MX2014004983A - Metodos y composiciones para tratar dolor. - Google Patents

Abstract

Se describen métodos y composiciones para tratar dolor. Las composiciones están basadas en polvos secos que comprenden micropartículas de dicetopiperazinas y un agente activo analgésico. El analgésico en las composiciones comprende uno o más analgésicos de péptido o derivados de los mismos, los cuales se administran a un sujeto utilizando un sistema de suministro de fármaco de inhalación pulmonar que comprende un inhalador de polvo seco y la composición analgésica. Las composiciones de la presente invención producen menos efectos secundarios asociados con la terapia opioide actual.

Description

MÉTODOS Y COMPOSICIONES PARA TRATAR DOLOR Solicitudes Relacionadas La presente solicitud reclama la prioridad de acuerdo con 35 U.S.C.§1 19(e) de la Solicitud de Patente Provisional Norteamericana Serie No. 61/550,860, presentada el 24 de octubre del 2011, cuyos contenidos totales están incorporados a la presente invención como referencia.

Campo de la Invención Se describen métodos y composiciones para tratar dolor, tal como composiciones opioides inhaladas. Las composiciones de ejemplo pueden comprender polvo seco para inhalación pulmonar.

Antecedentes de la Invención El dolor agudo está caracterizado por una generación repentina y una duración relativamente corta y generalmente se trata con analgésicos opioides, tipo morfina. La morfina y los analgésicos opioides similares suprimen la precepcion del dolor y reducen el número de sensaciones de dolor sentidas por el sistema nervioso y la reacción del cerebro a las señales del dolor. La terapia opioide actual utilizando morfina y compuestos similares, es efectiva para tratar dolor, aunque los efectos secundarios que producen, tal como adicción, somnolencia, tolerancia, depresión respiratoria y constipación limitan su uso clínico.

Además, los opiatos actualmente utilizados en terapia tal como morfinas son compuestos alcaloides aislados de fuentes naturales tal como el adormidera. También existen sustancias semisintéticas derivadas del adormidera, y son compuestos químicamente sintetizados incluyendo anilidopiperidinas, fenilpiperidinas, derivados de difenilpropilamina, derivados de morfinan y derivados de benzomorfan.

Los analgésicos opioides liberan el dolor e inhiben la señalización nociceptiva enlazando a receptores opioides en células en los sistemas nerviosos centrales y periféricos y el tracto gastrointestinal. Los efectos analgésicos de los opioides se deben a la percepción disminuida del dolor, reacción disminuida al dolor y resistencia incrementada al dolor. Los receptores opioides conocidos incluyen mu (µ), delta (d) y kappa (?). Los agonistas de receptor opioides, incluyendo morfina, las encefalinas y las dinorfinas, enlazan a estos receptores. El receptor opioide más comúnmente estudiado modulado es el receptor de opioide de µ. Sin embargo, los agonistas de receptor de opioide kappa han mostrado ser analgésicos efectivos y potentes aunque su utilidad en humanos se limita debido a los efectos sicomiméticos y disfóricos. Los agonistas de receptor opioide delta (d) son conocidos para producir efectos analgésicos con efectos secundarios de menor magnitud que los analgésicos µ. Por ejemplo, los analgésicos delta incluyen menos tolerancia y dependencia física, no deprimen la respiración, y originan menos o ningún efecto gastrointestinal adverso, incluyendo constipación. Sin embargo, los agonistas del receptor opioide delta pueden producir convulsiones. Además, en algunos experimentos animales, los agonistas opioides delta pueden producir un efecto analgésico efectivo y potente cuando se administran en forma intratecal o mediante inyección intracerebro ventricular. Sin embargo, estas rutas de administración no son prácticas para tratar pacientes.

Por consiguiente existe aún la necesidad en las artes médicas, de desarrollar nuevos tratamientos para dolor que puedan facilitar la terapia del paciente y reducir o eliminar los efectos secundarios no deseados. Además, existe la necesidad de la identificación y desarrollo de nuevos compuestos y composiciones que no crucen la barrera sangre cerebro, y alivien efectivamente el dolor sin activar los receptores opioides en el sistema nervioso central.

Breve Descripción de la Invención Se describen métodos y composiciones para tratar dolor. Las composiciones pueden comprender polvos secos que comprenden micropartículas que incluyen una dicetopiperazina y un agente activo. En una modalidad, las micropartículas se administran en composiciones para inhalación pulmonar utilizando un sistema de inhalación de polvo seco y comprenden uno o más analgésicos de péptido o derivados de los mismos que se suministran. En modalidades, la dicetopiperazina es una 3,6-aminoalquil-2,5-d¡cetopiperazina sustituida-A/. En ciertas modalidades, el agente activo puede ser un péptido o similar.

En modalidades, la dicetopiperazina puede ser una 2,5-diceto-3,8-di(4-X-aminobutil)piperazina en donde X es fumarilo, succinilo, glutarilo, maleilo, malonilo, oxalilo, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, tal como sal disódica de />/s[3,6-(/V-fumaril-4-aminobutil)]- 2, 5, dicetopiperazina, o bis[3,8-(A/-fumaril-4-aminobutil)]-2,5-dicetopiperazina.

Una modalidad incluye una composición analgésica, inhalable que comprende micropartículas de una dicetopiperazina y un péptido que comprende menos de 20 aminoácidos; en donde la composición es efectiva para aliviar el dolor. En una modalidad, el péptido comprende uno o más de: glicina, alanína, valina, metionina, fenilalanina, serina, treonina, asparagina, glutamina, cisteína, lisina, histidina, ácido aspártico, ácido glutámico, leucina, isoleucina, norleucina, tirosina, serina, prolina, y triptofan. En algunas modalidades, el péptido comprende al menos 3 aminoácidos, en donde cada uno de estos 3 aminoácidos es: arginina, fenilalanina, leucina, isoleucina, norleucina, tirosina, serina, prolina, o triptofan. En modalidades, el péptido abarca más del 0.25% en peso de la composición de polvo seco.

En ciertas modalidades, el péptido puede comprender una secuencia de aminoácido de desde tres hasta ocho aminoácidos de longitud. En modalidades, el péptido puede comprender una de las siguientes secuencias: (D)Phe-(D}Phe-(D)l le-(D}Arg-NH2 (SEC ID NO: 1), (D)Phe-(D)Phe-(D)Nle-(D)Arg-NH2 (SEC ID NO: 2), Trp-(D)Pro-Ser-Phe-NH2 (SEC ID NO: 3), Trp-(D)Ser-Ser-Phe-NH2 (SEC ID NO: 4); Dmt-D-Arg~Phe~Lys-NH2 (SEC ID NO: 5), Ac-His-(D)Phe-Arg-(D)Trp-G!y-NH2 (SEC ID NO: 6), y Ac-Nle-Gln-His-(D)Phe-Arg-(D)Trp-Gly-NH2(SEC ID NO:7).

En modalidades, el péptido puede ser un agonista de receptor opioide. En modalidades, el péptido puede enlazar al receptor de opioide µ, receptor de opioide d, o receptores de opioide , o combinaciones de receptores de los mismos de células en los sistemas nerviosos centrales y periféricos.

En modalidades, el péptido puede un agonista del receptor de hormona de estimulación de alfa-melanocito (MSH).

En modalidades, la composición puede ser un polvo seco para inhalación y comprende micropartículas que tienen un diámetro geométrico promedio volumétrico menor a 5.8 pm en un diámetro.

Ciertas moléculas comprenden un método para tratar dolor, en donde el método comprende administrar a un sujeto en necesidad de tratamiento una cantidad terapéuticamente efectiva de una composición aquí descrita utilizando un sistema de suministro de fármaco de polvo seco, en donde la composición comprende un inhalador de polvo seco configurado con un contenedor para contener la composición analgésica en una configuración de contención, y en una configuración de dosificación. En modalidades, la composición analgésica puede ser un polvo seco que comprende un péptido que enlaza a un receptor opioide.

Breve Descripción de las Figuras La figura 1, ilustra una gráfica que muestra datos de los experimentos de retiro de la cola al exponerse a agua caliente a una temperatura de 55°C ("latigazo-cola") en ratones tratados con una formulación de polvo seco inhalable que comprende un péptido analgésico en diversas concentraciones administradas mediante insuflación, y que se compara con una inyección intraperitoneal de control del péptido y una formulación de polvo seco de placebo.

La figura 2, ilustra una gráfica que muestra datos de retiro de la cola al exponerse a agua caliente a una temperatura de 55°C ("latigazo-cola") en ratones tratados con una formulación de polvo seco inhalable que comprende un segundo péptido analgésico y diferente a la utilizada en la figura 1 en diversas cantidades de péptido en la misma cantidad de polvo administrada mediante insuflación y que se compara con una inyección intraperitoneal de control del péptido y una formulación de polvo seco de placebo.

La figura 3 ilustra una gráfica que muestra datos de retiro de la cola al exponerse a agua caliente a una temperatura de 55°C ("latigazo-cola") en ratones tratados con una formulación de polvo seco inhalable que comprende el segundo péptido analgésico utilizado en la figura 2 administrada mediante insuflación y que se compara con una inyección intraperitoneal de morfina.

Las figuras 4A y 4B son gráficas que muestran datos de experimentos que miden la locomoción espontánea y la respiración en el sistema integral de monitoreo de animales de laboratorio (CLAMS) que utiliza ratones tratados con una formulación de polvo seco inhalable que comprende cada uno de los péptidos tal como se describe en las figuras 1 y 2 y que se compara con una dosis de morfina inhalable y polvo FDKP puro como placebo. La figura 4A, muestra datos de observaciones ambulatorias, y la figura 4B muestras datos de las medidas respiratorias realizadas de los animales tratados versus controles.

La figura 5, ilustra una gráfica que muestra datos de experimentos de preferencia de lugar acondicionado utilizando ratones tratados con una formulación de polvo seco inhalable que comprende cada uno de los péptidos tal como se describe en las figuras 1 y 2, y que se compara con una dosis de morfina inhalable y polvo FDKP puro como placebo.

Descripción Detallada de la Invención Se describen métodos y composiciones para tratar dolor que facilitan el suministro de medicamentos para el dolor, reduciendo al mismo tiempo los efectos secundarios no deseados, tal como, por ejemplo, adicción, somnolencia, tolerancia, depresión respiratoria, y constipación, y similares.

En modalidades el dolor que será tratado puede ser, por ejemplo, una neuropatía periférica, una neuropatía central, una anormalidad traumática, un accidente cerebrovascular, dolor postoperatorio, dolor dental, trauma directo, infección, infección por VIH, infección de viruela, infección por herpes, exposición tóxica, exposición a arsénico, exposición a plomo, cáncer, cáncer invasivo, defecto congénito, dolor de extremidad fantasma, encefalitis, artritis reumatoide, fibromialgias, lesiones de raíz espinal, afección de raíz espinal, dolor de espalda, esclerosis múltiple, dolor crónico, dolor por tejido fibroso, dolor muscular, dolor por tendón, dolor de ligamento, dolor asociado con diarrea, síndrome de intestino irritable, dolor abdominal, síndrome de fatiga crónica y espasmos.

En modalidades, los métodos y composiciones se pueden utilizar para el tratamiento de dolor modulado a través de receptores celulares. En modalidades aquí descritas, los métodos y composiciones pueden comprender, agentes activos tales como, por ejemplo, agonistas de receptor, antagonistas, o similares. En modalidades aquí descrita, los métodos y composiciones pueden comprender, por ejemplo, agonistas y/o antagonistas de receptor opioide, agonistas y/o antagonistas de receptor alfa-MSH, y similares, y se pueden proporcionar a un sujeto como los agentes activos para tratar dolor. En ciertas modalidades, los agentes activos actúan directa o indirectamente en otros agonistas de receptor.

Tal como aquí se utiliza, el término "péptido" se refiere a una secuencia de aminoácido, ya sea de fuentes de origen natural o de origen sintético, conectada por un enlace de péptido, que tiene al menos dos (2) aminoácidos, seguido que se puede modificar o derivar mediante grupos de modificación. La Patente Norteamericana No. 5,610,271 describe péptidos sintéticos que se pueden asociar con receptores opioides. Esta patente está incorporada en su totalidad a la presente invención como referencia, por su descripción relacionada con péptidos sintéticos.

Tal como se utiliza en la presente invención, "péptido analgésico" se refiere a un péptido que cuando se administra a un paciente que padece de dolor, puede reducir las sensaciones de dolor en el paciente. Normalmente, los péptidos de la presente invención comprenden una secuencia de aminoácido con menos de 20 aminoácidos, tal como menos de 10 aminoácidos, o de aproximadamente 2 a 8 aminoácidos, y tienen la capacidad de enlazar receptores de opioides en el sistema nervioso central.

Tal como se utiliza en la presente invención, "receptor celular" incluye receptores relacionados con dolor.

Tal como se utiliza en la presente invención, "dicetopiperazina" o "DKP" incluye dicetopiperazinas y sales, derivados, análogos y modificaciones de las mismas que están dentro del alcance de la fórmula general 1 , en donde los átomos de anillo Ei y E2 en las posiciones 1 y 4, son ya sea N y al menos una de las cadenas laterales ? y R2 localizadas en las posiciones 3 y 6 contienen respectivamente un grupo que contiene amino y/o carbonilo sustituido y un grupo de ácido carboxílico (carboxilato). Los compuestos de acuerdo con la fórmula incluyen sin limitación, dicetopiperazinas, dicetomorfoünas y dicetodioxanos y sus análogos de sustitución.

Fórmula 1 En algunas modalidades, R1 tiene de 1 a 20 átomos de carbono o de 4 a 12 átomos de carbono; 1 a 6 átomos de oxígeno o 2 a 4 átomos de oxígeno; 0 a 2 átomos de nitrógeno; y cualquier átomos de nitrógeno necesarios. En algunas modalidades, R es -Ra-G-R -C02H .

En algunas modalidades, R2 tiene de 1 a 20 átomos de carbono o de 4 a 12 átomos de carbono; 1 a 6 átomos de oxígeno o 2 a 4 átomos de oxígeno; 0 a 2 átomos de nitrógeno; y cualquier átomo de hidrógeno necesario. En algunas modalidades, R2 es -R3-G-Rb-C02H .

Con respecto a cualquiera representación estructural relevante, tal como -Ra-G-R -C02H, cada Ra puede ser independientemente -(CH2)a-- en donde a es O, 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, o 10.

Con respecto a cualquier representación estructural relevante, tal como -Ra-G-Rb-G02H , cada G puede ser independientemente NH, CO, C02, CONH, o NHCO.

Con respecto a cualquier representación estructural relevante, tal como -Ra-G-Rb-C02H , Rb puede ser -(CH2)t>-; en donde b es 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, o 10; o un C2.10 alquenileno, tal como -CH = CH-, -CH2CH = CH-, etc.

Las dicetopiperazinas, además de elaborar micropartículas aerodinámicamente adecuadas, se disuelven rápidamente en un pH fisiológico liberando de esta forma el agente activo para absorción en la circulación. Las dicetopiperazinas se pueden formar en partículas que incorporan un fármaco o partículas sobre las cuales se puede absorber un fármaco. La combinación de un fármaco y una dicetopiperazina puede impartir estabilidad de fármaco mejorada. Estas partículas de pueden administrar a través de diversas rutas de administración. Como polvos secos, estas partículas se pueden suministrar mediante inhalación a áreas específicas del sistema respiratorio, dependiendo del tamaño de partícula. Además, las partículas se pueden hacer lo suficientemente pequeñas para incorporarse en una forma de dosificación de suspensión intravenosa. La administración oral también es posible con las partículas incorporadas en suspensiones tabletas o cápsulas.

En una modalidad, la dicetopiperazina es bis [3,6-(?/-fumaril-4-aminobutil)]-2, 5, dicetopiperazina, o 3,6-di(fumaril-4-aminobutil)-2,5-dicetopiperazina (dicetopiperazina de fumarilo, FDKP). La FDKP puede comprender micropartículas en su forma ácida o formas de sal, que pueden ser aerosolizadas o administradas en una suspensión.

En otra modalidad, la DKP es un derivado de 3,8-di(4-aminobutil)-2,5-dicetopiperazina, que se puede formar mediante condensación (térmica) del aminoácido de lisina. Los derivados de ejemplo incluyen derivados de ácido dicarboxílico tales como 3,6-di(succinil-4-aminobutil)-, 3,6-di(maleil-4-aminobutil)-, 3,6-di(glutaril-4-aminobutil)-, 3,6-di(malonil-4-aminobutil)-,3,6-di(oxalil-4-aminobutil)-, y 3,6-di(fumaril-4-aminobutil)-2,5-dicetopiperazina. El uso de DKPs para suministro de fármaco es conocido en la técnica (ver por ejemplo, las Patentes Norteamericanas Nos. 5,352,461, 5,503,852, 6,071,497, y 8,331,318, cada una de las cuales está incorporada a la presente invención como referencia, de lo que se enseña con respecto a las dicetopiperazinas y dicetopiperazina y al suministro de fármaco transmitido por dicetopiperazina). El uso de sales DKP se describe en la Patente Norteamericana No. 7,820,676, la cual está incorporada en la presente invención como referencia para todo lo que enseñan con respecto a las sales de dicetopiperazina. El suministro de fármaco pulmonar utilizando micropartículas DKP, se describe en la Patente Norteamericana No. 6,428,771, la cual está incorporada en su totalidad a la presente invención como referencia. Para detalles relacionados con la absorción de agentes activos sobre micropartículas DKP cristalinas se puede encontrar en las Patentes Norteamericanas Nos. 7,799,344 y 7,803,404, las cuales están incorporadas en su totalidad a la presente invención como referencia.

Sistema de suministro de fármaco: Tal como se utiliza en la presente invención, "sistema de suministro de fármaco" se refiere a un sistema para suministrar uno o más agentes activos. La Patente Norteamericana No. 6,703,381 describe métodos para suministrar compuestos terapéuticos a través de la barrera de sangre-cerebro. Esta patente está incorporada en su totalidad a la presente invención como referencia, por su descripción relacionada con el suministro de compuestos terapéuticos a través de la barrera de sangre cerebro.

Polvo seco: Tal como se utiliza en la presente invención, "polvo seco" se refiere a una composición de particulado fino que no está suspendida o disuelta en un propulsor, transportador, u otro líquido, o parece estar seca para un experto. No significa que implica necesariamente una ausencia total de todas las moléculas de agua.

Micropartículas: Tal como se utiliza en la presente invención, el término "micropartículas" incluye partículas con rango de tamaño de mieras, tal como generalmente 0.5 a 100 mieras de diámetro, o menos de 10 mieras de diámetro. Varias modalidades comprenderán rangos de tamaño más específicos. Las micropartículas pueden ser ensambles de placas cristalinas con superficies irregulares y huecos internos como es típico para las elaboradas mediante precipitación controlada por pH de los ácidos DKP. En dichas modalidades, los agentes activos pueden quedar atrapados por los procesos de precipitación o secado, o recubiertos en las superficies cristalinas de la micropartícula. Las Patentes Norteamericanas Nos. 7,799,344 y 7,804,404, ambas de las cuales se incorporan en su totalidad a la presente invención como referencia, incluyen ejemplos para elaborar micropartículas adecuadas. Las micropartículas también pueden tener caparazones esféricas que comprenden sales DKP con el agente activo disperso en las mismas. Normalmente dichas partículas se pueden obtener mediante secado con rocío de una cosolución de DKP y el agente activo. La Patente Norteamericana No. 7,820,678, la cual está incorporada en su totalidad a la presente invención como referencia, incluye ejemplos de métodos de secado con rocío adecuados. La sal DKP en dichas partículas puede ser amorfa. Deberá quedar entendido que las descripciones anteriores son a manera de ejemplo. Otras formas de micropartículas están contempladas y contenidas en el término.

Porcentaje de fracción respirable por llenado (%RF/Llenado): Tal como se utiliza en la presente invención "%RF/Llenado" se refiere a la cantidad de partículas en polvo emitidas desde un inhalador, o sistema de suministro de fármaco, en donde las partículas tienen un tamaño dentro del rango respirable y pueden ser más pequeñas a 5.8 µ??, normalizadas por la cantidad total de polvo llenado en el inhalador o sistema de suministro de fármaco. En algunas modalidades, el inhalador puede volverse a utilizar comprendiendo cartuchos reemplazables que contienen el polvo seco. En otras modalidades, el inhalador se fabrica conteniendo la formulación para uso simple.

Las formulaciones de polvo seco de los sistemas de inhalación pueden comprender agentes activos para el tratamiento de dolor agudo o crónico. En una modalidad la formulación en polvo seco se puede utilizar para tratar dolor directa o indirectamente asociado con la implicación del sistema nervioso central o periférico, incluyendo por ejemplo, dolores de cabeza tales como migrañas; dolor postoperatorio, y dolor asociado con una o más enfermedades, incluyendo, pero sin limitarse a cáncer, enfermedad renal, trastornos inmune incluyendo, enfermedad autoinmune, neuropatía periférica, neuropatía central, anormalidad traumática, accidente vascular cerebral, dolor postoperatorio, dolor dental, trauma directo, infección, infección de VIH, infección de viruela, infección de herpes, exposición tóxica, exposición a arsénico, exposición a plomo, cáncer, cáncer invasivo, defecto congénito, dolor de extremidad fantasma, encefalitis, artritis reumatoide, fibromialgias, lesiones de raíz espinal, afección de la raíz espinal, dolor de espalda, esclerosis múltiple, dolor crónico, dolor de tejido fibroso, dolor muscular, dolor de tendón, dolor de ligamento, dolor asociado con diarrea, síndrome de intestino irritable, dolor abdominal, síndrome de fatiga crónica y espasmos, y similares.

En una modalidad de ejemplo, el método para tratar dolor comprende proporcionar a un sujeto una composición farmacéutica inhalable que comprende un polvo seco que comprende uno o más péptidos agonistas de receptor. Los agonistas de receptor pueden ser, por ejemplo, agonistas de receptor alfa-MSH o agonistas de receptor opioide, o similares. En una modalidad, el polvo seco comprende una dicetopiperazina, que incluye 3,6-aminoalquil-2,5-dicetopiperazinas sustituida-A/. En esta y otras modalidades, la dicetopiperazina puede ser 2,5-diceto-3,6-di(4-X-aminobutil)piperazina , en donde X-QH es un ácido dicarboxílico, por ejemplo, X puede ser fumarilo, succinilo, glutarilo, maleilo, malonilo, oxalilo, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

En una modalidad, el polvo seco opcionalmente puede contener una molécula transportadora y/o excipientes farmacéuticamente aceptables, incluyendo aminoácidos que incluyen, leucina, isoleucina, glicina, y metionina; tensoactivos tales como polisorbatos, y azúcares, que incluyen manitol, lactosa, trehalosa, rafinosa y similares. En una modalidad, la composición analgésica comprende uno o más péptidos de agonista receptor y un transportador que comprende una dicetopiperazina, en donde la composición puede ser suministrada al paciente utilizando un inhalador de polvo seco.

En una modalidad, la composición o formulación analgésica comprende micropartículas. En modalidades, las micropartículas pueden comprender una dicetopiperazina, por ejemplo bis [3, 6-(N-fumaril-4-aminobutil)]-2, 5, dicetopiperazina, o sal disódica de bis [3,6-(A/-fumaril-4-aminobutil)]-2,5-dicetopiperazina, y un péptido que tiene una secuencia de aminoácido que comprende, por ejemplo, menos de 30 aminoácidos, o menos de 29 aminoácidos, o menos de 28 aminoácidos, o menos de 27 aminoácidos, o menos de 28 aminoácidos, o menos de 25 aminoácidos, o menos de 24 aminoácidos, o menos de 23 aminoácidos, o menos de 22 aminoácidos, o menos de 21 aminoácidos, o menos de 20 aminoácidos, o menos de 19 aminoácidos; o menos de 18 aminoácidos; o menos de 17 aminoácidos; o menos de 16 aminoácidos; o menos de 15 aminoácidos; o menos de 14 aminoácidos; o menos de 13 aminoácidos; o menos de 12 aminoácidos; o menos de 11 aminoácidos; o menos de 10 aminoácidos; o menos de 9 aminoácidos; o menos de 8 aminoácidos; o menos de 7 aminoácidos; o menos de 6 aminoácidos; o menos de 5 aminoácidos; o menos de 4 aminoácidos; o menos de 3 aminoácidos; en donde el péptido enlaza al menos a un receptor celular que modula el dolor.

En ciertas modalidades, la composición analgésica comprende un péptido analgésico; en donde el péptido analgésico comprende más del 5% del peso de una composición de polvo seco inhalable y el polvo comprende micropartículas de 3,6-aminoalquil-2,5-dicetopiperazinas sustituida-A/. En esta modalidad, la dicetopiperazina puede ser 2,5-diceto-3,6-di(4-X-aminobutil)piperazina, en donde X-OH es un ácido C2-20, C2-io. ° C2-5 dicarboxílico, o una sal de los mismos, por ejemplo X puede ser fumarilo, succinilo, glutarilo, maleilo, malonilo, oxalilo, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. En una modalidad particular, la composición analgésica comprende una dicetopiperazina que tiene la fórmula £>/s[3,6-(N-fumaril-4-aminobutil)]-2,5, dicetopiperazina, o sal disódica de bis [3,6-(A/-fumaril-4-aminobutil)]-2,5-dicetopiperazina o sal de dipotasio.

En una modalidad particular, las composiciones comprenden péptidos o derivados de los mismos que, por ejemplo, enlazan a receptores celulares o afectan directa o indirectamente los agonistas de receptor celular. Estos receptores celulares pueden incluir, por ejemplo, receptores opioides, receptores alfa-MSH y similares. En modalidades, los receptores opioides pueden incluir, por ejemplo, un receptor opioide µ, un receptor opioide d, un receptor opioide ?, combinaciones de uno o más de los receptores de los mismos, o los tres receptores en células en los sistemas nerviosos centrales o periféricos. En una modalidad, el péptido puede ser ya sea un agonista de receptor opioide d (delta) o un agonista de receptor opioide µ. En otra modalidad, el péptido puede enlazar en forma no específica a receptores de opioide d, opioide µ u opioide , o combinaciones de los mismos para aportar la reducción o eliminación de la sensación de dolor. En una modalidad particular, la composición para tratar dolor comprende un péptido o un derivado de péptido que es sustancialmente un agonista selectivo de receptor opioide ?. En ciertas modalidades, los péptidos agonistas selectivos de receptor opioide ? y/o derivados de los mismos pueden enlazar selectivamente a neuronas en el sistema nervioso periférico. En estas y otras modalidades, la composición analgésica comprende un péptido que tienen una composición de aminoácido que comprende al menos tres aminoácidos seleccionados del grupo que consiste en glicina, alanina, valina, leucina, metionina, treonina, asparagina, glutamina, cisteína, lisina, arginina, histidina, ácido aspártico, ácido glutámico, fenilalanina , iso!eucina, norleucina, tirosina, serina, prolina, y triptofan. En un aspecto de esta modalidad, el péptido analgésico comprende al menos dos aminoácidos que son grupos de fenilalanina o derivados de los mismos. En una modalidad, el péptido es un tetrapéptido. En una modalidad, el tetrapéptido comprende al menos un grupo de fenilalanina.

En ciertas modalidades, los aminoácidos pueden ser modificados, alterados o cambiados. Por ejemplo, se pueden realizar cambios de aminoácido conservadores, los cuales aunque alteran la secuencia primaria del péptido, normalmente no pueden alterar su función. Las sustituciones de aminoácido conservadoras normalmente incluyen sustituciones dentro de los siguientes grupos: glicina, alanina; valina, isoleucina, leucina; ácido aspártico, ácido glutámico; asparagina, glutamina; serina, treonina; Usina, arginina; fenilalanina, tirosina.

Las modificaciones (las cuales normalmente no alteran la secuencia primaria) incluyen derivación química in vivo, o in vitro de polipéptidos, por ejemplo, acetilación, o carboxilación. También se incluyen modificaciones de glucosílación, por ejemplo, las elaboradas modificando los patrones de glucosílación de un polipéptido durante su síntesis y procesamiento, o en pasos de procesamiento adicionales; por ejemplo, exponiendo el polipéptido a enzimas que afectan la glucosilación, por ejemplo, enzimas de glucosilación o desglucosilación de mamífero. También están contenidas secuencias que tienen residuos de aminoácido fosforilados, por ejemplo, fosfotirosina, fosfoserina, o fosfotreonina.

También se incluyen péptidos que han sido modificados utilizando técnicas biológicas moleculares ordinarias, para incrementar su resistencia a la degradación proteolítica o para optimizar las propiedades de solubilidad. Por ejemplo, tal como se utiliza en la presente invención, "Dmt" se refiere a dimetiltirosina. Los análogos de dichos péptidos incluyen los que contienen residuos además de los aminoácidos L de origen natural, por ejemplo, D-aminoácidos o aminoácidos sintéticos de origen no natural. Los péptidos de la presente invención no se limitan a productos de cualquiera de los procesos de ejemplo específicos aquí descritos.

Además de los polipéptidos sustanciales, la presente invención proporciona fragmentos biológicamente activos de los polipéptidos.

En una modalidad, la composición analgésica comprende un péptido que comprende al menos tres aminoácidos seleccionados de: arginina, fenilalanina , leucina, isoleucina, nor!eucina, tirosina, serina, prolina, y triptofan.

En una modalidad, la composición analgésica comprende un péptido que comprende al menos tres aminoácidos seleccionados de: glicina, alanina, valina, leucina, isoleucina, metionina, prolina, o fenilalanina .

En una modalidad, la composición analgésica comprende un péptido que comprende al menos tres aminoácidos seleccionados de: serina, treonina, asparagina, glutamina, tirosina, cisteína, Usina, arginina, histidina, o ácido aspártico.

En una modalidad, la composición analgésica comprende un péptido que comprende ácido glutámico, arginina, fenilalanina, leucina, isoleucina, norleucina, tirosina, serina, prolina , o triptofan.

En a Igunas modalidades, el péptido carece de glicina.

En a gunas modalidades, el péptido carece de alanina.

En a Igunas modalidades, el péptido carece de valina.

En a gunas modalidades, el péptido carece de leucina .

En a Igunas modalidades, el péptido carece de isoleucina .

En a Igunas modalidades, el péptido carece de metionina.

En a gunas modalidades, el péptido carece de prolina.

En a gunas modalidades, el péptido carece de fenilalanina En a gunas modalidades, el péptido carece de triptofan .

En a gunas modalidades , el péptido carece de serina .

En a gunas modalidades, el péptido carece de treonina, En a gunas modalidades, el péptido carece de asparagina, En a gunas modalidades, el péptido carece de glutamina.

En a gunas modalidades, el péptido carece de tirosina.

En a gunas modalidades, el péptido carece de cisteína, En a gunas modalidades, el péptido carece de Usina .

En algunas modalidades, el péptido carece de arginina. En algunas modalidades, el péptido carece de histidina. En algunas modalidades, el péptido carece de ácido aspártico.

En algunas modalidades, el péptido carece de ácido glutámico.

En algunas modalidades, las composiciones analgésicas puede comprender al menos un péptido que comprende una secuencia de aminoácido de desde tres hasta veinte aminoácidos de longitud, tal como, por ejemplo, 3 aminoácidos de longitud, o 4 aminoácidos de longitud, o 5 aminoácidos de longitud, o 6 aminoácidos de longitud, o 7 aminoácidos de longitud, o 8 aminoácidos de longitud, o 9 aminoácidos de longitud, o 10 aminoácidos de longitud, o 11 aminoácidos de longitud, o 12 aminoácidos de longitud, o 13 aminoácidos de longitud, o 14 aminoácidos de longitud, o 15 aminoácidos de longitud, o 16 aminoácidos de longitud, o 17 aminoácidos de longitud, o 18 aminoácidos de longitud, o 19 aminoácidos de longitud, o 20 aminoácidos de longitud, o similares.

En una modalidad, el péptido analgésico comprende al menos dos aminoácidos que son grupos de fenilalanina o derivados de los mismos; en un aspecto adicional los residuos de fenilalanina están adyacentes y en un aspecto aún adicional, el par de residuos de fenilalanina están en el extremo N-terminal del péptido. En una modalidad, el péptido es un tetrapéptido que comprende al menos un grupo de fenilalanina. En un aspecto de esta modalidad, el residuo de fenilalanina está en el extremo C-terminal del péptido, el cual puede ser amidado, o está adyacente a un residuo de serina. En un aspecto alternativo, el residuo de fenilalanina está en una posición interna y está adyacente a un residuo de arginina.

En algunas modalidades, el péptido puede comprender una secuencia de aminoácido seleccionado del grupo que consiste en (D)Phe-(D)Phe-(D)lle-(D)Arg-NH2 (SEC ID NO: 1), (D)Phe-(D)Phe-(D)Nle-(D)Arg-NH2 (SEC ID NO: 2), Trp-(D)Pro-Ser-Phe-NH2 (SEC ID NO: 3), Trp-(D)Ser-Ser-Phe-NH2 (SEC ID NO: 4); Dmt-D-Arg-Phe-Lys-H2 (SEC ID NO: 5), Ac-His-(D)Phe~Arg-(D)Trp-Gly-N Hz (SEC ID NO: 6), y Ac-Nle-Gln-His-(D)Phe-Arg-(D)Trp-Gly-NH2 (SEC ID NO.7).

En una modalidad particular, un método para tratar la sensación de dolor comprende administrar a un sujeto en necesidad del tratamiento una cantidad terapéuticamente efectiva de una composición farmacéutica que comprende una cantidad farmacéuticamente aceptable de un agonista receptor de opioide µ en una composición que comprende ¿>/'s[3 ,6-(/V-fumaril-4-aminobutil)]-2,5-dicetopiperazina o sal disódica ó/s[3,6-(/V-fumaril-4-aminobutil)]-2,5-dicetopiperazina. En ciertas modalidades, la composición farmacéutica puede comprender un transportador farmacéuticamente aceptable u otros agentes inactivos. En algunas modalidades, el agonista receptor opioide µ es un péptido que puede atravesar la barrera de sangre-cerebro y puede enlazar al receptor opioide µ en las células de cerebro. En otro aspecto de esta modalidad, la composición farmacéutica puede comprender un agonista receptor de opioide d en el polvo seco. En otro aspecto de esta modalidad, la composición farmacéutica puede comprender un agonista de receptor opioide en el polvo seco. En otras modalidades, el péptido puede comprender principalmente un agonista de receptor opioide ?, aunque también enlazar ya sea a receptores de opioide d (delta) o receptores de opioide µ como un agonista. En otra modalidad, el péptido puede enlazar en forma no específica a receptores de opioide d, de opioide µ, o de opioide ?, o combinaciones de los mismos para aportar la reducción o eliminación de la sensación de dolor. En una modalidad particular, el agonista de receptor opioide es un tetrapéptido. En algunas modalidades, por ejemplo, el péptido puede tener una secuencia de aminoácido seleccionado del grupo que consiste en (D)Phe-(D)Phe-(D)lle-(D)Arg-NH2 (SEC ID NO: 1), (D)Phe-(D)Phe-(D)Nle-(D)Arg-NH2 (SEC ID NO: 2), Trp-(D)Pro-Ser-Phe-NH2 (SEC ID NO: 3), Trp-( D)Ser-Ser-Phe-NH2 (SEC ID NO: 4); Dmt-D-Arg-Phe-Lys-NH2 (SEC ID NO: 5), Ac-His-(D)Phe-Arg-(D)Trp-Giy-NH2 (SEC ID NO: 8), y Ac-Nle-G!n-His-(D)Phe-Arg-(D)Trp-Gly-NH2 (SEC ID NO:7).

La cantidad de composición de agonista de receptor opioide puede variar dependiendo de los requerimientos del sujeto, por ejemplo, en cantidades de 1 mg o mayor. En modalidades de ejemplo, la cantidad de agonista receptor de opioide de péptido en un polvo seco para inhalación pulmonar puede administrarse en un rango de aproximadamente 1 hasta aproximadamente 50 mg. En una modalidad, la cantidad de polvo seco que será administrada puede ser mayor a 50 mg. En algunas modalidades, los polvos secos elaborados a través del método de la presente invención pueden comprender opcionaímente un aminoácido tal como aminoácido alifático, por ejemplo, alanina, glicina, leucina, isoleucina, norleucina, metionina en cantidades que fluctúan de aproximadamente 0.5% hasta aproximadamente 30% en peso. En una modalidad particular, la composición de polvo seco comprende el aminoácido L-leucina. La composición de agonista receptor de opioide puede comprender además un azúcar, por ejemplo, monosacáridos, disacáridos, oligosacáridos, y similares, incluyendo manitol, xilitol, lactosa, trehalosa, rafinosa, y similares.

En modalidades, las composiciones son efectivas para tratar dolor sin, o con efectos secundarios de opioide tradicionales, reducidos, incluyendo depresión respiratoria, distinción gastrointestinal, adicción, somnolencia, tolerancia, nausea, constipación, y similares, En una modalidad, el método proporciona uno o más péptidos de enlace de receptor o derivados de los mismos a un paciente que necesita de tratamiento de dolor agudo o crónico. El método comprende seleccionar uno o más péptidos de agonista receptor; proporcionar un sistema de suministro de fármacos que comprende una composición que comprende uno o más péptidos de agonista receptor a un paciente, y administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más péptidos de agonista receptor en un polvo seco. En modalidades, el receptor puede ser, por ejemplo, un receptor opioide, o un receptor alfa-MSH, o similares.

En una modalidad, el método comprende administrar a un paciente que padece de dolor agudo o crónico y que necesita de tratamiento, una composición analgésica de la invención, tal como por ejemplo, una que comprende una dicetopiperazina y péptido.

En una modalidad, se proporciona un método que comprende proporcionar un sistema de suministro de fármaco para administración rápida de un agente activo a un paciente con dolor severo y que necesita de tratamiento, y administrar el agente activo a la circulación del sujeto. En una modalidad particular, el sistema de suministro de fármaco se diseña para el suministro de fármaco mediante inhalación y comprende un aparato de inhalación que comprende un inhalador de polvo seco configurado para tener un contenedor, con una cámara para contener un polvo seco en una configuración de contención y una configuración de dosificación, en donde el polvo seco comprende una formulación farmacéutica que comprende uno o más de un péptido antinociceptivo y/o derivados de los mismos para el suministro inmediato de los péptidos o derivados de los mismos. En una modalidad, el sistema de suministro de fármaco está configurado para inhalación pulmonar, en donde el polvo seco comprende micropartículas que comprende una molécula transportadora y los péptidos para el suministro de la circulación pulmonar en una forma terapéuticamente efectiva. En estas y otras modalidades, el sistema de suministro de fármaco comprende un inhalador de polvo seco que comprende un contenedor, incluyendo un cartucho y una formulación de polvo seco que comprende un péptido antinociceptivo.

En la presente invención se describen métodos y composiciones para tratar dolor con un sistema de suministro de fármaco que puede comprender suministro pulmonar seguido en una modalidad de ejemplo, los sistemas pueden incluir inhaladores de polvo seco para uso simples o múltiples, así como contenedores, por ejemplo, cartuchos para inhaladores de polvo seco, y similares.

En modalidades particulares, de la presente invención, la composición analgésica comprende una dicetopiperazina que tienen la fórmula bis [3,6-(/V-fumar¡l-4-aminobutil)]-2, 5, dicetopiperazina, o sal disódica de ¿>/s[3,6-(A/-fumaril-4-aminobutil)]-2,5-dicetopiperaz¡na.

En una modalidad particular, se proporciona un método para tratar dolor, que comprende administrar a un sujeto que necesita de tratamiento una composición analgésica que comprende un polvo seco que comprende micropartículas de 6/s[3,6-(A/-fumaril-4-aminobutil)]-2,5,dicetopiperazina, o sal disódica de ¿>/s[3,6-(/V-fumar¡l-4-aminobutil)]-2,5-dicetopiperazina, incluyendo la sal disódica, sal de dipotasio y cualquier sal producida por un catión, en donde la sal tiene la solubilidad adecuada, y un péptido seleccionado del grupo que consiste en (D)Phe-(D)Phe-(D)lle-(D)Arg-NH2 (SEC D NO: 1), (D)Phe-(D)Phe-(D}Nle-(D)Arg-NH2 (SEC ID NO: 2), Trp-(D)Pro-Ser-Phe-NH2 (SEC ID NO: 3), y Trp-(D)Ser-Ser-Phe-NH2(SEC ID NO: 4).

En modalidades en donde la dicetopiperazina es 2,5-diceto-3,6-di(4-X-aminobutil)piperazina; en donde X es succinilo, g!utarilo, maleilo, ma!onilo, oxalilo o fumarilo; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, la composición puede ser una formulación de polvo seco inhalable, que comprende además un transportador o excipiente farmacéuticamente aceptable, incluyendo pero sin limitarse a, polisorbatos, aminoácidos, por ejemplo, glicina, leucina, isoleucina, metionina: polisacáridos, por ejemplo, dextranos; poliláctidos, poliglúcolidos, copolímeros de poliláctido y glucólido de los mismos, y similares.

En otra modalidad de ejemplo, se proporciona un método para tratar dolor, en donde el método comprende proporcionar un paciente una composición que comprende un péptido analgésico en una cantidad mayor a 0.25%, 0.5%, 1 %, 2%, 5%, 10%, 25% o 50% en peso del polvo total de micropartícula que será administrado al paciente; administrar al paciente que necesita de tratamiento, la composición mediante inhalación pulmonar de los péptidos utilizando un inhalador de polvo seco. En una modalidad, la administración se proporciona mediante inhalación oral, con un inhalador para uso simple y autoadministración, comprendiendo el inhalador un contenedor que contiene el polvo seco. El inhalador desechable, de un solo uso se fabrica para contener la composición de polvo seco en condiciones de contención, y en donde el polvo seco se expone a condiciones ambientales antes de utilizarse.

En otra modalidad, un método para tratar dolor comprende el paso de administrar al paciente que necesita de tratamiento, una composición de polvo seco, que comprende un agonista receptor de opioide µ, un agonista receptor de opioide d o un agonista receptor de opioide ?, en donde la composición de polvo seco se administra mediante inhalación pulmonar de la composición de polvo seco utilizando un inhalador de polvo seco activado por respiración, que comprende un cartucho.

Por ejemplo, el inhalador es un inhalador de usos múltiples adaptado con un cartucho de dosificación unitaria que contiene la dosis que será suministrada, y en donde el cartucho se desecha después de utilizarse para hacer espacio para una nueva dosis. El inhalador también puede configurarse para un solo uso y desecharse, y se fabrica conteniendo la composición del polvo seco en una dosis simple. En una modalidad de la presente invención, el polvo seco comprende 6 s[3,6-(A/-fumaril-4-aminobutil)]-2,5-dicetopiperazina o sal de ¿»/s[3,6-(A/-fumaril-4-aminobutil)]-2,5-dicetopiperazina, incluyendo sal disódica, sal de dipotasio y similares.

En modalidades aquí descritas, el sistema de suministro de fármaco es no invasivo y tiene ventajas adicionales con respecto a otros métodos de suministro de fármacos, por ejemplo, administración oral, subcutánea e intravenosa de productos de fármaco tal como proteínas y péptidos, en donde los productos son sensibles a desactivación enzimática o degradación en el tracto gastrointestinal, así como tejido vascular y periférico local antes de alcanzar el sitio objetivo.

El sistema de inhalación comprende inhaladores de polvo seco, que pueden ser sistemas activados por la respiración, compactos, reutilizables o desechables los cuales pueden tener diversas formas y tamaños, y comprender un sistema de trayectorias de conducto de flujo de aire para el suministro efectivo y rápido de medicamentos de polvo seco. En una modalidad, el inhalador puede ser un inhalador de dosis unitaria, reutilizable o desechable que se puede utilizar con o sin un cartucho tal como se describe en las Publicaciones de Patente Norteamericanas Nos. 20090308390; U.S. 20090308391, U.S. 2009030392, U.S. 201000197565, cuyas descripciones están incorporadas a la presente invención como referencia, por el asunto materia relevante que enseñan. A través del uso sin un cartucho, nos referimos a sistemas en los cuales se proporcionan estructuras de contenedor o tipo cartucho, que están integradas al inhalador, y el inhalador es para un solo uso y desechable. Alternativamente, en algunas modalidades, los sistemas comprenden un cartucho que se proporciona por separado y se instala en el inhalador para uso, por ejemplo, por parte del usuario para autoadministración. En esta modalidad, el inhalador puede ser un inhalador reutilizable y se instala un nuevo cartucho en el inhalador en cada uso. En otra modalidad, el inhalador puede ser un inhalador de dosis múltiple, desechable o reutilizable, que se puede utilizar con cartuchos de dosis unitarias simples instalados en el inhalador o estructuras tipo cartucho construidas o estructuralmente configuradas como parte del inhalador; en donde se puede marcar una dosis al momento que se necesita.

MODALIDADES 1. Una composición analgésica, inhalable que comprende micropartículas de una dicetopiperazina y un péptido que comprende menos de 20 aminoácidos; en donde la composición es efectiva para aliviar el dolor, 2. La composición analgésica de acuerdo con la modalidad 1, en donde el péptido comprende al menos tres aminoácidos seleccionados independientemente de arginina, fenilalanina, leucina, isoleucina, norleucina, tirosina, serina, prolina y triptofan. 3. La composición analgésica de cualquiera de las modalidades anteriores, en donde el péptido es un agonista receptor de opioide. 4. La composición analgésica de cualquiera de las modalidades anteriores, en donde el péptido comprende una secuencia de aminoácido de desde tres hasta ocho aminoácidos de longitud. 5. La composición analgésica de cualquiera de las modalidades anteriores, en donde el péptido comprende cuatro aminoácidos y la composición es para administración pulmonar. 6. La composición analgésica de cualquiera de las modalidades anteriores, en donde el péptido comprende: (D)Phe-(D)Phe-(D)lle-(D)Arg-NH2 (SEQ ID NO: 1), (D)Phe-(D)Phe-(D)Nle-(D)Arg-NH2 (SEQ ID NO: 2), Trp-(D)Pro-Ser-Phe-NH2 (SEQ ID NO: 3), Trp-(D)Ser-Ser-Phe-NH2 (SEQ ID NO: 4); Dmt-D-Arg-Phe-Lys-NH2 (SEQ ID NO: 5), Ac-His-(D)Phe-Arg-(D)Trp-Gly-N H2 (SEQ ID NO: 6) o Ac-Nle-Gln-His-(D)Phe-Arg-(D)Trp-Gly-NH2 (SEQ ID NO:7). 7. La composición analgésica de cualquiera de las modalidades anteriores, en donde el péptido enlaza a un receptor de opioide µ, un receptor de opioide d o un receptor de opioide , o combinaciones de receptores de los mismos, de células en el sistema nervioso central o periférico. 8. La composición analgésica de cualquiera de las modalidades anteriores, en donde el péptido es un agonista receptor de opioide . 9. La composición analgésica de cualquiera de las modalidades anteriores, en donde la composición es un polvo seco, y el péptido es al menos el 0.25% en peso de la composición. 10. La composición analgésica de cualquiera de las modalidades anteriores, en donde la composición es un polvo seco para inhalación y comprende micropartículas que tienen un diámetro geométrico promedio menor a 6 m de diámetro. 11. La composición analgésica de cualquiera de las modalidades anteriores, en donde la dicetopiperazina es una 3,6-aminoalquil-2,5-dicetopiperazina substituida-N . 12. La composición analgésica de cualquiera de las modalidades anteriores, en donde la dicetopiperazina es 2,5-diceto-3,6-di(4-X-aminobutil)piperazina, en donde X es fumarilo, succinilo, glutarilo, maleilo, malonilo, oxalilo o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. 13. La composición analgésica de cualquiera de las modalidades anteriores, en donde la dicetopiperazina es b is [3, 6-(A/-fu mar i l-4-am i nobutil)]-2, 5, dicetopiperazina o sal disódica de bis[3,6-(/V-fumaril-4-aminobutil)]-2,5-dicetopiperazina. 14. La composición analgésica de cualquiera de las modalidades anteriores, en donde el péptido enlaza un receptor relacionado con dolor. 14B. Un polvo seco para inhalación pulmonar que comprende la composición analgésica de acuerdo con cualquiera de las modalidades anteriores. 15. Un método para tratar dolor, que comprende administrar a un sujeto que necesita de tratamiento una cantidad terapéuticamente efectiva de una composición analgésica de cualquiera de las modalidades 1 a 14B, utilizando un sistema de suministro de fármaco de polvo seco que comprende un inhalador de polvo seco configurado con un contenedor para contener la composición analgésica en una configuración de contención y en una configuración de dosificación. 16. El método de acuerdo con la reivindicación 15, en donde la composición analgésica es un polvo seco que comprende un péptido que enlaza a un receptor de opiáceo. 17. El polvo seco de acuerdo con la modalidad 16, en donde la dicetopiperazina es bis[3,6-(A/-fumaril-4-aminobutil)]- 2,5,dicetopiperazina o una sal disódica de £>/s[3,6-(/V-fumaril-4-aminobutil)]-2,5-dicetopiperazina.

EJEMPLOS Los ejemplos que se encuentran a continuación están incluidos para demostrar ciertas modalidades aquí descritas.

Los expertos en la técnica deberán apreciar que las técnicas descritas en los ejemplos, explican las técnicas representativas que funcionan bien en la práctica de la presente invención. Sin embargo, los expertos en la técnica, a la luz de la presente descripción, deben apreciar que se pueden realizar muchos cambios en las modalidades específicas que se describen, y aún obtener un resultado igual o similar sin apartarse de la esencia y alcance de la presente invención.

EJEMPLO 1 Preparación de Polvos de Inhalación - Las formulaciones de polvo seco para inhalación han sido preparadas a partir de diversos de estos analgésicos de tetrapéptidos novedosos. Se elaboraron polvos que contienen jf /s[3,6-(/V-fumaril-4-aminobutil)]-2,5-dicetopiperazina (FDKP) o sal disódica de ¿>/'s[3,6-(A/-fumaril-4-aminobutil)]-2,5-dicetopiperazina (Na2FDKP) y un péptido analgésico, conteniendo diferentes cantidades de cada péptido, por ejemplo, se prepararon 10% (p/p), 15% (p/p), 25% (p/p) y 50% (p/p) en una escala de 250 mg a 800 mg ya sea mediante liofilización de una suspensión o secando con rocío una solución .

Para preparar un polvo de inhalación que contiene 15% (p/p) del tetrapéptido que tiene la secuencia de aminoácido Trp-(D)ser-Ser-Phe-NH2 (SEQ ID NO: 4), por ejemplo, se elaboró una solución de reserva 10% (p/p) del péptido (37.49 mg de péptido se disolvió en 337.35 mg de ácido acético 2% (p/p)) y se mezcló suavemente en una suspensión de micropartículas FDKP. El pH de la suspensión se ajustó a 4.5 agregando alícuotas pequeñas de proporción 1:4 de hidróxido de amonio a agua desionizada. Las muestras de la mezcla de suspensión se tomaron para estudios de absorción en el valor de pH inicial de la suspensión, en diversos valores de pH durante la titulación y en un pH de 4.5. Los sobrenadantes de la suspensión se transfirieron a tubos de filtro y se centrifugaron. La suspensión (10 pL) y las muestras de sobrenadante filtrado se transfirieron en frascos que contienen 990 pL de amortiguador de bicarbonato de sodio 100 mM, pH 9.5 para ensayarse mediante análisis de cromatografía líquida de alta presión (HPLC). La suspensión restante se peletizó en pequeños platos de cristalización que contienen nitrógeno líquido y se liofilizaron en 200 mTorr. La temperatura de anaquel se elevó de -45°C a 25°C en 0.2°C/min y posteriormente se mantuvo en 25°C durante al menos 48 horas durante el paso de secado.

Para secado con rocío, se prepararon soluciones de alimentación agregando Na2FDKP, L-leucina y péptido (D)Phe-(D)Phe-(D)Nle-(D)Arg-NH2 (SEQ ID NO: 2) a agua desionizada con mezclado. El contenido de péptido objetivo de los polvos finales elaborados fue de 25% y 50% en los polvos. Para un objetivo de contenido del 25%, por ejemplo, se utilizaron 170 mg de péptido y 408.8 mg de Na2FDKP, 101.9 mg de L-leucina y agua desionizada 23.43 g. Para un contenido de péptido del 50% en la formulación del polvo, se utilizaron 310.5 mg de péptido, 218.5 mg de Na2FDKP, 93.4 mg de L-leucina y 23.40 g de agua desionizada. El pH de las soluciones de alimentación fue de 6.95 (carga del 25%) y 5.66 (carga del 50%), respectivamente. Las soluciones de alimentación se mezclaron y se ajustó el pH. Las soluciones se secaron con rocío utilizando las siguientes condiciones: Temperatura de entrada 165°C, temperatura de salida 75°C, ajuste de aspirador en el 90%, flujo de atomización utilizando gas de nitrógeno en un rotámero de 57 mm, punto de recolección ajustado en un ciclón de alta eficiencia, enfriador de boquilla ajustado en 10°C y una presión de vacío de -40 mBar. Las suspensiones se rociaron secas y las muestras de los polvos se utilizaron para análisis utilizando un método HPLC.

Caracterización - Se ensayó el contenido utilizando un método HPLC, el cual utiliza HPLC Waters Alliance 2695 equipada con un detector de longitud de onda dual 2487 o un HPLC Agilent 1200 Series con un detector de longitud de onda múltiple/formación de diodo y un tiempo de vuelo LC/MS 6210 o cuadrupolo LC/MS 6130. Las muestras (inyección de 5 pL cada una a una temperatura de 8°C) se analizaron utilizando una columna Phenomenex Luna Phenyl-Hexyl (3.0 x 150 mm, 3 pm) a una temperatura de 30°C durante 45 minutos y una longitud de onda de 210 nm utilizando agua y ácido trifluoroacético (TFA) en una proporción de 1000 a 1 como la fase móvil A y metanohtetrahidrofurano (THF):TFA (900:100:1) como la fase móvil B. Las muestras se analizaron en un rango de flujo de 0.3 mL/min. El contenido de la muestra se determinó utilizando una muestra estándar que tiene una concentración de péptido de 1.0 mg/mL y 9 mg/mL FDKP.

Se midió el desempeño aerodinámico de los polvos mediante impacto de cascada Andersen (ACI) con inhaladores de polvo seco tal como se describe en las figuras 15C a 15K de las Solicitudes de Patente Norteamericanas Nos. 12/484,125 (US 2009/00308390); 12/484,129 (US 2009/0308391) y 12/484,137 (US 2009/0308392), cuyas descripciones están incorporadas a la presente invención como referencia por su enseñanza con respecto al asunto materia relevante. Se midió la distribución de tamaño de partícula a través de un método de difracción láser utilizando un dispersor de polvo Sympatec RODOS M tal como se describe en la Solicitud de Patente Norteamericana Serie No. 12/727,179 (U.S. 2010/0238457); cuya descripción está incorporada a la presente invención como referencia por sus enseñanzas con respecto al asunto materia relevante. También se midió el contenido de humedad mediante análisis termogravimétrico (TGA) y se revisó la morfología de partícula mediante microscopio de electrón de exploración de emisión de campo (SE ).

Estudio de adsorción - Se analizaron las muestras de preparaciones de diferentes lotes de cinco diferentes péptidos preparadas mediante el método de liofilización. Las muestras de sobrenadante se transfirieron a tubos de filtro de 1.5 ml_, 0.22 µ?? y se centrifugaron. La suspensión y las muestras de sobrenadante filtradas (500 pm cada una) se transfirieron en frascos volumétricos de 50 mL y se llevaron a un volumen con amortiguador de bicarbonato de sodio 100 mM, pH 9.5. Las soluciones se transfirieron a frascos adecuados para ensayo y análisis mediante HPLC. Los resultados se muestran en la tabla 1 debajo de los polvos liofilizados. Las muestras 1, 2, 3, 4 y 5 representan muestras tomadas de cinco diferentes lotes de polvos de inhalación preparados utilizando cinco diferentes péptidos únicos.

Tabla 1 Indica que la absorción se midió en menos de cero Los datos de la Tabla 1 ilustran que el contenido de péptido objetivo proyectado (15%), se correlaciona con los resultados obtenidos en cada lote del polvo de inhalación elaborado. Los datos también indican el desempeño aerodinámico excelente para cada polvo de inhalación, ya que al menos el 45% del polvo lleno en el cartucho se suministran en el rango respirable (RF/llenado > 45%), en donde más del 96% del contenido de polvo del cartucho se emite de los inhaladores probados. Los datos también muestran que la absorción del péptido en FDKP varío dependiendo de péptido, de 4.2% para la muestra No. 1 a 19% para la muestra No. 3 en un pH de 4.5.

Los cromatogramas del análisis HPLC resolvieron dos picos cuando se compararon con los estándares, es decir, un pico que corresponde a FDKP y un segundo pico que corresponde al péptido bajo análisis para cada uno de los polvos elaborados. Los valores de resolución USP para cada par de péptidos FDKP fluctuó de 11.83 a 33.50 lo que indica una excelente resolución. Los factores de residuos calculados fluctuaron de 1.81 a 2.32, lo que indica una forma pico asimétrica para los péptidos Trp-(D)Ser-Ser-Phe-NH2 (SEQ ID NO: 4), Ac-His-(D)Phe-Arg-(D)trp-Gly-NH2 (SEQ ID NO: 6) y (D)Phe-(D)Phe-(D)lle-(D)Arg-NH2 (SEQ ID NO: 1) en 1 mg/mL.

Se mantuvieron a temperatura ambiente durante 19 días las soluciones de FDKP, para evaluar la estabilidad.

Substancialmente no se observó degradación para todos los péptidos en la solución con FDKP durante el experimento.

El contenido de péptido de los polvos elaborado utilizando Na2FDKP se midió utilizando el método HPLC, y los datos del desempeño aerodinámico ACI de los polvos se proporcionan en la Tabla 2 que se encuentran a continuación.

Tabla 2 **LOD indica pérdida de contenido en el secado de la cantidad original.

++ X50 indica un diámetro geométrico promedio volumétrico.

Los datos de la tabla 2 ilustran que los datos ACI de los dos polvos que contienen 25% y 50% de contenido de péptido preparados con Na2FDKP, fueron similares con respecto a la fracción respirable en el contenido de polvo total del inhalador probado. Esto es, una formulación de polvo produjo aproximadamente 42% RF/llenado con el 87% del contenido de polvo en el sistema de inhalador/cartucho de prueba que se emitió utilizando un lote de polvo que tiene 25% de contenido de (D)Phe-(D)Phe-(D)Nle-(D)Arg-NH2 (SEQ ID NO: 2). Para el polvo que tiene 50% de contenido de péptido, el polvo produjo un RF/llenado al 44%, con el 88% del contenido de polvo emitido del inhalador durante las pruebas. El tamaño promedio de las partículas primarias (presión de dispersión de 3.0 bar) fue de 2.4 µ?? para ambos polvos. En una baja presión de dispersión (0.5 bar), el polvo con el 50% de contenido de péptido tuvo un grado de aglomeración ligeramente mayor que el polvo que tiene un contenido de péptido de 25%, es decir, el alto contenido de polvo tuvo un tamaño de partícula promedio de 3.3 µ?? con el 79% de las partículas midiendo menos de 5.8 µ? , en comparación con 2.7 pm con el 86% de las partículas midiendo menos de 5.8 pm. Las imágenes SEM muestran partículas arrugadas (tipo pasa), algunas con aberturas visibles que muestran el centro hueco interno y la coraza de las partículas.

EJEMPLO 2 Experimentos in vivo utilizando composiciones de FDKP-péptido y Na2FDKP-péptido Se probó el efecto antinociceptivo en un ensayo de retirada de la cola ratón ("latigazo-cola", Aldrich et al. 2009), en el cual la cola de un ratón restringido se expuso a agua a una temperatura de 55°C. Entre más larga es la latencia hasta que el ratón latiguea su cola fuera del agua, más efectivo es el efector antinociceptivo del péptido. Existe un tiempo límite para la prueba, y cualquier animal que no latiguee su cola ("prueba de latigazo-cola") antes de que se llegue al límite de tiempo, se registra como que demostrando un efecto del 100%. Las duraciones menores al máximo se reportan como un porcentaje del límite de tiempo. Esta prueba de latigazo-cola (también conocida como ensayo de retracción de cola en agua caliente a una temperatura de 55°C) es un modelo no clínico, aceptable para la industria para evaluar la eficacia de analgésicos para tratar dolor agudo. Para probar el efecto placebo, se utilizó en el estudio polvo FDKP (TECHNOSPHERE®) (0.5 mg) sin péptido alguno. Cada animal se probó para una latencia de retracción de cola de línea de base antes de la administración de fármaco. La latencia para retirar la cola se midió subsecuentemente en intervalos de administración de post-fármaco de diez minutos, tal como se indica. Se utilizó un tiempo de respuesta máximo de 15 segundos para evitar el daño al tejido. Los datos se reportaron como porcentaje de antinocicepción, tal como se calcula mediante la siguiente ecuación: % de antinocicepción es igual a 100 veces (latencia de prueba menos latencia de línea de base) dividida entre (latencia de línea de base de 15 minutos).

El tetrapéptido, (D)Phe-(D)Phe-(D)Nle-(D)Arg-NH2 (SEQ ID NO: 2, Compuesto 2) se administró a los ratones mediante inyección intraperitoneal (i.p.) (3 mg/kg) en una solución salina, y mediante insuflación pulmonar de una formulación de polvo seco que contiene FDKP en diversas dosis, 0.25 mg, 0.125 mg, 0.013 mg, 1.25 sg y 0.13 pg. La prueba de latigazo-cola se llevó a cabo durante un período de tiempo después de la administración. Los resultados del estudio se muestran en la figura 1 como efecto antinocicepcion versus tiempo (respuesta de dosis). Los datos muestran que todas las dosis de tetrapéptido proporcionaron rápidamente antinocicepcion casi completa. El efecto de la inyección i.p. decayó casi linealmente con el tiempo. Cuando se insufló, el efecto se saturó en dosis mayores con una meseta de aproximadamente 30 minutos en la dosis de 0.125 mg y 50 a 55 minutos en la dosis de 0.25 mg. Los resultados demuestran que fue evidente una respuesta de dosis clara para los péptidos utilizados. El polvo de placebo produjo un efecto insignificante en la nocicepción.

EJEMPLO 3 Se llevaron a cabo experimentos en forma similar a la descrita en el Ejemplo 2 anterior. En este estudio, se administró un diferente tetrapéptido (D)Phe-(D)Phe-(D)lle-(D)Ang-NH2 (SEQ ID NO: 1, Compuesto 1) a los ratones utilizando inyección i.p. de 1 mg/kg en solución salina. Para estudios de insuflación, el polvo de insuflación que comprende Na2FDKP que tiene diverso contenido de péptido (25%, 2.5%, 0.25% y 0.025%) se administró a los ratones en una dosis de polvo de 0.5 mg. Para los resultados de 2.5%, 0.25% y 0.025%, el polvo que contiene 25% de contenido de péptido elaborado tal como se describe en el Ejemplo 1 anterior, se diluyó con polvo FDKP puro para obtener las muestras con menor contenido de péptido. Los resultados se muestran en la figura 2. Los datos muestran que los polvos de tetrapéptido insuflado (Compuesto 1) proporcionaron rápido efectivo antinociceptivo que fue saturado en la dosis más alta con una meseta que dura aproximadamente 40 minutos. En dosis menores, el efecto no fue saturado pero mostró una respuesta de dosis. El péptido inyectado (D)Phe-(D)Phe-(D)lle-(D)Arg-IMH2 (SEQ ID NO: 1) tuvo la duración de efecto más larga, pero no tiene la misma generación rápida que las dosis insufladas.

EJEMPLO 4 Se llevaron a cabo experimentos en forma similar tal como se describe en los Ejemplos 2 y 3 anteriores. En este estudio, se administró a los ratones una formulación de polvo seco que contiene tetrapéptido (D)Phe-(D)Phe-(D)lle-(D)Arg (SEQ ID NO: 1, Compuesto 1). A un subconjunto de ratones se les administró una dosis intraperitoneal de morfina 10 mg/kg (AUG 8795) de peso corporal. Además, un grupo de ratones recibió una inyección i.p. de solución salina; un grupo recibió 0.25 mg de polvo FDKP/TECHNOSPHERE® puro mediante insuflación, como controles. Otro grupo de ratones recibió 0.125 mg de morfina mediante insuflación; un grupo de ratones recibió una formulación en polvo que contiene 0.125 mg del péptido (D)Phe-(D)Phe-(D)lle-(D)Arg-NH2 (SEQ ID NO: 1) y un grupo de ratones recibió una formulación en polvo que contiene 0.125 mg del péptido (D)P e-(D)Phe-(D)Nle-(D)Arg-NH2 (SEQ ID NO: 2, Compuesto 2) mediante insuflación. Los ratones se monitorearon para actividades relacionadas con los efectos secundarios de la administración de morfina y péptido, específicamente los cambios en los rangos de locomoción espontánea y respiración.

Se administró el polvo a los ratones mediante insuflación en 5 mg/kg de peso corporal. Las respuestas en el ensayo de retracción de cola con agua caliente a una temperatura de 55°C fueron revisados durante dos horas. Los resultados se muestran en la figura 3. Los datos demuestran que el polvo insuflado inhibe más rápido la nocicepción que la morfina inyectada (cuadrado). La duración de acción del tetrapéptido (D)Phe-(D)Phe-(D)lle-(D)Arg-NH2 (SEQ ID NO: 1, Compuesto 1, triángulos) y sulfato de morfina en el dolor son similares. La morfina es conocida por inducir hiperactividad locomotora en ratones y deprime el rango de respiración. En un estudio de comparación de formulaciones inhalables de polvo de morfina (triángulos) y polvo seco que contiene tetrapéptidos (Compuestos 1 y 2 (cuadrados)) administradas mediante insuflación, se observaron estos efectos en ratones a los que se les administró morfina. En contraste, los rangos de ambulación y respiración (figura 4A, figura 4B, respectivamente) de los ratones que reciben el polvo de tetrapéptido, fueron comparables con animales que reciben polvo de placebo (FDKP puro, círculos) tal como se muestra en las figuras.

EJEMPLO 5 En un estudio de preferencia de lugar acondicionado (CPP) para evaluar el valor de "recompensa" o "aversión" del fármaco, los ratones se acondicionaron para asociar un compartimento del aparato con el tratamiento. El propio aparato está "equilibrado" lo que significa que los ratones no mostraron preferencia inicial para una cámara con respecto a la otra (figura 5, barra de la izquierda). Los agentes de refuerzo dan como resultado una preferencia de lugar incrementada para el compartimento emparejado por fármaco, mientras que los agentes de aversión dan como resultado una preferencia de lugar disminuida. Los experimentos se llevaron a cabo en forma similar tal como se describe en los ejemplos previos. Los ratones fueron insuflados con 0.125 mg de morfina o formulaciones en polvo que contienen 0.125 mg de tetrapéptido (D)Phe-(D)Phe-(D)lle-(D)Arg-NH2 (SEQ ID NO: 1, Compuesto 1) o (D)Phe-(D)Phe-(D)Nle-(D)Arg-NH2 (SEQ ID NO: 2, Compuesto 2). Para probar el efecto de placebo, los ratones adicionales fueron insuflados con polvo FDKP (TECHNOSPHERE®) (0.5 mg) sin cualquier péptido. Los resultados de estos experimentos se muestran en la figura 5. Los datos muestran que los ratones insuflados con el polvo de placebo o polvo que contiene el tetrapéptido (D)Phe-(D)Phe-(D)lle-(D)Arg-NH2 (SEQ ID NO: 1, Compuesto 1) o (D)Phe-(D)Phe-(D)Nle-(D)Arg-NH2 (SEQ ID NO: 2, Compuesto 2) no mostraron preferencia para el compartimento emparejado. En contraste, los ratones tratados con morfina exhibieron una fuerte preferencia para el compartimento asociado, lo que confirma el efecto de recompensa esperado proporcionado por el fármaco.

Por consiguiente, las formulaciones de polvo seco para inhalación que comprenden péptidos, pueden proporcionar liberación de dolor tipo opioide con menos efectos adversos que los analgésicos actuales, comercialmente disponibles. El polvo de inhalación ha sido administrado a ratones mediante insuflación pulmonar. En modelo no clínico de dolor agudo (el ensayo de retracción de cola en agua caliente a una temperatura de 55°C) las formulaciones de polvo seco que comprenden los péptidos demostraron actividad analgésica comparable con la morfina inyectada sin los típicos efectos secundarios opioides. A diferencia de los ratones tratados con morfina, a los que se les administraron formulaciones de polvo seco que comprenden los péptidos, no exhibieron sorprendentemente respiración deprimida o alteraciones en la actividad locomotora espontánea. Tampoco exhibieron una respuesta de acondicionamiento al lugar, un comportamiento asociado con una "recompensa" después de recibir una formulación de polvo seco de péptido de agonista receptor de FDKP/opioide.

EJEMPLO 6 Una paciente mujer de 48 años de edad reporta dolor de cabeza a su doctor. Después de la revisión del paciente, el doctor prescribe una composición analgésica que contiene una composición FDKP/SEQ (D)Phe-(D)Phe-(D)Nle-(D)Arg-NH2 (SEQ ID NO: 2, Compuesto 2) preparada tal como se describe en los ejemplos anteriores. La composición analgésica es 15% de péptido. La composición analgésica se administra con un inhalador reutilizable calibrado para proporcionar una dosis de 5 mg/kg de peso corporal. El paciente reporta la eliminación de su dolor de cabeza.

EJEMPLO 7 Un paciente hombre de 22 años de edad que pasa por quimioterapia reporta dolor de estómago a su doctor. Después de la revisión del paciente, el doctor prescribe una composición analgésica que contiene una composición de FDKP/(D)Phe-(D)Phe-(D)lle-(D)Arg-NH2 (SEQ ID NO: 1, Compuesto 1) preparada tal como se describe en los ejemplos anteriores. La composición analgésica es del 15% de péptido. La composición analgésica se administra con un inhalador reutilizable calibrado para proporcionar una dosis de 5 mg/kg de peso corporal. El paciente reporta la eliminación de su dolor de estómago.

EJEMPLO 8 Un paciente mujer de 63 años de edad reporta dolor de espalda a su doctor. Después de la revisión del paciente, el doctor prescribe una composición analgésica que contiene una composición de FDKP/Trp-(D)Pro-Ser-Phe-N H2 (SEQ ID NO: 3, Compuesto 3), preparada como se describió en los ejemplos anteriores. La composición analgésica es del 15% de péptido. La composición analgésica se administra con un inhalador reutilizable calibrado para proporcionar una dosis de 4 mg/kg de peso corporal. El paciente reporta la eliminación de su dolor de espalda.

EJEMPLO 9 Un paciente hombre de 28 años de edad reporta dolor dental a su doctor. Después de la revisión del paciente, el doctor prescribe una composición analgésica que contiene una composición de Na2FDKP/Ac-His-(D)Phe-Arg-(D)Trp-Gly-NH2 (SEQ ID NO: 6, Compuesto 6), preparada como se describió en los ejemplos anteriores. La composición analgésica es del 10% de péptido. La composición analgésica se administra con un inhalador reutilizable calibrado para proporcionar una dosis de 7 mg/kg de peso corporal. El paciente reporta la eliminación de su dolor dental.

EJEMPLO 10 Un paciente mujer de 33 años de edad reporta a su doctor dolor debido a esclerosis múltiple. Después de la revisión del paciente, el doctor prescribe una composición analgésica que contiene una composición de Na2FDKP/(D)Phe-(D)Phe-(D)Nle-(D)Arg-NH2 (SEQ ID NO: 2, Compuesto 2), preparada como se describió en los ejemplos anteriores. La composición analgésica es del 20% de péptido. La composición analgésica se administra con un inhalador reutilizable calibrado para proporcionar una dosis de 3 mg/kg de peso corporal. El paciente reporta la eliminación de su dolor por esclerosis múltiple.

EJEMPLO 11 Un paciente hombre de 58 años de edad reporta dolor muscular a su doctor. Después de la revisión del paciente, el doctor prescribe una composición analgésica que contiene una composición de FDKP/Ac-His-(D)Phe-Arg-(D)Trp-Gly-NH2 (SEQ ID NO: 6, Compuesto 6), preparada como se describió en los ejemplos anteriores. La composición analgésica es del 15% de péptido. La composición analgésica se administra con un inhalador reutilizable calibrado para proporcionar una dosis de 5 mg/kg de peso corporal. El paciente reporta la eliminación de su dolor muscular.

EJEMPLO 12 Un paciente hombre de 8 años de edad reporta a su doctor dolor por brazo fracturado. Después de la revisión del paciente, el doctor prescribe una composición analgésica que contiene una composición de Na2FDKP/Trp-(D)Ser-Ser-Phe-NH2 (SEQ ID NO: 4, Compuesto 4), preparada como se describió en los ejemplos anteriores. La composición analgésica es del 25% de péptido. La composición analgésica se administra con un inhalador reutilizable calibrado para proporcionar una dosis de 2 mg/kg de peso corporal. El paciente reporta la eliminación de su dolor.

EJEMPLO 13 Un paciente mujer de 55 años de edad reporta a su dentista bajo umbral de dolor. Después de la revisión del paciente y antes del procedimiento dental, el dentista administra una composición analgésica que contiene una composición de FDKP/Ac-Nle-Gln-His-(D)Phe-Arg-(D)Trp-Gly-NH2 (SEQ ID NO:7, Compuesto 7) preparada tal como se describe en los Ejemplos previos. La composición analgésica es del 10% de péptido. La composición analgésica se administra con un inhalador de un solo uso diseñado para proporcionar una dosis de 5 mg/kg de peso corporal. El paciente reporta no tener dolor durante el procedimiento dental.

Aunque la presente invención ha sido particularmente mostrada y descrita con respecto a modalidades particulares, se podrá apreciar que se pueden combinar en forma deseable variaciones de las características y funciones antes descritas, así como otras, o alternativas de las mismas, en muchos otros sistemas o aplicaciones diferentes. Asimismo, las diversas alternativas, modificaciones, variaciones o mejorías actualmente imprevistas o no anticipadas, pueden ser elaboradas subsecuentemente por los expertos en la técnica, las cuales también están proyectadas para estar contenidas en las reivindicaciones adjuntas.

Quedará entendido que a menos que se indique de otra forma, todos los números que expresan cantidades de ingredientes, propiedades tales como peso molecular, condiciones de la reacción, etc. utilizados en la especificación y en las reivindicaciones, son modificados en todos los casos por el término "aproximadamente". Por consiguiente, a menos que se indique lo contrario, los parámetros numéricos establecidos en la especificación y reivindicaciones adjuntas, son aproximaciones que pueden variar dependiendo de las propiedades deseadas consideradas como obtenidas por la presente invención. Al menos, y no como un intento de limitar la aplicación de la doctrina de equivalentes al alcance de las reivindicaciones, cada parámetro numérico deberá ser construido al menos en parte, a la luz del número de dígitos significativos reportados, y aplicando técnicas de redondeo ordinarias. No obstante que los parámetros y rangos numéricos que establecieron el amplio alcance de la invención son aproximaciones, los valores numéricos establecidos en los ejemplos específicos se reportan tan precisos como es posible. Sin embargo, cualquier valor numérico, contiene inherentemente ciertos errores que resultan necesariamente de la desviación estándar encontrada en sus medidas de pruebas respectivas.

Los términos "un", "uno, una", "el, la" y referentes similares utilizados dentro del contexto de la descripción de la invención (especialmente) dentro del contexto de las siguientes reivindicaciones), serán construidos como que cubren tanto singulares como plurales, a menos que se indique lo contrario o se contradiga claramente en el contexto. La mención de rangos de valores en la presente invención, está proyectada meramente para servir como un método a la mano para hacer referencia individual a cada valor separado que cae dentro del rango. A menos que se indique de otra manera en la presente invención, cada valor individual está incorporado en la especificación como si fuera mencionado individualmente en la misma. Todos los métodos aquí descritos pueden llevarse a cabo en cualquier orden adecuado a menos que se indique de otra manera o se contradiga claramente en el contexto. El uso de cualquiera y todos los ejemplos, o lenguajes de ejemplo (por ejemplo, "tal como" aquí proporcionado pretende iluminar meramente la invención, y no posee una limitación en el alcance de la invención reivindicada. Ningún lenguaje en la especificación deberá construirse como que indica cualquier elemento no reivindicado esencial para la práctica de la presente invención.

La agrupación de elementos alternativos o modalidades de la presente invención aquí descritas, no se construirá como limitante. Cada miembro de un grupo puede ser referido y reivindicado en forma individual, o en cualquier combinación con otros miembros del grupo u otros elementos encontrados en la presente invención. Se anticipa que uno o más miembros de un grupo pueden ser incluidos en, o eliminarse de un grupo por razones de conveniencia y/o patentabilidad . Cuando ocurren cualquiera de dichas inclusiones o eliminaciones, se considera que la especificación contiene el grupo como se modifica, cumpliendo de esta forma con la descripción descrita de todos los grupos de Markush utilizados en las reivindicaciones adjuntas.

Ciertas modalidades de la presente invención se describen en el presente documento, incluyendo el mejor modo conocido para los inventores para llevar a cabo la presente invención. Por supuesto, las variaciones en estas modalidades descritas podrán ser apreciadas por los expertos en la técnica al momento de leer la descripción anterior. El inventor espera que los expertos en la técnica empleen dichas variaciones según sea adecuado, y los inventores pretenden que la invención sea practicada en formas diferentes a las descritas específicamente en el presente documento. Por consiguiente, la presente invención incluye todas las modificaciones y equivalentes del asunto materia mencionado en las reivindicaciones adjuntas, tal como lo permita la ley aplicable. Además, cualquier combinación de los elementos antes descritos en todas las posibles variaciones de las mismas, está comprendida en la presente invención a menos que se indique lo contrario o se contradiga claramente en el contexto.

Además, a lo largo de la especificación se han hecho numerosas referencias a patentes y publicaciones impresas. Cada una de las referencias y publicaciones impresas antes mencionadas, están incorporadas individualmente en su totalidad a la presente invención como referencia. Para cerrar, quedará entendido que las modalidades de la presente invención aquí descritas, son ilustrativas de los principios de la misma. Otras modificaciones que pueden ser empleadas están dentro del alcance de la presente invención. Por lo tanto, a manera de ejemplo, pero no de limitación, se pueden utilizar configuraciones alternativas de la presente invención de acuerdo con las enseñanzas aquí mostradas. Por consiguiente, la presente invención no se limita a lo mostrado y descrito en forma precisa.

Claims (18)

REIVINDICACIONES

1. Una composición analgésica, inhalable que comprende micropartículas de una dicetopiperazina y un péptido que comprenden menos de 20 aminoácidos; en donde la composición es efectiva para aliviar dolor.

2. La composición analgésica de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el péptido comprende al menos tres aminoácidos seleccionados independientemente de arginina, fenilalanina, leucina, isoleucina, norleucina, tirosina, serina, prolina y triptofan.

3. La composición analgésica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el péptido es un agonista receptor de opioide.

4. La composición analgésica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el péptido es una secuencia de aminoácido de desde tres hasta ocho aminoácidos de longitud.

5. La composición analgésica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el péptido es una secuencia de cuatro aminoácidos y la composición es para administración pulmonar.

6. La composición analgésica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el péptido comprende: (D)Phe-(D)Phe-(D)lle-(D)Arg-NH2 (SEQ ID NO: 1), (D)Phe-(D)Phe-(D)Nle-(D)Arg-NH2 (SEQ ID NO: 2), Trp- (D)Pro-Ser-Phe-NH2 (SEQ ID NO: 3), Trp-(D)Ser-Ser-Phe-NH2 (SEQ ID NO: 4), Dmt-D-Arg-Phe-Lys-N H2 (SEQ ID NO: 5), Ac-His-(D)Phe-Arg-(D)Trp-Gly-NH2 (SEQ ID NO: 6) o Ac-Nle-GIn-His-(D)Phe-Arg-(D)Trp-Gly-NH2 (SEQ ID NO:7).

7. La composición analgésica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el péptido enlaza a un receptor de opioide µ, un receptor de opioide d, o un receptor de opioide ?, o combinaciones de los receptores de los mismos, de células en los sistemas nerviosos centrales o periféricos.

8. La composición analgésica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el péptido es un agonista receptor de opioide .

9. La composición analgésica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la composición es un polvo seco, y un péptido que abarca al menos el 0.25% en peso de la composición.

10. La composición analgésica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la composición es un polvo seco para inhalación y comprende micropartículas que tienen un diámetro geométrico promedio volumétrico menor a 8 µ?t? de diámetro.

11. La composición analgésica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la dicetopiperazina es una 3,6-aminoalquil-2,5-dicetopiperazina substituida-N .

12. La composición analgésica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la dicetopiperazina es 2,5-diceto-3,6-di(4-X-aminobutil)piperazina, en donde X es fumarilo, succinilo, glutarilo, maleilo, malonilo, oxalilo o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

13. La composición analgésica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la dicetopiperazina es 6/s[3,6-(A/-fumaril-4-aminobutil)]-2, 5, dicetopiperazina o sal disódica de ¿>/s[3,6-(A/-fumaril-4-aminobutil)]-2,5-dicetopiperazina.

14. Un polvo seco para inhalación pulmonar que comprende la composición analgésica de cualquiera de las reivindicaciones anteriores.

15. Un método para tratar dolor, en donde el método comprende administrar a un sujeto que necesita de tratamiento, una cantidad terapéuticamente efectiva de la composición analgésica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 utilizando un sistema de suministro de fármaco de polvo seco.

16. El método de acuerdo con la reivindicación 15, en donde el sistema de suministro de fármaco en polvo comprende un inhalador de polvo seco configurado con un contenedor para contener la composición analgésica en una configuración de contención y en una configuración de dosificación.

17. El método de acuerdo con la reivindicación 15, en donde la composición analgésica es un polvo seco que comprende un péptido que enlaza a un receptor opiáceo.

18. El polvo seco de acuerdo con la reivindicación 17, en donde la dicetopiperazina es t>/s[3,6-(A/-fumaril-4-aminobutil)]- 2,5,dicetopiperazina o sal disódica b/s[3,6-(/V-fumar¡l-4-aminobutil)]-2,5-dicetopiperazina.