JP5908397B2 - 病原体感染を予防又は治療するためのインターフェロン投与 - Google Patents
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Description
本願は、参照により全体として本明細書に援用される米国仮特許出願第61/185,261号明細書に対する優先権を主張する。
及びSV40ウイルスが含まれる);カリシウイルス科(Calciviridae)のメンバー(これにはノーウォークウイルスが含まれる);レオウイルス科(Reoviridae)のメンバー(これにはロタウイルスが含まれる);及びレトロウイルス科(Retroviridae)のメンバー(これにはヒト免疫不全ウイルス(HIV;例えば、1型及び2型)、及びヒトTリンパ球向性ウイルスI型及びII型(それぞれHTLV−1及びHTLV−2)が含まれる);又はアスペルギルス属(Aspergillus)、ブラストミセス・デルマチチジス(Blastomyces dermatitidis)、カンジダ属(Candida)、コクシジオイデス・イミティス(Coccidioides immitis)、クリプトコッカス・ネオフォルマンス(Cryptococcus neoformans)、ヒストプラズマ・カプスラーツム変種カプスラーツム(Histoplasma capsulatum var.capsulatum)、パラコクシジオイデス・ブラジリエンシス(Paracoccidioides brasiliensis)、スポロトリックス・シェンキイ(Sporothrix schenckii)、ジゴミセテス種(Zygomycetes spp.)、アブシディア・コリンビフェラ(Absidia corymbifera)、リゾムコール・プシルス(Rhizomucor pusillus)、及びリゾプス・アリズス(Rhizopus arrhizus)から選択される真菌;又はトキソプラズマ・ゴンジイ(Toxoplasma gondii)、プラスモジウム・ファルシパルム(Plasmodium falciparum)、P.ビバックス(P.vivax)、P.オバレ(P.ovale)、P.マラリエ(P.malariae)、トリパノソーマ種(Trypanosoma spp.)、及びレジオネラ種(Legionella spp.)から選択される寄生体を対象とするものであり得る。
用語「約」は、本明細書では、記載される値の±10%である値を意味して用いられる。
本発明の組成物は、サイトカイン(例えば、conIFN−αなどのIFN)をコードする核酸分子を含む送達ベクターを含む。本発明の組成物は、任意の投与経路(例えば、上気道及び/又は下気道に送達するための経鼻吸入及び/又は口からの吸入によるなどの、本明細書に記載される投与経路)向けに製剤化され得る。組成物は、感染性病原体に対する曝露前或いは曝露後に、又は自己免疫疾患若しくは癌の診断前、或いはその症状の発症後に、必要としている対象に単一用量又は複数用量で投与され得る。本発明の組成物はまた、二次薬剤を(対象の細胞が発現する核酸分子として、或いはポリペプチド又は薬物として)さらに含んでもよく、又は以下で考察するとおり、1つ又は複数の追加的な治療レジメン(例えば、ワクチン)と組み合わせて投与されてもよい。
病原体感染(例えば、ウイルス、細菌、真菌、又は寄生体感染)の曝露前予防又は曝露後治療に使用される、又は自己免疫疾患又は癌(又はその1つ又は複数の症状)の治療に使用される本発明の組成物は、IFNをコードする核酸分子を含む送達ベクターを含む。核酸分子は、ヒトIFN−α(例えば、IFN−α−1a、IFN−α−1b、IFN−α−2a、IFN−α−2b、及びコンセンサスIFN−α(conIFN−α);図1)、ヒトIFN−β(例えば、IFN−β−1a及びIFN−β−1b)、ヒトIFN−γ)、又はIFN−τの配列と実質的に同一の(例えば、少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%、又はさらには100%同一の)アミノ酸配列を有するインターフェロン、又はインターフェロンと同じ又は同様の生物活性(例えば、ヒトIFN−α、ヒトIFN−β、ヒトIFN−γ、IFN−τ、又はconIFN−α(それぞれ配列番号2、4、6、8、10、及び11)の活性の少なくとも50%、60%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、又は100%)を示すポリペプチドをコードする。核酸分子は、ヒトIFN−α、ヒトIFN−β、ヒトIFN−γ、又はIFN−τにそれぞれ対応する配列番号1、3、5、7、又は9のいずれか一つに示される配列を有してもよく、又は核酸分子は、配列番号1、3、5、7、又は9の一つと少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%、又はさらには100%の同一性を有する配列を有してもよい。
本明細書に記載される発明において、インターフェロン(例えば、conIFN−αなどのIFN−α)は、インターフェロンをコードする核酸分子を含むウイルスベクターを使用して送達するように製剤化されてもよい。例えば、アデノウイルス(例えば、Ad2、Ad5、Ad9、Ad15、Ad17、Ad19、Ad20、Ad22、Ad26、Ad27、Ad28、Ad30、又はAd39;例えば図2を参照のこと)、ラブドウイルス(例えば、水疱性口内炎ウイルス)、レトロウイルス(例えば、Miller、Curr.Top.Microbiol.Immunol.158:1〜24頁、1992年;Salmons及びGunzburg、Human Gene Therapy 4:129〜141頁、1993年;及びMillerら、Methods in Enzymology 217:581〜599頁、1994年を参照のこと)、アデノ関連ベクター(Carter、Curr.Opinion Biotech.3:533〜539頁、1992年;及びMuzcyzka、Curr.Top.Microbiol.Immunol.158:97〜129頁、1992年に概説される)、ポックスウイルス、ヘルペスウイルスベクター、及びシンドビスウイルスベクターを含め(例えば、Jolly、Cancer Gene Therapy 1:51〜64頁、1994年;Latchman、Molec.Biotechnol.2:179〜195頁、1994年;Johanningら、Nucl.Acids Res.23:1495〜1501頁、1995年;Berencsiら、J.Infect.Dis.183:1171〜1179頁、2001年;Rosenwirthら、Vaccine 19:1661〜1670頁、2001年;Kittlesenら、J.Immunol.164:4204〜4211頁、2000年;Brownら、Gene Ther.7:1680〜1689頁、2000年;Kanesa−thasanら、Vaccine 19:483〜491頁、2000年;及びSten Drug 60:249〜271頁、2000年に概して考察されるウイルスベクターを参照のこと)、任意の好適なウイルスベクター系を使用することができる。かかるベクターと許容可能な賦形剤とを含む組成物もまた、本発明の特徴である。
治療用核酸分子(例えば、IFN−αをコードする核酸分子)を細胞に導入することによる病原体感染(例えばウイルス感染)の治療若しくは予防、又は自己免疫疾患若しくは癌の症状の治療若しくは軽減に対し、非ウイルス手法もまた用いることができる。例えば、異種遺伝子(例えば、IFN−α(例えば、コンセンサスIFN−α)などのインターフェロンを、リポフェクション(例えば、Felgnerら、Proc.Natl.Acad.Sci.USA 84:7413頁、1987年;Onoら、Neuroscience Letters 17:259頁、1990年;Brighamら、Am.J.Med.Sci.298:278頁、1989年;Staubingerら、Methods in Enzymology 101:512頁、1983年を参照のこと)、アシアロオロソムコイド−ポリリジン共役(例えば、Wuら、Journal of Biological Chemistry 263:14621頁、1988年;Wuら、Journal of Biological Chemistry 264:16985頁、1989年を参照のこと)、又は、次に好ましくは、手術条件下でのマイクロインジェクション(例えば、Wolffら、Science 247:1465頁、1990年を参照のこと)により細胞(例えば、鼻又は肺上皮細胞などの上皮細胞)に導入することができる。遺伝子導入はまた、リン酸カルシウム、DEAEデキストラン、電気穿孔、及びプロトプラスト融合の使用により達成することもできる。リポソーム、微粒子、又はナノ粒子はまた、病原体(例えばウイルス)に対する免疫応答を刺激するための核酸分子(例えば、IFN−αをコードする核酸分子)又はタンパク質の細胞又は患者への送達に有益である可能性があり得る。その他の、ウイルスによらないIFN−α送達法については、例えば、Colemanら、Hum.Gene Ther.9:2223〜2230頁、1998年、及びHortonら、Proc.Natl.Acad.Sci.USA 96:1553〜1558頁、1999年)に記載されている。
本発明の医薬組成物は、細菌、ウイルス、真菌、及び寄生体などの病原体による感染を治療又は阻害するための遺伝子療法及び/又は遺伝子ワクチンとして使用することができる。特に、本発明の組成物は、ウイルス(例えば、フラビウイルス科(Flaviviridae)のメンバー(例えば、フラビウイルス属(Flavivirus)、ペスチウイルス属(Pestivirus)、及びヘパシウイルス属(Hepacivirus)のメンバー)(これにはC型肝炎ウイルス、黄熱ウイルス;ガジェッツガリー(Gadgets Gully)ウイルス、カダム(Kadam)ウイルス、キャサヌール森林病ウイルス、ランガットウイルス、オムスク出血熱ウイルス、ポワッサンウイルス、ロイヤルファーム(Royal Farm)ウイルス、カルシ(Karshi)ウイルス、ダニ媒介脳炎ウイルス、ノイドルフル(Neudoerfl)ウイルス、ソフジン(Sofjin)ウイルス、跳躍病ウイルス及びネギシウイルスなどのダニ媒介ウイルス;メアバン(Meaban)ウイルス、ソーマレズリーフ(Saumarez Reef)ウイルス、及びチュレニー(Tyuleniy)ウイルスなどの海鳥ダニ媒介ウイルス;アロア(Aroa)ウイルス、デングウイルス、ケドゥグ(Kedougou)ウイルス、カシパコア(Cacipacore)ウイルス、クタンゴ(Koutango)ウイルス、日本脳炎ウイルス、マレー渓谷脳炎ウイルス、セントルイス脳炎ウイルス、ウスツ(Usutu)ウイルス、ウエストナイルウイルス、ヤウンデ(Yaounde)ウイルス、ココベラ(Kokobera)ウイルス、バガザ(Bagaza)ウイルス、イルヘウスウイルス、イスラエルターキー髄膜脳脊髄炎ウイルス、ウンタヤウイルス、テンブスウイルス、ジカウイルス、バンジ(Banzi)ウイルス、ブブイ(Bouboui)ウイルス、エッジヒル(Edge Hill)ウイルス、ジュグラ(Jugra)ウイルス、サボヤ(Saboya)ウイルス、セピック(Sepik)ウイルス、ウガンダSウイルス、ヴェッセルスブロンウイルス、黄熱ウイルスなどの蚊媒介ウイルス;及びエンテベ(Entebbe)コウモリウイルス、ヨコセウイルス、アポイウイルス、カウボーンリッジ(Cowbone Ridge)ウイルス、フティアパ(Jutiapa)ウイルス、モドック(Modoc)ウイルス、サルビエハ(Sal Vieja)ウイルス、サンペルリタ(San Perlita)ウイルス、ブカラサ(Bukalasa)コウモリウイルス、ケアリーアイランド(Carey Island)ウイルス、ダカール(Dakar)コウモリウイルス、モンタナ筋炎白質脳炎ウイルス、プノンペン(Phnom Penh)コウモリウイルス、リオブラボーウイルス、タマナ(Tamana)コウモリウイルス、及び細胞融合因子ウイルスなどの既知の媒介節足動物を伴わないウイルスが含まれる);アレナウイルス科(Arenaviridae)のメンバー(これにはイッピイ(Ippy)ウイルス、ラッサウイルス(例えば、ジョサイア(Josiah)株、LP株、又はGA391株)、リンパ球性脈絡髄膜炎ウイルス(LCMV)、モバラ(Mobala)ウイルス、モペイア(Mopeia)ウイルス、アマパリウイルス、フレキサル(Flexal)ウイルス、グアナリトウイルス、フニンウイルス、ラティノ(Latino)ウイルス、マチュポウイルス、オリベロス(Oliveros)ウイルス、パラナ(Parana)ウイルス、ピチンデウイルス、ピリタル(Pirital)ウイルス、サビアウイルス、タカリベウイルス、タミアミ(Tamiami)ウイルス、ホワイトウォーター・アロヨ(Whitewater Arroyo)ウイルス、チャパレウイルス、及びルヨ(Lujo)ウイルスが含まれる);ブニヤウイルス科(Bunyaviridae)のメンバー(例えば、ハンタウイルス属(Hantavirus)、ナイロウイルス属(Nairovirus)、オルトブニヤウイルス属(Orthobunyavirus)、及びフレボウイルス属(Phlebovirus)のメンバー)(これにはハンターンウイルス、シンノンブレウイルス、ジュグベ(Dugbe)ウイルス、ブニヤンベラウイルス、リフトバレー熱ウイルス、ラクロスウイルス、プンタトロ(Punta Toro)ウイルス(PTV)、カリフォルニア脳炎ウイルス、及びクリミア−コンゴ出血熱(CCHF)ウイルスが含まれる);フィロウイルス科(Filoviridae)のメンバー(これにはエボラウイルス(例えば、ザイール株、スーダン株、コートジボワール株、レストン株、及びウガンダ株)及びマールブルグウイルス(例えば、アンゴラ株、Ci67株、ムソケ(Musoke)株、ポップ(Popp)株、ラヴン(Ravn)株及びレイクビクトリア株)が含まれる);トガウイルス科(Togaviridae)のメンバー(例えば、アルファウイルス属(Alphavirus)のメンバー)(これにはベネズエラウマ脳炎ウイルス(VEE)、東部ウマ脳炎ウイルス(EEE)、西部ウマ脳炎ウイルス(WEE)、シンドビスウイルス、風疹ウイルス、セムリキ森林ウイルス、ロスリバーウイルス、バーマフォレストウイルス、オニョンニョンウイルス、及びチクングニヤウイルスが含まれる);ポックスウイルス科(Poxviridae)のメンバー(例えば、オルトポックスウイルス属(Orthopoxvirus)のメンバー)(これには天然痘ウイルス、サル痘ウイルス、及びワクシニアウイルスが含まれる);ヘルペスウイルス科(Herpesviridae)のメンバー(これには単純ヘルペスウイルス(HSV;1型、2型、及び6型)、ヒトヘルペスウイルス(例えば、7型及び8型)、サイトメガロウイルス(CMV)、エプスタイン・バールウイルス(EBV)、水痘帯状疱疹ウイルス、及びカポジ肉腫関連ヘルペスウイルス(KSHV)が含まれる);オルソミクソウイルス科(Orthomyxoviridae)のメンバー(これにはH5N1トリインフルエンザウイルス又はH1N1ブタインフルエンザなどのインフルエンザウイルス(A型、B型、及びC型)が含まれる);コロナウイルス科(Coronaviridae)のメンバー(これには重症急性呼吸器症候群(SARS)ウイルスが含まれる);ラブドウイルス科(Rhabdoviridae)のメンバー(これには狂犬病ウイルス及び水疱性口内炎ウイルス(VSV)が含まれる);パラミクソウイルス科(Paramyxoviridae)のメンバー(これにはヒト呼吸器合胞体ウイルス(RSV)、ニューカッスル病ウイルス、ヘンドラウイルス、ニパウイルス、麻疹ウイルス、牛疫ウイルス、イヌジステンパーウイルス、センダイウイルス、ヒトパラインフルエンザウイルス(例えば、1型、2型、3型、及び4型)、ライノウイルス、及びムンプスウイルスが含まれる);ピコルナウイルス科(Picornaviridae)のメンバー(これにはポリオウイルス、ヒトエンテロウイルス(A型、B型、C型、及びD型)、A型肝炎ウイルス、及びコクサッキーウイルスが含まれる);ヘパドナウイルス科(Hepadnaviridae)のメンバー(これにはB型肝炎ウイルスが含まれる);パピローマウイルス科(Papillamoviridae)のメンバー(これにはヒトパピローマウイルスが含まれる);パルボウイルス科(Parvoviridae)のメンバー(これにはアデノ随伴ウイルスが含まれる);アストロウイルス科(Astroviridae)のメンバー(これにはアストロウイルスが含まれる);ポリオーマウイルス科(Polyomaviridae)のメンバー(これにはJCウイルス、BKウイルス、及びSV40ウイルスが含まれる);カリシウイルス科(Calciviridae)のメンバー(これにはノーウォークウイルスが含まれる);レオウイルス科(Reoviridae)のメンバー(これにはロタウイルスが含まれる);及びレトロウイルス科(Retroviridae)のメンバー(これにはヒト免疫不全ウイルス(HIV;例えば、1型及び2型)、及びヒトTリンパ球向性ウイルスI型及びII型(それぞれHTLV−1及びHTLV−2)が含まれる))による感染の(曝露前又は曝露後の)処置に使用することができる。
IFNは広範囲の病原体、特にウイルスに対して有効であることが知られている。従ってこの発明の医薬組成物を「広域抗ウイルス薬」と称する。本発明の組成物を使用することのできるウイルスとしては、以下が挙げられる:フラビウイルス科(Flaviviridae)のメンバー(例えば、フラビウイルス属(Flavivirus)、ペスチウイルス属(Pestivirus)、及びヘパシウイルス属(Hepacivirus)のメンバー)(これにはC型肝炎ウイルス、黄熱ウイルス;ガジェッツガリー(Gadgets Gully)ウイルス、カダム(Kadam)ウイルス、キャサヌール森林病ウイルス、ランガットウイルス、オムスク出血熱ウイルス、ポワッサンウイルス、ロイヤルファーム(Royal Farm)ウイルス、カルシ(Karshi)ウイルス、ダニ媒介脳炎ウイルス、ノイドルフル(Neudoerfl)ウイルス、ソフジン(Sofjin)ウイルス、跳躍病ウイルス及びネギシウイルスなどのダニ媒介ウイルス;メアバン(Meaban)ウイルス、ソーマレズリーフ(Saumarez Reef)ウイルス、及びチュレニー(Tyuleniy)ウイルスなどの海鳥ダニ媒介ウイルス;アロア(Aroa)ウイルス、デングウイルス、ケドゥグ(Kedougou)ウイルス、カシパコア(Cacipacore)ウイルス、クタンゴ(Koutango)ウイルス、日本脳炎ウイルス、マレー渓谷脳炎ウイルス、セントルイス脳炎ウイルス、ウスツ(Usutu)ウイルス、ウエストナイルウイルス、ヤウンデ(Yaounde)ウイルス、ココベラ(Kokobera)ウイルス、バガザ(Bagaza)ウイルス、イルヘウスウイルス、イスラエルターキー髄膜脳脊髄炎ウイルス、ウンタヤウイルス、テンブスウイルス、ジカウイルス、バンジ(Banzi)ウイルス、ブブイ(Bouboui)ウイルス、エッジヒル(Edge Hill)ウイルス、ジュグラ(Jugra)ウイルス、サボヤ(Saboya)ウイルス、セピック(Sepik)ウイルス、ウガンダSウイルス、ヴェッセルスブロンウイルス、黄熱ウイルスなどの蚊媒介ウイルス;及びエンテベ(Entebbe)コウモリウイルス、ヨコセウイルス、アポイウイルス、カウボーンリッジ(Cowbone Ridge)ウイルス、フティアパ(Jutiapa)ウイルス、モドック(Modoc)ウイルス、サルビエハ(Sal Vieja)ウイルス、サンペルリタ(San Perlita)ウイルス、ブカラサ(Bukalasa)コウモリウイルス、ケアリーアイランド(Carey Island)ウイルス、ダカール(Dakar)コウモリウイルス、モンタナ筋炎白質脳炎ウイルス、プノンペン(Phnom Penh)コウモリウイルス、リオブラボーウイルス、タマナ(Tamana)コウモリウイルス、及び細胞融合因子ウイルスなどの既知の媒介節足動物を伴わないウイルスが含まれる);アレナウイルス科(Arenaviridae)のメンバー(これにはイッピイ(Ippy)ウイルス、ラッサウイルス(例えば、ジョサイア(Josiah)株、LP株、又はGA391株)、リンパ球性脈絡髄膜炎ウイルス(LCMV)、モバラ(Mobala)ウイルス、モペイア(Mopeia)ウイルス、アマパリウイルス、フレキサル(Flexal)ウイルス、グアナリトウイルス、フニンウイルス、ラティノ(Latino)ウイルス、マチュポウイルス、オリベロス(Oliveros)ウイルス、パラナ(Parana)ウイルス、ピチンデウイルス、ピリタル(Pirital)ウイルス、サビアウイルス、タカリベウイルス、タミアミ(Tamiami)ウイルス、ホワイトウォーター・アロヨ(Whitewater Arroyo)ウイルス、チャパレウイルス、及びルヨ(Lujo)ウイルスが含まれる);ブニヤウイルス科(Bunyaviridae)のメンバー(例えば、ハンタウイルス属(Hantavirus)、ナイロウイルス属(Nairovirus)、オルトブニヤウイルス属(Orthobunyavirus)、及びフレボウイルス属(Phlebovirus)のメンバー)(これにはハンターンウイルス、シンノンブレウイルス、ジュグベ(Dugbe)ウイルス、ブニヤンベラウイルス、リフトバレー熱ウイルス、ラクロスウイルス、プンタトロ(Punta Toro)ウイルス(PTV)、カリフォルニア脳炎ウイルス、及びクリミア−コンゴ出血熱(CCHF)ウイルスが含まれる);フィロウイルス科(Filoviridae)のメンバー(これにはエボラウイルス(例えば、ザイール株、スーダン株、コートジボワール株、レストン株、及びウガンダ株)及びマールブルグウイルス(例えば、アンゴラ株、Ci67株、ムソケ(Musoke)株、ポップ(Popp)株、ラヴン(Ravn)株及びレイクビクトリア株)が含まれる);トガウイルス科(Togaviridae)のメンバー(例えば、アルファウイルス属(Alphavirus)のメンバー)(これにはベネズエラウマ脳炎ウイルス(VEE)、東部ウマ脳炎ウイルス(EEE)、西部ウマ脳炎ウイルス(WEE)、シンドビスウイルス、風疹ウイルス、セムリキ森林ウイルス、ロスリバーウイルス、バーマフォレストウイルス、オニョンニョンウイルス、及びチクングニヤウイルスが含まれる);ポックスウイルス科(Poxviridae)のメンバー(例えば、オルトポックスウイルス属(Orthopoxvirus)のメンバー)(これには天然痘ウイルス、サル痘ウイルス、及びワクシニアウイルスが含まれる);ヘルペスウイルス科(Herpesviridae)のメンバー(これには単純ヘルペスウイルス(HSV;1型、2型、及び6型)、ヒトヘルペスウイルス(例えば、7型及び8型)、サイトメガロウイルス(CMV)、エプスタイン・バールウイルス(EBV)、水痘帯状疱疹ウイルス、及びカポジ肉腫関連ヘルペスウイルス(KSHV)が含まれる);オルソミクソウイルス科(Orthomyxoviridae)のメンバー(これにはH5N1トリインフルエンザウイルス又はH1N1ブタインフルエンザなどのインフルエンザウイルス(A型、B型、及びC型)が含まれる);コロナウイルス科(Coronaviridae)のメンバー(これには重症急性呼吸器症候群(SARS)ウイルスが含まれる);ラブドウイルス科(Rhabdoviridae)のメンバー(これには狂犬病ウイルス及び水疱性口内炎ウイルス(VSV)が含まれる);パラミクソウイルス科(Paramyxoviridae)のメンバー(これにはヒト呼吸器合胞体ウイルス(RSV)、ニューカッスル病ウイルス、ヘンドラウイルス、ニパウイルス、麻疹ウイルス、牛疫ウイルス、イヌジステンパーウイルス、センダイウイルス、ヒトパラインフルエンザウイルス(例えば、1型、2型、3型、及び4型)、ライノウイルス、及びムンプスウイルスが含まれる);ピコルナウイルス科(Picornaviridae)のメンバー(これにはポリオウイルス、ヒトエンテロウイルス(A型、B型、C型、及びD型)、A型肝炎ウイルス、及びコクサッキーウイルスが含まれる);ヘパドナウイルス科(Hepadnaviridae)のメンバー(これにはB型肝炎ウイルスが含まれる);パピローマウイルス科(Papillamoviridae)のメンバー(これにはヒトパピローマウイルスが含まれる);パルボウイルス科(Parvoviridae)のメンバー(これにはアデノ随伴ウイルスが含まれる);アストロウイルス科(Astroviridae)のメンバー(これにはアストロウイルスが含まれる);ポリオーマウイルス科(Polyomaviridae)のメンバー(これにはJCウイルス、BKウイルス、及びSV40ウイルスが含まれる);カリシウイルス科(Calciviridae)のメンバー(これにはノーウォークウイルスが含まれる);レオウイルス科(Reoviridae)のメンバー(これにはロタウイルスが含まれる);及びレトロウイルス科(Retroviridae)のメンバー(これにはヒト免疫不全ウイルス(HIV;例えば、1型及び2型)、及びヒトTリンパ球向性ウイルスI型及びII型(それぞれHTLV−1及びHTLV−2)が含まれる)。
本発明の医薬組成物はまた、自己免疫疾患及び癌の1つ又は複数の症状を治療又は軽減するための遺伝子療法及び/又は遺伝子ワクチンとしても使用することができる。上記に記載される本発明の組成物の作用機序は、この関連におけるその使用にも等しく適用される。
必要であれば、対象はまた追加的な治療レジメンを受けてもよい。例えば、追加的な治療剤が、本明細書に記載される医薬組成物と共に、かかる治療剤に有効であることが分かっている濃度で単一の製剤中に混合されてもよい。追加的な治療剤はまた、別個に送達されてもよい。薬剤が別々の医薬組成物中に存在する場合、異なる投与経路が用いられてもよい。特に有用な治療剤としては、例えば、抗ウイルス剤、免疫賦活剤、及び他の免疫化ワクチンが挙げられる。本発明の組成物で癌を治療する場合、特に有用な追加的治療剤としては、例えば、カンプトテシン、ホモカンプトテシン、コルヒチン、チオコルヒチン、コンブレタスタチン、ドラスタチン、ドキソルビシン、メトトレキサート、ポドフィロトキシン、リゾキシン、リゾキシンD、タキソール、パクリタキセル、CC1065、及びマイタンシノイドなどの化学療法剤が挙げられる。
追加的な治療剤として抗ウイルス剤が、ワクチンとの組み合わせで、或いは別個の投与で使用されてもよい。例示的抗ウイルス剤は、アバカビル、アシクロビル(aciclovir)、アシクロビル(acyclovir)、アデホビル、アマンタジン、アンプレナビル、アルビドール、アタザナビル、アトリプラ、ブリブジン、シドホビル、コンビビル、ダルナビル、デラビルジン、ジダノシン、ドコサノール、エドクスジン、エファビレンツ、エムトリシタビン、エンフビルチド、エンテカビル、侵入阻害薬、ファムシクロビル、定用量合剤(fixed dose combination)、ホミビルセン、ホスアンプレナビル、ホスカルネット、ホスホネット、融合阻害薬、ガンシクロビル、ガーダシル、イバシタビン、イムノビル(imunovir)、イドクスウリジン、イミキモド、インジナビル、イノシン、インテグラーゼ阻害薬、III型インターフェロン、II型インターフェロン、I型インターフェロン、インターフェロン、ラミブジン、ロピナビル、ロビリド、MK−0518、マラビロク、モロキシジン、ネルフィナビル、ネビラピン、ネキサビル(nexavir)、ヌクレオシド類似体、オセルタミビル、ペンシクロビル、ペラミビル、プレコナリル、ポドフィロトキシン、プロテアーゼ阻害薬、逆転写酵素阻害薬、リバビリン、リマンタジン、リトナビル、サキナビル、スタブジン、相乗賦活薬、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、チプラナビル、トリフルリジン、トリジビル、トロマンタジン、ツルバダ、バラシクロビル、バルガンシクロビル、ビクリビロク、ビダラビン、ビラミジン、ザルシタビン、ザナミビル、及びジドブジンである。例示的抗ウイルス剤は、例えば、参照によって本明細書により援用される米国特許第6,093,550号明細書及び同第6,894,033号明細書に掲載される。
本発明の組成物(例えばAd5−IFNα)は、抗生物質(例えば、1つ又は複数のペニシリン、セファロスポリン、アミノグリコシド、マクロライド、サルファ系化合物、フルオロキノロン、又はテトラサイクリン)などの抗細菌剤と共に投与することができる。抗細菌剤の他の例としては、ペニシリンG、ペニシリンV、メチシリン、ナフシリン、オキサシリン、クロキサシリン、ジクロキサシリン(dicloxacillion)、アンピシリン、アモキシシリン、バカンピシリン、シクラシリン、カルベニシリンインダニル、チカルシリン、メズロシリン、ピペラシリン、セファロチン、セファゾリン、セファピリン、セフラジン、セファレキシン、セファドロキシル、セファマンドールナファート、セフロキシム、セフォニシド、セフォラニド、セファクロル、セフォキシチン、セフォテタン、セフメタゾール、セファタキシム(cefataxime)、セフチゾキシム、セフトリアキソン、セフタジジム、セフォペラゾン、モキサラクタム、セフィキシム、エリスロマイシン、ステアレート、エチルスクシネート、エストレート、ラクトビオネート、グルセプテート、アジスロマイシン、クラリスロマイシンオキシテトラサイクリン、デメクロサイクリン、ドキシサイクリン、ミノサイクリン、硫酸アミカシン、硫酸ゲンタマイシン、髄腔内、硫酸カナマイシン、硫酸ネチルマイシン、硫酸ストレプトマイシン、硫酸トブラマイシン、硫酸ネオマイシン、スルファジアジン、スルファメチゾール、スルフイソキサゾール、スルフイソキサゾールアセチル、スルファメトキサゾール、トリスルファピリミジン、フェナゾピリジン、エチルコハク酸エリスロマイシン、トリメトプリム、シプロフロキサシン、塩酸シプロフロキサシン、エノキサシン、塩酸ロメフロキサシン、ノルフロキサシン、オフロキサシン、塩酸バンコマイシン、テイコプラニン、リファンピン、メトロニダゾール、塩酸メトロニダゾール、ポリミキシン(polmyxin)、バシトラシン、メテナミン、馬尿酸メテナミン、マンデル酸メテナミン、ニトロフラントイン、塩酸フェナゾピリジン、硝酸銀、酢酸、ドメボロ溶液、m−クレゾール酢酸、コリマイシンS耳科用液、コーティスポリン、トリデシロン、シクロピロクスオラミン、クリオキノール、グリセオフルビン、フルビシン、グリサクチン、グリサクチンウルトラ(grisactin ultra)、グリフルビンV、ハロプロジン(halaprogin)、亜鉛ピリチオン、硫化セレン、トルナフタート、ウンデシレン酸、ナフチフィン(naftfine)、テルビナフィン(terbinafind)、イミダゾール、エコナゾール、ケトコナゾール、硝酸ミコナゾール(miconaxole nitrate)、Monistat−Derm、硝酸オキシコナゾール、硝酸スルコナゾール、ビストリアゾール、イトラコナゾール、アムホテリシンB、ナイスタチン、マイコルスタチン(mycolstatin)、ニルスタット、ブトコナゾール、クロトリマゾール、チオコナゾール(tioconazold)、フルコナゾール、イトラコナゾール、テルコナゾール、ナイスタチン、マイコスタチン、O−Vスタチン、カンタリジン、病巣内、ポドフィリン樹脂、ポドフィロックス、サリチル酸、安息香酸ベンジル、クロタミトン、リンデン、マラチオン、ペルメトリン、ピレトリン(phrethrin)、ピペロニルブトキシド、硫黄、イソニアジド、ピラジナミド、エタンブトール、硫酸カプレオマイシン、サイクロセリン、塩酸エタンブトール、エチオナミド、クロファジミン、ダプソーン、エチオナミド、イトラコナゾール、ヨウ化カリウム フルシトシン、リン酸クロロキン、リン酸ヒドロキシクロロキン、塩酸クロロキン、硫酸キニーネ、ピリメタミン/スルファドキシン、メフロキン、グルコン酸キニジン、ジロキサニドフロエート(dilozanide furoate)、塩酸エフロルニチン、フラゾリドン、ヨードキノール、メラルソプロール、メトロニダゾール、ニフルチモックス、硫酸パロモマイシン、イセチオン酸ペンタミジン、リン酸プリマキン、硫酸キニーネ、スチボグルコン酸ナトリウム、アンチモン酸メグルミン、グルクロン酸トリメトレキサート、ピリメタミン、アルベンダゾール、クエン酸ジエチルカルバマジン(diethyclcarbamazine citrate)、イベルメクチン、メベンダゾール、メトリホネート、ニクロサミド、オキサムニキン、パモ酸ピランテル、スラミンナトリウム、チアベンダゾール、シタラビン、イドクスウリジン、トリフルリジン、ビダラビン、アシクロビル(acyclovir)、ジドブジン、リバビリン、ブロモビニルデオキシウリジン、フルオロヨードアラシトシン、アマンタジン、アセマンナン、アムホテリシンBメチル、アンプリジェン、カスタノスペルミン、可溶性CD4、硫酸デキストラン、ジデオキシシチジン、ジデオキシイノシン、ジジヒドロジデオキシチミジン(didihydrodideoxythymidine)、ホスカルネットナトリウム、フシジン酸、HPA−23、イソプリノシン、ペニシラミン、ペプチドT、リバビリン、リファブチン、ジダノシン、ザルシタビンなどが挙げられる。
本発明の医薬組成物の免疫原性は、本発明の組成物(例えばAd5−IFNα)が免疫賦活剤又はアジュバントと共に同時投与される場合、著しく向上し得る。例示的免疫賦活剤としては、リン酸アルミニウム、水酸化アルミニウム、QS21、Quil A(並びにその誘導体及び成分)、リン酸カルシウム、水酸化カルシウム、水酸化亜鉛、糖脂質類似体、アミノ酸のオクトデシルエステル(octodecyl ester)、ムラミルジペプチド、ポリホスファゼン、リポタンパク質、ISCOMマトリックス、DC−Chol、DDA、サイトカイン、及び他のアジュバント及びこれらの誘導体が挙げられる。
ある場合には、本発明の組成物を、他のウイルスに対する防御応答を誘導する組成物と組み合わせることが望ましいことがある。例えば、本発明の組成物(例えばAd5−IFNα)は、免疫化ワクチン、例えば、インフルエンザ、マラリア、結核、天然痘、麻疹、風疹、ムンプスに対するワクチン、又は当該技術分野において公知の任意の他のワクチンと同時に、別個に、又は連続して投与することができる。
Ad−CAGoptZGPは、アデノウイルス5骨格を使用し、且つエボラウイルスの表面タンパク質をコードするワクチンである(Richardsonら(PLoS 4:e5308、2009年)を参照のこと)。このワクチンの初期のバージョンは、ザイールエボラウイルスの本来致死的である攻撃からマウス、モルモット及び非ヒト霊長類を防御することがこれまでに示されている。Ad−CAGoptZGPは3つの改良点を組み込む:遺伝子インサートのコドン最適化、コンセンサスコザック配列の包含、及びCAGプロモーターの再構成。Ad−CAGoptZGPを細胞にトランスフェクト又は形質導入すると、これらの細胞からのエボラ糖タンパク質の高発現がもたらされ、他のアデノウイルスベースのエボラワクチンコンストラクトの場合と比べて約100倍少ない機能的用量が可能となり、且つ免疫化までの時間がより速い。最後に、Ad−CAGoptZGPは、攻撃後30分間を与えればマウスに対して完全防御を(モルモットに対して部分的防御を)誘導する能力を有する一方、曝露後前回のワクチンは機能しなかった。このワクチンの長所はその持続的な免疫である。
ロジスティック上の制約を最小限に抑えるため、Ad5−IFNαとAd−CAGoptZGPとの組み合わせは、貯蔵安定性を有し、且つエクスペディション性に関して耐久的であるように製剤化され得る。本明細書に記載される製剤により、必要であれば35℃超で例えば30〜90日間(例えば、少なくとも60日間)より長く、及び90℃もの高さの温度でも30分間〜5時間の短い期間(例えば、少なくとも1時間)にわたり1つ又は複数の薬剤を配備することが可能となる。
Ad5−IFNα及びAd−CAGoptZGPは、各々、十分に特徴付けられたフィロウイルス感染(ザイールエボラ;ZEBOV)の動物モデルにおいて別個に、及び組み合わせで試験されている。マウス試験では、104〜106プラーク形成単位(PFU)の範囲のAd−CAGoptZGPの投与が完全な防御性を有し、及び107PFUのAd5−IFNαで処置又は前処置したマウスが全て生き残り、体重減少は無視できる程度であったことが示された。
本明細書に記載される方法で使用される組成物は、例えば、非経口、皮膚、経皮、眼球、吸入、口腔、舌下、舌周囲、経鼻、直腸、局所投与、及び経口投与から選択される経路による投与用に製剤化することができる。投与は、例えば鼻腔内放出によってもよい。非経口投与としては、静脈内、腹腔内、皮下、及び筋肉内投与が挙げられる。非経口、鼻腔内又は眼内投与は、例えば、水性懸濁液、等張生理食塩水、薬理学的に適合性を有する分散剤及び/又は可溶化剤、例えばプロピレングリコール又はポリエチレングリコールを含む無菌注射用溶液、凍結乾燥粉末製剤、及びゲル製剤を使用して提供されてもよい。好ましい投与方法は、様々な要因(例えば、投与される組成物の成分及び治療される病態の重症度)によって異なり得る。経口又は経鼻投与に好適な製剤は、液溶体、例えば希釈剤(例えば、水、生理食塩水、又はPEG−400)に溶解された有効量の組成物、カプセル、サシェ、錠剤、又はゲルからなってもよく、各々が本発明の組成物のIFN送達媒体の所定量を含む。医薬組成物はまた、例えば気道に吸入するためのエアロゾル製剤であってもよい。エアロゾル製剤は、加圧された薬学的に許容可能な噴射剤(例えば、ジクロロジフルオロメタン、プロパン、又は窒素)と混合されてもよい。特に、吸入による投与は、例えば三オレイン酸ソルビタン又はオレイン酸を含むエアロゾルを、例えばトリクロロフルオロメタン、ジクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、又は任意の他の生物学的に適合性を有する噴射ガスと共に使用することにより達成することができる。
鼻腔内投与又は経肺投与は、例えば経口投与、血管内投与又は筋肉内投与と比べていくつかの利点を有する。特に、鼻腔内又は経肺投与経路はアデノウイルスベクター系にとってそれほど過酷でない。例えば鼻上皮に存在するタンパク質分解酵素はより少なく、環境はより中性に近いpHを有する(すなわち、酸性度が低い)。また、腸管腔の内容物の変化が大きく、従って当該の環境でベクターが細胞を形質導入/トランスフェクトする能力により大きいばらつきが出るであろう腸と比べて、鼻粘膜又は肺粘膜ではウイルス送達ベクターの粒子の取り込みがより一貫しているものと思われる。さらに、鼻粘膜には十分な水分があり、従って透過性が高い粘膜部位である。
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hOhttp://patft.uspto.gov/netacgi/nph-
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h2第7,097,827号明細書に記載されている。
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hOhttp://patft.uspto.gov/netacgi/nph-
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Fsrchnum.htm&F=l&f=G&l=50&sl=7,481.212.PN.&OS=PN/7,481,212&RS=PN/ -
h2同第7,481,212号明細書;同第7,371,373号明細書;同第6,303,582号明細書;同第6,001,336号明細書;同第5,997,848号明細書;同第5,993,783号明細書;同第5,985,248号明細書;同第5,976,574号明細書;同第5,922,354号明細書;同第5,785,049号明細書;及び米国特許第5,654,007号明細書(その各々が参照により本明細書に援用される)に開示される方法により生成及び/又は送達され得る。粉末形態はまた、例えば、予め充填された投与装置、例えば米国特許第5,437,267号明細書;同第6,068,199号明細書;同第6,715,485号明細書;同第5,994,314号明細書;同第7,235,391号明細書;及び同第6,398,774号明細書(その各々が参照により本明細書に援用される)に記載される装置を使用して投与することもできる。粉末は、概して約20重量%未満、通常は約10重量%未満、及び好ましくは約6重量%未満の含水率を有し得る。かかる低含水率の固形物は、パッケージング及び貯蔵時により高い安定性を呈する傾向がある。
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h2第7,538,122号明細書;http://patft.uspto.gov/netacgi/nph-
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h2 http://patft.uspto.gov/netacgi/nph-
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h2同第7,387,788号明細書;http://patft.uspto.gov/netacgi/nph-
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hOhttp://patftuspto.gov/netacgi/nph-
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h2同第7,166,575号明細書;http://patft.uspto.gov/netacgi/nph-
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hOhttp://patft.uspto.gov/netacgi/nph-
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Fsrchnum.htm&r=l&f=G&l=50&sl=6.413,539.PN.&OS=PN/6,413.539&RS=PN/ -
h2同第6,413,539号明細書;及び同第6,004,583号明細書にも記載され;その各々は参照により本明細書に援用される。本発明のゲル製剤はまた、透過促進剤(浸透促進剤)をさらに含んでもよい。透過促進剤としては、限定はされないが、ジメチルスルホキシド及びデシルメチルスルホキシドなどのスルホキシド;ラウリン酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、臭化セチルトリメチルアンモニウム、塩化ベンザルコニウム、ポロキサマー(231、182、184)、ツイーン(20、40、60、80)及びレシチンなどの界面活性剤;1−置換アザシクロヘプタン−2−オン、特に1−n−ドデシルシクラザシクロヘプタン−2−オン;ラウリルアルコール、ミリスチルアルコール、オレイルアルコールなどの脂肪アルコール;ラウリン酸、オレイン酸及び吉草酸などの脂肪酸;ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、メチルプロピオネート、及びオレイン酸エチルなどの脂肪酸エステル;ポリオール及びそのエステル、例えば、プロピレングリコール、エチレングリコール、グリセロール、ブタンジオール、ポリエチレングリコール、及びポリエチレングリコールモノラウレート、アミド及び他の窒素化合物、例えば、尿素、ジメチルアセトアミド(DMA)、ジメチルホルムアミド(DMF)、2−ピロリドン、1−メチル−2−ピロリドン、エタノールアミン、ジエタノールアミン及びトリエタノールアミン、テルペン;アルカノン、及び有機酸、特にサリチル酸及びサリチラート、クエン酸及びコハク酸が挙げられる。透過促進剤は約0.1〜約30%w/w存在し得る。好ましい透過促進剤は脂肪アルコール及び脂肪酸である。ゲル組成物はまた、緩衝剤、例えば、炭酸緩衝剤、クエン酸緩衝剤、リン酸緩衝剤、酢酸緩衝剤、塩酸、乳酸、酒石酸、無機及び有機塩基も含み得る。緩衝剤は、当業者は理解するとおり、使用される1つ又は複数の緩衝剤のタイプに応じて約1〜約10重量パーセントの濃度で存在してもよく、より好ましくは約2〜約5重量パーセントの濃度である。しかしながら1つ又は複数の緩衝剤の濃度は様々であり得るとともに、緩衝剤は組成物中で最大100%の量の水に置き換えられてもよい。
本発明の医薬組成物は、ウイルスなどの病原体による感染に対する免疫原性及び/又は防御作用を提供する治療上の有効量で投与することができる。例えば、組成物が、IFN(例えば、conIFN−αなどのIFN−α)をコードするウイルスベクター(例えば、Ad5ベースのベクター)を含む場合、少なくとも約1×103個のウイルス粒子(vp)/用量又は1×101〜1×1014vp/用量、好ましくは1×103〜1×1012vp/用量、及びより好ましくは1×105〜1×1011vp/用量(例えば、1.5〜3.0×108vp/ml)のウイルスベクターが、宿主細胞で発現した後にIFNの治療上の有効量を提供する。単一のウイルス粒子が、ウイルス及び非ウイルスタンパク質(例えば、ウイルス構造及び非構造タンパク質及び非内因性IFNを含む)をコードし、且つタンパク質サブユニットを含む保護膜(例えば、脂質ベースのエンベロープ又はタンパク質ベースのカプシド)により囲まれた1つ又は複数の核酸分子(DNA又はRNAのいずれか)を含む。ウイルス粒子数は、例えばベクター粒子の溶解と、それに続く260nmでの吸光度計測に基づき計測することができる(例えば、Steel、Curr.Opin.Biotech.10:295〜297頁、1999年を参照のこと)。
本発明の組成物の医薬製剤(例えば、Ad5−conIFN−α送達ベクターを含む製剤)は長い有効期間を実証し、これは他のアデノウイルス、抗ウイルス、又はワクチン製品と比べて利点を提供する。特に、製造して凍結乾燥(フリーズドライ)され得る本発明のAd5ベースのIFN−α送達ベクターは、室温で保存したとき少なくとも約1、2、3、又は4週間、好ましくは少なくとも約1、2、3、4、5、6、12、又は18ヶ月、より好ましくは少なくとも20ヶ月、さらにより好ましくは少なくとも約22ヶ月、及び最も好ましくは少なくとも約24ヶ月の有効期間を示す。これは軍隊にとって、及び公衆衛生部門が薬物の冷蔵を保証できない発展途上国において、極めて重要である。本発明の組成物の有効期間は、4℃で保存することにより延長することができる。
本発明はまた、凍結乾燥粉末形態の本発明のIFN−α送達ベクターと、粉末の再構成に使用することのできる水和媒体(例えば、滅菌水又は生理食塩水)のバイアルとを含むキットも提供する。別の実施形態において、キットは、凍結乾燥粉末形態の本発明のIFN−α送達ベクターの容器と、容器と組み合わせて投与中に容器の内容物を放出させることのできる別個のデリバリー装置とを含む。キットはまた、凍結乾燥粉末形態の本発明のIFN−α送達ベクターの容器と、必要であれば、粉末の再構成に使用することのできる水和媒体(例えば、滅菌水又は生理食塩水)のバイアルと、エアロゾル形態の粉末又は再構成された液体としてのIFN−α送達ベクターの放出に使用することのできる(例えば、経肺投与又は鼻腔内投与による)デリバリー装置とを含み得る。本発明のキットは、場合により、治療又は予防方法を含めた本明細書に記載される任意の方法の実施についての使用説明書、本明細書に特定される任意の組成物の使用についての使用説明書、及び/又は本明細書に記載される任意の機器、システム、装置、又は構成要素の操作についての使用説明書、並びにパッケージング材料を含む。
Ad5−IFN−α送達ベクターの使用により、米国疾病管理予防センター(U.S. Centers for Disease Control and Prevention:CDC)によりカテゴリーB病原体として分類される節足動物(蚊)媒介アルファウイルスである西部ウマ脳炎ウイルスに対して曝露前及び曝露後の双方の防御がもたらされることが示されている(WEEV;Wuら、Virology 369:206〜213頁、2007年)。この試験では、マウスに筋肉内注射により107PFUのAd5−mIFNAを接種し、一連の時間点で様々なWEEV株により攻撃した。Ad5−mIFNAは、曝露の24時間前、48時間前、及び1週間前に投与したとき完全防御を示し、及び曝露の13週間前に処置したとき38%の防御を示した。攻撃の6時間後の単回接種によりWEEV感染の進行が遅延し、約60%の防御がもたらされた。
曝露前(イベント後)予防:本発明の組成物は、例えば、ウイルスベースの生物兵器の脅威又は地域流行性のウイルス脅威に曝されるリスクに対する単回投与型広域抗ウイルス予防医療対策として使用することができる。
本発明の組成物は、オペレーション中にウイルスベースの生物兵器脅威に曝される軍隊、法執行機関、又は地域緊急時コーディネーター(LEC)人員のための予防として使用することができる。本発明の組成物(例えば、conIFN−αをコードする核酸分子を含み、且つ鼻粘膜に送達するための凍結乾燥粉末として製剤化されるAd5送達ベクター)の兵士に対する投与の決定は、例えば、a)バイオセンサーにより計測したときの(機器上のエアロゾル又は表面汚染としての)特定可能な生物兵器剤の存在、b)敵によってかかるウイルスベースの兵器が展開されている、又は展開され得るという情報、又はc)罹患した歩哨動物、又はd)ウイルス疾患の症状を呈すると見込まれる被害者との兵士による接触に基づき得る。
その仕事そのものの性質上、病原性ウイルス又は他の生物学的脅威に日常的に接している研究者又は製造者により、及び機器又はプロトコルのエラーに対するさらなる予防措置のため、同様のシナリオが提示される。本発明の組成物は、こうした個人に対しても同様に予防(曝露前又は曝露後)として使用することができる。
本発明の組成物は、メディカルチェーンにおいて従事する者、例えば、医師、看護師、清掃員、及びその他の、ウイルス又は細菌感染症に罹患しているか、又は感染症を有し得る患者と接触する者に対して予防的に投与することができる。本発明の組成物は広域性であるため、生物病原体についての情報を入手する前、及びウイルス病原体を確実に特定する時間がない場合にも、対象に投与することが可能である。本発明の組成物はまた、ウイルスが汎流行の間に突然変異し、確立されたワクチンが無効となるか、又は防御性が低くなる場合にも有益である。
曝露直後のリングトリートメント(ring treatment)
患者が先立つ24時間内にウイルス脅威と接触したことが分かった場合、本発明の組成物(例えば、IFN−α(例えばconIFN−α)をコードする核酸分子を含み、且つ経鼻又は経肺送達用に、例えばエアロゾル粉末又は液体ミストとして製剤化されるAd5送達ベクター)を曝露後処置として投与することができる。必要であれば、本発明の組成物は、感染症が発生した周辺の所定範囲内にいる感受性を有する全ての人に、例えば「リング」トリートメントとして投与することができる。リングトリートメントは、各感染者の周辺一円の人々を処置及び監視することにより発生を制御する。
生物脅威に対する曝露が確認されない場合であっても、IFNの副作用は最小限であるため、本発明の組成物は被曝したと考えられる(「過度に不安を感じる(worried well)」)人々に投与することができる。例えば、マサチューセッツ州のあるクランベリー栽培者が蚊に刺されて病気になる。例えば、東部ウマ脳炎(EEE)の地方病的流行のリスクがあるため、その人には本発明の組成物を、例えば経鼻送達又は経肺送達により(例えば、エアロゾル粉末又は液体ミストとして)投与し、クランベリー湿地帯付近での農作業の前に改善の兆候を観察することができる。
集団レベルでは、ウイルス脅威の広がりが分かっているか、又はそれが起こったと考えられる場合、本発明の組成物を、例えば経鼻送達又は経肺送達により(例えば、エアロゾル粉末又は液体ミストとして)投与し、ウイルス脅威の蔓延を阻止することができる。この場合、被投与者の感染状況が分からないまま介入(invervention)が施され、従って予防及び治療の機能が適用される可能性が高い。
インターフェロンポリペプチドの広域性の抗ウイルス能力は、獣医学においてよく認識されている。実際、IFNの経口投与は、サラブレッド競走馬の輸送熱(Akaiら、J.Equine Sci.19:91頁、2008年)及びウシが罹るウシ呼吸器病(BRDC;Cumminsら、J.Inf.& Cyto.Res.19:907頁、1999年)に、及びウマの呼吸器疾患の全般的な処置において(Mooreら、Can.Vet.J.45:594頁、2004年)有効な処置である。Ad5−IFNの鼻腔内送達又は経肺送達は、反復投与及び高コストという現在の制約を解消し得る。本発明の組成物の投与に用い得るウマに対する鼻腔内デリバリーシステムについて、例えば参照により本明細書に援用される米国特許第6,398,774号明細書に記載されている。Ad5−IFN産生系の使用は、実験動物で安全且つ有効であることが示されている(例えば、Wuら、Virology 369:206頁、2007年を参照のこと)。
これまでのところ、ワクチン接種は極めて感染性の高い蚊媒介脳炎アルファウイルスに効く唯一の手段である。北米の全てのウマがリスクを有し、ワクチン接種が推奨される。従来の技術によって製造される現在市販の三価ワクチンが防御を提供するには、1年に複数回の注射及び追加免疫が必要である。アデノウイルスを使用する「生ワクチン」手法は、ただ1回の鼻腔内投与を使用して迅速且つ持続的な防御をもたらす安全な手段を提供する。
Ad5−IFN送達媒体(例えば、conIFN−α又は本明細書に記載される別のIFNをコードする)は、抗ヒスタミン薬及びノイラミニダーゼ阻害薬と組み合わせて鼻腔内投与するための薬学的に許容可能な賦形剤と共に製剤化することができる。この組成物は、ウイルス曝露前に、或いは曝露の48時間以内に対象に投与することができる。抗ヒスタミン薬は任意の鼻閉、例えば、ウイルス感染又は鼻炎により引き起こされる鼻道の詰まり又は閉塞の低減を促し、それによりAd5−IFN及びノイラミニダーゼ阻害薬の分散及び上気道及び/又は下気道の上皮によるその吸収を最大化する。かかる抗ヒスタミン薬の例は、フェキソフェナジン又はロラタジンなどのH1拮抗薬であり得る。ザナミビル(Relenza(登録商標)、GlaxoSmithKline)などのノイラミニダーゼ阻害薬は、例えば、A型及びB型インフルエンザウイルス並びに他のウイルスのウイルス複製に重要なウイルスノイラミニダーゼ糖タンパク質の強力な選択的阻害薬である。この3つの薬物の組み合わせの正味の効果はウイルス予防性の向上であり、ここではIFNが広域免疫応答を惹起し、ノイラミニダーゼ阻害薬が感染細胞からのウイルス放出を阻止し、及び抗ヒスタミン薬が鼻上皮への薬物の送達を確実にし、又は向上させる。
リフトバレー熱ウイルス(RVFV)は、ヒト及び家畜に直接感染を引き起こす節足動物媒介ウイルス熱である。伝播様式は、感染性のヤブカ属(Aedes)又はイエカ属(Culex)の蚊に刺されることによる。家畜又は汚染された屠体を使って作業したり、それを取り扱ったり、又は処理したりする人においては、エアロゾル又は感染血液による機械的感染が報告されている。男女ともにあらゆる年齢の人が感受性を有し、RVFVに感染すると、網膜炎、脳炎、又は肝炎を発症し、致死的である出血を伴い得る(Heyman、Amercian Public Health Association、Washington DC、2008年)。ケニヤでの最近の大発生では118人が死亡し、症例致死率は29%であった(CDC、Morb.Motal.Wkly.Rep.56:73〜76頁、2007年)。RVFVに対する認可済みワクチン又は有効な治療法はない。公衆衛生当局者の懸念を反映し、RVFVは国立アレルギー感染症研究所(National Institute for Allergic and Infectious Diseases)によりカテゴリーA病原体として分類されており、保健社会福祉省(Department of Health and Human Services)及び米国農務省(US Department of Agriculture)により「デュアル・エージェント(Dual Agent)」のステータスを受けている。
西部ウマ脳炎は、家畜及びヒトにおける蚊媒介性の重度に神経病原性の新興病原体群に相当するトガウイルス(Togavirus)科のアルファウイルス(Alphavirus)属に属する。WEEVは北アメリカ西部の地方病であり、自然界では野鳥を保有宿主として、及びクレクスクレクス・タルサリス(Culex tarsalis)蚊を媒介動物として含むサイクルを通じて維持され(Wuら、Virology 369:206〜213頁、2007年)、全体的な症例致死率は年齢に応じて3%〜8%である。
第1群〜第5群:(それぞれ−21日目、−14日目、−7日目、−1日目又は+4時間目に)107PFUのAd5−IFNαによる単回IN処置
第6群−攻撃4時間前を始端として0〜8日目まで1日1回のIFNα B/D(組換えマウス)2×107IU/kg
第7群−対照:未処置で攻撃
SARSは、近年に至り致死的な呼吸器疾患としてヒト集団に出現した。重篤な罹患患者は急性呼吸窮迫症候群を発症し、これは剖検でびまん性肺胞障害に対応する。新しく発見されたコロナウイルスSCVがSARSの主な原因として特定されている。SARS患者は、リバビリン、オセルタミビル、抗生物質及びコルチコステロイドの組み合わせで実験的に治療されており、部分的に奏功している。組換えヒトインターフェロン(Alfacon(登録商標))による治療が臨床的に有望であることが示されている。
黄熱(YF)は急性感染性ウイルス疾患であり、症例致死率が20〜50%で黄疸及び出血症状を特徴とする。YFは、都市部では蚊、典型的にはアエデス種(Aede spp)により、及び森林地帯ではヘモゴグス種(Haemogogus spp)又はサベテス種(Sabethes spp)により伝染し、ヒト又は霊長類が保有体となる。YFは、北緯15度から南緯10度の間の風土病地帯を有し、アフリカ33ヶ国及び南アフリカ9ヶ国及びカリブ海の島を包含し、総人口は合計5億人を超える(Heymann、「Control of Communicable Disease Manual」、米国公衆衛生協会(Ammercian Public Health Association)、Washington,DC、2008年)。有効なワクチンは利用可能だが、免疫化のカバレッジは一定せず、アフリカでは30〜95%の範囲にわたる。認可済みの治療は存在しない。
エボラ出血熱は1976年にスーダン及びザイールにおける2つの同時発生で始めて認識され、そこでの罹患者は600人を超え、それぞれ55%及び90%の症例致死率であった。人から人への接触は、感染者からの血液、分泌液、臓器、又は精液との直接的な接触を介して確実に起こる。院内感染の頻度が高く、汚染された針から感染した事実上全ての人が死亡した。広範に研究がなされているにもかかわらず、エボラについての天然動物保有体はいまだ知られていない。フィロウイルス感染に対する承認済みのワクチン又は有効な治療はない(Heymann、「Control of Communicable Disease Manual」、米国公衆衛生協会(Ammercian Public Health Association)、Washington,DC、2008年)。
アレナウイルスは急性ウイルス性疾患を引き起こし、20%の患者で重篤な多臓器疾患に進行し、入院症例致死率は最大15%である。この疾患は妊娠中に重篤となり、胎児消失率は80%に達し、関連して妊産婦死亡の頻度が高い。アレナウイルスは血清学的に旧世界(例えばラッサ熱)と新世界(例えばマチュボ又はフニン)とに分けられる。ラッサ熱は出血熱により公衆衛生に対して最も大きい影響を与えており、西アフリカで100,000例を超える地域流行感染例があり、毎年5,000人の死者がでている(Fischer−Hochら、J.Virol.74:6777〜6783頁、2000年)。感染様式はエアロゾルを介するか、又は汚染されたげっ歯類の排泄物との直接接触か、又は咽頭分泌液、精液若しくは尿によって人から人を介するものである。
ワクチンと併せて投与されるAd5−IFNα
1796年のジェンナー(Jenner)以降、ワクチンは有効な感染症予防の基礎となっている。ワクチンは費用対効果が高く、投与が容易で、概して安全で且つ持続性がある。しかしながら、生物兵器脅威に直面したとき、広範な全国的ワクチンキャンペーンは相当な反対を受けてきた。ワクチン接種に対する偏見は、低確率の生物兵器脅威のリスクと、それに対する少数の患者における確実なワクチンの有害作用とを公衆が均衡させた結果である。実際、これまでに根絶された最初で唯一の感染症を誇る天然痘ワクチン接種キャンペーンでさえ、大統領が警官及び医療従事者のワクチン接種を支持したにもかかわらず、およそ30年前に中止された。第2の公衆衛生問題は、時間の遅延である。ワクチンはワクチン接種及び追加免疫に対して徐々に(多くの場合に7〜21日を要する)効いて防御を実現する。この時間の遅延が、致死的な帰結又は最も病原性の高いウイルス生物兵器への感染をはらむ。そのため、現在の公衆衛生ワクチン接種戦略及び備蓄は、疾患の緩和並びに二次感染及び疾患蔓延の予防を対象としている。グラウンドゼロでの感染者は対症的なケアを受けるのみである。本発明者らは、Ad5−IFNα及びワクチンを使用して、治療及び予防を含むようにこの疾患管理パラダイムを根本的に変えることを提案する。さらに、既存のワクチン備蓄をここで改めて目的化し、「即効性ワクチン」の一環として利用することができる。
本発明者らは、併用療法Ad5−IFNα+Ad−CAGoptZGPの高耐久性貯蔵安定性製剤を開発した。本発明者らの予備試験データは、Ad5ベクターが安定しており、37℃で84日間、及び100℃で少なくとも1時間にわたり感知し得るほどの活性の損失はないことを示している(ASM 2010)。
Ad5ベクター系及び組換えヒトIFNが個別に安全であることを示す臨床データは大量にある(複数回反復投与を用いて投与した場合を含む)。加えて、ドイツでは、ある研究員の疑わしいエボラ感染の治療に対するAd−CAGoptZGPの単独使用が奏功している。患者は、一般に抗ウイルスワクチンに付随する発熱及び頭痛を起こしたが、完全回復を果たした。
複製欠損Ad5ベクターの安全性は、Ad5が鼻腔内送達された12人の患者を含む用量漸増試験で確認されている(2×107〜2×1010PFU/患者;Knowlesら、N.E.J.Med.333:823〜831頁、1995年を参照のこと)。最高用量では、有害作用は中程度と見なされ(耳痛及び粘膜過敏)、3週間以内に消散した。最近になって、試験的な第I相安全性試験において用量制限毒性が2×1012vpで、Ad5ベクターの反復用量は十分に耐容されることが指摘された(Keedyら、J.Clin.Oncol.26:4166〜4171頁、2008年を参照のこと)。米国国立衛生研究所組換えDNA諮問委員会(NIH Recombinant DNA Advisory Committee)(NIH Report、Hum.Gene Ther.13:3〜13頁、2002年)は、複製欠損Ad5ベクターの毒性を示さない安全上限を7×1013vpと報告している。これらの先行研究を用いて、本発明者らは、Ad5−IFNα及びAd−CAGoptZGPなどの併用療法の有効用量がAd5投与に対する安全用量低閾値より少なくとも1〜2桁低いであろうと予想する。
インターフェロンはC型肝炎及びSARSの治療用に臨床で安全に使用され、ここで高用量の副作用は、体温の上昇、頭痛、筋肉痛、痙攣、及び眩暈などのインフルエンザ様症状であり得る。ある場合には、薄毛及びうつ病もまた観察されている。高リスクのメラノーマの場合、最大耐容量が1ヶ月間にわたり毎日使用され(4.5×105U/kg)(Jonaschら、Cancer J.6:1390145頁、2000年を参照のこと)、続いて48週間にわたり週3回、半分の用量が使用された。注射後12時間にわたり得られる血流中IFNレベルは約230U/mLと推定することができる(Cantellら、J.Gen.Virol.22:453〜455頁、1974年を参照のこと)。本発明者らのマウスモデルで計測された血清IFNレベルは250U/mLであった(Wuら、Virology 369:206〜213頁、2007年を参照のこと)。ここでもこの比較は、本発明者らの最大予想用量が、抗ウイルス療法を受けている患者に見られるものと一致する血清IFNレベルをもたらすことを示している。
本発明はその特定の実施形態に関連して記載されているが、さらなる変形例が可能であり、本願は、本発明の原理に概して従い、且つ本発明が関連する、以上に記載される本質的な特徴に適用され得る当該技術分野の公知の又は通常の実施の範囲内に含まれる本開示からのかかる逸脱を含む本発明の任意の変法、使用、又は適合を包含するよう意図されることは理解されるであろう。
インターフェロンアルファ1b−IFNA1
ヌクレオチド:NCBI参照配列:NM_024013.1 ヒト(Homo sapiens)(配列番号1)
ヌクレオチド:NCBI参照配列:NM_000605.3 ヒト(Homo sapiens)(配列番号3)
ヌクレオチド:NCBI参照配列:NM_002176.2 ヒト(Homo sapiens)(配列番号5)
ヌクレオチド:NCBI参照配列:NM_000619.2 ヒト(Homo sapiens)(配列番号7)
ヌクレオチド:NCBI参照配列:NM_001015511.2 ウシ(Bos taurus)(配列番号9)
アミノ酸:(配列番号11)
Claims (12)
- 必要としているヒトにおいて、プンタトロ(Punta Toro)ウイルス、西部ウマ脳炎ウイルス、重症急性呼吸器症候群ウイルス、黄熱ウイルスおよびエボラウイルスからなる群から選択されるウイルスの感染の処置方法に使用するため、インターフェロンアルファ(IFN−α)をコードする核酸分子を含むアデノウイルス5(Ad5)ベクターを含んでなる、肺粘膜又は鼻粘膜投与用に製剤化された組成物。
- 前記IFN−αがコンセンサスIFN−α(conIFN−α)である、請求項1に記載の組成物。
- 前記Ad5ベクターが、E1及びE3遺伝子の欠失を含む複製欠損ベクターである、請求項1に記載の組成物。
- 前記Ad5ベクターが、SV40プロモーター、CMVプロモーター、アデノウイルス初期及び後期プロモーター、メタロチオネイン遺伝子(MT−1)プロモーター、ラウス肉腫ウイルス(RSV)プロモーター、及びヒトユビキチンC(UbC)プロモーターから選択されるプロモーター、または、前記IFN−αをコードする前記核酸分子の発現を促進する、シグナル配列、ポリアデニル化配列、エンハンサー配列、上流活性化配列および転写終結因子から選択される1つまたは複数を含んでなる、請求項1〜3のいずれか一項に記載の組成物。
- エアロゾル送達用または凍結乾燥粉末として製剤化される、請求項1〜4のいずれか一項に記載の組成物。
- 液体又はゲルを形成するため薬学的に許容可能な液体と混合される、請求項1〜4のいずれか一項に記載の組成物。
- 抗ウイルス剤、抗細菌剤、抗真菌剤、抗寄生体剤、免疫賦活剤、ワクチン、及び化学療法剤から選択される追加的な治療剤と組み合わせて投与するように製剤化された組成物である、請求項1〜6のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記Ad5ベクターが、1用量当たり少なくとも1×103〜1×1014個のウイルス粒子の範囲の量で組成物に存在する、請求項1に記載の組成物。
- 前記ウイルスに曝露される前または後に前記ヒトに投与するように製剤化された組成物である、請求項1〜8のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記ウイルスに曝露された少なくとも15分後から少なくとも2週間後に、前記ヒトに投与するように製剤化された組成物である、請求項9に記載の組成物。
- 液体またはゲルとして投与するように製剤化された組成物である、請求項1〜10のいずれか一項に記載の組成物。
- a)組成物を含む容器と、
b)前記組成物をヒトの肺粘膜又は鼻粘膜に送り込むためのノズルと、
c)前記組成物を前記ノズルに送達するための機械式デリバリーポンプであって、前記ポンプを作動させると、前記ノズルと前記容器との間に流体接続が生じる、機械式デリバリーポンプと、
d)前記機械式デリバリーポンプを駆動する駆動機構と、
を含んでなる装置を用いて投与するように製剤化された組成物である、請求項1〜11のいずれか一項に記載の組成物。
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