JPH0739339B2 - 生物活性を有する分子の小粒子の製造方法 - Google Patents

生物活性を有する分子の小粒子の製造方法

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JPH0739339B2
JPH0739339B2 JP2507661A JP50766190A JPH0739339B2 JP H0739339 B2 JPH0739339 B2 JP H0739339B2 JP 2507661 A JP2507661 A JP 2507661A JP 50766190 A JP50766190 A JP 50766190A JP H0739339 B2 JPH0739339 B2 JP H0739339B2
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アルカーメス コントロールド セラピューティクス，インコーポレイテッド
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Description

【発明の詳細な説明】 発明の背景 本発明は，超音波エネルギーを用いて低温度で生物学的
分子の粒子を製造する方法に関する。
物質の安定かつ均一な分散が必要とされる，制御された
薬物の送達などの用途に用いるため，生物活性を有する
タンパクなどの分子を高分子マトリックス中に取り入れ
ることが望ましい場合が多い。特に，タンパクのような
生物活性を有する物質の粒径を小さくすることは，製剤
設計において重要な事柄である。
例えば，制御された薬物送達系に用いられる注射用高分
子微小球を調製する際，その微小球は，直径が50μｍ以
下でなければならない。薬物粒子を，微小球のマトリッ
クス全体に均一に分散させるには，薬物粒子の直径が微
小球自体の直径より著しく小さくなければならない。こ
のような系に充填される粒子の直径が小さいとより望ま
しい放出機構が得られ，これらの系ではよくみられるこ
とであるが最初に多量の薬物が放出されること〔バース
ト効果（burst effect）〕をなくする働きをする。薬物
送達制御手段中の生物学的分子の粒径を制御することに
よって,Brownら，“Controlled Release of Insulin fr
om Polymer Matrices",Diabetes,35巻,684−691頁,1986
年，に記載されているように，これらの系からの薬物の
放出速度を変えることもできる。
薬剤の用途に用いられる化合物の最も小さな粒子は，噴
霧乾燥，粉砕，すり砕きおよび凍結乾燥およびふるい分
けのような従来の手法を用いて調製される。これらの各
手法によれば，問題の物質の粒径を小さくすることがで
きるが，その直径は微小球放出制御系用には充分に小さ
くない場合が多い。またこれらの方法には他の欠点もあ
る。噴霧乾燥法によれば粒径を５μｍ以下に小さくする
ことができるが，生物活性を有するタンパクは，その工
程において不活性化し得る。これは，水と空気との界面
における変性，および溶媒を蒸発させるために生じる熱
にさらされるためである。また噴霧乾燥法は，効率が悪
く，装置の広い表面に物質が付着することによって多量
の物質が失われる。
粉砕およびすり砕き法によれば直径が５μｍにすぎない
粒子を製造し得るが，多くの粒子は粒径が著しく大き
い。粉砕およびすり砕き法はともに多量の物質を必要と
するので，これらの方法は，少量でしか得られないこと
が多い高価な生物活性を有するタンパクにはあまり適用
できない。粉砕およびすり砕き法はまたタンパクを変性
させ得る。凍結乾燥した粉末をふるい分けする方法は，
粒径が約70μｍ以上にもなる。
それゆえ，本発明の目的は，生物学的分子の小粒子を製
造する方法を提供することにある。
本発明の他の目的は，生物活性を有する物質の放出を制
御するための高分子マトリックス中に均一に分散させ得
る生物活性を有する分子の粒子を提供することにある。
発明の要旨 直径が約0.1〜10μｍの範囲にあり，もとの生物学活性
の70〜95％を越える活性を保持する生物活性を有する分
子の小粒子を製造する方法であって，生物活性を有する
分子の粒子の収率が80％以上である方法。この方法は，
タンパクのような巨大分子，またはステロイド，アミノ
酸もしくは合成薬物のようなより小さな分子を包含する
生物活性を有する分子の調製物の粒径を，該分子の活性
を保持しながら小さくするのに利用され得る。またこの
方法は，糖類のような生物活性を持たない他の分子，ま
たこれらの分子とタンパクとの混合物の粒径を小さくす
るのにも利用され得る。
これらの化合物の粒径を小さくする方法には２つの主要
な工程がある。第１工程では、問題の分子を溶媒に溶解
し，低温の液化ガス中に噴霧する。次に液化ガスを蒸発
させると，溶媒と問題の物質とを含有する凍結球形粒子
が残留する。凍結乾燥によって凍結球形粒子から溶媒を
除去すると，粒径が10〜60μｍの範囲の多孔性球体が生
成する。これらの粒子は，大きい粒子が望ましい場合に
はそのまま使用され得るが，一方，小粒子が望ましい場
合には，非溶媒中に懸濁させ，超音波エネルギーまたは
他の機械的な力に暴露して，球体を破壊して約0.1〜10
μｍの範囲の直径を有する小粒子にすることができる。
この多孔性球状粒子もしくは小粒子は，ポリマーもしく
は薬学的担体の溶媒溶液中に懸濁させ，薬物放出系に用
いるため封入される。なぜなら，これらの粒子は，マト
リックス全体に均一に分散され，再現性があり制御可能
な放出機構が得られるからである。
図面の簡単な説明 第１図は，本発明の方法により，生物学的分子の多孔性
球体が生成するのを示す概略図である。
第２図は，本発明の方法により，第１図の多孔性球体か
ら生物学的分子の小粒子が生成するのを示す概略図であ
る。
第３図は，本発明の方法を用いて得られた，セイヨウワ
サビペルオキシダーゼの粒径（μｍ）と超音波処理時間
（秒）との関係を示すグラフである。
第４図は，本発明の方法を用いて，デキストラン粒子を
調製したときの，デキストラン粒子の平均粒径（μｍ）
とデキストランの溶液中の濃度（％,W/V）との関係を示
すグラフである。
第５図は，新鮮なヘモグロビン，本発明の粒径減少法に
より処理したヘモグロビン，および6M塩酸グアニジン中
で変性させたヘモグロビンの，波長に対する，吸光度の
２次導関数のスペクトルを示す。
発明の詳細な説明 生物学的分子の小粒子を形成するための従来法の多く
は，直径の大きな粒子を生じさせていくらかの物質を損
失することになるか，または生物活性を著しく失うかで
ある。これに対して，本発明の方法によれば，出発物質
の80％以上が保持されるだけでなく，もとの生物活性の
70％を越える活性，通常はもとの生物学的活性の90〜95
％を越える活性を保持しながら，生物学的分子の粒子の
大きさが小さくなる。
この方法に使用され得る物質としては，タンパク，天然
もしくは合成の多糖類および糖類のような炭水化物，ヌ
クレオチド類，ならびに高範囲の分子量を有するその他
の生物活性を有する無機および有機の分子がある。生物
学的に有用なポリペプチドの代表的な例としては，特
に，核タンパク類，糖タンパク類およびリポタンパク類
が含まれる。次のような多くのタンパク群が本発明の方
法に用いられるのに適切である：抗体類；酵素類；ホル
モン活性を有するポリペプチド類；リンホカイン，モノ
カインおよびサイトカインのような免疫調節物質類；成
長調節タンパク類；血液タンパク類；ならびにウイル
ス，細菌および寄生虫のワクチン用の抗原。本発明の方
法に使用され得る他の生物学的分子の例には，ステロイ
ド類，脂質類，合成および天然の薬物ならびにアミノ酸
が含まれる。
本発明の方法は，第１図および第２図に概略図として示
される。
第１図に示すように，生物活性を有する分子をまず溶媒
に溶解させて，約0.1〜25％（W/V）の範囲の濃度の溶液
10を調製する。その溶媒は凍結乾燥することができるも
のでなければならない。溶媒は純水でもよく，または特
定のpHもしくはイオン強度に緩衝化されていてもよい。
溶媒は有機溶媒であってもよい。溶液は，単一の種類の
分子,2種以上の分子の混合物，生物活性を有する分子と
安定剤との混合物，またはそれらの組合わせを含有して
いてもよい。ある分子の粒径を著しく小さくするために
は，その分子は，溶媒のみならず緩衝剤の塩が凍結乾燥
条件下で揮発性である媒体中に懸濁させねばならない。
凍結乾燥によって除去される揮発性の緩衝剤の例には，
炭酸水添アンモニウムなどのアンモニウム塩が含まれ
る。
次に溶液10は噴霧され，生成した液滴は，超音波ノズル
圧力ノズル，空気圧ノズルおよび回転ノズルのようない
くつかのデバイズ14のいずれか１つを用いて，低温の液
化ガス12中に噴霧される。液化ガス12は，液体アルゴン
（−185.6℃），液体窒素（−195.8℃），液体酸素（−
182.9℃），または噴霧粒子を直ちに凍結させて凍結粒
子15にするようなその他の液体ガスであり得る。
これらの液滴は，低温の液化ガスに入ると直ちに凍結す
る。液化ガス12は，溶媒が凍結したままの温度で蒸発さ
せることによって除去され，溶媒と生物活性を有する分
子との凍結液滴16が残る。凍結した溶媒は，凍結乾燥す
ることにより液滴16から除去させ，多孔質の球体18が生
じる。これらの球体は，その噴霧に用いられる技術によ
って直径を変えることができるが，一般に約10〜90μｍ
の範囲にある。
この技術はタンパクに対して特に有用である。揮発性の
緩衝塩を用いると，タンパクを含有する溶液の凍結球体
を凍結乾燥した後に残る唯一の固体はタンパク自体であ
る，もともと揮発性緩衝剤が占めていた空間に空隙が残
る。これらの空隙によって，タンパク含有粒子の粘着性
が最小になり，タンパク粒子を小片に破砕することがで
きる。
多孔性球体18は，いくぶん大きな粒径が望ましい場合に
は，さら処理することなく使用され得る。この多孔性球
体は，高分子薬物放出処方物を調製するのに有用であ
る。球体18が溶解しないポリマー／溶媒系に球体を懸濁
させた場合には，球体18の安定な懸濁液22が得られる。
多孔性球体を懸濁させるのに使用され得る非溶媒の選択
は，ポリマー／溶媒系のみならず球体を形成する分子の
性質によっても決まる。タンパクに対する非溶媒の例
は，アセトン，酢酸エチル，塩化メチレン，クロロホル
ムおよびテトラヒドロフランである。多孔性球体の非溶
媒は，該ポリマーに対しては溶媒でなければならない。
タンパクが溶解しないポリマー／溶媒の溶液の例には，
ポリ（乳酸）／塩化メチレン，ポリ（乳酸−グリコール
酸）〔poly（lactic−co−glycolic acid）〕／酢酸エ
チル，およびエチレン−酢酸ビニルコポリマー／塩化メ
チレンがある。このような懸濁液は，注射用の微小球体
もしくは移植用マトリックスの形態の放出制御系とする
ことができる。これらの系は生体侵食性であっても非侵
食性であってもよい。
また多孔性粒子は，投薬用のエリキシル剤，肺もしくは
鼻上皮へ送達するためのエアロゾル噴霧剤，坐剤，錠剤
および経皮放出系にも取り入れることができる。
第２図に示すように，多孔性球体18のサイズは，球体18
を，エタノール，アセトン，塩化メチレンもしくは酢酸
エチル，または該分子が溶解しない他の溶媒のような非
溶媒20に球体18を懸濁させることによりさらに小さくさ
れる。懸濁液22は，超音波エネルギー，またはホモジナ
イゼーションのようなその他の分散エネルギー源に，冷
却を続けながら種々の時間，暴露されて多孔性球体が粉
砕される。一般に，所定の直径の粒子を製造するのに必
要なエネルギーを超えたエネルギーを粒子に与えること
は望ましくない。懸濁液22が超音波エネルギーに暴露さ
れる時間が長い程，粒子24の大きさは小さくなる。この
方法によれば，球体18の大きさが小さくなり，直径が約
0.1〜10μｍの範囲の粒子24が得られる。
粒子を構成する分子の非溶媒であり，かつ特定のポリマ
ーの溶媒であるものを選択することにより，この工程を
変化させて，ポリマー溶液による小粒子の均一な分散液
を調製し，次にその粒子をポリマーマトリックス内に封
入もしくはカプセル化することができる。
次に粒子24は，濾過，遠心分離またはふるい分けのよう
な当業者に既知の従来の方法により，超音波処理懸濁液
26から取り出される。その粒子がポリマー／溶媒系で大
きさが小さくなったならば，当業者に既知の方法を用い
て，微小球のようなデバイスに成形するか，または錠
剤，エリキシル剤，エアロゾル噴霧剤，坐剤もしくは経
皮デバイスに加工され得る。
本発明は，下記の実施例によってさらに理解されるであ
ろう。これらの実施例は本発明を限定するものではな
い。
実施例1:超音波処理時間の関数としての,5μｍ未満の直
径を有する西洋ワサビペルオキシダーゼ粒子の製造酵素
である西洋ワサビペルオキシダーゼ（HRP）（Sigma Che
mical CO.,米国，ミズリー州，セントルイス）の250mg
の試料を,pHが7.2の0.05Mリン酸緩衝液10mlに溶解させ
た。その溶液を，超音波ノズル（SonoTek Corp.,8700−
60MS型）により，撹拌中の液体窒素の容器内に噴霧し
た。次に，凍結した噴霧球体を含有する液体窒素を，−
80℃の凍結室内に，液体窒素が蒸発するまで約１〜２時
間入れた。次に凍結タンパク球を，少なくとも12時間，
凍結乾燥機（Virtis Company Inc.,10−MR−TR型）に入
れて多孔性粒子を調製した。凍結乾燥後,HRP球の直径を
光学顕微鏡で測定して,25〜35μｍであることがわかっ
た。
凍結乾燥した微小球の50mgの試料を,5mlの100％エタノ
ール溶液に懸濁させ，氷水溶中で０℃に冷却した。冷却
を続けながら,HRP多孔性粒子は，各種の時間，超音波プ
ローブ（Virtis Company Inc.,Virsonic 300）に暴露し
た。試料は，粒子径をMicrotrac Model 7995 Small Par
ticle Analyzer（Leeds and Northrup）で測定した。第
３図は，超音波処理の時間の関数としてプロットされた
平均粒径（粒子のサイズ）を示す。粒径は,100秒後には
５μｍ未満に低下する。
HRPの活性を，凍結乾燥工程と超音波処理工程の後に測
定した。酵素活性を測定するのに使用した方法は,p−ア
ニシジンの酸化速度に基づいたもので，詳細は,The Wor
thington Enzyme Maual,Worthington,D.D.編集,Worthin
gton Biochemical Corp.,米国，ニュージャージー州，
フリーホールド,254頁,1988年，に記載されている。HRP
は，粒径減少プロセスの各工程の後，そのもとの活性の
90％以上を保持しており，これは粒径減少プロセスがHR
Pの活性に最小限度の影響しか与えないことを示してい
る。
実施例2:4μｍ未満の直径を有するインシュリン亜鉛粒
子の製造 pH5.2の1.05Mクエン酸−リン酸緩衝液に溶解させたイン
シュリン亜鉛（American International Chemical,In
c.,米国，マサチューセッサ州，ナティック）を用い
て，実施例１の工程を繰返した。５分間の超音波処理の
平均粒径は3.2±2.5μｍであった。
実施例3:5μｍ未満の直径を有するカタラーゼ粒子の製
造 カタラーゼ（Sigma Chemical Co.）を用いて実施例１の
工程を繰返した。５分間の超音波処理後の平均粒径は4.
5±3.3μｍであった。
実施例4:3μｍ未満の直径を有するスーパーオキシドジ
スムターゼ粒子の製造 スーパーオキシドジスムターゼ（American Internation
al Chemicals,Inc.）を使用して実施例１の工程を繰返
した。５分間の超音波処理の後の平均粒径は2.7±2.1μ
ｍであった。
SODの活性を，凍結乾燥工程と超音波処理工程の後の測
定した。酵素活性を測定するのに用いた方法は，スーパ
ーオキシドアニオンによるニトロブルーテトラゾリウム
の還元を阻害するSODの性質に基づいた方法である。こ
の検定法は,Winterbourneら,"The Estimation of Red C
ell Superoxide Dismutase Activity",J.Lab.Clin.Me
d.,85巻,337頁,1975年，に詳細に記載されている。凍結
乾燥工程の後,SODはそのもとの活性の94％を有してい
た。超音波処理工程後には,SODはそのもとの活性の91を
有している。このことは，粒径減少プロセスがSODの活
性に対して最少限度の影響しか与えないことを示す。
実施例5:7μｍ未満直径を有するヘパリン粒子の製造 使用した高分子が脱イオン水に溶解させたヘパリン（Di
osinth,Inc.）であること以外は，実施例１に記載どお
りの条件下で実施例１の工程を繰返した。５分間の超音
波処理後に平均粒径は6.9±4.0μｍであった。
実施例6:2μｍ未満の直径を有するヘモグロビン粒子の
製造 ウシヘモグロビン（Sigma Chemical Co.）を用いて実施
例２の工程を繰返した。５分間の超音波処理後の平均粒
径は1.8±1.3μｍであった。
実施例7:液体アルゴンを用いて行う,2μｍ未満の直径を
有するヘモグロビン粒子の製造 ヘモグロビン溶液を液体アルゴン中に噴霧した後凍結乾
燥することを除いて，実施例６に記載の条件で実施例６
の工程を繰返した。５分間の超音波処理後の平均粒径は
3.6±2.8μｍであった。
実施例8:pHの関数としての,5μｍ未満の直径を有するHR
P粒子の製造 pHが異なる３種の緩衝液，すなわちクエン酸／リン酸緩
衝液（pH5.2），リン酸緩衝液（pH7.2），およびトリス
緩衝液（pH9.1）を用いてHRPを溶解させたことを除い
て，実施例１に記載したとおりの条件で実施例の工程を
繰り返した。凍結乾燥した粒子を５分間超音波処理し，
粒径を測定した結果を表１に示す。
表1:緩衝液のpHの関数としての，超音波処理されたHRP
の粒径緩衝液のpH 粒径（μＭ） 5.2 2.9±2.1 7.2 3.5±2.8 9.1 6.2±3.7 実施例9:最初のデキストランの濃度の関数としての,5μ
ｍ未満の直径を有するデキストラン粒子の製造 20,10,5,1,2.5および0.5％の濃度のデキストラン（Sigm
a Chemical Co.,mw40.200）を用いて実施例１の工程を
繰返した。これらの試料を100％エタノール中に懸濁さ
せ５分間超音波処理した後，その粒径を測定した。
第４図は，高分子球を調製するのに用いられたデキスト
ラン溶液の濃度の関数とした，デキストランの平均粒径
を示す。その結果は,0.5〜５％のデキストラン溶液を用
いた場合に最小の粒子が製造されるということを証明し
ている。
実施例10:7μｍ未満の直径を有するスーパーオキシドジ
スムターゼ−デキストラン粒子の製造 SODの試料125mgとデキストランの試料125mgとを,pH5.2
の0.05Mクエン酸−リン酸緩衝溶液に溶解させた。得ら
れた水溶液を液体窒素中に噴霧し，実施例１に記載され
ているように処理した。５分間の超音波処理の後の平均
粒径は6.9±6.5μｍであった。
実施例11:緩衝成分として炭酸水素アンモニウムを用い
て行う４μｍ未満の直径を有するヘモグロビン粒子の製
造 0.05M炭酸水素アンモニウム溶液の5mlに溶解させた125m
gのウシヘモグロビンを，実施例１の工程にしたがって
噴霧し凍結乾燥することによって粒子に成形した。粒子
の走査型電子顕微鏡写真（SEM）は，外側に膜を有し，
内側がスポンジ状である球体を示し，直径は15〜70μｍ
であった。炭酸水素アンモニウムのみを含有する対照の
溶液もまた，実施例１に記載したような噴霧し凍結乾燥
した。凍結乾燥後に固体の残渣がなかったので，これら
の条件下では緩衝塩が揮発することが証明された。
ヘモグロビン粒子を酢酸エチルに懸濁させ，氷浴で冷却
しながら超音波を照射することによって破砕した。得ら
れた粒子をLeeds ＆ Northrup Microtrac small partic
le analyzerを用いて粒径の分析を行った結果，平均粒
径は3.7±2.8μｍであった。超音波処理粒子のSEMは，
長さが1.0μｍのオーダーで厚みが0.1μｍの扁平で凹凸
のある板状粒子を示した。
実施例12:ホモジナイゼーションによる，直径が７μｍ
未満のヘモグロビン粒子の製造 実施例11で調製したヘモグロビンの球形粒子の一部を，
酢酸エチル中に懸濁させ，超音波照射の代わりに，ホモ
ジナイザー（Brinkmann Instruments Co.,スイス）を用
いてホモジナイズした。得られた破砕粒子の粒径分析の
結果,80秒のホモジナイゼーション後の有効直径につい
ては7.2±3.7μｍの粒度分布を示した。300秒のホモジ
ナイゼーションの後の粒度分布は6.6±3.7μｍであっ
た。
ホモジナイズしたヘモグロビン粒子を酢酸エチル中に７
日間貯蔵した後，溶媒をデカントしヘモグロビンを室温
で減圧乾燥した。得られた固体を0.2Mリン酸ナトリウム
（pH7.7）に溶解させ，そのヘムの吸光度と，新しく溶
解させたウシヘモグロビンおよび6M塩酸グアニジンで変
性させたヘモグロビンのヘムの吸光度を,Hewlett Packa
rd diode array spectrophotometerを用いて比較した。
スペクトルの特徴を強調するために，波長に対する吸光
度の二次導関数を各試料について得た。その結果を第５
図に示す。そのスペクトルは，新鮮なヘモグロビンと，
ここに記載した方法で処理したヘモグロビンの試料につ
いては同一であり，変性したヘモグロビンの曲線とは著
しく異なることを示し，粒子を小さくするプロセスがタ
ンパク分子に有意な変化を起こさないことを示してい
る。
実施例13:緩衝液成分として炭酸水素アンモニウムを用
いて行う,3μｍ未満の直径を有する西洋ワサビペルオキ
シダーゼ粒子の製造 西洋ワサビペルオキシターゼの凍結粒子を調製し，実施
例11でヘモグロビンについて記載した超音波粉砕法に付
した。得られた粒子の有効直径の粒度分布は2.8±2.2μ
ｍであった。実施例１に記載した方法で検定した結果,H
RP粒子は，この工程中でその活性の90％を保持した。
実施例14:緩衝成分として炭酸水素アンモニウムを用い
て行う,2μｍ未満の直径を有するウシ血清アルブミンの
粒子の製造 水1ml当たり0.4,20および100mgの炭酸水素アンモニウム
を含有する溶液に，ウシ血清アルブミン（BSA）を25mg
BSA/mlの濃度で懸濁させ，タンパクの粒子を，実施例11
でヘモグロビンについて記載したようにして調製した。
光学顕微鏡によれば,100mg炭酸水素アンモニウム/ml溶
液によるBSAの溶液から調製したBSA粒子は，著しく糸状
で軽いストランドのタンパクを含有していた。その他の
炭酸水素アンモニウム溶液中のBSAから調製された粒子
は，糸状であったがより高密度であった。
1ml当たり炭酸水素アンモニウム100mgを含む溶液から調
製した試料を，酢酸エチルに懸濁させ，超音波照射で粉
砕した。得られた調製物は，直径が1.7μｍ未満の粒子
が60％を越える粒度分布を示した。光学顕微鏡による
と，ほとんどすべての粒子が１μｍ未満の粒径であっ
た。
実施例15:3.5μｍ未満の直径を有するグリシン粒子の製
造 グリシン（EM Science）の2.5％溶液を脱イオン水で調
製した。この溶液を，実施例１の方法にしたがって，超
音波処理し，凍結し，凍結乾燥した。光学顕微鏡によっ
て，平均直径が24.4±14.6μｍの多孔性粒子が認められ
た。これらの多孔粒子を４分間超音波処理することによ
って破砕して平均直径が3.2±1.9μｍの粒子を調製し
た。本実施例は，グリシンのような低分子量化合物（7
0.07ダルトン）の粒径を小さくするのにこの粒子が有用
なことを示す。
実施例16:1,4−ジオキサンを用いて行う,5μｍ未満の直
径を有するテストテロンの粒子の製造 テストテロン（Sigma Chemical Co.）を2.5％含有する
1,4ジオキサンの溶液を使って実施例１の工程を繰返し
た。得られた粒子は平均粒径が5.4±2.9μｍであった
が，小粒子のステロイドを有機溶媒中で製造するこの方
法の有効なことを示している。
実施例17:多孔性BSA粒子の安定な懸濁液の製造 ウシ血清アルブミン（BSA）（Sigma Chemical Co.）の
1.994gの試料を80mlの脱イオン水に溶解させ超音波ノズ
ルを通じて液体窒素中に噴霧し，凍結乾燥した。多孔性
球体の粒径は20〜30μｍの範囲にあった。
これらのBSA粒子の試料を,10％（w/v）のエチレン−酢
酸ビニル（USI Chemical Co.）を含有する塩化メチレン
溶液に懸濁させて,5,10および20重量％のタンパクを含
有する混合物を得た。これらの溶液はすべてBSAの安定
した分散物を含有し,BSAは時間が経過しても溶液の底に
沈降しなかった。溶媒が多孔性粒子内に拡散して，粒子
の密度がポリマー−溶媒の溶液の密度と等しくなると考
えられる。
生物学的に活性で小直径の粒子を製造するこの方法の改
変と変形は，本発明の上記の詳細な説明から当業者には
明らかである。そのような改変および変形は，添付の請
求の範囲に含まれる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ブラウン，ラリー アール. アメリカ合衆国 マサチューセッツ 02159―1753 ニュートン，カミングズ ロード 38 (72)発明者 アウアー，ヘンリー イー. アメリカ合衆国 マサチューセッツ 02172 ウォータータウン，＃53，エムテ ィー．オーバーン ストリート 805 (56)参考文献 特開 昭59−169504（ＪＰ，Ａ) 特開 昭53−114783（ＪＰ，Ａ) 特公 昭53−39484（ＪＰ，Ｂ２)

Claims (12)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】生物活性を有する分子で構成され、約0.1
    〜10μｍの直径を有する粒子の製造方法であって、 炭水化物、多糖類、ヌクレオチド、無機化合物、有機分
    子、ポリペプチド、タンパク、核タンパク、糖タンパク
    およびリポタンパクでなる群から選択される生物活性を
    有する分子の、凍結乾燥によって除去され得る溶媒によ
    る溶液を提供する工程； 該溶液を、容器内の液化ガス中に噴霧して、生物活性を
    有する分子を溶媒と組合せて含有する凍結粒子を調製す
    る工程； 該ガスを、凍結粒子の入った容器から除去する工程； 該溶媒を凍結乾燥によって該凍結粒子から除去して多孔
    性粒子を調製する工程； 該多孔性粒子を、該生物活性を有する分子に対する非溶
    媒中に懸濁させる工程；および 該懸濁液中の粒子を破砕して直径が約0.1〜10μｍの粒
    子を調製する工程； を包含する方法。
  2. 【請求項２】前記約0.1〜10μｍの粒子を前記溶媒から
    回収する工程をさらに包含する、請求項１に記載の方
    法。
  3. 【請求項３】前記ガスが、窒素、アルゴンおよび酸素で
    なる群から選択される、請求項１に記載の方法。
  4. 【請求項４】前記溶液のpH、濃度およびイオン強度を調
    整する工程をさらに包含する、請求項１に記載の方法。
  5. 【請求項５】該生物活性を有する分子の溶液が、該溶液
    を緩衝化させるための揮発性塩類を含有し、該塩類は、
    粒子形成後に凍結乾燥により除去され得る、請求項１に
    記載の方法。
  6. 【請求項６】前記溶液を緩衝化させるために使用される
    塩類が、揮発性であり、凍結乾燥によって除去され得
    る、請求項４に記載の方法。
  7. 【請求項７】前記溶液を超音波ノズルにより噴霧する工
    程、ポリ（乳酸）／塩化メチレン、ポリ（乳酸−グリコ
    ール酸）／酢酸エチル、およびエチレン−酢酸ビニルコ
    ポリマー／塩化メチレンでなる群から選択されるポリマ
    ー−溶媒の溶液中に前記粒子を懸濁させる工程、および
    該粒子をポリマーマトリックス内に封入またはカプセル
    化する工程をさらに包含する、請求項１に記載の方法。
  8. 【請求項８】前記粒子をポリマーマトリックス内に封入
    またはカプセル化する工程をさらに包含する、請求項１
    に記載の方法。
  9. 【請求項９】約0.1〜10μｍの直径を有する生物活性を
    有する分子の粒子であって、該粒子を調製する前の溶液
    中の分子の活性の70％を越える活性を有する分子を含有
    し、次の工程により調製される、粒子： 炭水化物、多糖類、ヌクレオチド、無機化合物、有機分
    子、ポリペプチド、タンパク、核タンパク、糖タンパク
    およびリポタンパクでなる群から選択される生物活性を
    有する分子の、凍結乾燥によって除去され得る溶媒によ
    る溶液を提供する工程； 該溶液を、容器内の液化ガス中に噴霧して、生物活性を
    有する分子を溶媒と組合せて含有する凍結粒子を調製す
    る工程； 該ガスを凍結粒子の入った容器から除去する工程； 該溶媒を凍結乾燥によって該凍結粒子から除去して多孔
    性粒子を調製する工程； 該多孔性粒子を、該生物活性を有する分子に対する非溶
    媒中に懸濁させる工程；および 該多孔性粒子を、約0.1〜10μｍの直径を有する粒子に
    破砕する工程。
  10. 【請求項１０】前記粒子が、ポリマーマトリックス内に
    組み込まれる、請求項９に記載の粒子。
  11. 【請求項１１】前記ポリマーマトリックスが、ポリ（乳
    酸）、ポリ（乳酸−グリコール酸）、エチレン−酢酸ビ
    ニルコポリマーおよびその混合物で形成される、請求項
    10に記載の粒子。
  12. 【請求項１２】生物活性を有する分子で構成され、約10
    〜90μｍの直径を有し、ポリマーマトリックス内に組み
    込まれる多孔性粒子の製造方法であって、 炭水化物、多糖類、ヌクレオチド、無機化合物、有機分
    子、ポリペプチド、タンパク、核タンパク、糖タンパク
    およびリポタンパクでなる群から選択される生物活性を
    有する分子の、凍結乾燥によって除去され得る溶媒によ
    る溶液を提供する工程； 該溶液を、容器内の液化ガス中に噴霧して、生物活性を
    有する分子を溶媒と組合せて含有する凍結粒子を調製す
    る工程； 該ガスを、凍結粒子の入った容器から除去する工程； 該溶媒を凍結乾燥によって該凍結粒子から除去して該多
    孔性粒子を調製する工程； 該約10〜90μｍの直径の多孔性粒子を、該多孔性粒子が
    溶解しないポリマー−溶媒の溶液中に懸濁させる工程；
    および 該多孔性粒子をポリマーマトリックス内に封入またはカ
    プセル化する工程； を包含する方法。
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