BR112015023168B1 - Composição de 3,6-bis(n-fumaril-4-aminobutil)-2,5-dicetopiperazina cristalina, método de produção de partículas de 3,6-bis(n-fumaril-4-aminobutil)-2,5-dicetopiperazina e uso de uma composição de dicetopiperazina cristalina - Google Patents
Composição de 3,6-bis(n-fumaril-4-aminobutil)-2,5-dicetopiperazina cristalina, método de produção de partículas de 3,6-bis(n-fumaril-4-aminobutil)-2,5-dicetopiperazina e uso de uma composição de dicetopiperazina cristalina Download PDFInfo
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Abstract
composição de dicetopiperazina cristalina, métodos de produção de partículas de dicetopiperazina, de produção de uma composição e de tratamento e uso de uma composição de dicetopiperazina cristalina. o presente documento revela microcristais de dkp produzidos por um método aperfeiçoado no qual os mesmos não são automontados, irreversivelmente, em micropartículas. os microcristais podem ser dispersos por atomização e formados novamente por secagem por pulverização em partículas que têm morfologia de invólucro esférica. os agentes ativos e excipientes podem ser incorporados às partículas ao secar por pulverização uma solução contendo os componentes a serem incorporados às partículas de dicetopiperazina microcristalina. em particular, as composições de partículas microcristalinas são adequadas para aplicação de fármacos por via pulmonar de um ou mais peptídeos, proteínas, ácidos nucléicos e/ou pequenas moléculas orgânicas.
Description
[001] A presente invenção refere-se a partículas de dicetopiperazina microcristalina (DKP), composições e métodos para produzir as partículas e método para usar as partículas. Em particular, as partículas podem ser usadas como um sistema de liberação para fármacos ou agentes ativos no tratamento de doença ou distúrbios, por exemplo, de origem endócrina, incluindo diabetes e obesidade.
[002] Há anos a liberação de fármacos tem sido um grande problema, particularmente quando o composto a ser liberado é instável sob as condições encontradas no trato gastrointestinal quando administrado por via oral a um indivíduo, antes de atingir o local ao qual o mesmo é direcionado. Por exemplo, é preferível, em muitos casos, administrar fármacos por via oral, especialmente em termos de facilidade de administração, complacência do paciente e custo reduzido. Entretanto, muitos compostos são ineficazes ou exibem potência baixa ou variável quando administrados por via oral. Supostamente, isso se deve ao fato de que os fármacos são instáveis a condições do trato digestivo ou porque os mesmos são absorvidos de maneira ineficiente.
[003] Devido aos problemas associados com a aplicação oral de fármacos, a aplicação de fármacos nos pulmões vem sendo explorada. Por exemplo, tipicamente, fármacos liberados nos pulmões são projetados para ter um efeito no tecido dos pulmões, por exemplo, vasodilatadores, tensoativos, agentes quimioterápicos ou vacinas para gripe ou outras doenças respiratórias. Outros fármacos, incluindo fármacos de nucleotídeo, foram liberados nos pulmões devido ao fato de que esses representam um tecido particularmente apropriado para tratamento, por exemplo, de terapia genética de fibrose cística, em que vetores retrovirais que expressam uma adenosina desaminase defeituosa são administrados aos pulmões.
[004] A liberação de fármacos aos pulmões também pode ser executada por agentes que têm efeitos sistêmicos. Vantagens aos pulmões pela liberação de agentes sistêmicos incluem a área de superfície grande e a facilidade de absorção pela superfície mucosa do pulmão. Sistemas de liberação de fármaco pulmonário apresenta muitas dificuldades, por exemplo, o uso de propelentes, e aerosolização de agentes biológicos tais como proteínas e peptídeos podem levar a desnaturação, e perda excessiva do agente a ser entregue. Um outro problema associado com todas estas formas de liberação de fármaco pulmonário é pela dificuldade para liberação de fármacos dentro dos pulmões devido a problemas em conseguir que o fármaco passe por todas as barreiras naturais, tais como o revestimento interno de cílios da traqueia, e em tentar administrar um volume e peso uniforme de fármaco.
[005] Consequentemente há espaço para o aperfeiçoamento na liberação pulmonar de fármacos.
[006] A presente revelação fornece partículas microcristalinas aperfeiçoadas, composições, métodos para fazer as partículas e métodos que permitem a liberação aperfeiçoada de fármacos aos pulmões para tratar doenças e distúrbios em um indivíduo. As realizações reveladas no presente documento alcançam a liberação aperfeiçoada fornecendo composições de dicetopiperazina cristalina que compreendem partículas de dicetopiperazina microcristalina que tem alta capacidade para adsorção de fármaco rendendo pós que têm alto teor de fármaco de um ou mais agentes ativos. Os pós feitos com as presentes partículas microcristalinas podem liberar teor de fármaco aumentado em quantidades menores da dose em pó, o que pode facilitar a liberação de fármaco a um paciente. Os pós podem ser feitos por vários métodos, incluindo métodos que utilizam soluções livres de tensoativo ou soluções que compreendem tensoativos dependendo dos materiais de partida.
[007] Determinadas realizações descritas no presente documento podem compreender pós que compreendem uma pluralidade de partículas microcristalinas substancialmente informes, em que as partículas têm uma estrutura esférica substancialmente oca e compreendem um invólucro que pode ser poroso e compreendem cristalitos de uma dicetopiperazina que não são automontados.
[008] Determinadas realizações descritas no presente documento compreendem pós que compreendem uma pluralidade de partículas microcristalinas substancialmente informes, em que as partículas têm uma estrutura esférica substancialmente oca e compreendem um invólucro que pode ser poroso e compreendem cristalitos de uma dicetopiperazina que não são automontados e as partículas têm um diâmetro geométrico mediano volumétrico menor do que 5 μm.
[009] Em uma realização particular no presente documento, até cerca de 92% das partículas microcristalinas têm um diâmetro geométrico mediano volumétrico de < 5,8 μm. Em uma realização, o invólucro da partícula é construído a partir de cristais de dicetopiperazina de intertravamento que têm um ou mais fármacos adsorvidos em suas superfícies. Em algumas realizações, as partículas podem capturar o fármaco em seu volume vazio interior e/ou combinações do fármaco adsorvido à superfície dos cristalitos e fármaco capturado no volume vazio interior das esferas.
[010] Em determinadas realizações, uma composição de dicetopiperazina que compreende uma pluralidade de partículas microcristalinas formadas de modo substancialmente uniforme é fornecida, em que as partículas têm uma estrutura esférica substancialmente oca e compreendem um invólucro que compreende cristalitos de uma dicetopiperazina que não são automontados; em que as partículas são formadas por um método que compreende a etapa de combinar dicetopiperazina que tem um teor de isômero trans na faixa de cerca de 45% a 65% em uma solução e uma solução de ácido acético sem a presença de um tensoativo e homogeneizar concomitantemente em um misturador de alto cisalhamento a pressões altas de até 13,79 MPa (2.000 psi) para formar um precipitado; lavar o precipitado em suspensão com água deionizada; concentrar a suspensão e secar a suspensão em um aparelho de secagem por pulverização.
[011] O método pode compreender adicionalmente as etapas de adicionar com mistura uma solução que compreende um agente ativo ou um ingrediente ativo tal como um fármaco ou agente bioativo antes da etapa de secagem por pulverização de modo que o agente ativo ou ingrediente ativo seja adsorvido e/ou capturado nas ou dentro das partículas. As partículas feitas por esse processo podem estar na faixa de tamanho de submícron antes da secagem por pulverização.
[012] Em determinadas realizações, uma composição de dicetopiperazina que compreende uma pluralidade de partículas microcristalinas formadas de modo substancialmente uniforme é fornecida, em que as partículas têm uma estrutura esférica substancialmente oca e compreendem um invólucro que compreende cristalitos de uma dicetopiperazina que não são automontados e as partículas têm um diâmetro geométrico médio volumétrico menor ou igual a 5 μm; em que as partículas são formadas por um método que compreende a etapa de combinar dicetopiperazina em uma solução e uma solução de ácido acético sem a presença de um tensoativo e homogeneizar concomitantemente em um misturador de alto cisalhamento a pressões altas de até 13,79 MPa (2.000 psi) para formar um precipitado; lavar o precipitado em suspensão com água deionizada; concentrar a suspensão e secar a suspensão em um aparelho de secagem por pulverização.
[013] O método pode compreender adicionalmente as etapas de adicionar com mistura uma solução que compreende um agente ativo ou um ingrediente ativo tal como um fármaco ou agente bioativo antes da etapa de secagem por pulverização de modo que o agente ativo ou ingrediente ativo seja adsorvido e/ou capturado nas ou dentro das partículas. As partículas feitas por esse processo podem estar na faixa de tamanho de submícron antes da secagem por pulverização.
[014] Em determinadas realizações, uma composição de dicetopiperazina que compreende uma pluralidade de partículas microcristalinas formadas de modo substancialmente uniforme é fornecida, em que as partículas têm uma estrutura esférica substancialmente oca e compreendem um invólucro que compreende cristalitos de uma dicetopiperazina que não são automontados e as partículas têm um diâmetro geométrico médio volumétrico menor ou igual a 5 μm; em que as partículas são formadas por um método que compreende a etapa de combinar dicetopiperazina em uma solução e uma solução de ácido acético sem a presença de um tensoativo e sem a presença de um agente ativo e homogeneizar concomitantemente em um misturador de alto cisalhamento a pressões altas de até 13,79 MPa (2.000 psi) para formar um precipitado; lavar o precipitado em suspensão com água deionizada; concentrar a suspensão e secar a suspensão em um aparelho de secagem por pulverização.
[015] O método pode compreender adicionalmente as etapas de adicionar com mistura uma solução que compreende um agente ativo ou um ingrediente ativo tal como um fármaco ou agente bioativo antes da etapa de secagem por pulverização de modo que o agente ativo ou ingrediente ativo seja adsorvido e/ou capturado nas ou dentro das partículas. As partículas feitas por esse processo podem estar na faixa de tamanho de submícron antes da secagem por pulverização.
[016] Em uma realização, a composição pode compreender partículas microcristalinas que compreendem um ou mais ingredientes ativos; em que os ingredientes ativos são peptídeos, proteínas, moléculas de ácido nucleico, moléculas orgânicas pequenas ou combinações dos mesmos. Nas realizações em que o ingrediente ativo é um peptídeo, oligopeptídeo, polipeptídeo ou proteína, o peptídeo, oligopeptídeo, polipeptídeo ou proteína pode ser um hormônio endócrino, um neurotransmissor, um peptídeo vasoativo, um peptídeo receptor, um agonista ou antagonista de receptor e similares. Em algumas realizações, o hormônio endócrino é insulina, hormônio da paratireoide, calcitonina, glucagon, peptídeo do tipo glucagon 1, oxintomodulina, peptídeo YY, leptina ou um análogo do dito hormônio endócrino. Nas realizações, excipientes podem ser incorporados nas partículas pela adição de uma, outra ou todas as matérias-primas usadas na etapa de secagem por pulverização.
[017] Em uma realização em que a composição compreende insulina como o ingrediente ativo, as composições podem conter insulina em quantidade de até, por exemplo, 9 unidades ou 10 unidades por miligrama de pó a serem liberadas a um paciente. Nessa realização, a insulina pode ser liberada a um paciente em quantidades de até, por exemplo, 100 unidades em uma única inalação com o uso de inalador de pó seco. As composições podem ser administradas a um paciente em necessidade de insulina para o tratamento de diabetes e/ou hiperglicemia.
[018] Em uma realização exemplificativa, a composição de dicetopiperazina cristalina compreende uma dicetopiperazina da fórmula 2,5- diceto-3,6-bis(N-X-4-aminoalquil)piperazina, em que alquil denota uma alquila que contém 3 a 20 átomos de carbono, incluindo propila, butila, pentila, hexila, heptila e similares; e a fórmula é, por exemplo, 2,5-diceto-3,6-bis(N-X-4- aminobutil)piperazina, em que X é selecionado a partir do grupo que consiste em fumarila, succinila, maleila, malonila e glutarila ou um sal das mesmas. Em uma realização particular, a dicetopiperazina é (bis-3,6-(N-fumaril-4-aminobutil)-2,5- diceto-dicetopiperazina que tem a fórmula:
[019] Em várias realizações, um método para formar pós secos que compreende partículas microcristalinas adequadas para a administração pulmonar é fornecido; em que o método pode ser executado com o uso de soluções livres de tensoativos ou soluções que compreendem um tensoativo. Em um aspecto, a dicetopiperazina compreende um teor de isômero trans na faixa de cerca de 45% a 65%.
[020] Determinadas realizações descritas no presente documento incluem métodos para produzir pós secos que compreendem micropartículas de dicetopiperazina cristalina a partir de materiais de partida que compreendem dicetopiperazinas de ácido livre.
[021] Determinadas realizações descritas no presente documento incluem métodos para produzir pós secos que compreendem micropartículas de dicetopiperazina cristalina a partir de materiais de partida que compreendem sais de dicetopiperazina.
[022] Em uma realização, o método compreende:dissolver uma dicetopiperazina em amônia aquosa para formar uma primeira solução; alimentar a primeira solução e uma segunda solução que compreende cerca de 10,5% de ácido acético concomitantemente a um misturador de alto cisalhamento a um pH aproximado menor do que 6,0 sob alta pressão;homogeneizar a primeira solução e a segunda solução para formar uma suspensão que compreende cristalitos da dicetopiperazina na suspensão, em que a suspensão tem uma distribuição bimodal de cristalitos que têm tamanhos de partícula na faixa de cerca de 0,05 μm a cerca de 10 μm de diâmetro;atomizar a suspensão sob uma corrente de ar ou gás; ereformar as partículas por secagem por pulverização em um pó seco que compreende as partículas microcristalinas que têm esferas substancialmente ocas.
[023] Em outra realização, o método compreende:dissolver uma dicetopiperazina em hidróxido de sódio aquoso e, opcionalmente, um tensoativo para formar uma primeira solução;alimentar a primeira solução e uma segunda solução que compreende cerca de 10,5% de ácido acético e, opcionalmente, um tensoativo concomitantemente a um misturador de alto cisalhamento a um pH aproximado menor do que 6,0 sob alta pressão;homogeneizar a primeira solução e a segunda solução para formar uma suspensão que compreende cristalitos da dicetopiperazina na suspensão, em que a suspensão tem uma distribuição bimodal de cristalitos que têm tamanhos de partícula na faixa de cerca de 0,05 μm a cerca de 10 μm de diâmetro e que compreende um teor de isômero trans na faixa de 45% a 65%;atomizar a suspensão sob uma corrente de ar ou gás; ereformar as partículas por secagem por pulverização em um pó seco que compreende as partículas microcristalinas que têm esferas substancialmente ocas.
[024] Em uma realização, o método compreende:dissolver uma dicetopiperazina em amônia aquosa para formar uma primeira solução;alimentar a primeira solução e uma segunda solução que compreende cerca de 10,5% de ácido acético concomitantemente a um misturador de alto cisalhamento a um pH aproximado menor do que 6,0 sob alta pressão para formar uma suspensão que compreende cristalitos da dicetopiperazina na suspensão, em que a suspensão tem uma distribuição bimodal de cristalitos que têm tamanhos de partícula na faixa de cerca de 0,05 μm a cerca de 10 μm de diâmetro;atomizar a suspensão sob uma corrente de ar ou gás; ereformar as partículas por secagem por pulverização em um pó seco que compreende as partículas microcristalinas que têm esferas substancialmente ocas.
[025] O método pode compreender adicionalmente a etapa de adicionar uma terceira solução à suspensão de cristalito de dicetopiperazina antes de atomizar a suspensão; em que a solução contém um fármaco ou um ingrediente farmaceuticamente ativo e a etapa de atomização pode ser realizada com o uso de um bocal de 2 fluidos de mistura externa em um secador por pulverização encaixado com um separador de ciclone de alta eficácia sob ar ou gás, incluindo gás nitrogênio.
[026] Em determinadas realizações, as partículas em suspensão têm uma distribuição de tamanho de partícula como uma curva bimodal conforme medido por difração a laser; em que um primeiro pico de partículas tem um tamanho médio de partícula de cerca de 0,2 μm a cerca de 0,4 μm e um segundo pico de partículas que tem um tamanho médio de cerca de 2,1 μm a cerca de 2,4 μm de diâmetro.
[027] Em algumas realizações, a etapa de atomizar a suspensão usa uma corrente de nitrogênio de cerca de 700 litros de nitrogênio por hora como o gás de processo e a temperatura de bocal pode ser mantida a cerca de 25 °C.
[028] As partículas microcristalinas formadas pelo método acima não são automontadas quando suspensas em uma solução, tal como água ou outro solvente de base aquosa. Em uma realização particular, o método compreende uma dicetopiperazina da fórmula 2,5-diceto-3,6-bis(N-X-4- aminobutil)piperazina, em que X é selecionado a partir do grupo que consiste em fumarila, succinila, maleíla, malonila e glutarila. Em uma realização específica, o método compreende homogeneizar em um misturador de alto cisalhamento uma solução de dicetopiperazina, em que a dicetopiperazina é (bis-3,6-(N-fumaril-4- aminobutil)-2,5-diceto-dicetopiperazina, ou um sal da mesma, incluindo, sais de dissódio, dipotássio, magnésio, cálcio e dilítio.
[029] Em uma realização, uma composição de dicetopiperazina cristalina que compreende uma pluralidade de partículas microcristalinas substancialmente uniformes em tamanho é obtida como um produto da etapa de secagem por pulverização.
[030] Em uma realização, uma composição de dicetopiperazina cristalina que compreende uma pluralidade de partículas microcristalinas com uma distribuição de tamanho bimodal é obtida como um produto da etapa de formação de cristalito.
[031] Quando uma etapa de ruptura é usada, as espécies maiores da distribuição bimodal podem ser alteradas para tamanhos menores.
[032] Determinadas realizações compreendem um método para formar partículas microcristalinas de um ácido de dicetopiperazina para formar pós secos que carregam grande teor de fármaco que compreende usar um sal de uma dicetopiperazina como um material de partida, incluindo sal de 2,5- diceto-3,6-bis(N-fumaril-4-aminobutil)piperazina dissódico, sendo que o método compreende:dissolver um sal de dicetopiperazina em água que compreende um tensoativo em uma quantidade de cerca de 0,2% a cerca de 6% (em p/p) para formar uma primeira solução;combinar a primeira solução com uma segunda solução que compreende de cerca de 8% a cerca de 12% (em p/p) de ácido acético concomitantemente em um misturador de alto cisalhamento a um pH aproximado menor do que 6,0 sob alta pressão;homogeneizar a primeira solução e a segunda solução para formar uma suspensão que compreende cristalitos da dicetopiperazina na suspensão, em que a suspensão tem uma distribuição bimodal de cristalitos que têm tamanhos de partícula na faixa de cerca de 0,05 μm a cerca de 10 μm de diâmetro;atomizar a suspensão sob uma corrente de ar ou gás; ereformar as partículas por secagem por pulverização em um pó seco que compreende as partículas microcristalinas do ácido de dicetopiperazina que têm esferas substancialmente ocas.
[033] Em uma realização específica, as partículas microcristalinas podem ser feitas por um processo que compreende preparar uma primeira solução que compreende uma dicetopiperazina em água, por exemplo, sal de 2,5-diceto-3,6-(N-fumaril-4-aminobutil)piperazina dissódico e um tensoativo tal como polissorbato 80; preparar uma segunda solução que compreende ácido acético a uma concentração de cerca de 10,5% (em p/p) e um tensoativo a uma concentração de cerca de 0,5% (em p/p); misturar a primeira solução e a segunda solução em um misturador de alto cisalhamento para formar uma suspensão; testar opcionalmente a suspensão para determinar a distribuição de tamanho de partícula de modo que a suspensão compreenda uma distribuição de tamanho de partícula bimodal, com partículas na faixa de tamanho de cerca de 0,2 μm a cerca de 10 μm de diâmetro, em que um primeiro pico de partículas tem um diâmetro médio de cerca de 0,4 μm e um segundo pico de partícula tem um diâmetro médio de cerca de 2,4 μm e secar por pulverização a suspensão para obter um pó seco.
[034] Determinadas realizações podem compreender uma etapa de ruptura para reduzir o tamanho da população de tamanho maior na distribuição bimodal, por exemplo, utilizando sonicação, agitação ou homogeneização. Nas realizações, a etapa de ruptura pode ser realizada antes de atomizar a suspensão.
[035] Nas realizações no presente documento, o método para produzir as partículas de dicetopiperazina microcristalina pode inclui adicionalmente uma etapa de lavagem com o uso de água deionizada. Em uma realização, a etapa de atomização pode ser realizada, por exemplo, com o uso de um bocal de 2 fluidos de mistura externa em um secador por pulverização adaptado com um separado de ciclone de alta eficácia.
[036] O método pode compreender adicionalmente a etapa de adicionar uma solução que compreende um ou mais agentes ativos à suspensão antes da dispersão e/ou secagem por pulverização, em que o agente ativo é um peptídeo, um oligopeptídeo, um polipeptídeo, uma proteína, uma molécula de ácido nucleico ou uma molécula orgânica pequena. Os peptídeos podem ser hormônios endócrinos, incluindo insulina, hormônio da paratireoide, calcitonina, glucagon, peptídeo do tipo glucagon 1, oxintomodulina, peptídeo YY, leptina ou um análogo do dito hormônio endócrino e similares. O método pode compreender opcionalmente a etapa de adicionar uma solução que compreende um tensoativo e/ou um carreador farmaceuticamente aceitável, incluindo aminoácidos tais como leucina, isoleucina e/ou monossacarídeos, dissacarídeos ou oligossacarídeos, tais como lactose, trealose e similares ou álcoois de açúcar incluindo manitol, sorbitol e similares.
[037] Em outra realização, uma composição que compreende mais do que um agente ativo pode ser feita com o uso do presente método. O método para produzir tal composição compreende as etapas para produzir as partículas de dicetopiperazina microcristalina que compreendem mais do que um agente ativo em que cada agente/ingrediente ativo é processado separadamente em uma solução e adicionado a suspensões separadas de partículas de dicetopiperazina e as condições de solução são alteradas para promover a adsorção do agente ativo nas superfícies dos cristalitos, então, as duas ou mais suspensões separadas que compreendem os agente ativos são mescladas antes de dispersar e secar por pulverização as partículas. Em um procedimento variante, a mescla inclui uma suspensão que contém partículas de dicetopiperazina sem agente ativo, por exemplo, a fim de alcançar um teor geral menor do agente ativo. Em uma realização alternativa, as uma ou mais soluções independentes que contêm um único agente ativo podem ser combinadas com uma única suspensão que compreende as partículas de dicetopiperazina antes de dispersar e secar por pulverização as partículas. O pó seco resultante compreende uma composição que compreende dois ou mais ingredientes ativos. Nessas realizações, a quantidade de cada ingrediente na composição pode ser controlada dependendo da necessidade da população de paciente a ser tratada.
[038] Em outra realização, o pó seco compreende uma composição que compreende 2,5-diceto-3,6-bis(N-X-4-aminobutil)piperazina, em que X é fumarila e a composição compreende partículas microcristalinas substancialmente homogêneas que compreendem um fármaco; em que as partículas são substancialmente esféricas no formato tendo um núcleo substancialmente oco e os cristalitos formam um invólucro da esfera. Em outra realização, os pós secos compreendem uma dicetopiperazina da fórmula 2,5- diceto-3,6-bis(N-X-4-aminobutil)piperazina e um fármaco, em que o fármaco é um peptídeo, em que o peptídeo pode ser de vários comprimentos de peptídeo, tamanhos moleculares ou massas, incluindo; insulina, peptídeo-1 do tipo glucagon, glucagon, exendina, hormônio da paratireoide, calcitonina, oxintomodulina e similares.
[039] As realizações adicionais incluem sistemas de liberação de fármaco que compreendem um inalador com ou sem um cartucho, em que o cartucho é um recipiente de medicamento de pó seco de dose unitária, por exemplo, um cartucho e um pó que compreende as partículas reveladas no presente documento e um agente ativo. Em uma realização, o sistema de liberação para o uso com os pós secos inclui um sistema de inalação que compreende um inalador de alta resistência que tem condutos de ar que conferem uma alta resistência ao fluxo de ar através dos condutos para desaglomerar e dispensar o pó. Em uma realização, o sistema de inalação tem um valor de resistência de, por exemplo, aproximadamente 0,065 a cerca de 0,200 (VkPa)/litro por minuto. Em determinadas realizações, os pós secos podem ser liberados eficazmente por inalação com um sistema de inalação em que o diferencial de pressão de inalação de pico pode estar na faixa de cerca de 2 a cerca de 20 kPa, o que pode produzir taxas de fluxo de pico resultantes de cerca de entre 7 e 70 litros por minuto. Em determinadas realizações, o sistema de inalação é configurado para fornecer uma dose única descarregando o pó do inalador como um fluxo contínuo ou como um ou mais pulsos de pó liberado para um paciente. Em algumas realizações reveladas aqui, o sistema de inalador de pó seco compreende um saldo de fluxo de massa predeterminado dentro do inalador, em que os condutos de inalador são projetados para ter distribuição de fluxo variada durante a inalação. Por exemplo, um saldo de fluxo de aproximadamente 10% a 70% do fluxo total que sai do inalador para o paciente é liberado por uma ou mais portas de dispensação, tal fluxo de ar passa através de um conduto de ar projetado com uma área para conter a formulação de pó e em que aproximadamente 30% a 90% de fluxo de ar são gerados a partir de outros condutos do inalador durante uma manobra de inalação. Além disso, o fluxo de derivação ou fluxo que não entra e sai da área de contenção de pó tal como através de um cartucho pode ser recombinado com o fluxo que sai pela porta de dispensação de pó dentro do inalador para diluir, acelerar e, principalmente, desaglomerar o pó fluidizado antes de sair do bocal. Em uma realização, as taxas de fluxo na faixa de cerca de 7 a 70 litros por minuto resultam em mais do que 75% do recipiente ou dos teores de cartucho dispensados em massas de carga entre 1 e 50 mg. Em determinadas realizações, um sistema de inalação conforme descrito acima pode emitir uma carga/fração respirável de uma dose de pó a porcentagens maiores do que 40% em uma única inalação, maiores do que 50%, maiores do que 60% ou maiores do que 70%.
[040] Em determinadas realizações, os sistemas de liberação de fármaco que compreendem inaladores podem compreender inaladores particularmente adequados para o uso com a morfologia das partículas que compreendem o pó seco, tal como, por exemplo, uma morfologia cristalina ou amorfa.
[041] Nas realizações particular, um sistema de inalação é fornecido que compreende um inalador de pó seco, uma formulação de pó seco que compreende partículas microcristalinas de fumaril dicetopiperazina que têm um teor de isômero trans de FDKP entre 45% e 65% e um ou mais do que um agente ativo. Em alguns aspectos dessa realização do sistema de inalação, a formulação de pó seco é fornecida em um cartucho de dose unitária. Alternativamente, a formulação de pó seco pode ser pré-carregada no inalador. Nessa realização, a configuração do sistema de inalação permite que o mecanismo de desaglomeração do inalador produza frações respiráveis maiores do que 50%; isto é, mais do que metade do pó contido no inalador (cartucho) é emitido como partículas menores do que 5,8 μm. Os inaladores podem descarregar mais do que 85% de um medicamento em pó contido dentro do recipiente durante a dosagem. Em determinadas realizações, os inaladores podem descarregar mais do que 85% de um medicamento em pó contido em uma única inalação. Em uma realização, os inaladores podem descarregar mais do que 90% dos teores de cartucho ou teores de recipiente em menos do que 3 segundos a diferenciais de pressão entre 2 e 5 kPa com massas de carga na faixa de até 30 mg.
[042] As realizações reveladas no presente documento também incluem métodos. Em uma realização, um método para tratar uma doença ou distúrbio relacionado ao sistema endócrino que compreende administrar a uma pessoa em necessidade do mesmo uma formulação de pó seco que compreende partículas de FDKP microcristalinas que compreende uma FDKP que pode ter um teor de isômero trans de cerca de 45 a cerca de 65% e um fármaco adequado para tratar a dita doença ou distúrbio em que as micropartículas são produzidas pelos presentes métodos. Uma realização inclui um método para tratar um distúrbio relacionado à insulina que compreende administrar um pó seco que compreende as partículas microcristalinas de FDKP descritas acima a uma pessoa em necessidade do mesmo. O método compreende administrar a um indivíduo uma formulação de pó seco que compreende as partículas microcristalinas de fumaril dicetopiperazina que têm um teor de isômero trans na faixa de cerca de 45% a 65%, tais partículas são esferas ocas e não contêm qualquer tensoativo. Em várias realizações, um distúrbio relacionado à insulina pode incluir ou excluir especificamente qualquer ou todas as pré-diabetes, diabetes mellitus tipo 1 (fase lua de mel, fase pós lua de mel ou ambas), diabetes mellitus tipo 2, diabetes gestacional, hipoglicemia, hiperglicemia, resistência à insulina, disfunção secretória, liberação de insulina de fase precoce prejudicada, perda da função de célula β pancreática, perda de células β pancreática e distúrbio metabólico. Em uma realização, o pó seco compreende insulina. Em outras realizações, o pó seco compreende oxintomodulina, peptídeo YY, leptina, oxitocina, glucagon, uma exendina, análogos de GLP-1 dos mesmos ou combinações dos mesmos.
[043] Outra realização revelada no presente documento inclui um método para liberar um peptídeo incluindo GLP-1, oxintomodulina, peptídeo YY, oxitocina, insulina a um paciente em necessidade do mesmo que compreende administrar um pó seco que compreende partículas microcristalinas de dicetopiperazina reveladas no presente documento ao pulmão profundo pela inalação do pó seco pelo paciente. Nos aspectos dessa realização, os recursos particulares de um sistema de inalador são especificados.
[044] Os desenhos a seguir formam parte do presente relatório descritivo e são incluídos para demonstrar adicionalmente determinados aspectos dos exemplos revelados no presente documento. A revelação pode ser mais bem entendida em referência a um ou mais desses desenhos em combinação com a realização detalhada das realizações específicas apresentadas no presente documento.
[045] As Figuras 1A e 1B são micrografias por varredura eletrônica (SEM) de partículas de fumaril dicetopiperazina que compreendem insulina e que mostram as composições sólidas das partículas liofilizadas a uma ampliação baixa (1A) e alta (1B).
[046] A Figura 2 retrata uma representação gráfica da distribuição de tamanho de partícula das partículas retratadas nas Figuras 1A e 1B conforme medido pela escala de função de densidade de probabilidade (pdf, eixo geométrico y esquerdo) e função de distribuição cumulativa (cdf, eixo geométrico y direito).
[047] A Figura 3 retrata uma representação gráfica da distribuição de tamanho de partícula das partículas obtidas a partir de uma realização preparada a partir de uma suspensão em que as partículas microcristalinas são formadas sem tensoativo em qualquer uma das soluções usadas. O gráfico mostra uma distribuição bimodal típica das partículas microcristalinas conforme medido pela escala de função de densidade de probabilidade (pdf, eixo geométrico y esquerdo) e escala função de distribuição cumulativa (cdf, eixo geométrico y direito).
[048] A Figura 4 retrata uma SEM a uma ampliação baixa (2.500X) de partículas de FDKP recuperadas a partir de uma realização no presente documento em que uma suspensão de partícula livre de tensoativo é liofilizada.
[049] A Figura 5 retrata uma representação gráfica da distribuição de tamanho de partícula liofilizada na suspensão conforme retratado na Figura 4 formada sem tensoativo e que mostra um aumento no tamanho de partícula conforme medido pela escala de função de densidade de probabilidade (pdf, eixo geométrico y esquerdo) e escala função de distribuição cumulativa (cdf, eixo geométrico y direito).
[050] A Figura 6 retrata uma SEM (a 2.500X) de uma realização reivindicada que mostra partículas microcristalinas feitas de soluções livres de tensoativo que são secas por pulverização.
[051] A Figura 7 retrata uma representação gráfica da distribuição de tamanho de partícula de partículas livres de tensoativo secas por pulverização dispersas em água.
[052] A Figura 8 retrata uma representação gráfica da distribuição de tamanho de partícula de partículas livres de tensoativo secas por pulverização dispersas em HCl a 0,1 M (pH 2).
[053] A Figura 9 retrata uma representação gráfica da distribuição de tamanho de partícula bimodal de uma suspensão formada cristalizando-se Na2FDKP com ácido acético na presença de tensoativo.
[054] As Figuras 10A e 10B retratam duas micrografias por varredura eletrônica das partículas preparadas pela secagem por pulverização da suspensão dos cristais preparados a partir de Na2FDKP a ampliações de 2.500X (10A) e 10.000X (10B).
[055] As Figuras 11A e 11B micrografias por varredura eletrônica das partículas de FDKP livres de tensoativo secas por pulverização com aproximadamente 10% em peso de insulina a ampliações de 2.500X (11A) e 5.000X (11B).
[056] As Figuras 12A e 12B são duas micrografias por varredura eletrônica das partículas preparadas pela secagem por pulverização da suspensão dos cristais preparados a partir de Na2DKP a ampliações de 2.500X (12A) e 10.000X (12B).
[057] A Figura 13 retrata uma representação gráfica da distribuição de tamanho das partículas formadas pela secagem por pulverização de uma suspensão de FDKP cristalizada a partir de uma solução de Na2FDKP e polissorbato 80. As partículas foram dispersas em água para a medição.
[058] A Figura 14 retrata uma representação gráfica das distribuições de tamanho de partícula de um pó de combinação seco por pulverização e a suspensão de cristalito com os agentes ativos individuais. O número 1 representa a distribuição de tamanho de partícula da composição de pó microcristalina combinada que compreende dois agentes ativos diferentes; na suspensão de partícula de dicetopiperazina-agente ativo separada, em que uma composição continha partículas de FDKP-GLP-1 e a outra continha FDKP- insulina (3) em suspensões que foram combinadas antes de serem secas por pulverização.
[059] Conforme relatado, a liberação de fármaco para os pulmões oferece muitas vantagens. É difícil liberar fármacos nos pulmões, entretanto, devido aos problemas no transporte de fármacos além das barreiras físicas naturais em um volume e peso uniformes do fármaco. São reveladas no presente documento as composições de dicetopiperazina cristalina, pó secos e métodos para produzir as partículas. A composição cristalina e o pó seco da mesma compreendem partículas microcristalinas de dicetopiperazinas, que são esferas definidas de modo substancialmente uniforme que compreendem um invólucro que compreende cristalitos da dicetopiperazina e um núcleo. Em determinadas realizações, o núcleo pode ser oco. Em uma realização, a dicetopiperazina tem um teor de isômero trans definido que pode ser benéfico às partículas como agentes de liberação de fármaco, métodos para produzir as partículas e métodos de tratamento que usam as partículas. As partículas reveladas no presente documento têm uma capacidade maior de carregar e liberar teor de fármaco ao paciente em doses menores do que as partículas da técnica anterior padrão.
[060] Conforme usado no presente documento, um "análogo" inclui compostos que têm similaridade a outro composto. Assim, os compostos que têm similaridade estrutural a outro (um composto progenitor) que imita a atividade biológica ou química do composto progenitor são análogos. Não há números mínimos ou máximos de substituições de grupo elementar ou funcional exigidas para qualificar um composto como um análogo desde que o análogo tenha a capacidade de imitar, de alguma maneira relevante, ou idêntica, complementar ou competitivamente, as propriedades biológicas ou químicas do composto progenitor. Em algumas ocorrências, um análogo compreende um fragmento do composto progenitor ou em isolamento ou ligado a outra molécula e pode conter outras alterações também. Os análogos dos compostos revelados no presente documento podem ter atividade igual, menor ou maior do que seus compostos progenitores.
[061] Conforme usado no presente documento, o termo “micropartícula” refere-se a uma partícula com um diâmetro de cerca de 0,5 a cerca de 1.000 μm, independente da estrutura exterior ou interior precisa. As micropartículas que têm o diâmetro dentre cerca de 0,5 e cerca de 10 mícrons podem alcançar os pulmões, passando, de maneira bem-sucedida, pela maior parte das barreiras naturais. Um diâmetro menor que cerca de 10 mícrons é necessário para atravessar a curva da garganta e um diâmetro de cerca de 0,5 mícrons ou mais é necessário para evitar ser exalado. Para alcançar o pulmão profundo (ou região alveolar) onde se acredita que a absorção mais eficaz ocorra, é preferencial maximizar a proporção das partículas contidas na “fração respirável” (RF), geralmente aceitas como sendo aquelas partículas com um diâmetro aerodinâmico de cerca de 0,5 a cerca de 5,7 mícrons, embora algumas referências usem faixas diferentes de alguma maneira, conforme medidas com o uso de técnicas padrão, por exemplo, com um Impactador em Cascata Andersen. Outros impactadores podem ser usados para medir o tamanho de partícula aerodinâmico tal como o IMPACTOR NEXT GENERATION™ (NGI™, MSP Corporation), para o qual a fração respirável é definida pelo tamanho aerodinâmico similar, por exemplo, < 6,4 μm. Em algumas realizações, um aparelho de difração a laser é usado para determinar o tamanho de partícula, por exemplo, o aparelho de difração a laser revelado no Pedido de Patente de n° de série U.S. 12/727.179, depositado em 18 de março de 2010, que é incorporado no presente documento em sua totalidade para seus ensinamentos relevantes, em que o diâmetro geométrico mediano volumétrico (VMGD) das partículas é medido para avaliar o desempenho do sistema de inalação. Por exemplo, em várias realizações, o esvaziamento de cartucho de > 80%, 85% ou 90% e um VMGD das partículas emitidas de <12,5 μm, < 7,0 μm, < 5,8 μm ou < 4,8 μm podem indicar desempenho aerodinâmico progressivamente melhor. As realizações reveladas no presente documento mostram que as partículas de FDKP com um teor de isômero trans dentre cerca de 45% a cerca de 65% exibem características benéficas para liberação de fármacos aos pulmões tal como desempenho aerodinâmico aperfeiçoado.
[062] A fração respirável na carga (RF/carga) representa a % de pó em uma dose que é emitida a partir de um inalador mediante a descarga do teor de pó preenchido para o uso como a dose e que é adequado para a respiração, isto é, a porcentagem de partículas da dose preenchida que são emitidas com tamanhos adequados para a liberação pulmonar, que é uma medição do desempenho aerodinâmico de partícula. Conforme descrito no presente documento, um valor de RF/carga de 40% ou mais do que 40% reflete as características de desempenho aerodinâmico aceitáveis. Em determinadas realizações descritas no presente documento, a fração respirável em carga pode ser maior do que 50%. Em uma realização exemplificativa, uma fração respirável em carga pode ser até cerca de 80%, em que cerca de 80% da carga é emitida com tamanhos de partícula < 5,8 μm conforme medido com o uso de técnicas padrão.
[063] Conforme usado no presente documento, o termo “pó seco” refere-se a uma composição particulada fina que não é suspensa ou dissolvida em um propelente, carreador ou outro líquido. Não se pretende necessariamente implicar uma ausência completa de todas as moléculas de água.
[064] Os valores de RF/carga específicos podem depender do inalador usado para entregar o pó. Os pós tendem geralmente a aglomerar e determinadas partículas de DKP cristalinas formam pós particularmente coesivas. Uma das funções de um inalador de pó seco é desaglomerar o pó de modo que as partículas resultantes compreendam uma fração respirável adequada para entregar uma dose por inalação. Entretanto, a desaglomeração de pós coesivos é tipicamente incompleta de modo que a distribuição de tamanho de partícula vista ao medir a fração respirável conforme liberada por um inalador não coincidirá com a distribuição de tamanho das partículas primárias, isto é, o perfil será desviado em direção às partículas grandes. Os projetos de inalador variam em sua eficácia de desaglomeração e, assim, o valor absoluto de RF/carga observado com o uso de diferentes projetos também variará. Entretanto, a RF/carga ideal como uma função do teor isomérico será a mesma de inalador para inalador.
[065] Conforme usado no presente documento, o termo "sobre" é usado para indicar que um valor inclui o desvio padrão da medição para o dispositivo ou método que é empregado para determinar o valor.
[066] Conforme usado no presente documento, o termo “livre de tensoativo” é usado para indicar que nenhum tensoativo estava presente em qualquer um dos reagentes, incluindo soluções e/ou suspensões usadas no processo para produzir as partículas microcristalinas.
[067] Conforme usado no presente documento, o termo “cristalito” é usado para se referir às unidades cristalinas integrais de uma partícula de dicetopiperazina, que pode ter tamanhos variáveis.
[068] Conforme usado no presente documento, “partículas microcristalinas” compreendem cristalitos de uma dicetopiperazina e têm uma distribuição de tamanho de partícula de 0,05 μm a cerca de 100 μm, conforme medido por difração a laser tendo tamanhos de partículas menores do que 50 μm, menores do que 20 μm ou menores do que 10 μm de diâmetro. Em uma realização, os cristalitos podem estar na faixa de tamanho de 0,01 a 1 μm.
[069] Uma classe de agentes de liberação de fármaco que foi usada para superar problemas nas técnicas farmacêuticas, tais como instabilidade de fármaco e/ou absorção insuficiente, são as 2,5- dicetopiperazinas. As 2,5-dicetopiperazinas são representadas pelo composto da Fórmula geral 1 conforme mostrado abaixo em que E1 e E2 são independentemente N ou mais particularmente NH. Em outras realizações, E1 e/ou E2 são independentemente um oxigênio ou um nitrogênio de modo que, em qualquer um dos substituintes para E1 e E2 é um oxigênio e o outro é um nitrogênio, a fórmula renda o análogo de substituição dicetomorfolina ou, quando tanto E1 quanto E2 são oxigênio, a fórmula renda um análogo de substituição dicetodioxano.
[070] Tais 2,5-dicetopiperazinas se mostraram úteis na liberação de fármaco, especificamente as que portam grupos R1 e R2 ácidos conforme descrito, por exemplo, nas Patentes nos U.S. 5.352.461 intitulada “Self Assembling Diketopiperazine Drug Delivery System”, 5.503.852 intitulada “Method For Making Self-Assembling Diketopiperazine Drug Delivery System”, 6.071.497 intitulada “Microparticles For Lung Delivery Comprising Diketopiperazine”, e 6.331.318 intitulada “Carbon-Substituted Diketopiperazine Delivery System”, cada uma das quais é incorporada ao presente documento a título de referência em sua totalidade devido a todos os ensinamentos relacionados à dicetopiperazina e à liberação de fármaco mediada por dicetopiperazinas. As dicetopiperazinas podem ser formadas em micropartículas que incorporam um fármaco ou micropartículas nas quais um fármaco pode ser adsorvido. A combinação de um fármaco e uma dicetopiperazina pode conferir características de estabilidade e/ou absorção de fármaco aperfeiçoadas. Essas micropartículas podem ser administradas por várias rotas de administração. Como pós secos, as micropartículas podem ser liberadas através de inalação a áreas específicas do sistema respiratório, incluindo os pulmões.
[071] Tais micropartículas da técnica anterior são tipicamente obtidas pela precipitação à base de pH do ácido livre (ou base) resultando em micropartículas automontadas que compreendem placas cristalinas agregadas com uma morfologia rosada. A estabilidade da partícula pode ser aprimorada por pequenas quantidades de um tensoativo, tal como polissorbato-80, na solução de DKP a partir da qual as partículas são precipitadas (consulte, por exemplo, a Patente n° US 7.799.344, intitulada “Method of drug formulation based on increasing the affinity of crystalline microparticle surfaces for active agents” que é incorporada no presente documento a título de referência em sua totalidade devido a todos os ensinamentos relacionados à formação e ao carregamento de micropartículas de DKP e pós secos das mesmas). Finalmente, o solvente pode ser removido para se obter um pó seco. Os métodos de remoção de solvente incluem liofilização e secagem por pulverização (consulte, por exemplo, a Patente n° US 8.039.431 intitulada “A method for improving the pharmaceutic properties of microparticles comprising diketopiperazine and an active agent” e a Patente n° U.S. 6.444.226 intitulada “Purification and stabilization of peptide and protein pharmaceutical agents”, sendo que cada uma das quais é incorporada no presente documento a título de referência em sua totalidade devido a todos os ensinamentos relacionados à formação e ao carregamento de micropartículas de DKP e pós secos das mesmas). As partículas reveladas no presente documento são distintas das partículas da técnica anterior na medida em que as mesmas são entidades física e morfologicamente distintas e são produzidas por um método aperfeiçoado. A presente revelação refere-se à FDKP a ser entendida como o ácido livre ou ânion dissolvido.
[072] Outras partículas da técnica anterior são obtidas pela secagem por pulverização de soluções de DKP para se obter partículas dos sais de DKP amorfos tipicamente com uma morfologia esférica colapsada tais como aquelas reveladas nas Patentes n° U.S. 7.820.676 e 8.278.308, intituladas “Diketopiperazine salts for drug delivery and related methods”.
[073] Os métodos para sintetizar as dicetopiperazinas são descritos em, por exemplo, Katchalski, et al., J. Amer. Chem. Soc. 68, 879 a 880 (1946) e Kopple, et al., J. Org. Chem. 33(2), 862 a 864 (1968), cujosensinamentos são incorporados no presente documento a título de referência em sua totalidade. A 2,5-diceto-3,6-di(aminobutil)piperazina (Katchalski et al. refere- se à mesma como anidrido de lisina) pode também ser preparada por meio da ciclodimerização da N-ε-P-L-lisina em fenol fundido, similar ao método de Kopple, seguida pela remoção dos grupos (P) de bloqueio com um reagente e condições apropriados. Por exemplo, os grupos de proteção de CBz podem ser removidos com o uso de HBr a 4,3 M em ácido acético. Essa rota usa um material comercialmente disponível, a mesma envolve condições de reação que são relatadas como tendo preservado a estereoquímica dos materiais de partida no produto e todas as etapas podem ser facilmente aumentadas para a fabricação. Os métodos para sintetizar as dicetopiperazinas são também descritos na Patente n° U.S. 7.709.639, intitulada “Catalysis of Diketopiperazine Synthesis”, que é também incorporada a título de referência no presente documento para seus ensinamentos em relação aos mesmos.
[074] Fumaril dicetopiperazina (bis—3,6-(N-fumaril-4-aminobutil)- 2,5-diceto-dicetopiperazina; FDKP) é uma dicetopiperazina preferencial para aplicações pulmonares:
[075] A FDKP fornece uma matriz de micropartícula benéfica devido à sua baixa solubilidade no ácido, porém, é prontamente solúvel em pH neutro ou básico. Essas propriedades permitem que a FDKP cristalize e que os cristais sejam automontados em micropartículas sob condições ácidas. As partículas se dissolvem prontamente mediante condições fisiológicas em que o pH é neutro. Conforme notado, as micropartículas que têm o diâmetro dentre cerca de 0,5 e cerca de 10 mícrons podem alcançar os pulmões, passando, de maneira bem-sucedida, pela maior parte das barreiras naturais. As partículas nessa faixa de tamanho podem ser prontamente preparadas a partir de FDKP.
[076] FDKP possui dois centros assimétricos no anel dedicetopiperazina. FDKP é fabricada como uma mistura de isômeros geométricos que são identificados como “cis-FDKP” e “trans-FDKP” de acordo com a disposição das cadeias laterais em relação ao “anel” central da dicetopiperazina. Os enantiômetros R,R e S,S têm os "braços laterais" de propenil(amidobutil) que se projetam a partir do mesmo lado plano do anel de dicetopiperazina (A e B abaixo) e são, assim, referidos como os isômeros cis enquanto o composto R,S tem os “braços laterais” que se projetam a partir dos lados planos opostos do anel de dicetopiperazina (C abaixo) e é referido como o isômero trans.
[077] Os pós de micropartícula de FDKP com desempenho aerodinâmico aceitável, conforme medido pela RF/carga com inaladores moderadamente eficazes tal como o inalador MEDTONE® revelado na Patente n° US 7.464.706 intitulada “Unit Dose Cartridge and Dry Powder Inhaler”, que é incorporada a título de referência no presente documento para seus ensinamentos em relação aos mesmos, foram produzidos a partir da FDKP com um teor de isômero trans na faixa de cerca de 45 a cerca de 65%. As partículas com teor de isômero nessa faixa também atuam bem com inaladores de alta eficácia tais como aqueles revelados na Patente n° U.S. 8.499.757 intitulada, “A Dry Powder Inhaler and System for Drug Delivery”, depositada em 12 de junho de 2009, Patente n° U.S. 8.424.518 intitulada “pDry Powder Inhaler and System for Drug Delivery”, depositada em 12 de junho de 2009, Pedido de Patente n° U.S. 13/941.365 intitulado “Dry Powder Drug Delivery System and Methods”, depositado em 12 de julho de 2013 e no Pedido de Patente n° U.S. 12/717.884, intitulado “Improved Dry Powder Drug Delivery System”, depositado em 4 de março de 2010, tais revelações são incorporadas no presente documento a título de referência para seus ensinamentos em relação aos mesmos. Os pós que compreendem micropartículas que contêm mais do que 65% de trans-FDKP tendem a ter RF/carga inferior e mais variável. As micropartículas enriquecidas com isômero trans da FDKP alteraram a morfologia e também levaram a suspensões viscosas que são difíceis de processar.
[078] As formulações de micropartículas de FDKP que têm um teor de isômero trans de cerca de 45% a cerca de 65% forneceram pós com propriedades aerodinâmicas aceitáveis conforme revelado na Patente n° U.S. 8.227.409, cujas revelações são incorporadas no presente documento a título de referência para seus ensinamentos em relação aos mesmos. As formulações de partículas de FDKP que têm uma área de superfície específica definida menor do que 67 m2/g também fornecem pós secos para a inalação com propriedades aerodinâmicas aceitáveis conforme revelado na Patente n° U.S. 8.551.528 intitulada “Diketopiperazine Microparticles with Defined Specific Surface Areas” depositado em 11 de junho de 2010, cuja revelação é incorporada no presente documento a título de referência para seus ensinamentos em relação aos mesmos. Esses pós de FDKP, entretanto, tendem a ser coesivos e o inalador é projetado para superar essa característica.
[079] É, assim, desejável produzir pós de dicetopiperazina que têm uma composição de partícula que é menos coesiva, o que permitiria uma liberação de fármaco mais eficaz e menos projetos de inalador em geral. A presente revelação certifica que o presente método para produzir as partículas microcristalinas de dicetopiperazina conforme exemplificado por sal dissódico de FDKP e FDKP forneça pós secos microcristalinos com desempenho aerodinâmico aceitável, tais pós são menos coesivos, deferem-se em densidade, têm uma estrutura física alternativa que não é automontada em suspensão e fornecem capacidade aumentada para teor de fármaco, incluindo a liberação de um ou mais agentes ativos, que não foi antecipada.
[080] Foi determinado que a consistência aperfeiçoada na homogeneidade das partículas poderia ser obtida com um processo diferente para produzir as micropartículas de dicetopiperazina. Os presentes métodos para produzir as composições e as composições que compreendem as presentes partículas de dicetopiperazina microcristalina fornecem pós secos para inalação pulmonar com características aerodinâmicas físicas e morfológicas benéficas.
[081] Nas realizações exemplificativas que compreendem FDKP, pelo menos contanto que as partículas microcristalinas descritas no presente documento retenham o teor de isômero acima, as mesmas podem adotar outras características adicionais para a liberação ao pulmão e/ou adsorção de fármaco. A Patente n° U.S. 6.428.771 intitulada “Method for Drug Delivery to the Pulmonary System” descreve a liberação de partícula de DKP ao pulmão e é incorporada a título de referência no presente documento para seus ensinamentos em relação à mesma. A Patente n° U.S. 6.444.226, intitulada “Purification and Stabilization of Peptide and Protein Pharmaceutical Agents” descreve métodos benéficos para adsorver fármacos em superfícies de micropartícula e é também incorporada a título de referência no presente documento para seus ensinamentos em relação aos mesmos. As propriedades de superfície de micropartícula podem ser manipuladas para alcançar características desejadas conforme descritas na Patente n° U.S. 7.799.344, intitulada “Method of Drug Formulation based on Increasing the Affinity of Crystalline Microparticle Surfaces for Active Agents”, que é incorporada a título de referência no presente documento para seus ensinamentos em relação às mesmas. A Patente n° U.S. 7.803.404, intitulada “Method of Drug Formation based on Increasing the Affinity of Active Agents for Crystalline Microparticle Surfaces” descreve métodos para promover adsorção de agente ativos em micropartículas. A Patente n° U.S. 7.803.404 é também incorporada a título de referência no presente documento para seus ensinamentos em relação aos mesmos. Esses ensinamentos podem ser aplicados à adsorção de agente ativo a cristalitos em suspensão, por exemplo, antes da secagem por pulverização.
[082] As partículas microcristalinas descritas no presente documento podem compreender um ou mais agentes ativos. Conforme usado no presente documento “agente ativo”, usado de modo intercambiável com “fármaco”, refere-se a substâncias farmacêuticas, incluindo produtos farmacêuticos de molécula pequena, produtos biológicos e agente bioativos. Os agentes ativos podem ser de ocorrência natural, recombinante ou de origem sintética, incluindo proteínas, polipeptídeos, peptídeos, ácidos nucleicos, macromoléculas orgânicas, compostos orgânicos sintéticos, polissacarídeos e outros açúcares, ácidos graxos e lipídios e anticorpos e fragmentos dos mesmos, incluindo, porém, sem limitação, anticorpos humanizados ou quiméricos, F(ab), F(ab)2, um anticorpo de cadeia única ou fundido a outros polipeptídeos ou anticorpos monoclonais terapêuticos ou diagnósticos a antígenos de câncer. Os agentes ativos podem estar incluídos em uma variedade de classes e atividades biológicas, tais como agentes vasoativos, agentes neuroativos incluindo agonista e antagonistas opioides, hormônios, anticoagulantes, agentes de imunomodulação, agentes citotóxicos, antibióticos, agentes antivirais, antígenos, agentes infecciosos, mediadores inflamatórios, hormônicos, agonistas e antagonistas de receptor de superfície celular e antígenos de superfície celular. Mais particularmente, os agentes ativos podem incluir, de uma maneira não limitante, citocinas, lipocinas, encefalinas, alquinos, ciclosporinas, anti-IL-8 anticorpos, antagonistas de IL-8 incluindo ABX-IL-8; prostaglandinas incluindo PG-I2, bloqueadores de receptor de LTB incluindo LY29311, BIIL 284 e CP105696; triptanos tais como sumatriptano e palmitoleato, insulina e análogos da mesma, hormônio de crescimento e análogos do mesmo, hormônio da paratireoide (PTH) e análogos do mesmo, peptídeo relacionado a hormônio da paratireoide (PTHrP), grelina, obestatina, enterostatina, fator estimulador de colônia de macrófago de granulócito (GM-CSF), amilina, análogos de amilina, peptídeo do tipo glucagon 1 (GLP-1), clopidogrel, PPACK (D-fenilalanil-L-prolil- L-arginina clorometil cetona), oxintomodulina (OXM), peptídeo YY(3-36) (PYY), adiponectina, colecistocinina (CCK), secretina, gastrina, glucagon, motilina, somatostatina, peptídeo natriurético cerebral (BNP), peptídeo natriurético atrial (ANP), IGF-1, fator de liberação de hormônio de crescimento (GHRF), precursor de integrina beta-4 (ITB4) antagonista de receptor, analgésicos, nociceptina, nocistatina, orfanina FQ2, calcitonina, CGRP, angiotensina, substância P, neurocinina A, polipeptídeo pancreático, neuropeptídeo Y, peptídeo indutor de sono delta e peptídeo intestinal vasoativo; e análogos dos agentes ativos.
[083] O teor de fármaco a ser liberado em partículas microcristalinas formadas a partir de sal dissódico de FDKP ou FDKP pode ser tipicamente maior do que 0,01% (em p/p). Em uma realização, o teor de fármaco a ser liberado com as partículas microcristalinas pode ser de cerca de 0,01 % (em p/p) a cerca de 75 % (em p/p); de cerca de 1% a cerca de 50% (em p/p), de cerca de 10% (em p/p) a cerca de 30% (em p/p) ou de cerca de 10% a cerca de 20% (em p/p). Em uma realização, por exemplo, se o fármaco é insulina, as presentes micropartículas compreendem tipicamente aproximadamente 10% a 45% (em p/p) ou de cerca de 10% a cerca de 20% (em p/p) de insulina. Em determinadas realizações, o teor de fármaco das partículas pode variar dependendo da forma e tamanho do fármaco a ser liberado. Em uma realização em que GLP-1 é usada como um agente ativo, o teor de GLP-1 pode ser até 40% (em p/p) do teor de pó.
[084] Em uma realização, uma composição que compreende mais do que um agente ativo pode ser produzida com o uso do presente método pela adsorção, por exemplo, ligando o agente ativo aos cristalitos antes de formar o pó seco.
[085] Em uma realização, uma composição que compreende mais do que um agente ativo pode ser produzida com o uso do presente método capturando-se o agente ativo entre e dentre os cristalitos, por exemplo, pela secagem por pulverização do material, sem primeiro adsorver o agente ativo aos cristalitos.
[086] O método para produzir tal composição pode compreender as etapas para produzir as partículas de dicetopiperazina microcristalina que compreendem mais do que um agente ativo em que cada agente/ingrediente ativo é processado separadamente em uma solução e adicionado a suspensões separadas de partículas de dicetopiperazina, então, as duas ou mais suspensões separadas que compreendem os agentes ativos são mescladas antes de dispersar e secar por pulverização as partículas.
[087] Em determinadas realizações, os cristalitos podem sermisturados com uma solução que compreende um ou mais agente ativos.
[088] Em determinadas realizações, os cristalitos podem sermisturados com uma solução que compreende um ou mais agente ativos em que as condições de solução são alteradas para promover a adsorção do agente ativo à superfície de cristalito.
[089] Cada um dos múltiplos agentes ativos pode ser adsorvido a uma alíquota separada ou espécie de cristalitos. Os cristalitos adsorvidos por alíquota podem, então, ser misturados em conjunto e secos por pulverização. Alternativamente, uma alíquota pode não conter nenhum agente ativo de modo a ajustar o teor geral do agente ativo no pó seco sem alterar as condições usadas para adsorver o agente ativo aos cristalitos.
[090] Em uma realização alternativa, as uma ou mais soluções independentes que contêm um único agente ativo podem ser combinadas com uma suspensão que compreende as partículas de dicetopiperazina antes de dispersão e secagem por pulverização para reformar as partículas. A composição de pó seco resultante compreende dois ou mais ingredientes ativos. Nessa realização, a quantidade de cada ingrediente pode ser controlada na composição dependendo da necessidade da população de paciente a ser tratada.
[091] Conforme é evidente a partir da revelação anterior, as micropartículas das realizações reveladas no presente documento podem tomar muitas formas diferentes e incorporar muitos fármacos ou agente ativos diferentes.
[092] Os exemplos a seguir são incluídos para demonstrar as realizações das partículas de dicetopiperazina microcristalina reveladas. Deve ser apreciado por aqueles versados na técnica que as técnicas reveladas nos exemplos que seguem representam as técnicas desenvolvidas pelos inventores para funcionar bem na prática da presente revelação e, assim, podem ser consideradas como constituindo os modos preferenciais para sua prática. Entretanto, aqueles com habilidade comum na técnica devem, em luz da presente revelação, apreciar que muitas alterações podem ser feitas nas realizações específicas que são reveladas e ainda obtêm um resultado parecido ou similar sem se afastar do escopo da invenção.
[093] Fabricação de Micropartículas de FDKP Padrão - Um processo de fabricação da técnica anterior foi usado para produzir micropartículas de FDKP para propósitos de comparação como as partículas padrão conforme reveladas nas Patentes n° U.S. 7.799.344; 7.803.404 e8.227.409, cujas revelações são incorporadas no presente documento a título de referência devido a seus ensinamentos da matéria relevante. Em resumo, no processo de formação de partícula de FDKP típico, as soluções de alimentação de FDKP e ácido acético, cada uma contendo 0,05% (em p/p) de polissorbato 80 (PS80), são combinadas em um misturador de alto cisalhamento. A Tabela 1 abaixo mostra os componentes para as soluções de estoque de FDKP e insulina.TABELA 1. - SOLUÇÃO DE ÁCIDO ACÉTICO 10,5% FILTRADA ATRAVÉS DE UMAMEMBRANA DE 0,2 μMTABELA 2. - SOLUÇÃO DE FDKP 2,5% FILTRADA ATRAVÉS DE UMA MEMBRANA DE 0,2 μM
[094] Uma solução de estoque de insulina concentrada pode serpreparada com 1 parte de insulina e 9 partes de cerca de 2% em peso de ácido acético. O estoque de insulina pode ser adicionado gravimetricamente à suspensão para obter um carregamento de cerca de 11,4% em peso. A suspensão que contém insulina pode ser misturada a pelo menos cerca de 15 minutos e, então, titulada com cerca de 14 a cerca de 15% em peso de amônia aquosa a um pH de cerca de 4,5 a partir de um pH inicial de cerca de 3,5. A suspensão pode ser congelada rapidamente em nitrogênio líquido para formar péletes com o uso de um criogranulador, por exemplo, conforme revelado na Patente n° U.S. 8.590.320, tal revelação é incorporada no presente documento a título de referência em sua totalidade e liofilizada para render as micropartículas de FDKP carregadas com insulina a granel, que formam pequenos cristais ou agrupamentos que são automontados em partículas de FDKP com uma estrutura aberta conforme visto nas Figuras 1A e 1B.
[095] As amostras das partículas formadas foram estudadas para medir a distribuição de tamanho dessas partículas na suspensão e os resultados são mostrados na Figura 2. Os dados na Figura 2 mostram uma representação gráfica das medições de distribuição de tamanho de partícula que são plotadas em escala logarítmica como a função de densidade de probabilidade (pdf, eixo geométrico y esquerdo) e a função de distribuição cumulativa (cdf, eixo geométrico y direito). Os dados mostram que as partículas em suspensão têm uma distribuição de tamanho em um único pico que está na faixa de cerca de 1,0 a cerca de 10 μm de diâmetro centralizado em ou cerca de 2 μm.
[096] Fabricação de Partículas de FDKP Microcristalina - uma FDKP 2,5% (em p/p) foi dissolvida em uma solução básica de amônia aquosa (amônia 1,6%). Uma solução de estoque de ácido acético 10,5 % (em p/p) foi adicionada em um misturador de alto cisalhamento (Sonolator) a um pH aproximado de 2,0 sob alta pressão para produzir as partículas. As partículas formadas foram lavadas em água deionizada. Foi revelado que as micropartículas de dicetopiperazina não são estáveis sem a presença de um tensoativo nas soluções, entretanto, nenhum tensoativo foi adicionado a qualquer uma das soluções ou reagentes na produção das partículas.
[097] Nesses experimentos, com o uso de um misturador de alto cisalhamento de alimentação dupla, massas iguais de cerca de 10,5% em peso de ácido acético e cerca de 2,5% em peso de soluções de FDKP a cerca de 16 °C ± cerca de 2 °C foram alimentadas a 13,79 MPa (2.000 psi) através de um orifício de 0,65 mm2 (0,001 pol2) para formar um precipitado por homogeneização. O precipitado foi coletado em um reservatório de água deionizada (DI) de massa e temperatura quase iguais. O precipitado foi concentrado e lavado por filtração de fluxo tangencial com água deionizada. A suspensão pode ser finalmente concentrada a cerca de menos do que 5% de sólidos, por exemplo, de cerca de 2 a 3,5% com base na massa inicial de FDKP. A suspensão concentrada pode ser avaliada quanto ao teor de sólidos por um método de secagem por forno. Para as amostras que contêm os ingredientes ativos, isto é, insulina e/ou GLP-1, uma suspensão de FDKP do anterior foi usada a qual uma solução de estoque de insulina (insulina dissolvida em ácido acético 2%) foi adicionada à suspensão durante a mistura, então, o pH de suspensão foi titulado com hidróxido de amônio a um pH 4,5 ± 0,3. Similarmente, uma GLP-1 dissolvida em uma solução de estoque de ácido acético 2% foi adicionada gravimetricamente com agitação a uma suspensão de FDKP. A suspensão de GLP-1 FDKP foi titulada a um pH 4,5 ± 0,1. Cada uma dentre a suspensão de insulina-FDKP e a suspensão de GLP-1-FDKP foi independentemente dispersa com o uso de um bocal de 2 fluidos de mistura externa em um Secador por Pulverização Niro SD-Micro™ adaptado com um ciclone de alta eficácia. Nitrogênio foi usado como o gás de processo (25 kg/h) e o fluido de atomização (2,8 kg/h). As amostras foram processadas com o uso de duas condições de processamento no secador por pulverização que são listadas na Tabela 3.
[098] Para as amostras de controle, partículas microcristalinas deFDKP brutas foram fabricadas de modo idêntico menos a etapa de carregamento de insulina ou GLP-1.
[099] A Figura 3 mostra os dados do experimento acima em que as soluções de alimentação eram livres de tensoativo. A Figura 3 é um gráfico que ilustra a distribuição de tamanho de partícula de uma suspensão de partícula de FDKP que exibe uma distribuição de tamanho bimodal típica das partículas. Os tamanhos de partículas no presente documento estão na faixa de cerca de 0,1 a cerca de 10 μm de diâmetro com uma população de partículas sendo centralizada a 0,2 μm de diâmetro e outra população de partículas centralizada a 2,1 μm de diâmetro.
[100] As amostras das suspensões foram liofilizadas e não secas por pulverização. A Figura 4 é uma SEM a uma ampliação de 2.500x de partículas liofilizadas. Conforme visto na Figura 4, mediante a liofilização de uma suspensão similar, partículas do tipo floco grandes foram formadas e geraram um tamanho médio muito maior quando ressuspensas em água conforme visto na Figura 5. A Figura 5 mostra a distribuição de tamanho de partícula em suspensão de uma amostra que foi seca por congelamento a partir das partículas produzidas sem o uso de um tensoativo. Nesse estudo, o diâmetro de tamanho de partícula das partículas ressuspensas aumentadas de cerca de 1 a cerca de 90 μm ou mais.
[101] A Figura 6 mostra uma ampliação de 2.500x típica de uma micrografia por varredura eletrônica da amostra de pó de uma preparação livre de tensoativo das partículas de FDKP microcristalina que foi formada com o uso do presente método e seca por pulverização conforme descrito acima. Conforme visto na Figura 6, as partículas são homogeneamente esféricas em estrutura que compreendem um invólucro de cristalitos. Quando a suspensão livre de tensoativo foi seca por pulverização, as partículas com um diâmetro físico de aproximadamente 4 μm foram formadas conforme mostrado na Figura 6. Diferente das partículas de FDKP padrão, essas partículas dissociaram-se em partículas de 0,2 μm de diâmetro quando dispersas em água conforme mostrado na Figura 7. Portanto, é demostrado que os tensoativos têm um papel na integridade de partícula. Dispersar as partículas em ácido clorídrico a 0,01 M inibiu a dissociação de partícula conforme demostrado na Figura 8. É possível que a FDKP dissolvida precipite durante a secagem por pulverização e possa ser depositada ao longo dos limites entre as partículas primárias e possam atuar como cimento. O "cimento" de FDKP dissolve em água e as partículas dissociam-se nas partículas primárias de 0,2 μm; a solubilidade menor de FDKP em ácido impede a dissolução e preserva a integridade de partícula.
[102] Fabricação de Partículas de FDKP Microcristalina por Processo Alternativo Com o Uso de um Sal de Dicetopiperazina - Alternativamente, os cristalitos de FDKP podem ser formados a partir de soluções de alimentação que contêm tensoativo. Uma solução de alimentação de FDKP foi preparada dissolvendo-se o sal dissódico de FDKP (Na2FDKP) em água que contém polissorbato 80 (PS80) como um tensoativo sem o uso de amônio como um reagente. Uma solução de alimentação que contém ácido acético (10,5% em p/p) e PS80 (0,5% em p/p) foi também preparada. Misturar as duas soluções de alimentação em um DUAL FEED SONOLATOR cristalizou a FDKP e rendeu a distribuição de tamanho de partícula bimodal ilustrada na Figura 9. Conforme mostrado na Figura 9, aproximadamente 26% de cristais primários formados tinham cerca de 0,4 μm de diâmetro e cerca de 74% das partículas grades têm um diâmetro de cerca de 2,4 μm. Essa suspensão foi processada e seca por pulverização para obter partículas e observada sob SEM. As micrografias SEM foram tomadas a ampliações de 2.500x e 10.000x e apresentadas nas Figuras 10A e 10B. As Figuras 10A e 10B mostram que as partículas são similares e esféricas no formato, mas menores do que aquelas mostradas na Figura 6 do Exemplo 1, tais partículas foram produzidas com o uso da FDKP como o ácido livre. A Tabela 4 abaixo mostra algumas das características físicas medidas para um pó produzido por liofilização e um pó produzido por secagem por pulverização (SD) com o uso de sal dissódico de FDKP.
[103] Os dados mostram que o pó produzido a partir de partículassecas por pulverização exibiu uma fração respirável maior (62,8 versus 28%), esvaziamento de cartucho maior (% de CE, 88,2% versus 83,8%) e densidades a granel (0,159 g/ml) e compactada (0,234 g/ml) maiores do que o pó liofilizado (0,019 e 0,03 g/ml, respectivamente).
[104] Fabricação de Partículas de FDKP Microcristalina que contêm um Agente Ativo - Um ingrediente farmacêutico ativo (agente ativo) foi incorporado nas partículas adicionando-se uma solução de agente ativo a uma suspensão de cristalitos de FDKP livres de tensoativo e, então, secando por pulverização a mistura para remover o solvente conforme descrito no Exemplo 1. As partículas de controle (FDKP-insulina) foram também produzidas pelo método de automontagem padrão com o uso de PS-80 nas soluções para produzir um pó para inalação pulmonar. Nesse estudo, a insulina foi dissolvida em ácido acético diluído e adicionada a uma suspensão de cristalitos livres de tensoativo de FDKP (Amostras 1 e 2 Tabela 5) preparada como no Exemplo 1. A suspensão foi seca por pulverização para obter um pó seco que contém aproximadamente 10% em peso de insulina. As amostras dos pós foram retiradas para várias análises incluindo a liberação através de um inalador de alta resistência e microscopia por varredura eletrônica e os resultados são mostrados na Tabela 5. As partículas tinham aproximadamente o mesmo tamanho que as partículas sem insulina (Exemplo 1) e a morfologia das partículas (Figura 11) foi a mesma que aquelas da Figura 6. Além disso, ambas as Amostras 1 e 2 foram um pó menos denso do que as partículas padrão e as partículas da Amostra 1 têm uma área de superfície específica maior (SSA) do que o controle. A distribuição da insulina não é conhecida, não há nenhum depósito óbvio de insulina na superfície de partícula para sugerir que a insulina está no interior da partícula ou incorporada na parede da partícula.
[105] Os dados apresentados na Tabela 5, entretanto, mostramque os pós livres de tensoativo se comportam de modo diferente das partículas padrão no mesmo teor de insulina. Por exemplo, no mesmo teor de insulina, o pó livre de tensoativo foi liberado mais eficazmente (96,4%) do inalador do que da partícula padrão (85%). O aumento na porcentagem de esvaziamento de cartucho (% de CE) indica que o pó tem fluidez aumentada. A fração respirável (% de RF em Carga) foi maior para as partículas de controle na medida em que o inalador usado para testar os pós foi projetado para os pós de controle.
[106] Fabricação de Partículas de FDKP Microcristalina por Processo Alternativo Com o Uso de um Sal de Dicetopiperazina - Nesse estudo, sal dissódico de FDKP foi usado para produzir uma suspensão de partícula de sal de FDKP conforme descrito no Exemplo 2. Uma solução de insulina foi adicionada a uma suspensão de microcristais livres de tensoativo de FDKP preparada como no Exemplo 2. A suspensão foi seca por pulverização para obter um pó seco que contém aproximadamente 10% em peso de insulina. A morfologia das partículas formadas é mostrada na SEM nas Figuras 12A e 12B a ampliações de 2.500x e 10.000x (respectivamente). Conforme visto nas Figuras 12A e 12B, a morfologia foi igual às partículas sem insulina, mostrando uma estrutura com formato esférico que tem um diâmetro médio das partículas de 2,6 μm conforme mostrado na Figura 13 e ilustrado pelas partículas também na faixa de diâmetro de cerca de 1,0 μm a cerca de 10 μm.
[107] Fabricação de Partículas de FDKP Microcristalina que contêm mais do que um Agente Ativo - Em outra realização, uma composição que compreende mais do que um agente ativo pode ser produzida com o uso do presente método. O método para produzir tal composição compreende as etapas conforme reveladas acima para cada agente ativo individual para formar uma suspensão de agente ativo-FDKP de cada um dos agentes ativos a ser incorporado na composição. Então, as suspensões são combinadas e mescladas para formar uma mistura. Então, a mistura mesclada é dispersa e seca por pulverização conforme descrito para produzir as partículas de dicetopiperazina microcristalina que compreendem mais do que um agente ativo. Em um estudo exemplificativo, o pó de combinação de insulina e GLP-1 foi produzido.
[108] As suspensões de cristalitos de FDKP preparadas como no Exemplo 1 foram misturadas com as soluções de vários agentes ativos (por exemplo, grelina, heparina de baixo peso molecular, oxintomodulina) e secas por pulverização para obter partículas similares em propriedades àquelas no Exemplo 3.
[109] Fabricação de Partículas de FDKP Microcristalina que contém Dois Agente Ativos - Um pó de combinação com dois agentes ativos (GLP-1 e insulina) foi produzido primeiro preparando uma suspensão de cristalitos de FDKP com insulina e uma segunda suspensão de cristalitos com GLP-1. As duas suspensões foram, então, misturadas e a suspensão combinada foi seca por aspersão para obter um pó seco que contém ambos os agentes ativos. As suspensões de cristalito foram preparadas como no Exemplo 1; após os agentes ativos serem adicionados, a suspensão foi ajustada a um pH 4,5 para promover a adsorção nos cristalitos. A Figura 14 é uma plotagem dos dados que ilustram a distribuição de tamanho de partícula do pó de combinação seco por pulverização (1) e a suspensão de cristalito com os agentes ativos individuais, FDKP-insulina (2) e FDKP-GLP-1.
[110] Conforme visto na Figura 14, a distribuição de tamanho de partícula do pó de combinação foi centralizada entre aquelas das duas suspensões e foi significativamente mais estreita. O pó de combinação compreendeu partículas que têm um diâmetro de cerca de 1 μm a cerca de 10 μm. Os cristalitos que contêm a insulina eram menores (de cerca de 0,25 μm a cerca de 10 μm) do que os cristalitos que contêm GLP-1 que têm um diâmetro na faixa de cerca de 0,5 μm a cerca de 50 μm. A etapa de atomização na secagem por pulverização provavelmente dissocia os agrupamentos originais de cristalitos em suspensão e reforma as partículas com uma distribuição de tamanho que depende das condições na suspensão e secagem por pulverização.
[111] Administração de uma Composição de Pó Seco que compreende Partículas de dicetopiperazina cristalina a um indivíduo - As formulações de pó seco que compreendem micropartículas de dicetopiperazina microcristalina produzidas com o sal dissódico de FDKP (Na2FDKP) foram produzidas conforme descrito no Exemplo 1 acima para conter 9 U de insulina por miligrama da composição. Os inaladores de alta resistência que contêm um cartucho (inalador Dreamboattm, MannKind Corporation) foram preparados contendo 1 mg a 10 mg por dose e foram preparados para administrar aos indivíduos diagnosticados com diabetes. Um inalador que contém uma dose de insulina é fornecido ao paciente a ser tratado e o paciente inala a dose de insulina em uma única inalação no início, durante uma refeição ou após uma refeição.
[112] A não ser que indicado de outra maneira, todos os números expressando quantidades de ingredientes, propriedades como peso molecular, condições de reação e assim por diante usados neste relatório descritivo e nas reivindicações devem ser entendidos como sendo modificados em todas as ocorrências pelo termo "cerca de". Consequentemente, exceto onde indicado ao contrário, os parâmetros numéricos apresentados no relatório descritivo e reivindicações anexas a seguir são aproximações que podem variar dependendo das propriedades desejadas que se procura obter pela presente invenção. No mínimo e não como uma tentativa de limitar a aplicação da doutrina dos equivalentes ao escopo das reivindicações, cada parâmetro numérico deve ser interpretado, pelo menos, à luz do número de algarismos significativos relatados e através da aplicação de técnicas comuns de arredondamento. Apesar de as faixas e parâmetros numéricos que estabelecem o escopo amplo da invenção serem aproximações, os valores numéricos estabelecidos nos exemplos específicos são relatados tão precisamente quanto possível. Qualquer valor numérico, entretanto, contém inerentemente determinados erros que necessariamente resultam do desvio padrão encontrado em suas respectivas medições de teste.
[113] Os termos "um" e "uma", "o" e "a" e referentes similares usados no contexto da realização da invenção (especialmente no contexto das reivindicações a seguir) devem ser interpretados como cobrindo tanto o singular quanto o plural, a não ser que indicado de outra maneira no presente documento ou claramente contradito pelo contexto. A citação de faixas de valores no presente documento é apenas destinada a servir como um método de taquigrafia para se referir individualmente a cada valor separado abrangido pela faixa. A não ser que indicado de outra maneira no presente documento, cada valor individual é incorporado no relatório descritivo como se o mesmo tivesse sido individualmente citado no presente documento. Todos os métodos descritos no presente documento podem ser realizados em qualquer outra ordem adequada a não ser que indicado de outra maneira no presente documento ou claramente contradito de outra maneira pelo contexto. O uso de quaisquer e todos os exemplos ou linguagem exemplificativa (por exemplo, "tal como") fornecido no presente documento se destina apenas a iluminar melhor a invenção e não propõe uma limitação no escopo da invenção reivindicada de outra maneira. Nenhuma linguagem no relatório descritivo deve ser interpretada como indicando qualquer elemento não reivindicado essencial à prática da invenção.
[114] O uso do termo "ou" nas reivindicações é usado para significar "e/ou" a não ser que explicitamente indicado como se referindo às alternativas apenas ou as alternativas são mutuamente exclusivas, embora a revelação suporte uma definição que se refere às alternativas apenas e "e/ou".
[115] Agrupamentos de elementos ou realizações alternativas da invenção reveladas no presente documento não devem ser considerados como limitações. Cada membro do grupo pode ser referido e reivindicado individualmente ou em qualquer combinação com outros membros do grupo ou outros elementos encontrados no presente documento. Antecipa-se que um ou mais membros de um grupo podem estar incluídos ou podem ter sido excluídos de um grupo por razões de conveniência e/ou patenteabilidade. Quando qualquer inclusão ou exclusão ocorrer, considera-se, no presente documento, que o relatório descritivo contém o grupo, conforme modificado, satisfazendo assim a realização escrita de todos os grupos Markush usados nas reivindicações anexas.
[116] As realizações preferenciais desta invenção são descritas no presente documento, incluindo o melhor modo conhecido pelos inventores para realizar a invenção. Certamente, variações naquelas realizações preferenciais se tornarão aparentes para aqueles versados na técnica mediante a leitura da realização anterior. O inventor espera que os versados na técnica empreguem tais variações conforme apropriado e os inventores pretendem que a invenção seja praticada de outra maneira do que especificamente descrito no presente documento. Consequentemente, esta invenção inclui todas as modificações e equivalentes da matéria citada nas reivindicações anexas à mesma conforme permitido pela lei aplicável. Além disso, qualquer combinação dos elementos descritos acima em todas as variações possíveis dos mesmos é abrangida pela invenção a menos que indicado de outro modo no presente documento ou claramente contradito de outro modo pelo contexto.
[117] As realizações específicas reveladas no presentedocumento podem ser adicionalmente limitadas nas reivindicações com o uso da linguagem que consiste em ou que consistem essencialmente em. Quando usado nas reivindicações, ou conforme depositado ou adicionado por emenda, o termo de transição “que consiste em” exclui qualquer elemento, etapa ou ingrediente não especificado nas reivindicações. O termo de transição "que consiste essencialmente em" limita o escopo de uma reivindicação aos materiais ou etapas especificados e àqueles que não afetam materialmente a(s) característica(s) básica(s) e inovadora(s). As realizações da invenção assim reivindicadas são inerentes ou expressamente descritas e permitidas no presente documento.
[118] Ademais, inúmeras referências foram feitas a patentes de publicações impressas por todo este relatório descritivo. Cada uma dentre as referências citadas acima e as publicações impressas é incorporada individualmente no presente documento a título de referência em sua totalidade.
[119] Ademais, deve ser entendido que as realizações da invenção revelada no presente documento são ilustrativas dos princípios da presente invenção. Outras modificações que podem ser empregadas estão dentro do escopo da invenção. Assim, a título de exemplo, mas não de limitação, configurações alternativas da presente invenção podem ser utilizadas em conformidade com os ensinamentos no presente documento. Consequentemente, a presente invenção não é limitada a isso precisamente conforme mostrado e descrito.
Claims (7)
1. COMPOSIÇÃO DE 3,6-BIS(N-FUMARIL-4-AMINOBUTIL)-2,5-DICETOPIPERAZINA CRISTALINA, caracterizada por compreender uma pluralidade de partículas microcristalinas uniformes em tamanho que têm uma estrutura esférica oca e que compreendem um invólucro que compreende cristalitos de dicetopiperazina fumaril que não são automontados, em que as partículas têm um diâmetro geométrico mediano volumétrico inferior a 5 μm, em que as partículas são formadas sem a presença de um tensoativo por um método que compreende a etapa de combinar 3,6-bis(N-fumaril-4-aminobutil)-2,5- dicetopiperazina dissolvida em uma solução de amônia aquosa e uma solução de ácido acético e homogeneizar concomitantemente em um misturador de alto cisalhamento a pressões altas de até 13,79 MPa (2.000 psi) para formar um precipitado; lavar o precipitado em suspensão com água deionizada; concentrar a suspensão, e secar a suspensão em um aparelho de secagem por pulverização.
2. COMPOSIÇÃO, de acordo com a reivindicação 1,caracterizada pelas partículas microcristalinas compreenderem adicionalmente um ou mais ingredientes ativos selecionados a partir de insulina ou um análogo da mesma, peptídeo do tipo glucagon 1 (GLP-1), grelina, heparina de baixo peso molecular, oxintomodulina, ou uma mistura dos mesmos.
3. MÉTODO DE PRODUÇÃO DE PARTÍCULAS DE 3,6-BIS(N-FUMARIL-4-AMINOBUTIL)-2,5-DICETOPIPERAZINAMICROCRISTALINAS, adequadas para administração pulmonar como um pó seco, caracterizado por compreender:(a) formar partículas de dicetopiperazina, conforme definidas na reivindicação 1, em uma suspensão que tem uma distribuição bimodal nos tamanhos de partícula que variam de 0,05 μm a 10 μm;(b) atomizar a suspensão com o uso de um secador por pulverização sob uma corrente de ar ou de gás; e(c) reformar as partículas por secagem por pulverização em um pó seco que compreende as partículas de dicetopiperazina microcristalinas que têm esferas ocas.
4. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 3, caracterizadopor compreender adicionalmente a etapa de adicionar uma solução que compreende um ou mais agentes ativos à suspensão na etapa (a).
5. COMPOSIÇÃO, de acordo com a reivindicação 2,caracterizada por ser utilizada no tratamento de uma doença ou distúrbio relacionado ao sistema endócrino em um paciente que necessite da mesma.
6. COMPOSIÇÃO, de acordo com a reivindicação 2,caracterizada por ser utilizada no tratamento de hiperglicemia e/ou diabetes em um paciente que necessite da mesma.
7. USO DE UMA COMPOSIÇÃO DE DICETOPIPERAZINACRISTALINA, conforme definida em qualquer uma das reivindicações 1, 2, 5 e 6, que compreende uma pluralidade de partículas microcristalinas substancialmente uniformes em tamanho que têm uma estrutura esférica substancialmente oca e que compreendem um invólucro que compreende cristalitos da dicetopiperazina que não são automontados, em que as partículas têm um diâmetro geométrico mediano volumétrico inferior a 5 μm, em que as partículas microcristalinas compreendem adicionalmente um ou mais ingredientes ativos, caracterizado por ser para a fabricação de um medicamento para tratar uma doença ou distúrbio.
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