.70 g, 3.77 mmol) 및 10% Pd/C (200 mg)의 현탁액을 아르곤으로 10분 동안 탈기한 다음, 수소 분위기 (풍선, 1atm) 하에 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, MeOH로 세척하였다. 여과물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 9:1 CH2Cl2/MeOH, 80:18:2 CHCl3/MeOH/NH4OH)에 의해 정제하여 화합물 24 (1.20 g, 76%)를 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112015068036148-pct00175
중간체 85의 제조
<반응식 28>
Figure 112015068036148-pct00176
화합물 166의 제조;
MeOH (100 mL) 중 화합물 148 (4.60 g, 21.3 mmol) 및 트리올 165 (17.1 g, 63.9 mmol)의 용액에 AcOH (12.1 mL, 63.9 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. NaCNBH3 (4.00 g, 63.9 mmol)을 첨가한 후, 용액을 실온에서 6시간 동안 계속 교반하였다. 이어서, 헥산알 163 (5.10 mL, 42.6 mmol) 및 NaCNBH3 (2.60 g, 42.6 mmol)을 첨가하였다. 용액을 실온에서 2시간 동안 추가로 교반하였다. 용매를 제거한 후, 잔류물을 포화 NaHCO3으로 중화시키고, 잔류물을 EtOAc (200 mL)와 물 (200 mL) 사이에 분배하였다. 수성 층을 분리하고, CH2Cl2 (2 x 300 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 9:1 CH2Cl2/MeOH, 80:18:2 CHCl3/MeOH/NH4OH)에 의해 정제하여 화합물 166 (6.90 g, 64%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112015068036148-pct00177
화합물 85의 제조;
EtOH (40 mL) 중 화합물 166 (800 mg, 1.55 mmol) 및 10% Pd/C (300 mg)의 현탁액을 시린지를 사용하여 아르곤으로 10분 동안 버블링함으로써 탈기한 다음, 실온에서 수소 분위기 (풍선, 1atm) 하에 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, MeOH로 세척하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 85 (700 mg, 93%)를 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112015068036148-pct00178
중간체 34의 제조
<반응식 29>
Figure 112015068036148-pct00179
화합물 168의 제조;
MeOH (30 mL) 중 162 (534 mg, 1.45 mmol)의 용액에 물 중 포화 NaHCO3 용액 (5.0 ml)을 0℃에서 채우고, 10분 동안 교반하였다. 이어서, (Boc)2O (350 mg, 1.60 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 동일한 온도에서 3시간 동안 교반하고, 실온이 되도록 하고, 추가로 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 CH2Cl2 (100 mL) 중에 용해시키고, 용액을 물 (100 mL) 및 염수 (50 mL)로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 9:1 CH2Cl2/MeOH, 8:2 CHCl3/MeOH)에 의해 정제하여 화합물 168 (435 mg, 64%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112015068036148-pct00180
화합물 34의 제조;
EtOH (10 mL) 중 화합물 168 (80 mg, 0.21 mmol) 및 10% Pd/C (40 mg)의 현탁액을 시린지를 사용하여 아르곤으로 10분 동안 버블링함으로써 탈기한 다음, 수소 분위기 (풍선, 1atm) 하에 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, MeOH로 세척하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 34 (82 mg, 89%)를 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112015068036148-pct00181
중간체 171의 제조
<반응식 30>
Figure 112015068036148-pct00182
MeOH (300 mL) 중 화합물 148 (6.40 g, 29.6 mmol) 및 트리올 165 (11.9 g, 44.5 mmol)의 용액에 AcOH (5.32 mL, 88.8 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. NaCNBH3 (3.73 g, 59.2 mmol)을 첨가한 후, 용액을 실온에서 16시간 동안 계속 교반하였다. 추가의 화합물 165 (11.9 g, 44.5 mmol), AcOH (5.32 mL, 88.8 mmol) 및 NaCNBH3 (3.73 g, 59.2 mmol)을 첨가하고, 용액을 실온에서 14시간 동안 계속 교반하였다. 추가의 화합물 165 (7.93 g, 29.6 mmol), AcOH (3.55 mL, 59.2 mmol) 및 NaCNBH3 (2.80 g, 44.4 mmol)을 첨가하고, 용액을 실온에서 10시간 동안 계속 교반하였다. 용매를 제거한 후, 잔류물을 포화 NaHCO3으로 중화시키고, 잔류물을 CH2Cl2 (100 mL)와 물 (100 mL) 사이에 분배하였다. 수성 층을 분리하고, CH2Cl2 (2 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 9:1 CH2Cl2/MeOH, 80:18:2 CHCl3/MeOH/NH4OH)에 의해 정제 처리하여 화합물 150 및 169 (20 g, 혼합물)를 수득하였다. 혼합물을 직접 후속 단계에 사용하였다.
화합물 170의 제조;
MeOH (120 mL) 및 물 (40 mL) 중 150 및 169 (20.0 g, 혼합물)의 용액에 포화 NaHCO3 (9.99 g, 118.4 mmol)을 0℃에서 채우고, 10분 동안 교반하였다. (Boc)2O (9.69 g, 44.4 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 동일한 온도에서 10분 동안 교반하고, 실온이 되도록 하고, 추가로 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 CH2Cl2 (100 mL) 중에 용해시키고, 용액을 물 (100 mL) 및 염수 (50 mL)로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 9:1 CH2Cl2/MeOH, 8:2 CHCl3/MeOH)에 의해 정제하여 화합물 150 (1.50 g) 및 170 (4.50 g)을 회백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS m/z 529 [C27H32N2O9+ H]+.
화합물 171의 제조
EtOH (100 mL) 및 AcOH (10 mL) 중 화합물 170 (4.20 g, 7.92 mmol) 및 10% Pd/C (500 mg)의 현탁액을 아르곤으로 10분 동안 탈기한 다음, 수소 분위기 (풍선, 1atm) 하에 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, MeOH로 세척하였다. 여과물을 진공 하에 농축시키고, Na2CO3으로 중화시키고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 9:1 CH2Cl2/MeOH, 8:2 CHCl3/MeOH)에 의해 정제하여 화합물 172 (2.70 g, 68%)를 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112015068036148-pct00183
중간체 39의 제조
<반응식 31>
Figure 112015068036148-pct00184
무수 아세토니트릴 (300 mL) 중 화합물 17 (30.0 g, 121 mmol) 및 173 (14.2 g, 145 mmol)의 용액을 아르곤 분위기 하에 10분 동안 탈기한 다음, TEA (67 mL, 484 mmol), 헥산 중 10% (t-Bu)3P (49.0 mL, 24.2 mmol) 및 CuI (1.15 g, 6.05 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 아르곤으로 추가로 10분 동안 탈기하고, Pd(PPh3)4 (14.0 g g, 12.1mmol)를 1 부분으로 첨가하였다. 아르곤으로 5분 동안 탈기한 후, 생성된 혼합물을 50℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 2:3 헥산/EtOAc)에 의해 정제하여 화합물 174 (15.0 g, 58%)를 갈색 오일로서 수득하였다.
Figure 112015068036148-pct00185
화합물 175의 제조;
무수 CH2Cl2 (50 mL) 중 화합물 174 (15.0 g, 67.9 mmol)의 용액에 아르곤 하에 0℃에서 Et3N (28.0 mL, 203.7 mmol) 및 DMAP (4.12 g, 33.9 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 동일한 온도에서 5분 동안 교반한 후, TsCl (32.5 g, 170 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 추가로 4시간 동안 교반하였다. 용매를 제거한 후; 잔류물을 CH2Cl2 (250 mL)와 물 (150 mL) 사이에 분배하였다. 수성 층을 분리하고, CH2Cl2 (2 x 250 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 헥산/EtOAc)에 의해 정제하여 화합물 175 (15.0 g, 60%)를 갈색 오일로서 수득하였다.
Figure 112015068036148-pct00186
화합물 176의 제조;
THF (10 mL) 중 화합물 175 (5.00 g, 12.9 mmol, 조 물질)의 용액에 물 중 NHMe2 (30%, 50.0 mL)를 첨가한 다음, 밀봉 튜브 중에서 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 제거한 후; 잔류물을 CH2Cl2 (100 mL)와 물 (100 mL) 사이에 분배하였다. 수성 층을 분리하고, CH2Cl2 (2 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔)에 의해 정제하여 화합물 176 (400 mg, 13%)을 황색 점착성 고체로서 수득하였다.
Figure 112015068036148-pct00187
화합물 39의 제조;
EtOH (50 mL) 중 화합물 176 (400 mg, 1.62 mmol) 및 10% Pd/C (50 mg)의 현탁액을 시린지를 사용하여 아르곤으로 10분 동안 버블링함으로써 탈기한 다음, 실온에서 수소 분위기 (풍선, 1atm) 하에 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, MeOH로 세척하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 39 (300 mg, 84%)를 갈색 점착성 고체로서 수득하였다.
Figure 112015068036148-pct00188
중간체 44의 제조
<반응식 32>
Figure 112015068036148-pct00189
화합물 177의 제조;
메탄올 중 7 N NH3 (150 mL) 중 화합물 175 (6.00 g, 16.0 mmol)의 용액을 밀봉 튜브 중에서 30℃에서 5시간 동안 가열하였다. 온도를 40℃로 올리고, 16시간 동안 교반한 다음, 다시 온도를 60℃로 올리고, 4시간 동안 교반하였다. 용매를 제거한 후; 잔류물을 CH2Cl2 (100 mL)와 물 (100 mL) 사이에 분배하였다. 수성 층을 분리하고, CH2Cl2 (2 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 9:1 CH2Cl2/MeOH)에 의해 정제하여 화합물 177 (1.48 g, 43%)을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure 112015068036148-pct00190
화합물 178 및 179의 제조;
MeOH (10 mL) 중 화합물 177 (1.38 g, 6.33 mmol) 및 트리올 165 (2.03 g, 7.59 mmol)의 용액에 AcOH (0.6 mL, 9.49 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. NaCNBH3 (800 mg, 12.7 mmol)을 첨가한 후, 용액을 실온에서 16시간 동안 계속 교반하였다. 추가의 화합물 165 (2.55 g, 9.49 mmol), AcOH (0.80 mL, 12.7 mmol) 및 NaCNBH3 (1.19 g, 18.9 mmol)을 첨가하고, 용액을 실온에서 16시간 동안 계속 교반하였다. 추가의 화합물 165 (2.55 g, 9.49 mmol), AcOH (0.80 mL, 12.7 mmol) 및 NaCNBH3 (1.19 g, 18.9 mmol)을 첨가하고, 용액을 실온에서 16시간 동안 계속 교반하였다. 용매를 제거한 후, 잔류물을 포화 NaHCO3으로 중화시키고, 잔류물을 CH2Cl2 (10 mL)와 물 (10 mL) 사이에 분배하였다. 수성 층을 분리하고, CH2Cl2 (2 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 9:1 CH2Cl2/MeOH, 80:18:2 CHCl3/MeOH/NH4OH)에 의해 정제하여 화합물 179 (2.28 g, 51%)를 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112015068036148-pct00191
178/179의 혼합물 (900 mg)을 단리시키고, 또한 후속 단계 (SG-GHC-G-106)에 직접 사용하였다.
화합물 44의 제조;
EtOH (50 mL) 및 AcOH (10 mL)의 혼합물 중 화합물 179 (2.26 g, 3.11 mmol) 및 10% Pd/C (100 mg)의 현탁액을 아르곤으로 10분 동안 탈기한 다음, 수소 분위기 (풍선, 1atm) 하에 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, MeOH로 세척하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 44 (1.90 g, 80%)를 갈색 고체로서 수득하였다.
Figure 112015068036148-pct00192
중간체 49의 제조
<반응식 33>
Figure 112015068036148-pct00193
화합물 180의 제조;
MeOH (20 mL) 및 물 (10 mL)의 혼합물 중 178 (900 mg, 혼합물, 대략 2.0 mmol)의 용액에 0℃에서 NaHCO3 (672 mg, 4.0 mmol)을 채우고, 10분 동안 교반하였다. (Boc)2O (524 mg, 2.40 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 동일한 온도에서 1시간 동안 교반하고, 실온이 되도록 하고, 추가로 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 CH2Cl2 (100 mL) 중에 용해시키고, 용액을 물 (100 mL) 및 염수 (50 mL)로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 9:1 CH2Cl2/MeOH, 8:2 CHCl3/MeOH)에 의해 정제하여 화합물 180 (780 mg, 64%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112015068036148-pct00194
화합물 49의 제조;
EtOH (10 mL) 및 AcOH (2.0 mL)의 혼합물 중 화합물 180 (780 mg, 1.36 mmol) 및 10% Pd/C (50 mg)의 현탁액을 시린지를 사용하여 아르곤으로 10분 동안 버블링함으로써 탈기한 다음, 실온에서 수소 분위기 (풍선, 1atm) 하에 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 Na2CO3으로 중화시키고, 셀라이트를 통해 여과하고, MeOH로 세척하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 49 (625 g, 84%)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112015068036148-pct00195
중간체 54의 제조
<반응식 34>
Figure 112015068036148-pct00196
화합물 182의 제조;
무수 THF (40 mL) 중 화합물 181 (1.60 g, 16.00 mmol)의 용액에 9-BBN (THF 중 0.5 M, 80 mL, 40.0 mmol)을 아르곤 하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 화합물 172 (3.17 g, 12.8 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (561 mg, 0.80 mmol), 및 1 N 수성 NaOH (24 mL)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 추가로 1시간 동안 교반하였다. 용매를 제거한 후; 잔류물을 EtOAc (100 mL)와 물 (100 mL) 사이에 분배하였다. 수성 층을 분리하고, EtOAc (2 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 4:1 헥산/EtOAc)에 의해 정제하여 화합물 182 (1.20 g, 34%)를 갈색 고체로서 수득하였다.
Figure 112015068036148-pct00197
화합물 183의 제조
무수 CH2Cl2 (20 mL) 중 화합물 182 (1.20 g, 5.38 mmol)의 용액에 아르곤 하에 0℃에서 Et3N (7.32 mL, 53.8 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 동일한 온도에서 5분 동안 교반한 후, 메실 클로라이드 (0.62 mL, 8.07 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 추가로 2시간 동안 교반하였다. 용매를 제거한 후; 잔류물을 CH2Cl2 (50 mL)와 물 (50 mL) 사이에 분배하였다. 수성 층을 분리하고, CH2Cl2 (2 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물 183 (3.00 g, 조 물질)을 직접 후속 단계에 사용하였다.
화합물 184의 제조;
메탄올 중 7 N NH3 (30.0 mL) 중 화합물 183 (3.00 g, 5.38 mmol, 조 물질)의 용액을 밀봉 튜브 중에서 60℃에서 2시간 동안 가열하였다. 용매를 제거한 후; 잔류물을 CH2Cl2 (100 mL)와 물 (100 mL) 사이에 분배하였다. 수성 층을 분리하고, CH2Cl2 (2 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔)에 의해 정제하여 화합물 184 (390 mg, 33%, 2 단계에 걸침)를 황색 오일로서 수득하였다.
Figure 112015068036148-pct00198
화합물 185의 제조;
MeOH (30 mL) 중 화합물 184 (620 mg, 2.79 mmol) 및 트리올165 (938 mg, 3.49 mmol)의 용액에 AcOH (1.16 mL, 27.8 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. NaCNBH3 (526 mg, 8.37 mmol)을 첨가한 후, 용액을 실온에서 16시간 동안 계속 교반하였다. 추가의 화합물 165 (0.3 당량), AcOH (10 당량) 및 NaCNBH3 (1.0 당량)을 16시간에 걸쳐 첨가하였다. 이어서, 헥산알 163 (0.96 mL, 8.37 mmol), AcOH (1.00 mL) 및 NaCNBH3 (526 mg, 8.37 mmol)을 첨가하였다. 용액을 실온에서 2시간 동안 추가로 교반하였다. 용매를 제거한 후, 잔류물을 포화 NaHCO3으로 중화시키고, 잔류물을 EtOAc (100 mL)와 물 (100 mL) 사이에 분배하였다. 수성 층을 분리하고, CH2Cl2 (2 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 9:1 CH2Cl2/MeOH, 80:18:2 CHCl3/MeOH/NH4OH)에 의해 정제하여 화합물 185 (950 g, 61%)를 회백색 오일로서 수득하였다.
Figure 112015068036148-pct00199
화합물 54의 제조;
EtOH (100 mL) 중 화합물 185 (950 g, 1.70 mmol) 및 10% Pd/C (300 mg)의 현탁액을 아르곤으로 10분 동안 탈기한 다음, 수소 분위기 (풍선, 1atm) 하에 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, MeOH로 세척하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 54 (790 mg, 88%)를 황색 오일로서 수득하였다.
Figure 112015068036148-pct00200
본 발명의 화합물을 특성화하기 위해 여러 검정을 사용할 수 있다. 대표적인 검정이 하기에 논의된다.
나트륨 채널 차단 활성 및 가역성의 시험관내 측정
본 발명의 화합물의 작용 및/또는 효력의 메카니즘을 평가하는데 사용된 한 검정은 유싱(Ussing) 챔버 내에 장착된 기도 상피 단층을 사용하여 단락 전류 (ISC) 하에 측정된 기도 상피 나트륨 전류의 관강내 약물 억제의 결정을 포함한다. 새로이 절개한 인간, 개, 양 또는 설치류 기도로부터 수득한 세포를 다공성 0.4 마이크로미터 스냅웰(Snapwell)™ 삽입물 (코스타(CoStar))에 시딩하고, 호르몬 한정 배지에서 공기-액체 계면 (ALI) 조건에서 배양하고, 및 유싱 챔버 내에서 크렙스 비카르보네이트 링거(Krebs Bicarbonate Ringer) (KBR)에 잠겨있는 있는 동안 나트륨 수송 활성 (ISC)을 검정하였다. 모든 시험 약물 첨가는 반-로그 용량 첨가 프로토콜 (1 x 10-11 M → 3 x 10-5 M)에 의한 내강 조에 대한 것이며, ISC (억제)에서의 누적 변화를 기록하였다. 모든 약물을 1 x 10-2 M의 농도에서의 원액으로서 디메틸 술폭시드 중에서 제조하고, -20℃에서 보관하였다. 전형적으로 8개의 표본을 병행하여 실행하고; 실행당 2개의 표본을 양성 대조군으로서 아밀로리드 및/또는 벤자밀에 혼입하였다. 최대 농도 (5 x 10-5 M)를 투여한 후에, 내강 조를 새로운 약물-무함유 KBR 용액으로 3회 교환하고, 각 세척 후 지속기간 중 대략 5분 동안 생성된 ISC를 측정하였다. 가역성은 세번째 세척 후 나트륨 전류에 대한 기준선 값으로 회귀하는 퍼센트로서 정의하였다. 컴퓨터 인터페이스를 통해 전압 클램프로부터 모든 데이터를 수집하여 오프-라인에서 분석하였다.
모든 화합물에 대한 용량-효과 관계를 고려하고, 프리즘 3.0 프로그램에 의해 분석하였다. IC50 값, 최대 유효 농도 및 가역성을 계산하고, 양성 대조군으로서 아밀로리드 및 벤자밀과 비교하였다. 개 기도로부터 새로이 절개한 세포에서 아밀로리드와 비교한 대표적인 화합물의 나트륨 채널 차단 활성의 효력을 하기 표 1에 제시하였다.
<표 1> 개 기관지 상피 세포에서의 화합물 (Ia)에 의한 단락 전류의 억제 (IC50 nM)
Figure 112015068036148-pct00201
검정 2. 양에서의 점액섬모 클리어런스 (MCC) 연구
MCC에서의 변화를 측정하기 위해 가장 흔하게 사용되는 동물 모델은 양 모델이다. 점액섬모 클리어런스 (MCC)를 증진시키기 위한 화합물의 효과는 본원에 참조로 포함되는 문헌 [Sabater et al., Journal of Applied Physiology, 1999, pp. 2191-2196]에 기재된 생체내 모델을 사용하여 측정할 수 있다.
이들 연구에서, 성체 양을 구속하고, 기관내 관을 사용하여 비강에 삽관하였다. 에어로졸화된 시험 물품을 양에게 10-15분에 걸쳐 투여하였다. 이어서, 방사성표지된 99mTc-황 콜로이드 (TSC, 3.1 mg/mL; 대략 20 mCi 함유)를 시험 물품 후 명시된 시간 4 또는 8시간에서 투여하였다. 방사성표지된 에어로졸을 기관내 관을 통해 약 5분 동안 투여하였다. 이어서, 양에게서 관을 제거하고, 폐에서의 총 방사성 계수를 1-시간 관찰 기간 동안 5분마다 측정하였다. 폐로부터의 방사성표지 클리어런스의 속도는 동물에서의 MCC 속도의 대표값이다. 이러한 시스템의 이점은 인간의 폐 환경을 면밀하게 시뮬레이션하는 것이다. 상기 모델은 또한 시험 기간에 걸쳐 혈장 및 요 샘플링을 통해 동시 PK/PD 정보를 수집하도록 한다. MCC 측정 중에 기도 표면에 대한 약물 농도를 측정하는 여러 기술이 또한 존재한다. 이는 기관지경검사를 통해 ASL을 수득하는 여과지 방법 또는 호기 응축물의 수집을 포함한다.
상기 기재된 양 모델을 사용하여 MCC에 대한 에어로졸-전달된 시험 작용제의 생체내 효과 (효능/지속성)을 평가하였다. 4 mL의 시험 작용제 또는 HS와 조합된 시험 작용제로 구성된 처리물을 시험하였다. HS를 시험 작용제와 조합한 경우에 증진된 MCC를 결정하기 위해, 시험 작용제 투여 후 HS를 즉시 투여하였다. 레인드롭(Raindrop) 네뷸라이저를 사용하여 분당 8 리터의 유량에서 시험 용액을 에어로졸화하고, 솔레노이드 밸브 및 압축 공기 (20 psi)의 공급원으로 이루어진 선량측정 시스템에 연결하였다. 레인드롭 네뷸라이저를 사용한 에어로졸 투여 후 양 폐에서의 부착된 약물의 용량은 용량의 8-15%인 것으로 추정되었다. 레인드롭 네뷸라이저를 사용하여, 방사선표지된 TSC는 약물 치료 4 또는 8시간 후 대략 3분에 걸쳐 투여하여 효능/지속성을 평가하였다. 감마 카메라를 사용하여 1시간 동안 5분 간격으로 우측 폐의 중심 부위에서 방사성 계수를 측정하였다. 분석의 3가지 방법, 즉 1) 선형 회귀를 사용하여 피팅한 최초 30분에 걸친 클리어런스의 초기 속도 (기울기), 2) 1시간에 걸쳐 시간에 따른 % 클리어런스에 대한 곡선하 면적, 및 3) 1시간 이내에 수득된 최대 클리어런스를 이용하였다.
0.24 nmol/kg (3μM)에서의 화합물 33의 효과를 시험하고, 투여-후 4시간에서의 양 MCC에 대해 비히클 (4 mL 멸균 H2O)과 비교하였다 (도 1). 효과의 분석을 표 A에 제시하였다. 화합물 33은 비히클 대조군과 비교하여 MCC를 증진시켰다.
<표 A> 화합물 33 또는 비히클의 투여-후 4시간에서의 양에서의 MCC
Figure 112015068036148-pct00202
도 2 및 3과 함께 표 B 및 C는 본 발명의 다른 화합물이 비히클과 비교하여 MCC를 유사하게 증진시키는 것을 입증하였다 (예를 들어, 화합물 123 및 48 참조).
<표 B> 화합물 123 또는 비히클의 투여-후 4시간에서의 양에서의 MCC
Figure 112015068036148-pct00203
<표 C> 화합물 48 또는 비히클의 투여-후 4시간에서의 양에서의 MCC
Figure 112015068036148-pct00204
본 발명의 화합물이 작용의 지속시간을 증진시키는지 여부를 결정하기 위해, 이들을 투여 후 8시간에서 시험하였다. 도 4 및 5와 함께 표 D 및 E는 비히클에 비해 화합물 33 및 152의 경우에 MCC의 개선된 지속시간 작용을 명백하게 제시하였다.
<표 D> 화합물 33 또는 비히클의 투여-후 8시간에서의 양에서의 MCC
Figure 112015068036148-pct00205
<표 E> 화합물 152 또는 비히클의 투여-후 8시간에서의 양에서의 MCC
Figure 112015068036148-pct00206
HS가 화합물 33의 MCC 효과를 증가시키는지 여부를 결정하기 위해, 화합물 33 0.24 nmol/kg의 투여 직후에 7% HS를 투여하고, MCC를 조합 투여 후 8시간 평가하였다 (도 6). HS는 도 6에서 제시된 바와 같이 MCC에 대한 화합물 33의 효과를 증가시켰다.
검정 3. 인간 기도 상피에 의한 기도 표면 액체 약물 (ASL) 클리어런스 및 대사
정단 표면 및 기도 상피 대사로부터의 33의 소멸을 인간 기관지 상피 (HBE) 세포에서 평가하였다 (표 3). 이러한 실험에서, ENaC 차단제의 25 μM 용액 25 μL를 공기/액체 계면에서 성장한 HBE 세포의 정단 표면에 첨가하였으며, 정단 및 기저측 구획에서의 약물 및 대사물 농도를 UPLC에 의해 2시간에 걸쳐 측정하였다.
<표 G> 화합물 33의 정단 소멸 및 대사
Figure 112015068036148-pct00207
값은 평균 ± SD를 나타냄
비교 실시예
화학식 I의 본 발명의 화합물은 공지된 나트륨 채널 차단제, 예컨대 아밀로리드 및 제3 세대 화합물, 예컨대 하기 기재된 바와 같은 비교 실시예 1과 비교하여, 보다 강력하고/거나 점막 표면, 특히 기도 표면으로부터 덜 급속하게 흡수되었다. 따라서, 화학식 I의 화합물은 표 G에서 제시된 데이터에 의해 입증되는 바와 같이 이러한 공지된 화합물과 비교하여 점막 표면에서 보다 긴 반감기를 가졌다. 정단 표면 및 기도 상피 대사로부터의 화합물 33의 소멸을 HBE에서 평가하고, 비교 실시예 1과 비교하였다 (표 H). 이러한 실험에서, ENaC 차단제의 25 μM 용액 25 μL를 공기/액체 계면에서 성장한 HBE 세포의 정단 표면에 첨가하였으며, 정단 및 기저측 구획에서의 약물 농도를 UPLC에 의해 2시간에 걸쳐 측정하였다. 정단 표면에서의 상기 본 발명의 화합물의 2시간 인큐베이션 후 (37℃), 화합물 33은 정단측에서 거의 대사되지 않았다. 대조적으로, 대부분의 비교 실시예 1은 정단측으로부터 제거되었으며, 여기서 83%가 하기 구조의 활성이 더 적은 카르복실산, (S)-2-아미노-3-(4-(4-(3-(3,5-디아미노-6-클로로피라진-2-카르보닐)구아니디노)부틸) 페녹시)프로판산으로 대사되었다.
Figure 112015068036148-pct00208
<표 H> HBE에서의 화합물 33 대 비교 실시예 1의 정단 소멸 및 대사
Figure 112015068036148-pct00209
값은 평균 ± SD를 나타냄
하기 비교 실시예 1은 유용한 의약 특성을 갖는 나트륨 채널 차단제로서 WO 2003/070182 (미국 특허 번호 6,858,615; 7,186,833; 7,189,719; 7,192,960; 및 7,332,496)의 개시내용에 청구되거나, 기재되거나, 또는 그 내에 있으며, 그 내에 기재된 방법 및 관련 기술분야에 공지된 다른 것에 의해 제조할 수 있다.
비교 실시예 1.
Figure 112015068036148-pct00210
(S)-3,5-디아미노-6-클로로-N-(N-(4-(4-(2,3-디아미노-3-옥소프로폭시)페닐)부틸)카르밤이미도일)피라진-2-카르복스아미드
비교 실시예 1의 화합물은 US 2005/0080093의 페이지 15에서 및 WO 2008/031048의 페이지 90에서 화합물 2로서, 및 WO 2008/031028의 페이지 42-43에서 화합물 2로서 확인할 수 있다. 낭성 섬유증 및 C.O.P.D를 치료하는데 유용한 활성을 갖기 위해, 화합물은, 결국 복수의 투여 시 고칼륨혈증, 심각하고 위험한 상태를 초래할 혈장 칼륨을 상승시키지 않는 용량에서 점액섬모 클리어런스 (MCC)의 증진을 발생시키는 특성을 가져야 한다. 따라서, 이는 신장에 의해 상당하게 분비될 경우 혈장 칼륨을 상승시키는 것으로 공지되어 있는 이러한 부류의 화합물에서 방지되어야 한다. 이러한 잠재성을 평가하기 위해, 생체내 MCC 활성을 가지며 유용한 용량에서 혈장 칼륨의 상승을 야기하지 않는 것이 유익하였다. 이를 평가하기 위한 하나의 모델은 하기 기재된 양 MCC 모델이었다.
표 I 및 도 7로부터 확인할 수 있는 바와 같이, 양 MCC 모델에서 비교 실시예 1에 대한 ED50은 세가지의 상이한 측정 (기울기, AUC 및 최대 클리어런스)을 사용하여 대략 240 nmol/kg (3mM)이었다. 임상적 활성 용량인 이 용량에서, 비교 실시예 1은 반복 투여 시 고칼륨혈증을 초래하는 혈장 칼륨의 증가를 야기하였다 (도 8). 따라서, 비교 실시예 1은 인간 사용에 불가한 반면, 화합물 (Ia)는 이러한 모델에서 1000보다 큰 이익 대 위험 비로 안전하고 효과적인 MCC를 제공하였다.
<표 I> 비히클, 비교 실시예 1 또는 화합물 33의 투여-후 4시간에서의 양에서의 MCC
Figure 112015068036148-pct00211
도 1은 상기 MCC 모델에서 기재된 바와 같이 화합물 33 및 비교 실시예 1에 의해 시간에 따른 백분율 점액 클리어런스를 도시하였다. 비교 실시예 1을 사용하여 확인된 것보다 1000-배 더 낮은 용량에서의 화합물 33에 의해 훨씬 더 높은 백분율 점액 클리어런스가 제공되었다. 따라서, 화합물 33은 칼륨 상승이 없는 임상 관련 용량 범위에서 최대 효과를 제공하였다.
도 10은 MCC 연구에서 비교 실시예 1을 투여받은 양의 혈장에서 확인된 효과적인 용량에서의 혈장 칼륨 수준의 유의한 증가를 도시하였다. 화합물 33은 양 MCC에서 24nmol/kg (ED50 용량 1000배)만큼 높은 용량에서 혈장 K의 상승 없이 비교 실시예 1보다 1000배 초과로 더 강력한 반면, 비교 실시예 1은 3mM의 대략적인 ED50 용량에서 혈장 K의 상승을 가졌다 (도 7 및 8). 이는, 다시, 비교 실시예 1보다 1,000배 초과로 더 높은 신장 안전성의 치료 지수와 함께, 표 J에서 확인된 바와 같이 화합물 33의 고유하고 예상치 못한 효력 및 안전성 이점을 입증하였다.
<표 J> 치료 비 (이익/위험)
Figure 112015068036148-pct00212
본 발명의 다른 화합물은 도 11, 12, 13 및 14에서 예시된 바와 같이 공지된 화합물에 비해 유사한 안전성 및 효능 이점을 갖는다.

Claims (49)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    <화학식 I>
    Figure 112020107567721-pct00213

    상기 식에서:
    Ar은
    Figure 112020107567721-pct00214

    로부터 선택되고:
    n은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 및 6으로부터 선택된 정수이고;
    R1은 수소, C1-C8 알킬, 및 3 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 폴리히드록실화 알킬 기로부터 선택되고;
    R2는 수소 또는 3 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 폴리히드록실화 알킬 기이고;
    R3 및 R4는 각각, 독립적으로, 수소 또는 C1-C3 알킬이다.
  2. 제1항에 있어서, 하기 화학식을 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure 112015068036148-pct00215
  3. 제1항에 있어서, 하기 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure 112015068036148-pct00216
  4. 제1항에 있어서, 하기 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    <화학식 II>
    Figure 112020107567721-pct00217

    상기 식에서:
    n은 1, 2, 3, 4, 5, 및 6으로부터 선택된 정수이고;
    R1은 수소, C1-C8 알킬, 및 3 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 폴리히드록실화 알킬 기로부터 선택되고;
    R2는 수소 또는 3 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 폴리히드록실화 알킬 기이고;
    R3 및 R4는 각각, 독립적으로, 수소 또는 C1-C3 알킬이다.
  5. 제4항에 있어서, 하기 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물.
    Figure 112021039915330-pct00239

    Figure 112021039915330-pct00251
  6. 제1항에 있어서, 하기 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    <화학식 III>
    Figure 112020107567721-pct00220

    상기 식에서:
    n은 1, 2, 3, 4, 5, 및 6으로부터 선택된 정수이고;
    R1은 수소, C1-C8 알킬, 및 3 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 폴리히드록실화 알킬 기로부터 선택되고;
    R2는 수소 또는 3 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 폴리히드록실화 알킬 기이고;
    R3 및 R4는 각각, 독립적으로, 수소 또는 C1-C3 알킬이다.
  7. 제6항에 있어서, 하기 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물.
    Figure 112021039915330-pct00252
  8. 제1항에 있어서, 하기 화학식 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    <화학식 IV>
    Figure 112020107567721-pct00222

    상기 식에서:
    n은 1, 2, 3, 4, 5, 및 6으로부터 선택된 정수이고;
    R1은 수소, C1-C8 알킬, 및 3 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 폴리히드록실화 알킬 기로부터 선택되고;
    R2는 수소 또는 3 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 폴리히드록실화 알킬 기이고;
    R3 및 R4는 각각, 독립적으로, 수소 또는 C1-C3 알킬이다.
  9. 제8항에 있어서, 하기 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물.
    Figure 112021039915330-pct00242
  10. 제1항에 있어서, R1 및 R2가 독립적으로 폴리히드록실화 알킬 기인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  11. 제10항에 있어서, R1 및 R2가 독립적으로 하기의 화학식인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure 112020107567721-pct00249
  12. 제11항에 있어서, R1 및 R2가 하기의 화학식인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure 112020107567721-pct00250
  13. 제1항에 있어서, n이 1인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  14. 제1항에 있어서, n이 4인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  15. 제1항에 있어서, R3 및 R4가 수소인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  16. 하기 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물.
    Figure 112021039915330-pct00245

    Figure 112021039915330-pct00246

    Figure 112021039915330-pct00247

    Figure 112021039915330-pct00248
  17. (i) 가역적 또는 비가역적 기도 폐쇄, 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 천식, 기관지확장증, 급성 기관지염, 만성 기관지염, 바이러스후 기침, 낭성 섬유증, 기종, 폐렴, 범세기관지염, 이식-연관 세기관지염, 또는 인공호흡기-연관 기관기관지염의 군으로부터 선택된 질환을 치료하거나 또는 인공호흡기-연관 폐렴을 예방하거나; 또는
    (ii) 구강 건조 (구강건조증), 피부 건조, 질 건조증, 부비동염, 비부비동염, 비강 탈수, 안구 건조, 쇼그렌병, 중이염, 원발성 섬모 이상운동증, 원위 장 폐쇄 증후군, 식도염, 변비, 또는 만성 게실염을 치료하거나, 안구 또는 각막 수화를 촉진하기 위한,
    제약 유효량의 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물.
  18. 제17항에 있어서, 조성물이 흡입을 위한 용액인 제약 조성물.
  19. 제17항에 있어서, 조성물이 네뷸라이저에 의한 에어로졸화 및 투여를 위한 용액인 제약 조성물.
  20. 제17항에 있어서, 계량 용량 흡입기에 의한 투여를 위한 용액인 제약 조성물.
  21. 제17항에 있어서, 건조 분말 흡입기에 의한 투여를 위한 건조 분말인 제약 조성물.
  22. 제17항에 있어서, 항염증제, 항콜린제, β-효능제, CFTR 조절제, P2Y2 수용체 효능제, 퍼옥시솜 증식자-활성화 수용체 효능제, 키나제 억제제, 항감염제 및 항히스타민제로부터 선택된 치료 활성제를 추가로 포함하는 제약 조성물.
  23. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 의약으로서 사용하기 위한 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  24. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 인간에서 나트륨 채널을 차단하기 위한 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  25. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 인간에서 점막 표면의 수화를 촉진하거나, 점액섬모 클리어런스를 개선하거나, 또는 점막 방어를 회복시키기 위한 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  26. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 치료 또는 예방을 필요로 하는 인간에서 가역적 또는 비가역적 기도 폐쇄와 연관된 질환, 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 천식, 기관지확장증, 급성 기관지염, 만성 기관지염, 바이러스후 기침, 낭성 섬유증, 기종, 폐렴, 범세기관지염, 이식-연관 세기관지염, 또는 인공호흡기-연관 기관기관지염을 치료하거나 또는 인공호흡기-연관 폐렴을 예방하는데 사용하기 위한 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  27. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 치료 또는 촉진을 필요로 하는 인간에서 구강 건조 (구강건조증), 피부 건조, 질 건조증, 부비동염, 비부비동염, 비강 탈수, 안구 건조, 쇼그렌병, 중이염, 원발성 섬모 이상운동증, 원위 장 폐쇄 증후군, 식도염, 변비, 또는 만성 게실염을 치료하거나, 안구 또는 각막 수화를 촉진하는데 사용하기 위한 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  28. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 치료를 필요로 하는 인간에서 낭성 섬유증을 치료하는데 사용하기 위한 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  29. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 치료를 필요로 하는 인간에서 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD)을 치료하는데 사용하기 위한 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  30. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 치료를 필요로 하는 인간에서 기관지확장증을 치료하는데 사용하기 위한 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  31. 제30항에 있어서, 기관지확장증은 낭성 섬유증 이외의 상태로 인한 기관지확장증인 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  32. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 치료를 필요로 하는 인간에서 원발성 섬모 이상운동증을 치료하는데 사용하기 위한 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  33. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 치료를 필요로 하는 인간에서 건조 산소를 투여하는 것에 의해 야기되는 비강 탈수를 치료하는데 사용하기 위한 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  34. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 예방, 완화 및/또는 치료를 필요로 하는 인간에서 방사성핵종을 함유하는 호흡가능한 에어로졸로 인한 기도 및/또는 다른 신체 기관에 대한 결정적 건강 영향을 예방, 완화 및/또는 치료하는데 사용하기 위한 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  35. 가역적 또는 비가역적 기도 폐쇄와 연관된 질환, 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 천식, 기관지확장증, 급성 기관지염, 만성 기관지염, 바이러스후 기침, 낭성 섬유증, 기종, 폐렴, 범세기관지염, 이식-연관 세기관지염, 또는 인공호흡기-연관 기관기관지염을 치료하거나 또는 인공호흡기-연관 폐렴을 예방하기 위한 의약의 제조에서 사용하기 위한, 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물.
  36. 구강 건조 (구강건조증), 피부 건조, 질 건조증, 부비동염, 비부비동염, 비강 탈수, 안구 건조, 쇼그렌병, 중이염, 원발성 섬모 이상운동증, 원위 장 폐쇄 증후군, 식도염, 변비, 또는 만성 게실염의 치료하거나, 안구 또는 각막 수화의 촉진하기 위한 의약의 제조에서 사용하기 위한, 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물.
  37. 낭성 섬유증을 치료하기 위한 의약의 제조에서 사용하기 위한, 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물.
  38. 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD)을 치료하기 위한 의약의 제조에서 사용하기 위한, 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물.
  39. 기관지확장증을 치료하기 위한 의약의 제조에서 사용하기 위한, 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물.
  40. 제39항에 있어서, 기관지확장증이 낭성 섬유증 이외의 상태로 인한 기관지확장증인 것인 제약 조성물.
  41. 원발성 섬모 이상운동증을 치료하기 위한 의약의 제조에서 사용하기 위한, 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물.
  42. 건조 산소를 투여하는 것에 의해 야기되는 비강 탈수를 치료하기 위한 의약의 제조에서 사용하기 위한, 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물.
  43. 제17항에 있어서, 조성물이 삼투물질을 추가로 포함하는 제약 조성물.
  44. 제43항에 있어서, 삼투물질이 고장성 염수인 제약 조성물.
  45. 제43항에 있어서, 삼투물질이 만니톨인 제약 조성물.
  46. 삭제
  47. 삭제
  48. 삭제
  49. 삭제
KR1020157018919A 2012-12-17 2013-12-13 불충분한 점막 수화에 의해 유발되는 질환의 치료에 유용한 클로로-피라진 카르복스아미드 유도체 KR102258469B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201261738248P 2012-12-17 2012-12-17
US61/738,248 2012-12-17
PCT/US2013/075108 WO2014099676A1 (en) 2012-12-17 2013-12-13 Chloro-pyrazine carboxamide derivatives useful for the treatment of diseases favoured by insufficient mucosal hydration

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20150095871A KR20150095871A (ko) 2015-08-21
KR102258469B1 true KR102258469B1 (ko) 2021-05-31

Family

ID=49883318

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020157018919A KR102258469B1 (ko) 2012-12-17 2013-12-13 불충분한 점막 수화에 의해 유발되는 질환의 치료에 유용한 클로로-피라진 카르복스아미드 유도체

Country Status (34)

Country Link
US (3) US9593084B2 (ko)
EP (2) EP3150585A1 (ko)
JP (2) JP6392242B2 (ko)
KR (1) KR102258469B1 (ko)
CN (2) CN105073717B (ko)
AP (1) AP2015008556A0 (ko)
AU (2) AU2013363218B2 (ko)
BR (1) BR112015014349A2 (ko)
CA (1) CA2895512C (ko)
CL (1) CL2015001696A1 (ko)
CY (1) CY1118678T1 (ko)
DK (1) DK2931713T3 (ko)
EC (1) ECSP15025947A (ko)
ES (1) ES2619954T3 (ko)
GE (1) GEP20186903B (ko)
HK (1) HK1215702A1 (ko)
HR (1) HRP20170060T1 (ko)
HU (1) HUE032891T2 (ko)
IL (2) IL239452B (ko)
LT (1) LT2931713T (ko)
MX (1) MX2015007796A (ko)
PE (1) PE20151054A1 (ko)
PH (1) PH12015501363B1 (ko)
PL (1) PL2931713T3 (ko)
PT (1) PT2931713T (ko)
RS (1) RS55618B1 (ko)
RU (1) RU2015129065A (ko)
SA (1) SA515360611B1 (ko)
SG (2) SG11201504799QA (ko)
SI (1) SI2931713T1 (ko)
SM (1) SMT201700107B (ko)
UA (1) UA120343C2 (ko)
WO (1) WO2014099676A1 (ko)
ZA (1) ZA201504559B (ko)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6858615B2 (en) 2002-02-19 2005-02-22 Parion Sciences, Inc. Phenyl guanidine sodium channel blockers
AR086745A1 (es) 2011-06-27 2014-01-22 Parion Sciences Inc 3,5-diamino-6-cloro-n-(n-(4-(4-(2-(hexil(2,3,4,5,6-pentahidroxihexil)amino)etoxi)fenil)butil)carbamimidoil)pirazina-2-carboxamida
CA2839709C (en) 2011-06-27 2020-01-14 Parion Sciences, Inc. A chemically and metabolically stable dipeptide possessing potent sodium channel blocker activity
PT2855435T (pt) 2012-05-29 2018-07-03 Parion Sciences Inc Aminoamidas do tipo dendrímeros possuindo atividade bloqueadora de canais de sódio para o tratamento do olho seco e outras doenças das mucosas
KR20150095870A (ko) 2012-12-17 2015-08-21 패리온 사이언스 인코퍼레이티드 3,5-디아미노-6-클로로-n-(n-(4-페닐부틸)카르밤이미도일)피라진-2-카르복스아미드 화합물
EP3150585A1 (en) 2012-12-17 2017-04-05 Parion Sciences, Inc. Chloro-pyrazine carboxamide derivatives with epithelial sodium channel blocking activity
US9346753B2 (en) 2013-08-23 2016-05-24 Parion Sciences, Inc. Dithiol mucolytic agents
US9102633B2 (en) 2013-12-13 2015-08-11 Parion Sciences, Inc. Arylalkyl- and aryloxyalkyl-substituted epithelial sodium channel blocking compounds
UY36034A (es) 2014-03-18 2015-09-30 Astrazeneca Ab Derivados de 3,5-diamino-6-cloro-pirazina-2-carboxamida y sales farmaceuticamente aceptables de estos
CN114539167A (zh) 2014-05-29 2022-05-27 盐野义制药株式会社 炔基酮衍生物的制造方法
US20150376145A1 (en) 2014-06-30 2015-12-31 Parion Sciences, Inc. Stable sodium channel blockers
CN104402791B (zh) * 2014-12-15 2017-02-01 河南师范大学 一种奈拉西坦的制备方法
SG11201705790SA (en) 2015-01-30 2017-08-30 Parion Sciences Inc Novel monothiol mucolytic agents
AU2016255851A1 (en) 2015-04-30 2017-12-14 Parion Sciences, Inc. Novel prodrugs of dithiol mucolytic agents
CA3022188A1 (en) * 2016-05-12 2017-11-16 Research Triangle Institute Vinylogous phenethylamines as neurotransmitter releasers
GB201610854D0 (en) 2016-06-21 2016-08-03 Entpr Therapeutics Ltd Compounds
GB201619694D0 (en) 2016-11-22 2017-01-04 Entpr Therapeutics Ltd Compounds
GB201717051D0 (en) 2017-10-17 2017-11-29 Enterprise Therapeutics Ltd Compounds
EP3858328A1 (en) * 2020-01-31 2021-08-04 MetrioPharm AG Use of 5-amino-2,3-dihydro-1,4-phthalazinedione in the inhalatory treatment of inflammatory pulmonary diseases

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009139948A1 (en) 2008-02-26 2009-11-19 Johnson Michael R Poly aromatic sodium channel blockers

Family Cites Families (413)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1145934A (fr) 1956-03-22 1957-10-30 Nec Perfectionnements à l'éclairage des plaques transparentes par lumière frisante
US3268406A (en) 1961-10-12 1966-08-23 Merck & Co Inc Compositions and method of using (3-amino-pyrazinoyl) guanidines
US3316266A (en) 1964-03-31 1967-04-25 Merck & Co Inc 3-aminopyrazinoic acid derivatives and process for their preparation
NL6409714A (ko) 1962-10-30 1965-10-01
NL299931A (ko) 1962-10-30
NL299929A (ko) 1962-10-30
DK109779C (da) 1962-10-30 1968-07-01 Merck & Co Inc Fremgangsmåde til fremstilling af 3-aminopyrazinamidoguanidinforbindelser eller syreadditionssalte heraf.
NL6409716A (ko) 1962-10-30 1965-10-01
US3274191A (en) 1963-11-15 1966-09-20 Merck & Co Inc N-(3-aminopyrazinoyl) benzamidines and process for preparing
US3240780A (en) 1963-12-23 1966-03-15 Merck & Co Inc Amino-pyrazinoyl guanidines
DE1245967B (de) 1964-03-31 1967-08-03 Merck &. Co., Inc., Rahway, N.J. (V. St. A.) Verfahren zur Herstellung von S.S-Diamino-o-chlor-pyrazincarbonsäurealkylestern
NL6501301A (ko) 1964-04-03 1965-10-04
US3249610A (en) 1964-09-08 1966-05-03 Merck & Co Inc Synthesis of 3-amino, 5-chloro, 6-substituted-pyrazinoates
DE1281818B (de) 1965-07-17 1968-10-31 Rheinische Kalksteinwerke Verfahren zum gleichzeitigen Mahlen mehrerer Rohstoffe unterschiedlicher Mahlbarkeit
US3318813A (en) 1965-08-16 1967-05-09 Dow Chemical Co Poly-alkylstyrene viscosity index improver
US3274192A (en) 1965-10-04 1966-09-20 Merck & Co Inc Derivatives of pyrazine and a method for their preparation
US3341540A (en) 1965-10-04 1967-09-12 Merck & Co Inc 3-amino-6-halopyrazinonitriles and their syntheses
US3361748A (en) 1965-11-22 1968-01-02 Merck & Co Inc Process for the preparation of pteridinones
US3305552A (en) 1965-11-22 1967-02-21 Merck & Co Inc 3-aminopyrazinoic acids and process for their preparation
US3361306A (en) 1966-03-31 1968-01-02 Merck & Co Inc Aerosol unit dispensing uniform amounts of a medically active ingredient
NL6707564A (ko) 1966-08-25 1968-02-26
FR1525670A (fr) 1966-08-25 1968-05-17 Merck & Co Inc Procédé de fabrication de guanidines substituées
FR1525671A (fr) 1966-08-25 1968-05-17 Merck & Co Inc Procédé de préparation de (3, 5 - diamino - 6 - halogéno - pyrazinoyl) - guanidines et de (3, 5 - diamino - 6 - halogéno -pyrazinamido) guanidines
IL27897A (en) 1966-08-25 1972-02-29 Merck & Co Inc Preparation of pyrazinoalguanides and pyrazinoamidoguanidines
US3660400A (en) 1966-11-17 1972-05-02 Merck & Co Inc Lower alkyl 3-hydroxy and 3-mercaptopyrazinoates
US3472848A (en) 1966-11-17 1969-10-14 Merck & Co Inc 3-hydroxy and 3-mercapto-pyrazinoyl-guanidines,corresponding ethers and thioethers and processes for their preparation
US3527758A (en) 1967-04-13 1970-09-08 Merck & Co Inc Process for the preparation of pyrazinoylguanidines from a pyrazinoic azide and a guanidine
US3507865A (en) 1967-04-27 1970-04-21 Merck & Co Inc 3-hydroxy- and 3-mercaptopyrazinamidoguanidines the corresponding ethers and thioethers and processes for their preparation
US3507866A (en) 1967-08-08 1970-04-21 Merck & Co Inc 1h - imidazo(4,5-b)pyrazin - 2 - one and processes for their preparation
US3487082A (en) 1967-09-28 1969-12-30 Merck & Co Inc 2,4 - diamino - 6 - halopteridines and processes for their preparation
US3503973A (en) 1967-11-07 1970-03-31 Merck & Co Inc Process for preparation of pyrazinoylguanidines
US3515723A (en) 1967-11-14 1970-06-02 Merck & Co Inc 2 - (5 - amino - 1h - 1,2,4 - triazol - 3 - yl)- 3-aminopyrazines and processes for their preparation
US3531484A (en) 1968-02-14 1970-09-29 Merck & Co Inc 1-(3-aminopyrazinoyl)-4,5,5-trisubstituted biguanide products
US3461123A (en) 1968-04-12 1969-08-12 Merck & Co Inc 1h-imidazo(4,5-b)pyrazin-2-ones and processes for their preparation
US3506662A (en) 1968-04-30 1970-04-14 Merck & Co Inc Process for preparation of pyrazinoyland pyrazinamidoguanidines
US3625950A (en) 1968-07-03 1971-12-07 Merck & Co Inc Certain halophenoxy alkanamides, hydrazides and derivatives thereof
US3575975A (en) 1968-07-25 1971-04-20 Merck & Co Inc Process for the preparation of 3-aminopyrazinoylureas
US3539569A (en) 1968-08-21 1970-11-10 Merck & Co Inc Preparation of pyrazinoylguanidines from pyrazinoylureas
US3544571A (en) 1968-09-04 1970-12-01 Merck & Co Inc Process for making pyrazinoylthiourea compounds
US3555023A (en) 1968-11-13 1971-01-12 Merck & Co Inc 1-(3 - aminopyrazinoyl) - 3 - substituted-3-thioisosemicarbazides and method for preparation
US3555024A (en) 1968-11-13 1971-01-12 Merck & Co Inc 1-(3-aminopyrazinoyl)semicarbazides,1-(3-aminopyrazinoyl) - thiosemicarbazides,and method for their preparation
US3668241A (en) 1968-11-25 1972-06-06 Merck & Co Inc Substituted 1-oxoinden-5-yloxy alkanoic acids
US3586688A (en) 1968-12-18 1971-06-22 Merck & Co Inc Certain aminopyridinecarbonyl guanidines
US3573305A (en) 1968-12-30 1971-03-30 Merck & Co Inc (3-amino-pyrazinoyl)sulfamides and their preparation
US3577418A (en) 1969-02-12 1971-05-04 Merck & Co Inc Pyrazinamide derivatives and processes for their preparation
US3565070A (en) 1969-02-28 1971-02-23 Riker Laboratories Inc Inhalation actuable aerosol dispenser
US3573306A (en) 1969-03-05 1971-03-30 Merck & Co Inc Process for preparation of n-substituted 3,5-diamino-6-halopyrazinamides
US3544568A (en) 1969-03-18 1970-12-01 Merck & Co Inc 3-amino-5,6-substituted pyrazinamides
US3660397A (en) 1970-04-17 1972-05-02 Merck & Co Inc Imidazo(4 5-b)pyrazines
US3864401A (en) 1970-12-23 1975-02-04 Merck & Co Inc Substituted 2-aminomethyl-4,6-dihalophenols
US3794734A (en) 1971-03-03 1974-02-26 Merck & Co Inc Methods of treating edema and hypertension using certain 2-aminoethylphenols
US3935313A (en) 1971-03-29 1976-01-27 Jan Marcel Didier Aron-Samuel Pharmaceutical composition containing N-(3-diethyl-aminopropyl)-4-nitro-1-oxide-pyridine-2-carboxamide and process for the treatment of hypertension therewith
US3948895A (en) 1971-09-28 1976-04-06 E. I. Du Pont De Nemours And Company Synthesis of 3,5-diaminopyrazinoic acid from 3,5-diamino-2,6-dicyanopyrazine and intermediates
BE791201A (fr) 1971-11-12 1973-05-10 Merck & Co Inc Indanyloxytetrazoles
US3953476A (en) 1971-12-27 1976-04-27 Merck & Co., Inc. 3-Amino-5-sulfonylbenzoic acids
US3894085A (en) 1972-09-19 1975-07-08 Ciba Geigy Corp New 2-halo nitrones, their manufacture and their use for the manufacture of N-substituted araliphatic aldehyde-nitrones
US4081554A (en) 1972-10-13 1978-03-28 Merck & Co., Inc. 1-oxo-2,2-disubstituted-5-indanyloxy(or thio)alkano acids
US3976686A (en) 1972-10-13 1976-08-24 Merck & Co., Inc. [1-Oxo-2,3-hydrocarbylene-5-indanyloxy(or thio)]alkanoic acids
US4085219A (en) 1972-10-13 1978-04-18 Merck & Co., Inc. 1-Oxo-2,2-disubstituted-5-indanyloxy(or thio)alkanoic acids
US3984465A (en) 1972-10-13 1976-10-05 Merck & Co., Inc. 1-Oxo-2,2-disubstituted-5-indanyloxy(or thio)alkanoic acids
US4091015A (en) 1972-10-27 1978-05-23 American Home Products Corporation 15-Substituted prostanoic acids
US4066692A (en) 1972-10-30 1978-01-03 Merck & Co., Inc. 11,12-secoprostaglandins
US4092356A (en) 1972-10-30 1978-05-30 Merck & Co., Inc. 11,12-Secoprostaglandins
US4055597A (en) 1973-01-26 1977-10-25 Merck & Co., Inc. 10-Aza-11,12-secoprostaglandins
US3987091A (en) 1973-04-12 1976-10-19 Merck & Co., Inc. 11,12-secoprostaglandins
US4091107A (en) 1973-04-25 1978-05-23 Merck & Co., Inc. 8-Aza-9-oxo(and dioxo)-thia-11,12-secoprostaglandins
US4033996A (en) 1973-04-25 1977-07-05 Merck & Co., Inc. 8-Aza-9-oxo(and dioxo)-thia-11,12-secoprostaglandins
US3894065A (en) 1973-04-27 1975-07-08 Merck & Co Inc Aryl-oxo-alkanoic acids
US4182764A (en) 1973-10-11 1980-01-08 Merck & Co., Inc. Tetrazole derivatives of [1-oxo-2-aryl or thienyl-2-substituted-5-indanyloxy(or thio)]alkanoic acids
US4177285A (en) 1973-10-11 1979-12-04 Merck & Co., Inc. [1-Oxo-2-thienyl-2-substituted-5-indanyloxy (or thio)]alkanoic acids and derivatives thereof
US4012524A (en) 1973-10-12 1977-03-15 Merck & Co., Inc. [1-Hydroxy-5-indanyloxy (or thio)]-alkanoic acids
US4006180A (en) 1973-10-12 1977-02-01 Merck & Co., Inc. [1,3-Dihydroxy-2-substituted and 2,2-disubstituted-indanyloxy(or thio)]alkanoic acids
US3966966A (en) 1973-10-12 1976-06-29 Merck & Co., Inc. Pharmaceutical compositions and method of treatment employing 1,3-dioxo-2,2-disubstituted indanyloxy alkanoic acids
US3976681A (en) 1973-10-12 1976-08-24 Merck & Co., Inc. [1,3-Dioxo-2-substituted and 2,2-disubstituted- indanyloxy (or thio] alkanoic acids
US3929872A (en) 1973-10-12 1975-12-30 Merck & Co Inc Indanacetic acid compounds
US4003927A (en) 1973-10-12 1977-01-18 Merck & Co., Inc. (1-Oxo-7,8-disubstituted-1,2,3,4-tetrahydro-6-naphthyloxy)- and (3,4-disubstituted-5-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzocycloheptene-2-yloxy) acetic acids and derivatives
US3989749A (en) 1973-10-17 1976-11-02 Merck & Co., Inc. 11,12-Secoprostaglandins
US3991087A (en) 1973-12-13 1976-11-09 Merck & Co., Inc. 8-Halo-11,12-secoprostaglandins
US3979361A (en) 1974-02-20 1976-09-07 Merck & Co., Inc. 2-Aminomethyl-6-trihalo-methylphenols
US3914253A (en) 1974-03-04 1975-10-21 Merck & Co Inc 5-Oxo-6-substituted-cyclopent-{8 f{9 -indole-2-carboxylic acids
US3931239A (en) 1974-04-03 1976-01-06 Merck & Co., Inc. 6-Oxo-7-substituted-6H-indeno-[5,4-b]furan(and thiophene)-carboxylic acids
US3958004A (en) 1974-04-23 1976-05-18 Merck & Co., Inc. Phenoxyacetic acid derivatives as uricosuric agents
US3928624A (en) 1974-04-25 1975-12-23 Merck & Co Inc Phenol compounds in treating pain, fever and inflammation
US3956374A (en) 1974-05-03 1976-05-11 Merck & Co., Inc. Aryl-oxo-heptenoic acids
US3974212A (en) 1974-05-22 1976-08-10 Merck & Co., Inc. [1-Hydroximino-2,2-disubstituted-5-indanyloxy-(or thio)]alkanoic acids
AT351182B (de) 1974-06-25 1979-07-10 Merck & Co Inc Verfahren zur herstellung von neuen 9-thia-, 9-oxothia- und 9-dioxothia- 11,12-secoprosta- glandinen
PL98342B1 (pl) 1974-07-30 1978-04-29 Sposob wytwarzania kwasu 1-keto-2-arylo-/lub tienylo/-2-podstawionego-indanyloksy-/lub tio/-5-alkanokarboksylowego
US4020177A (en) 1974-08-30 1977-04-26 Merck & Co., Inc. Substituted phenoxy-tridecanoic acids
US4055596A (en) 1974-09-13 1977-10-25 Merck & Co., Inc. 11,12-Seco-prostaglandins
US3991106A (en) 1974-09-13 1976-11-09 Merck & Co., Inc. 16-Ethers of 8-aza-9-dioxothia-11,12-seco-prostaglandins
US3984552A (en) 1975-02-24 1976-10-05 Merck & Co., Inc. 6-Oxo-7-substituted and 7,7-disubstituted-6H-indeno-[5,4-b]furan (and thiophene) carboxylic acids
JPS51116341A (en) 1975-04-04 1976-10-13 Automob Antipollut & Saf Res Center Detection apparatus for oil pressure
US4018802A (en) 1975-04-09 1977-04-19 Merck & Co., Inc. 9-Thia- and oxothia- and 9-dioxothia-11,12-seco-prostaglandins and processes
US4097504A (en) 1975-04-23 1978-06-27 Merck & Co., Inc. 11,12-Secoprostaglandins
US4092414A (en) 1975-04-25 1978-05-30 Merck & Co., Inc. 3,4-Dihydrospiro-2H-1,3-benzoxazines and their use in treating edema, abnormal electrolyte retention, and inflammation
US4059601A (en) 1975-06-06 1977-11-22 Merck & Co., Inc. 8-Halo-11,12-secoprostaglandins
US4059602A (en) 1975-06-06 1977-11-22 Merck & Co., Inc. 8-Methyl-, phenyl-, or substituted phenyl-11,12-secoprostaglandins
US4126629A (en) 1975-06-18 1978-11-21 Merck & Co., Inc. Substituted phenoxy-tridecenoic acids/esters
US4181727A (en) 1975-07-09 1980-01-01 Merck & Co., Inc. 2,3-Dihydro-6,7-disubstituted-5-acyl benzofuran-2-carboxylic acids
US4087542A (en) 1975-07-09 1978-05-02 Merck & Co., Inc. 2,3-Dihydro-6,7-disubstituted-5-acyl benzofuran-2-carboxylic acids
US4296122A (en) 1975-07-09 1981-10-20 Merck & Co., Inc. 2,3-Dihydro-6,7-disubstituted-5-(acyl)benzofuran-2-carboxylic acids
US4044153A (en) 1975-08-01 1977-08-23 Merck & Co., Inc. Antiinflammatory 2-aminomethyl-6-trihalomethylphenols
US4203988A (en) 1975-11-12 1980-05-20 Merck & Co., Inc. Pyridinyl ureas and pharmaceutical use
US4029816A (en) 1975-11-25 1977-06-14 Merck & Co., Inc. Substituted 2-aminomethyl-6-iodophenols
US4085211A (en) 1975-12-15 1978-04-18 Merck & Co., Inc. Pyrazinecarboxamides and processes for preparing same
US4070464A (en) 1976-02-19 1978-01-24 Merck & Co., Inc. Method of treating autoimmune diseases
US4128564A (en) 1976-03-22 1978-12-05 Merck & Co., Inc. 9-Thia- and oxothia- and 9-dioxothia-11,12-seco-prostaglandins
US4085125A (en) 1976-03-22 1978-04-18 Merck & Co., Inc. 9-Thia-, 9-oxothia-, and 9-dioxothia-11,12-seco-prostaglandins and processes
US4029803A (en) 1976-05-03 1977-06-14 Merck & Co., Inc. Method of treatment with 2-iminothiazolidines and thiazolines
US4181661A (en) 1976-05-03 1980-01-01 Merck & Co., Inc. Derivatives of 2-iminothiazolidines and thiazolines
US4059587A (en) 1976-05-24 1977-11-22 Merck & Co., Inc. Certain thiazolidine compounds
US4022794A (en) 1976-05-24 1977-05-10 Merck & Co., Inc. Novel analogs of prostaglandins with 4-oxo-thiazolidinyl nucleus and method of preparation thereof
US4025625A (en) 1976-06-15 1977-05-24 Merck & Co., Inc. Imidazothiazines
NL7705652A (nl) 1976-06-15 1977-12-19 Merck & Co Inc 2-imino-3-aminothiazolidinen.
US4054652A (en) 1976-06-15 1977-10-18 Merck & Co., Inc. Dihydro- and tetrahydro- iminothiazines
US4087526A (en) 1976-07-23 1978-05-02 Merck & Co., Inc. (3-Amino-5-substituted-6-fluoropyrazinoyl or pyrazamido)-guanidines and their derivatives bearing substituents on the guanidino nitrogens
US4111877A (en) 1976-07-29 1978-09-05 Air Products & Chemicals, Inc. Allyl esters of n-alkyl-omega-(alkyleneureido) amic acids and their synthesis and use in aqueous emulsion polymer systems
US4067980A (en) 1976-08-16 1978-01-10 Merck & Co., Inc. Spirobenzoxazinium salts, method of use and compositions thereof as antihypertensive agents
US4085117A (en) 1976-10-18 1978-04-18 Merck & Co., Inc. 6,7-Disubstituted-5-(acyl)benzofuran-2-carboxylic acids
US4100294A (en) 1976-12-06 1978-07-11 Merck & Co., Inc. 5-(Hydroxy (substituted) methyl)-2,3-dihydrobenzo furan-2-carboxylic acid and its derivatives
US4150235A (en) 1976-12-17 1979-04-17 Merck & Co., Inc. Interphenylene 11,12-secoprostaglandins
US4175203A (en) 1976-12-17 1979-11-20 Merck & Co., Inc. Interphenylene 11,12-secoprostaglandins
US4105769A (en) 1977-01-24 1978-08-08 Merck & Co., Inc. Inhibition of indoleamine-N-methyl transferase by 2-iminopyridines
US4087435A (en) 1977-02-17 1978-05-02 Merck & Co., Inc. 8-Aza-9-dioxothiaprostanoic acids
US4208413A (en) 1977-03-04 1980-06-17 Merck & Co., Inc. N-Pyrazinecarbonyl-N'-alkoxycarbonyl and N',N"-bis(alkoxycarbonyl)guanidines and processes for preparing same
US4115573A (en) 1977-03-04 1978-09-19 Merck & Co., Inc. N-pyrazinecarbonyl-N'-substituted-sulfamoylguanidine and processes for preparing same
US4112236A (en) 1977-04-04 1978-09-05 Merck & Co., Inc. Interphenylene 8-aza-9-dioxothia-11,12-secoprostaglandins
US4108859A (en) 1977-06-06 1978-08-22 The Dow Chemical Company Microbicidal (pyridinylamino) alkyl guanidines
US4115402A (en) 1977-06-17 1978-09-19 Merck & Co., Inc. 2,3-Dichloro-4-[(substituted-sulfonyl)-phenoxy]-acetic acids
US4196292A (en) 1977-06-29 1980-04-01 Merck & Co., Inc. 6-Substituted amiloride derivatives
US4133885A (en) 1977-07-18 1979-01-09 Merck & Co., Inc. Substituted naphthyridinones
US4229456A (en) 1977-07-18 1980-10-21 Merck & Co., Inc. Substituted naphthyridinones and processes for their preparations
US4536507A (en) 1977-07-26 1985-08-20 Merck & Co., Inc. Prostaglandin antagonists
US4093728A (en) 1977-08-18 1978-06-06 E. R. Squibb & Sons, Inc. Triazoloisoindoles
US4140776A (en) 1977-09-16 1979-02-20 Merck & Co., Inc. N-pyrazinecarbonyl-N'-acylguanidines
US4130566A (en) 1977-10-27 1978-12-19 Sumitomo Chemical Company, Limited Process for producing 5-carboxy-2-acetylthiophene
US4127584A (en) 1977-11-11 1978-11-28 Merck & Co., Inc. 2,3-Substituted-1,2,5-thiadiazolium salt antimicrobials
US4159279A (en) 1977-11-23 1979-06-26 Merck & Co., Inc. Nuclear substituted 2-hydroxyphenylmethanesulfamic acids
US4267341A (en) 1977-11-23 1981-05-12 Merck & Co., Inc. Process for preparing 2,3-substituted-1,2,-isothiazolium salt antimicrobials
US4292430A (en) 1977-11-23 1981-09-29 Merck & Co., Inc. 2,3-Substituted-1,2-isothiazolium salt antimicrobials
US4166177A (en) 1977-12-27 1979-08-28 Merck & Co., Inc. Substituted 2,2-dioxo-1,2,3-benzoxathiazines
US4145551A (en) 1978-01-09 1979-03-20 Merck & Co., Inc. Pyrazine-2-carbonyloxyguanidines
US4401669A (en) 1978-01-27 1983-08-30 Merck & Co., Inc. 2,3-Dihydro-substituted-5-benzoyl benzofuran-2-carboxylic acids and their use in treating hypertension
US4189496A (en) 1978-02-16 1980-02-19 Merck & Co., Inc. 2,3-Dihydro-5-thienylmethyl and furylmethyl-6-substituted and 6,7-disubstituted-benzofuran-2-carboxylic acid
US4163781A (en) 1978-04-17 1979-08-07 Merck & Co., Inc. 3-Amino-N-[(phosphonoamino)iminomethyl]-6-halopyrazinecarboxamide compounds, compositions and methods of use
US4156005A (en) 1978-06-21 1979-05-22 Merck & Co., Inc. Derivatives of 1,2-benzisoxazoles
US4394515A (en) 1978-06-23 1983-07-19 Merck & Co., Inc. 10,11-Dihydro-11-oxodibenzo[b,f]thiepin compounds
US4263207A (en) 1978-08-01 1981-04-21 Merck & Co., Inc. 10,11-Dihydrodibenzo[b,f][1,4]thiazepine carboxylic acids esters and amides thereof
US4190655A (en) 1978-08-28 1980-02-26 Merck & Co., Inc. Amiloride citrate
US4226867A (en) 1978-10-06 1980-10-07 Merck & Co., Inc. 3,3-Substituted spiro-1,2,4-benzothiadiazines
US4178386A (en) 1978-10-11 1979-12-11 Merck & Co., Inc. Inhibitors of glycolic acid oxidase
US4207329A (en) 1978-10-11 1980-06-10 Merck & Co., Inc. Derivatives of glycolic and glyoxylic acid as inhibitors of glycolic acid oxidase
US4187315A (en) 1978-10-11 1980-02-05 Merck & Co., Inc. N-alkyl(and cycloalkyl)oxamic acid and derivatives as inhibitors of glycolic acid oxidase
US4390537A (en) 1978-11-16 1983-06-28 Merck & Co., Inc. 1-(Substituted-aminoalkoxyphenyl)-2-methylene-1-alkanones, compositions and use
US4342782A (en) 1978-11-16 1982-08-03 Merck & Co., Inc. 1-(Substituted-aminoalkoxyphenyl)-2-methylene-1-alkanones, compositions and use thereof
US4282365A (en) 1978-11-24 1981-08-04 Merck & Co., Inc. Dibenz[b,e]oxepin compounds
US4249021A (en) 1979-02-26 1981-02-03 Merck & Co., Inc. Indanacetic acid compounds
US4224447A (en) 1979-03-27 1980-09-23 Merck & Co., Inc. Novel pyrazinecarboxamides and processes for preparing same
US4246406A (en) 1979-03-27 1981-01-20 Merck & Co., Inc. Heterocyclic substituted pyrazinoylguanidines
US4221790A (en) 1979-04-16 1980-09-09 Merck & Co., Inc. Substituted 2,2-dioxo-1,2,3-benzoxathiazines
US4233452A (en) 1979-05-03 1980-11-11 Merck & Co., Inc. Derivatives of glycolic and glyoxylic acid as inhibitors of glycolic acid oxidase
US4220654A (en) 1979-06-04 1980-09-02 Merck & Co., Inc. Cyclic imidazole cyanoguanidines
US4431660A (en) 1979-06-11 1984-02-14 Merck & Co., Inc. (4'-Biphenylyloxy and-thio-oxy)-3-hydroxy-3-pyrroline-2,5-diones and a method of treating calcium oxalate renal lithiasis therewith
US4256758A (en) 1979-06-11 1981-03-17 Merck & Co., Inc. 4-Substituted-3-hydroxy-3-pyrroline-2,5-dione inhibitors of glycolic acid oxidase
US4537902A (en) 1979-06-11 1985-08-27 Merck & Co., Inc. 4-Substituted-3-hydroxy-3-pyrroline-2,5-dione inhibitors of glycolic acid oxidase
US4237130A (en) 1979-06-21 1980-12-02 Merck & Co., Inc. 2,3-Dihydro-6,7-disubstituted-5-(substituted sulfonyl)benzofuran-2-carboxylic acids
US4237144A (en) 1979-06-21 1980-12-02 Merck & Co., Inc. 2,3-Dihydro-2,6,7-trisubstituted-5-acylbenzofurans
US4291050A (en) 1979-06-21 1981-09-22 Merck & Co., Inc. 6,7-Disubstituted-2 or 2,2-substituted-5-substituted-1-indanones
JPS6034925B2 (ja) 1979-07-31 1985-08-12 帝人株式会社 持続性鼻腔用製剤およびその製造法
US4459422A (en) 1979-08-17 1984-07-10 Merck & Co., Inc. Substituted pyranone inhibitors of cholesterol synthesis
US4567289A (en) 1979-08-17 1986-01-28 Merck & Co., Inc. Substituted pyranone inhibitors of cholesterol synthesis
US4710513A (en) 1979-08-17 1987-12-01 Merck & Co., Inc. Substituted pyranone inhibitors of cholesterol synthesis
US4375475A (en) 1979-08-17 1983-03-01 Merck & Co., Inc. Substituted pyranone inhibitors of cholesterol synthesis
US4298743A (en) 1979-09-11 1981-11-03 Merck & Co., Inc. 4-(Substituted phenyl thiazolyl)-3-hydroxy-3-pyrroline-2,5-diones
US4377588A (en) 1979-09-11 1983-03-22 Merck Sharp & Dohme (I.A.) Corp. 4-(Substituted thiazolyl)-3-hydroxy-3-pyrroline-2,5-dione inhibitors of glycolic acid oxidase
US4379791A (en) 1979-09-11 1983-04-12 Merck & Co., Inc. 4-(Substituted thiazolyl)-3-hydroxy-3-pyrroline-2,5-dione inhibitors of glycolic acid oxidase
US4296237A (en) 1979-09-11 1981-10-20 Merck & Co., Inc. 4-(Pyridyl, piperazinyl and thiazolyl substituted thiazolyl)-3-hydroxy-3-pyrroline-2,5-diones
US4337354A (en) 1979-10-19 1982-06-29 Merck & Co., Inc. [(5,6,9a-Substituted-3-oxo-1,2,9,9a-tetrahydro-3H-fluoren-7-yl)oxy]alkanoic and cycloalkanoic acids, their analogs, esters, salts, and derivatives
US4317922A (en) 1979-10-19 1982-03-02 Merck & Co., Inc. [(5,6,9a-Substituted-3-oxo-1,2,9,9a-tetrahydro-3H-fluoren-7-yl)oxy]alkanoic and cycloalkanoic acids and their analogs, esters, salts and derivatives
US4356313A (en) 1979-10-19 1982-10-26 Merck & Co., Inc. [(5,6,9a-substituted-3-oxo-1,2,9,9a-tetrahydro-3H-fluoren-7-yl)oxy]alkanoic and cycloalkanoic acid esters and their analogs, the parent acids and their salts
US4448786A (en) 1979-11-05 1984-05-15 Merck & Co., Inc. 4-Naphthyl and substituted naphthyl-3-hydroxy-3-pyrroline-2,5-diones and their use as inhibitors of glycolic acid oxidase
US4349561A (en) 1979-11-05 1982-09-14 Merck & Co., Inc. 4-Substituted-3-hydroxy-3-pyrroline-2,5-dione inhibitors of glycolic acid oxidase
US4342776A (en) 1979-11-05 1982-08-03 Merck & Co., Inc. 4-Substituted-3-hydroxy-3-pyrroline-2,5-dione inhibitors of glycolic acid oxidase
US4432992A (en) 1979-11-05 1984-02-21 Merck & Co., Inc. 4-[5(and 4)-Substituted-2-thienyl]-3-hydroxy-3-pyrroline-2,5-dione inhibitors of glycolic acid oxidase
US4260771A (en) 1979-12-20 1981-04-07 Merck & Co., Inc. Interphenylene 9-thia-11-oxo-12-azaprostanoic acid compounds
US4464363A (en) 1979-12-20 1984-08-07 Merck & Co., Inc. Ajuvants for rectal delivery of drug substances
US4428959A (en) 1980-04-04 1984-01-31 Merck & Co., Inc. 4-Alkylsubstituted-3-hydroxy-3-pyrroline-2,5-dione inhibitors of glycolic acid oxidase
US4362724A (en) 1980-05-19 1982-12-07 Merck & Co., Inc. Method of treating edema and hypertension and pharmaceutical composition therefor in which the active ingredient comprises a novel substituted pyrazinyl-1,2,4-oxadiazole and a kaliuretic diuretic
US4309540A (en) 1980-05-19 1982-01-05 Merck & Co., Inc. Substituted pyrazinyl-1,2,4-oxadiazoles
US4356314A (en) 1980-06-30 1982-10-26 Merck & Co., Inc. [5,6,9A-Substituted-3-oxo-1,2,9,9a-tetrahydro-3H-fluoren-7-yl)oxy]alkanoic and cycloalkanoic acids, their analogs, esters, salts, and derivatives
US4272537A (en) 1980-07-02 1981-06-09 Merck & Co., Inc. 3-Amino-5-substituted-6-halo-N-(4,4-disubstituted-6-substituted-1,3,5-triazin-2-yl)-2-pyrazinecarboxamides
US4317822A (en) 1980-07-02 1982-03-02 Merck & Co., Inc. 3-Amino-5-substituted-6-halo-N-(3,4-dihydro-6-substituted-1,3,5-triazin-2-yl)2-pyrazinecarboxamides
US4277602A (en) 1980-07-02 1981-07-07 Merck & Co., Inc. 3-Amino-5-substituted-6-halo-N-(3,4-dihydro-6-substituted-1,3,5-truazin-2-yl)2-pyrazinecarboxamides
US4465850A (en) 1980-09-02 1984-08-14 Merck & Co., Inc. Treatment of brain injury due to gray matter edema with (indanyloxy) butanoic acids
US4389417A (en) 1980-09-05 1983-06-21 Merck & Co., Inc. Treatment of gray matter edema
US4312860A (en) 1980-10-24 1982-01-26 Regents Of The University Of California Lung surfactant compositions
US4394385A (en) 1980-11-21 1983-07-19 Merck & Co., Inc. Treatment of gray matter edema
US4316043A (en) 1980-12-19 1982-02-16 Merck & Co., Inc. [(5,6,9a-Substituted-3-oxo-1,2,9,9a-tetrahydro-3H-fluoren-7-yl)oxy]alkanoic and cycloalkanoic acids and their analogs, esters, salts and derivatives
US4428956A (en) 1980-12-29 1984-01-31 Merck & Co., Inc. 4-Hydroxy-5-substituted-3-(2H)-isothiazolone-1,1-dioxide derivatives useful in treating urinary tract calcium oxalate lithiasis
US4336397A (en) 1980-12-29 1982-06-22 Merck & Co., Inc. 2,4-Dioxo-4-substituted-1-butanoic acid derivatives useful in treating urinary tract calcium oxalate lithiasis
US4337258A (en) 1980-12-29 1982-06-29 Merck & Co., Inc. 2,4-Dioxo-4-substituted-1-butanoic acid derivatives useful in treating urinary tract calcium oxalate lithiasis
US4431652A (en) 1980-12-29 1984-02-14 Merck & Co., Inc. 4-Hydroxy-5-substituted-3(2H)-isothiazolone-1,1-dioxide derivatives useful in treating urinary tract calcium oxalate lithiasis
GB2112151B (en) 1981-01-09 1984-10-03 Plant Energy Syst Excess gas flow detectors
US4778897A (en) 1981-02-25 1988-10-18 Merck & Co., Inc. 6H-dibenz[b,e][1,4]oxathiepin compounds
US4582842A (en) 1981-02-25 1986-04-15 Merck & Co., Inc. Anti-asthmatic 6H-dibenz-[b,e] [1,4]oxathiepin derivatives, compositions, and method of use therefor
US4454132A (en) 1981-03-16 1984-06-12 Merck & Co., Inc. Pharmaceutical compositions of novel substituted pyrazinyl-1,2,4-oxadiazoles useful in the treatment of edema and hypertension
US4510322A (en) 1981-07-13 1985-04-09 Merck & Co., Inc. Indacrinone having enhanced uricosuric
US4420615A (en) 1981-08-24 1983-12-13 Merck & Co., Inc. Substituted pyridopyrimidines as gastric secretion inhibitors
US4463208A (en) 1981-12-30 1984-07-31 Merck & Co., Inc. Treatment of gray matter edema
US4425337A (en) 1981-12-30 1984-01-10 Merck & Co., Inc. Adjuvants for rectal delivery of drug
US4663322A (en) 1982-01-04 1987-05-05 Beyer Jr Karl H Antihypertensive hyperuretic and saluretic agent combinations
US4594349A (en) 1982-01-04 1986-06-10 Beyer Jr Karl H Hyperuretic agents
US4952582A (en) 1982-01-04 1990-08-28 Beyer Jr Karl H Pyrazinoylguanidine and derivatives thereof having few polar substituents and being useful as hyperuretic agents
US4389393A (en) 1982-03-26 1983-06-21 Forest Laboratories, Inc. Sustained release therapeutic compositions based on high molecular weight hydroxypropylmethylcellulose
US4440740A (en) 1982-04-26 1984-04-03 Merck & Co., Inc. α-Keto aldehydes as enhancing agents of gastro-intestinal drug absorption
US4479932A (en) 1982-05-18 1984-10-30 University Of Florida Brain-specific drug delivery
US4540564A (en) 1982-05-18 1985-09-10 University Of Florida Brain-specific drug delivery
US4501729A (en) 1982-12-13 1985-02-26 Research Corporation Aerosolized amiloride treatment of retained pulmonary secretions
JPS6032714A (ja) 1983-08-01 1985-02-19 Teijin Ltd 鼻腔粘膜に適用するための安定化された粉末状薬学的組成物
US4699917A (en) 1983-09-26 1987-10-13 Merck & Co., Inc. Anti-asthmatic tetrazolyl 6H-dibenz-[B,E]-[1,4]-oxathiepin derivatives, compositions, and method of use therefor
US4604403A (en) 1984-05-01 1986-08-05 Merck & Co., Inc. Use of substituted-3(2,3-dihydro-1H-inden-5-yl)-4-hydroxy-1H-pyrrole-2,5-diones for treating grey matter edema
US4605663A (en) 1984-05-01 1986-08-12 Merck & Co., Inc. Use of substituted-3-(2,3-dihydro-1H-inden-5-yl)-4-hydroxy-1H-pyrrole-2,5-diones, for treatment of grey matter edema
US4605664A (en) 1984-05-01 1986-08-12 Merck & Co., Inc. Use of substituted-3-(2,3-dihydro-1H-inden-5-yl)-4-hydroxy-1H-pyrrole-2,5-diones for treatment of grey matter edema
US4634717A (en) 1984-05-01 1987-01-06 Merck & Co., Inc. Substituted-3-(2,3-dihydro-1H-inden-5-yl)-4-hydroxy-1H-pyrrole-2,5-diones, useful for treating persons with gray matter edema
US4680414A (en) 1984-05-01 1987-07-14 Merck & Co., Inc. Substituted-3-(2,3-dihydro-1H-inden-5-yl)-4-hydroxy-1H-pyrrole-2,5-diones
US4596821A (en) 1984-05-01 1986-06-24 Merck & Co., Inc. Treatment of gray matter edema with 3-(2,3-dihydro-1H-inden-5-yl)-4-hydroxy-1H-pyrrole-2,5-diones
US4604394A (en) 1984-10-01 1986-08-05 Merck & Co., Inc. Antiarrhythmic compositions and method
US4805811A (en) 1985-03-29 1989-02-21 Aktiebolaget Draco Dosage device
US4754061A (en) 1985-06-04 1988-06-28 Merck & Co., Inc. Substituted (2,3-dihydro-1-oxo-1H-inden-5-yl)alkanoic acids, their derivatives and their salts
US4579869A (en) 1985-08-02 1986-04-01 Merck & Co., Inc. Substituted [(2,3-dihydro-1-oxo-1H-inden-5-yl)amino]alkanoic acids, their derivatives and their salts
US4604396A (en) 1985-09-26 1986-08-05 Merck & Co., Inc. [(2,3,9,9a-tetrahydro-3-oxo-9a-substituted-1H-fluoren-7-yl)oxy]ethanimidamides and [(2,3,9,9a-tetrahydro-3-oxo-9a-substituted-1H-fluoren-7-yl)oxy]ethanimidic acid hydrazides, their derivatives and their salts
US4654365A (en) 1985-09-26 1987-03-31 Merck & Co., Inc. 2,3-dihydro-5-(3-oxo-2-cyclohexen-1-yl)-2-benzofurancarboxylic acids, and their salts useful in the treatment of brain injury
US4719310A (en) 1985-12-23 1988-01-12 Merck & Co., Inc. Ester and amide substituted (2,3-dihydro-4-(3-oxo-1-cyclohexen-1-yl)phenoxy)alkanoic acids and their salts
US4625047A (en) 1985-12-23 1986-11-25 Merck & Co., Inc. Substituted (2,3-dihydro-4-(3-oxo-1-cyclohexen-1-yl)phenoxy) alkanoic acids, their derivatives and their salts
US4777281A (en) 1986-03-03 1988-10-11 Merck & Co., Inc. [3,4-dichloro-6,7,8,8a,9,10-hexahydro-6-oxo-8a-substituted-2-phenanthrenyl)oxy]-alkanoic acids and -ethanimidamides
US4835313A (en) 1986-03-03 1989-05-30 Merck & Co., Inc. (5,6-dichloro-3-oxo-9α-propyl-2,3,9,9α-tetrahydrofluoren-7-yl) alkanimidamides
US4731472A (en) 1986-03-03 1988-03-15 Merck & Co., Inc. (5,6-dichloro-3-oxo-9A-propyl-2,3,9,9A-tetrahydrofluoren-7-yl)alkanoic acids and alkanimidamides
US4731381A (en) 1986-04-04 1988-03-15 Merck & Co., Inc. Method of treating a person for sickle cell anemia
US4731473A (en) 1986-04-04 1988-03-15 Merck & Co., Inc. Compounds useful in treating sickle cell anemia
US4699926A (en) 1986-04-04 1987-10-13 Merck & Co., Inc. Compounds useful in treating sickle cell anemia
US4751244A (en) 1986-04-04 1988-06-14 Merck & Co., Inc. Compounds useful in treating sickle cell anemia
US4675341A (en) 1986-08-13 1987-06-23 Merck & Co., Inc. [(5,6-dichloro-3-oxo-9a-propyl-2,3,9,9a-tetrahydrofluoren-7-yl)oxy]ethanol and its derivatives
US4937232A (en) 1986-09-15 1990-06-26 Duke University Inhibition of protein kinase C by long-chain bases
US4797391A (en) 1986-09-24 1989-01-10 Merck & Co., Inc. ((5,6-dichloro-3-oxo-9,9a-disubstituted-2,3,9,9a-tetrahydrofluoren-7-yl)oxy)alkanoic acids and alkanimidamides
US4769370A (en) 1986-09-24 1988-09-06 Merck & Co., Inc. (1,2-dichloro-8-oxo-5a-substituted-5a,6,7,8-tetrahydrodibenzofuran-3-yl)alkanoic acids and alkanimidamides
US4731471A (en) 1986-11-03 1988-03-15 Merck & Co., Inc. (5,6-dichloro-3-oxo-2,3,9,9a-tetrahydrofluoren-7-yl)-alkanoic acids and alkanimidamides bearing novel functional 9a-substituents
US4731470A (en) 1986-11-03 1988-03-15 Merck & Co., Inc. [(5,6-dichloro-3-oxo-2,9a-alkano-2,3,9,9a-tetrahydro-1H-fluoren-7-yl)oxy]alkanoic acids and alkanimidamides
US4782073A (en) 1986-12-24 1988-11-01 Merck & Co., Inc. Amides of [(5,6-dichloro-3-oxo-9-alpha-substituted-2,3,9,9-alpha-tetrahydrofluoren-7-yl-oxyl]acetic acids, and pharmaceutical compositions thereof
US4775695A (en) 1987-06-01 1988-10-04 Merck & Co., Inc. Substituted amidinoalkoxy and amidinoalkylamino indanones and salts thereof
US4771076A (en) 1987-06-01 1988-09-13 Merck & Co., Inc. [(2-substituted 1,2-dihydro-1-oxo-1H-inden-5-yl)oxy]alkanesulfonic acids and salts thereof
US5132296A (en) 1987-08-14 1992-07-21 Cherksey Bruce D Membrane NA+ channel protein and related therapeutic compounds
US5242947A (en) 1988-02-10 1993-09-07 New York University Use of polyamines as ionic-channel regulating agents
US4894376A (en) 1988-02-26 1990-01-16 Trustees Of The University Of Pennsylvania Methods of treating diseases characterized by hyperexcitability of neurons
US4923874A (en) 1988-07-21 1990-05-08 G. D. Searle & Co. Use of 8-azapurin-6-one derivatives for control of hypertension
US5100806A (en) 1989-03-24 1992-03-31 Macri James N Method for detecting Edwards syndrome
US4955371A (en) 1989-05-08 1990-09-11 Transtech Scientific, Inc. Disposable inhalation activated, aerosol device for pulmonary medicine
CA2063273C (en) 1989-07-11 2002-09-24 Bradley J. Benson Surfactant compositions and methods
US5707644A (en) 1989-11-04 1998-01-13 Danbiosyst Uk Limited Small particle compositions for intranasal drug delivery
US5215991A (en) 1990-01-26 1993-06-01 Allergan, Inc. Combination of selective alpha-adrenergic agonists and Na+ /H+ ex
DE4003272A1 (de) 1990-02-03 1991-08-08 Boehringer Ingelheim Kg Neue treibgasmischungen und ihre verwendung in arzneimittelzubereitungen
US5449682A (en) 1990-02-13 1995-09-12 Merck & Co., Inc. Angiotensin II antagonists incorporating a substituted benzyl element
US5182299A (en) 1990-03-19 1993-01-26 Brigham And Women's Hospital Treatment of osmotic disturbance with organic osmolytes
WO1992005779A1 (en) 1990-10-05 1992-04-16 The University Of North Carolina At Chapel Hill Method of administering amiloride
US5614216A (en) 1990-10-17 1997-03-25 The Liposome Company, Inc. Synthetic lung surfactant
EP0517573A1 (fr) 1991-06-05 1992-12-09 Synthelabo Compositions pharmaceutiques pour le traitement des affections des voies respiratoires
US5292498A (en) 1991-06-19 1994-03-08 The University Of North Carolina At Chapel Hill Method of treating lung disease with uridine triphosphates
AU662919B2 (en) 1991-07-02 1995-09-21 Inhale, Inc. Method and device for delivering aerosolized medicaments
US7105152B1 (en) 1991-12-18 2006-09-12 3M Innovative Properties Company Suspension aerosol formulations
ES2159678T3 (es) 1991-12-18 2001-10-16 Minnesota Mining & Mfg Formulaciones de aerosol en suspension.
US5261538A (en) 1992-04-21 1993-11-16 Glaxo Inc. Aerosol testing method
US5312820A (en) 1992-07-17 1994-05-17 Merck & Co., Inc. Substituted carbamoyl and oxycarbonyl derivatives of biphenylmethylamines
DE4236237A1 (de) 1992-10-27 1994-04-28 Behringwerke Ag Prodrugs, ihre Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
DK0612723T3 (da) 1993-02-20 1998-03-30 Hoechst Ag Substituerede benzoylguanidiner, fremgangsmåde til fremstilling, deres anvendelse som lægemiddel, som inhibitor af den cellulære Na+/H+-udbytning eller som diagnostikum samt lægemiddel med indhold deraf
US5384128A (en) 1993-03-02 1995-01-24 University Of Alabama Research Foundation Method of and compounds for treatment for cystic fibrosis
US5512269A (en) 1993-06-09 1996-04-30 Burroughs Wellcome, Co. Method of treating retained pulmonary secretions
US6051576A (en) 1994-01-28 2000-04-18 University Of Kentucky Research Foundation Means to achieve sustained release of synergistic drugs by conjugation
AUPM411494A0 (en) 1994-02-25 1994-03-24 Central Sydney Area Health Service Method and device for the provocation of upper or lower airway narrowing and/or the induction of sputum
US5962477A (en) 1994-04-12 1999-10-05 Adolor Corporation Screening methods for cytokine inhibitors
US6190691B1 (en) 1994-04-12 2001-02-20 Adolor Corporation Methods for treating inflammatory conditions
US5538991A (en) 1994-09-14 1996-07-23 Merck & Co., Inc. Endothelin antagonists bearing 5-membered heterocyclic amides
US5522385A (en) 1994-09-27 1996-06-04 Aradigm Corporation Dynamic particle size control for aerosolized drug delivery
US5618557A (en) 1994-11-22 1997-04-08 E.R. Squibb & Sons, Inc. Prophylactic treatment of allergic contact dermatitis
US5544647A (en) 1994-11-29 1996-08-13 Iep Group, Inc. Metered dose inhalator
US5622163A (en) 1994-11-29 1997-04-22 Iep Group, Inc. Counter for fluid dispensers
US5656256A (en) 1994-12-14 1997-08-12 The University Of North Carolina At Chapel Hill Methods of treating lung disease by an aerosol containing benzamil or phenamil
PT820322E (pt) 1995-04-14 2002-10-31 Smithkline Beecham Corp Inalador com dosimetro para propionato de fluticasona
US5908611A (en) 1995-05-05 1999-06-01 The Scripps Research Institute Treatment of viscous mucous-associated diseases
US5635160A (en) 1995-06-07 1997-06-03 The University Of North Carolina At Chapel Hill Dinucleotides useful for the treatment of cystic fibrosis and for hydrating mucus secretions
US5994336A (en) 1995-06-07 1999-11-30 Magainin Pharmaceuticals Inc. Method of inhibiting proliferation of cells by administering an aminosterol compound
US5628984A (en) 1995-07-31 1997-05-13 University Of North Carolina At Chapel Hill Method of detecting lung disease
AU7157896A (en) 1995-09-12 1997-04-01 Children's Hospital Medical Center Of Northern California Cystic fibrosis therapy
US6399585B1 (en) 1996-05-15 2002-06-04 Janet E. Larson In Utero treatment of CFTR-related deficiencies
US6015828A (en) 1996-05-31 2000-01-18 Cuppoletti; John Chemical modification of chloride channels as a treatment for cystic fibrosis and other diseases
US6071910A (en) 1996-12-05 2000-06-06 Mayo Foundation For Medical Education And Research Use of agents to treat eosinophil-associated pathologies
CN1262556C (zh) 1997-02-06 2006-07-05 印斯拜尔药品股份有限公司 特定的二核苷酸和它们作为粘膜纤毛清除和纤毛颤动频率调节剂的应用
US7223744B2 (en) 1997-02-10 2007-05-29 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical formulation comprising dinucleoside polyphosphates and salts thereof
US6818629B2 (en) 1997-02-10 2004-11-16 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical formulation comprising P1-(2'-deoxycytidine 5'-)P4-(uridine 5'-) tetraphosphate
US20010031244A1 (en) 1997-06-13 2001-10-18 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Pharmaceutical aerosol composition
US6143279A (en) 1997-08-29 2000-11-07 The University Of North Carolina At Chapel Hill Uridine 5'-diphosphate and analogs useful for treating lung diseases
US6153187A (en) 1997-09-02 2000-11-28 Insight Strategy & Marketing Ltd. Use of glycosaminoglycans degrading enzymes for management of airway associated diseases
US6159968A (en) 1998-01-15 2000-12-12 University Of Cincinnati Activation of chloride channels for correction of defective chloride transport
US6291514B1 (en) 1998-02-09 2001-09-18 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryl amidines, methylamidines and guanidines, preparation thereof, and use thereof as protease inhibitors
GB9807232D0 (en) 1998-04-03 1998-06-03 Univ Cardiff Aerosol composition
ATE232733T1 (de) 1998-05-22 2003-03-15 Inspire Pharmaceuticals Inc Therapeutische dinucleotide und deren derivate
US6294188B1 (en) 1998-07-09 2001-09-25 Aviana Biopharm Inc. Methods involving changing the constitutive and stimulated secretions of the local reproductive system of women
NZ509489A (en) 1998-08-04 2002-10-25 Jago Res A Medicinal aerosol formulations comprising cromoglycic acid and/or nedocromil
US6136294C1 (en) 1998-09-22 2002-09-24 Aeropharm Technology Inc Amino acid stabilized medical aerosol formulation
US6458338B1 (en) 1998-09-22 2002-10-01 Aeropharm Technology Incorporated Amino acid stabilized medicinal aerosol formulations
EP1143896B1 (en) 1998-10-20 2006-12-13 The University of North Carolina at Chapel Hill Methods of hydrating the nasal mucosal surface
US6344475B1 (en) 1998-10-27 2002-02-05 Yale University Conductance of improperly folded proteins through the secretory pathway
US6926911B1 (en) 1998-12-22 2005-08-09 The University Of North Carolina At Chapel Hill Compounds and methods for the treatment of airway diseases and for the delivery of airway drugs
US6329034B1 (en) 1999-01-18 2001-12-11 Roger L. Pendry Label having tab member and methods for forming, applying and using the same
US6116234A (en) 1999-02-01 2000-09-12 Iep Pharmaceutical Devices Inc. Metered dose inhaler agitator
DE60015734D1 (de) 1999-02-26 2004-12-16 Inspire Pharmaceuticals Durham Verwendung von dinukleotidtriphosphaten, cytidindiphosphaten und adenindiphosphaten zur herstellung einer pharmazeutischen zubereitung zur förderung der schleimauthydratation
CA2373278C (en) 1999-06-05 2011-04-05 Innovata Biomed Limited Medicament delivery device with measuring chamber and dispensing cup
GB2353222B (en) 1999-06-23 2001-09-19 Cambridge Consultants Inhalers
US20040195160A1 (en) 1999-07-12 2004-10-07 Marine Desalination Systems, L.L.C. Hydrate-based reduction of fluid inventories and concentration of aqueous and other water-containing products
EP1196396B1 (en) 1999-07-19 2008-03-26 University Of North Carolina At Chapel Hill Pharmacologically active compounds with two covalently linked active principles (sodium channnel blocker/p2y2 receptor agonist) for the treatment of mucosal surfaces
GB9920839D0 (en) 1999-09-04 1999-11-10 Innovata Biomed Ltd Inhaler
WO2001026720A1 (en) 1999-10-12 2001-04-19 Shl Medical Ab Inhaler
US6297226B1 (en) 1999-10-15 2001-10-02 Neotherapeutics, Inc. Synthesis and methods of use of 9-substituted guanine derivatives
AUPQ344799A0 (en) 1999-10-15 1999-11-11 University Of Sydney, The Treatment of respiratory diseases and infections
JO2178B1 (en) 1999-10-19 2003-04-23 اف . هوفمان لاروش ايه جي Treatment of invasive diseases, using selected anti-PAR materials
AU775565B2 (en) 1999-10-29 2004-08-05 Novartis Ag Dry powder compositions having improved dispersivity
US6204270B1 (en) 1999-11-12 2001-03-20 Eyal S. Ron Ophthalmic and mucosal preparations
GB9928265D0 (en) 1999-12-01 2000-01-26 Innovata Biomed Ltd Inhaler
US6476048B1 (en) 1999-12-07 2002-11-05 Inotek Pharamaceuticals Corporation Substituted phenanthridinones and methods of use thereof
SE9904706D0 (sv) 1999-12-21 1999-12-21 Astra Ab An inhalation device
WO2001055390A1 (en) 2000-01-28 2001-08-02 Human Genome Sciences, Inc. Human serpin polynucleotides, polypeptides, and antibodies
US7345051B2 (en) 2000-01-31 2008-03-18 Genaera Corporation Mucin synthesis inhibitors
US7171965B2 (en) 2000-02-01 2007-02-06 Valois S.A.S. Breath actuated dry powder inhaler and tape dose strip
US20040199456A1 (en) 2000-08-01 2004-10-07 Andrew Flint Method and apparatus for explaining credit scores
FR2813593B1 (fr) 2000-09-07 2002-12-06 Valois Sa Dispositif de distribution de produit fluide de type multidose
GB0026647D0 (en) 2000-10-31 2000-12-13 Glaxo Group Ltd Medicament dispenser
PL360982A1 (en) 2000-11-20 2004-09-20 Biovitrum Ab Piperazinylpyrazines compounds as antagonists of serotonin 5-ht2 receptor
DE10101440B4 (de) 2001-01-15 2017-10-26 REMS-WERK Christian Föll und Söhne GmbH & Co. Preßzange
GB2377532B (en) 2001-07-11 2005-06-29 Sendo Int Ltd Communications devices operable to electronically process text data for representing characters of a text message, and methods for operating such devices
US20030135716A1 (en) 2002-01-14 2003-07-17 Gil Vinitzky Method of creating a high performance virtual multiprocessor by adding a new dimension to a processor's pipeline
US6858614B2 (en) 2002-02-19 2005-02-22 Parion Sciences, Inc. Phenolic guanidine sodium channel blockers
US6858615B2 (en) 2002-02-19 2005-02-22 Parion Sciences, Inc. Phenyl guanidine sodium channel blockers
US6889690B2 (en) 2002-05-10 2005-05-10 Oriel Therapeutics, Inc. Dry powder inhalers, related blister devices, and associated methods of dispensing dry powder substances and fabricating blister packages
ATE548354T1 (de) 2002-07-24 2012-03-15 Ptc Therapeutics Inc Ureido-substituierte benzoesäureverbindungen und ihre verwendung für die nonsense-suppression und behandlung von erkrankungen
US20050227974A9 (en) 2002-08-01 2005-10-13 Euro-Celtique S.A. Aminoalkyl-substituted aryl compounds and their use as sodium channel blockers
US6903105B2 (en) 2003-02-19 2005-06-07 Parion Sciences, Inc. Sodium channel blockers
EP3632902B1 (en) 2003-04-11 2021-07-14 PTC Therapeutics, Inc. 1,2,4-oxadiazole benzoic acid compound and its use for nonsense suppression and the treatment of disease
EP1488819A1 (en) 2003-06-16 2004-12-22 Rijksuniversiteit te Groningen Dry powder inhaler and method for pulmonary inhalation of dry powder
WO2005016879A2 (en) 2003-08-18 2005-02-24 Parion Sciences, Inc. Cyclic pyrazinoylguanidine sodium channel blockers
CA2534682C (en) 2003-08-18 2013-02-26 Parion Sciences, Inc. Capped pyrazinoylguanidine sodium channel blockers
US20050090505A1 (en) 2003-08-18 2005-04-28 Johnson Michael R. Methods of reducing risk of infection from pathogens
JP2007502827A (ja) 2003-08-18 2007-02-15 パリオン・サイエンシィズ・インコーポレーテッド 脂肪族ピラジノイルグアニジンナトリウムチャネルブロッカー
US20090253714A1 (en) 2003-08-20 2009-10-08 Johnson Michael R Methods of reducing risk of infection from pathogens
US7745442B2 (en) 2003-08-20 2010-06-29 Parion Sciences, Inc. Methods of reducing risk of infection from pathogens
DE10339710A1 (de) 2003-08-22 2005-03-17 Siemens Ag Verfahren zur Zulassungsanfrage zu einem Datenzugriff auf Nutzungs- und Zustandsdaten von Mobilfunkteilnehmern in einem Mobilfunknetz
US7499570B2 (en) 2004-03-02 2009-03-03 Siemens Corporate Research, Inc. Illumination invariant change detection
US6887597B1 (en) 2004-05-03 2005-05-03 Prestone Products Corporation Methods and composition for cleaning and passivating fuel cell systems
US8354427B2 (en) 2004-06-24 2013-01-15 Vertex Pharmaceutical Incorporated Modulators of ATP-binding cassette transporters
US7375102B2 (en) 2004-06-28 2008-05-20 Amgen Sf, Llc Tetrahydroquinazolin-4(3H)-one-related and tetrahydropyrido[2,3-D]pyrimidin-4(3H)-one-related compounds, compositions and methods for their use
CA2575670A1 (en) 2004-08-18 2006-03-02 Michael R. Johnson Aliphatic amide & ester pyrazinoylguanidine sodium channel blockers
US7399766B2 (en) 2004-08-18 2008-07-15 Parion Sciences, Inc. Soluble amide & ester pyrazinoylguanidine sodium channel blockers
US20090324724A1 (en) 2004-08-18 2009-12-31 Parion Sciences, Inc. Soluble amide & ester pyrazinoylguanidine sodium channel blockers
US8143256B2 (en) 2004-08-18 2012-03-27 Parion Sciences, Inc. Cyclic amide and ester pyrazinoylguanidine sodium channel blockers
US9611230B2 (en) 2004-10-13 2017-04-04 Ptc Therapeutics, Inc. 1,3,4-oxadiazole benzoic acid compounds and their use for nonsense suppression and the treatment of disease
JP2009221164A (ja) 2008-03-17 2009-10-01 Nitto Denko Corp 肺線維症処置剤
EA201201356A1 (ru) 2005-01-07 2013-07-30 Элнилэм Фармасьютикалз, Инк. Композиция для лечения респираторных синцитиальных вирусов
JP4964469B2 (ja) 2005-01-14 2012-06-27 ガジック・テクニカル・エンタープライゼス 磁気ヘッド及びディスクをテストするための真空チャック・スピンスタンド
US20070021439A1 (en) 2005-07-25 2007-01-25 Parion Sciences, Inc. Methods of reducing risk of infection from pathogens with soluble amide and ester pyrazinoylguanidine sodium channel blockers
US7807834B2 (en) 2005-08-03 2010-10-05 Parion Sciences, Inc. Capped pyrazinoylguanidine sodium channel blockers
EP2036567A3 (en) 2005-12-06 2009-12-09 P2-Science APS Modulation of the P2Y2 receptor pathway
GB0526240D0 (en) 2005-12-22 2006-02-01 Novartis Ag Organic compounds
GB0526244D0 (en) 2005-12-22 2006-02-01 Novartis Ag Organic compounds
AU2006331565A1 (en) 2005-12-27 2007-07-05 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful in CFTR assays and methods therewith
BRPI0706947B8 (pt) 2006-01-24 2021-05-25 Ansun Biopharma Inc método de preparação de uma composição de micropartícula
US7645789B2 (en) 2006-04-07 2010-01-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Indole derivatives as CFTR modulators
US7553855B2 (en) 2006-05-12 2009-06-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compositions of N-[2,4-bis(1,1-dimethylethyl)-5-hydroxyphenyl]-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxamide
CA2654244A1 (en) * 2006-06-09 2007-12-21 Parion Sciences, Inc. Phenyl substituted pyrazinoylguanidine sodium channel blockers possessing beta agonist activity
US8324218B2 (en) 2006-06-09 2012-12-04 Parion Sciences, Inc. Aliphatic pyrazinoylguanidine sodium channel blockers with beta agonist activity
US20110195973A1 (en) 2006-06-09 2011-08-11 Parion Sciences, Inc. Cyclic substituted pyrazinoylguanidine sodium channel blockers possessing beta agonist activity
JP2010502738A (ja) 2006-09-07 2010-01-28 パリオン・サイエンシィズ・インコーポレーテッド ナトリウムチャネル遮断剤および浸透圧調節物質での処置により粘膜水和および粘膜クリアランスを増強する方法
CN101534813A (zh) * 2006-09-07 2009-09-16 帕里昂科学公司 通过使用钠通道阻断剂和渗透调节剂的治疗来增加粘膜水化和粘液清除的方法
JP2010502739A (ja) * 2006-09-07 2010-01-28 パリオン・サイエンシィズ・インコーポレーテッド ナトリウムチャネル阻害剤及び浸透圧調節物質を用いた処置による粘膜水和及び粘液クリアランスの改善
US8563573B2 (en) 2007-11-02 2013-10-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Azaindole derivatives as CFTR modulators
US7754739B2 (en) 2007-05-09 2010-07-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of CFTR
WO2008124496A1 (en) 2007-04-03 2008-10-16 Parion Sciences, Inc. Method of treating acid-sensing ion channel mediated pain, cough, and central nervous system disorders
US8288391B2 (en) 2007-04-03 2012-10-16 Parion Sciences, Inc. Pyrazinoylguanidine compounds for use as taste modulators
EP2152316A4 (en) 2007-04-26 2011-03-23 Quark Pharmaceuticals Inc THERAPEUTIC DELIVERY OF INHIBITORY NUCLEIC ACID MOLECULES IN THE RESPIRATORY SYSTEM
WO2008135557A1 (en) 2007-05-07 2008-11-13 Novartis Ag Organic compounds
EP1997502A1 (en) 2007-06-01 2008-12-03 CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. Reconstituted surfactants having improved properties
KR20100044238A (ko) 2007-07-24 2010-04-29 넥스바이오, 인코퍼레이티드 마이크로입자를 제조하는 기술
US8551534B2 (en) 2007-10-10 2013-10-08 Parion Sciences, Inc. Inhaled hypertonic saline delivered by a heated nasal cannula
WO2009061368A1 (en) 2007-11-06 2009-05-14 Benaroya Research Institute Inhibition of versican with sirna and other molecules
MY152955A (en) 2007-12-10 2014-12-15 Novartis Ag Pyrazine-2-carboxamide derivatives to treat diseases mediated by blockade of the epithelial sodium channel
ES2647531T3 (es) 2008-02-28 2017-12-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Derivados de heteroarilo como moduladores de CFTR
US8261047B2 (en) 2008-03-17 2012-09-04 Freescale Semiconductor, Inc. Qualification of conditional debug instructions based on address
ES2552990T3 (es) 2008-03-31 2015-12-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Derivados de piridilo como moduladores del CFTR
WO2009138378A1 (en) 2008-05-13 2009-11-19 Novartis Ag 3,5-diamino-6-chloro-pyrazine-2-carboxylic acid derivatives and their use as epithelial sodium channel blockers for the treatment of arway diseases
AU2009256645A1 (en) 2008-06-10 2009-12-17 Novartis Ag Pyrazine derivatives as epithelial sodium channel blockers
US20100074881A1 (en) 2008-07-11 2010-03-25 Parion Sciences, Inc. Multiple nebulizer systems
EP2358680B1 (en) 2008-10-23 2013-03-20 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of n-(4-(7-azabicyclo[2.2.1]heptan-7-yl)-2-(trifluoromethyl)phenyl)-4-oxo-5-(trifluoromethyl)-1,4-dihydroquinoline-3-carboxamide
US20100316628A1 (en) 2008-12-09 2010-12-16 The General Hospital Corporation Agents and methods for treating respiratory disorders
EP2382197B1 (en) 2008-12-30 2016-10-05 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
US8247436B2 (en) 2010-03-19 2012-08-21 Novartis Ag Pyridine and pyrazine derivative for the treatment of CF
WO2011156355A1 (en) 2010-06-09 2011-12-15 Kainos Medicine, Inc. Production method of phenyl guanidine salts and their intermediates
KR20120017648A (ko) 2010-08-19 2012-02-29 삼성전자주식회사 디스플레이장치와, 디스플레이 패널의 구동방법
CA2839709C (en) 2011-06-27 2020-01-14 Parion Sciences, Inc. A chemically and metabolically stable dipeptide possessing potent sodium channel blocker activity
AR086745A1 (es) 2011-06-27 2014-01-22 Parion Sciences Inc 3,5-diamino-6-cloro-n-(n-(4-(4-(2-(hexil(2,3,4,5,6-pentahidroxihexil)amino)etoxi)fenil)butil)carbamimidoil)pirazina-2-carboxamida
PT2855435T (pt) 2012-05-29 2018-07-03 Parion Sciences Inc Aminoamidas do tipo dendrímeros possuindo atividade bloqueadora de canais de sódio para o tratamento do olho seco e outras doenças das mucosas
US20150307530A1 (en) 2012-08-31 2015-10-29 Parion Sciences, Inc. Novel mucolytic agents
JP6263193B2 (ja) 2012-11-15 2018-01-17 バイエル ファーマ アクチエンゲゼルシャフト スルホキシイミン基を含んでいる５−フルオロ−ｎ−（ピリジン−２−イル）ピリジン−２−アミン誘導体
EP3150585A1 (en) 2012-12-17 2017-04-05 Parion Sciences, Inc. Chloro-pyrazine carboxamide derivatives with epithelial sodium channel blocking activity
KR20150095870A (ko) 2012-12-17 2015-08-21 패리온 사이언스 인코퍼레이티드 3,5-디아미노-6-클로로-n-(n-(4-페닐부틸)카르밤이미도일)피라진-2-카르복스아미드 화합물
US9346753B2 (en) 2013-08-23 2016-05-24 Parion Sciences, Inc. Dithiol mucolytic agents
US9102633B2 (en) 2013-12-13 2015-08-11 Parion Sciences, Inc. Arylalkyl- and aryloxyalkyl-substituted epithelial sodium channel blocking compounds
US20150376145A1 (en) 2014-06-30 2015-12-31 Parion Sciences, Inc. Stable sodium channel blockers

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009139948A1 (en) 2008-02-26 2009-11-19 Johnson Michael R Poly aromatic sodium channel blockers

Also Published As

Publication number Publication date
SI2931713T1 (sl) 2017-03-31
US20190084943A1 (en) 2019-03-21
EP3150585A1 (en) 2017-04-05
US9593084B2 (en) 2017-03-14
US20170327472A1 (en) 2017-11-16
HUE032891T2 (hu) 2017-11-28
CY1118678T1 (el) 2017-07-12
AU2013363218B2 (en) 2018-03-15
CN105073717A (zh) 2015-11-18
BR112015014349A2 (pt) 2017-07-11
LT2931713T (lt) 2017-02-10
EP2931713A1 (en) 2015-10-21
CN108484513A (zh) 2018-09-04
RS55618B1 (sr) 2017-06-30
CA2895512C (en) 2021-10-19
CA2895512A1 (en) 2014-06-26
EP2931713B1 (en) 2016-10-19
US20140171447A1 (en) 2014-06-19
JP2018199697A (ja) 2018-12-20
PE20151054A1 (es) 2015-08-07
AU2018204305A1 (en) 2018-07-05
AU2018204305B2 (en) 2019-12-19
RU2015129065A (ru) 2017-01-25
SA515360611B1 (ar) 2017-12-24
ES2619954T3 (es) 2017-06-27
SG10201708931XA (en) 2017-12-28
IL256004A (en) 2018-01-31
AP2015008556A0 (en) 2015-06-30
CL2015001696A1 (es) 2015-10-02
MX2015007796A (es) 2015-09-04
GEP20186903B (en) 2018-10-25
HK1215702A1 (zh) 2016-09-09
SG11201504799QA (en) 2015-07-30
JP2016503028A (ja) 2016-02-01
UA120343C2 (uk) 2019-11-25
PH12015501363A1 (en) 2016-02-01
DK2931713T3 (en) 2017-01-30
PL2931713T3 (pl) 2017-06-30
US10071970B2 (en) 2018-09-11
ZA201504559B (en) 2019-10-30
IL239452B (en) 2018-01-31
WO2014099676A1 (en) 2014-06-26
IL239452A0 (en) 2015-07-30
KR20150095871A (ko) 2015-08-21
PH12015501363B1 (en) 2016-02-01
HRP20170060T1 (hr) 2017-03-10
PT2931713T (pt) 2017-02-22
AU2013363218A1 (en) 2015-07-02
SMT201700107B (it) 2017-03-08
CN105073717B (zh) 2018-05-22
ECSP15025947A (es) 2016-01-29
JP6392242B2 (ja) 2018-09-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR102258469B1 (ko) 불충분한 점막 수화에 의해 유발되는 질환의 치료에 유용한 클로로-피라진 카르복스아미드 유도체
US11578042B2 (en) 3,5-diamino-6-chloro-N-(N-(4-(4-(2-(hexyl(2,3,4,5,6-pentahydroxyhexyl)amino)ethoxy)phenyl)butyl)carbamimidoyl)pyrazine-2-carboxamide
KR102109223B1 (ko) 안구 건조 및 다른 점막 질환의 치료를 위한 나트륨 채널 차단제 활성을 보유하는 덴드리머 유사 아미노 아미드
US10233158B2 (en) Arylalkyl- and aryloxyalkyl-substituted epithelial sodium channel blocking compounds
KR20150095870A (ko) 3,5-디아미노-6-클로로-n-(n-(4-페닐부틸)카르밤이미도일)피라진-2-카르복스아미드 화합물
KR102258465B1 (ko) 아릴알킬- 및 아릴옥시알킬-치환된 상피 나트륨 채널 차단 화합물
NZ619943B2 (en) 3,5-diamino-6-chloro-n-(n-(4-(4-(2-(hexyl (2,3,4,5,6-pentahydroxyhexyl) amino) ethoxy) phenyl) butyl) carbamimidoyl) pyrazine-2-carboxamide

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E90F Notification of reason for final refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant