KR20140095483A - 통증을 치료하기 위한 방법 및 조성물 - Google Patents

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KR20140095483A
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안드레아 레온-베이
리차드 에이. 호프텐
조세프 제이. 과르네리
그레이슨 더블유. 스토웰
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맨카인드 코포레이션
토레이 파인스 인스티튜트 포 몰레큘라 스터디즈
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Abstract

본 발명은 통증의 치료를 위한 방법 및 조성물에 관한 것이다. 이 조성물은 디케토피페라진 및 진통제 활성제의 마이크로입자를 포함하는 건조 분말을 기초로 한다. 조성물 내 진통제는 건조 분말 흡입기 및 진통제 조성물을 포함하는 폐 흡입 약물 전달 시스템을 사용하여 피험자에게 투여되는 하나 이상의 펩티드 진통제 또는 이의 유도체를 포함한다. 본 발명의 조성물은 현재 오피오이드 요법과 관련된 부작용을 더 적게 발생시킨다.

Description

통증을 치료하기 위한 방법 및 조성물{METHODS AND COMPOSITIONS FOR TREATING PAIN}
관련 출원
본 출원은 35 U.S.C.§119(e) 하에서 미국 가 특허 출원 번호 제61/550,860호(2011년 10월 24일 출원)에 대한 우선권을 주장하며, 이의 전문은 본원에 참고 인용된다.
기술 분야
통증을 치료하기 위한 방법 및 조성물, 예컨대 흡입되는 오피오이드 조성물이 개시된다. 예시 조성물은 폐 흡입용 건조 분말을 포함할 수 있다.
급성 통증은 갑작스런 발생 및 비교적 짧은 지속시간을 특징으로 하며, 모르핀과 같은 오피오이드 진통제에 의해 치료되는 것이 일반적이다. 모르핀 및 유사한 오피오이드 진통제는 신경계와 뇌의 통증 신호에 대한 신경계 및 뇌의 반응에 의해 전달된 통각의 횟수를 감소시킴으로써 통증의 자각을 억제한다. 현재 모르핀 및 유사 화합물을 사용한 오피오이드 요법은 통증을 치료하는 데 효과적이지만 이로 인해 발생하는 부작용, 예컨대 중독, 경면, 내성, 호흡기능 저하, 및 변비는 이의 임상 사용을 제한한다.
추가적으로, 모르핀과 같이 현재 치료에 사용되는 아편제는 천연원, 예컨대 양귀비로부터 단리된 알칼로이드 화합물이다. 또한 양귀비로부터 유래된 반합성 물질이 존재하며, 뿐만 아니라 아닐리도피페리딘, 페닐피페리딘, 디페닐프로필아민 유도체, 모르피난 유도체, 및 벤조모르판 유도체를 포함한 화학적으로 합성된 화합물도 존재한다.
오피오이드 진통제는 중추 및 말초 신경계 및 위장관 내 세포상 오피오이드 수용체에 결합됨으로써 통증을 완화하고 통증을 주는 신호전달을 억제한다. 오피오이드의 진통제 효과는 감소된 통증 자각, 감소된 통증에 대한 반응 및 증가된 통증에 대한 저항으로 인한 것이다. 공지된 오피오이드 수용체는 뮤(μ), 델타(δ) 및 카파(κ)를 포함한다. 모르핀, 엔케팔린, 및 다이노르핀을 포함한 오피오이드 수용체 작용제는 상기 수용체에 결합된다. 가장 흔하게 연구된 조절되는 오피오이드 수용체는 μ 오피오이드 수용체이다. 하지만, 카파 오피오이드 수용체 작용제가 효과적이며 강력한 진통제인 것이 확인되었으나, 이의 인간에의 유용성은 이의 정신이상발현성 및 불쾌성(dysphoric) 효과로 인해 제한된다. 델타(δ) 오피오이드 수용체 작용제는 μ 진통제보다 적은 규모의 부작용을 갖고 진통제 효과를 생성하는 것으로 공지되어 있다. 예를 들면, 델타 진통제는 더 적은 내성 및 물리적 의존성을 유도하고, 호흡기능을 저하시키지 않고, 변비를 비롯한 위장관련 역효과를 거의 일으키지 않는다. 하지만, 델타 오피오이드 수용체 작용제는 발작을 일으킬 수 있다. 더하여, 일부 동물 실험에서는, 델타 오피오이드 작용제가 척추 강내 투여될 경우 또는 뇌실내 주입에 의해 효과적이고 강력한 진통제 효과를 생성할 수 있다. 하지만, 이러한 투여 경로는 환자를 치료하기에 실용적이지 않다.
따라서, 의료 업계에는 환자 치료를 용이하게 하고 불필요한 부작용을 감소 또는 제거하는 신규한 통증 치료의 개발이 여전히 필요한 실정이다. 추가적으로, 혈뇌 장벽을 황단하지 않고 중추 신경계에서 오피오이드 수용체를 활성화시키는 일 없이 통증을 효과적으로 완화시키는 신규 화합물 및 조성물의 동정 및 개발도 필요하다.
통증을 치료하는 방법 및 조성물이 개시된다. 상기 조성물은 디케토피페라진 및 활성제를 포함한 마이크로입자를 포함하는 건조 분말을 포함할 수 있다. 구체예에서, 마이크로입자는 건조 분말 흡입 시스템을 사용하여 폐 흡입용 조성물로 투여되고 전달되는 하나 이상의 펩티드 진통제 또는 이의 유도체를 포함한다. 일 구체예에서, 디케토피페라진은 N-치환된-3,6-아미노알킬-2,5-디케토피페라진이다. 특정 구체예에서, 활성제는 펩티드 등일 수 있다.
일 구체예에서, 디케토피페라진은 2,5-디케토-3,6-디(4-X-아미노부틸)피페라진일 수 있고, 여기서 X는 푸마릴, 숙시닐, 글루타릴, 말레일, 말로닐, 옥살릴, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 예컨대 비스[3,6-(N-푸마릴-4-아미노부틸)]-2,5-디케토피페라진, 또는 비스[3,6-(N-푸마릴-4-아미노부틸)]-2,5-디케토피페라진 이나트륨 염이다.
구체예는 디케토피페라진 및 20개 미만의 아미노산을 포함하는 펩티드의 마이크로입자를 포함하는 흡입성 진통제 조성물을 포함하고; 상기 조성물은 통증을 경감시키는 데 효과적이다. 구체예에서, 펩티드는 글리신, 알라닌, 발린, 메티오닌, 페닐알라닌, 세린, 트레오닌, 아스파라긴, 글루타민, 시스테인, 리신, 히스티딘, 아스파르트산, 글루탐산, 류신, 이소류신, 노르류신, 티로신, 세린, 프롤린, 및 트립토판 중 하나 이상을 포함한다. 일부 구체예에서, 펩티드는 3개 이상의 아미노산을 포함하고, 여기서 각각 상기 3개의 아미노산은 아르기닌, 페닐알라닌, 류신, 이소류신, 노르류신, 티로신, 세린, 프롤린, 또는 트립토판이다. 일 구체예에서, 펩티드는 건조 분말 조성물의 0.25 중량%를 초과한다.
특정 구체예에서, 펩티드는 3∼8개의 아미노산 길이의 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 일 구체예에서, 펩티드는 다음의 서열 (D)Phe-(D)Phe-(D)Ile-(D)Arg-NH2(서열 번호 1), (D)Phe-(D)Phe-(D)Nle-(D)Arg-NH2(서열 번호 2), Trp-(D)Pro-Ser-Phe-NH2(서열 번호 3), Trp-(D)Ser-Ser-Phe-NH2(서열 번호 4); Dmt-D-Arg-Phe-Lys-NH2(서열 번호 5), Ac-His-(D)Phe-Arg-(D)Trp-Gly-NH2(서열 번호 6), 및 Ac-Nle-Gln-His-(D)Phe-Arg-(D)Trp-Gly-NH2(서열 번호 7) 중 하나를 포함할 수 있다.
일 구체예에서, 펩티드는 오피오이드 수용체 작용제일 수 있다. 일 구체예에서, 펩티드는 중추 또는 말초 신경계 내 세포의 μ 오피오이드 수용체, δ 오피오이드 수용체, 또는 κ 오피오이드 수용체, 또는 이의 수용체 조합에 결합될 수 있다.
일 구체예에서, 펩티드는 알파-멜라닌세포 자극 호르몬(MSH) 수용체 작용제일 수 있다.
일 구체예에서, 조성물은 흡입용 건조 분말이고 용적 평균 기하학적 직경이 5.8 ㎛ 미만의 직경인 마이크로입자를 포함할 수 있다.
특정 구체예는 통증을 치료하는 방법으로서, 격납 구성 및 투약 구성으로 상기 진통제 조성물을 보관하는 용기를 갖도록 구성된 건조 분말 흡입기를 포함하는 건조 분말 약물 전달 시스템을 사용하여 본원에 기술된 치료적 유효량의 조성물을 치료가 필요한 피험자에게 투여하는 단계를 포함하는 방법을 포함한다. 일 구체예에서, 진통제 조성물은 오피오이드 수용체에 결합되는 펩티드를 포함하는 건조 분말일 수 있다.
도 1에는 흡입제(insufflation)에 의해 투여된 각종 농도의 진통제 펩티드를 포함하는 흡입성 건조 분말 조제물로 치료된 마우스 및 펩티드 및 플라시보 건조 분말 조제물의 대조군 복강내 주입으로 비교된 마우스에서 55℃ 온수 꼬리 회수("꼬리 회피") 실험으로부터의 데이타를 제시한 그래프가 도시된다.
도 2에는 흡입제에 의해 투여된 동일한 양의 분말 중 여러가지 양의 펩티드에서 제2 진통제 펩티드를 포함하고 도 1에 사용된 것과 상이한 흡입성 건조 분말 조제물로 치료된 마우스 및 펩티드 및 플라시보 건조 분말 조제물의 대조군 복강내 주입으로 비교된 마우스에서 55℃ 온수 꼬리 회수("꼬리 회피") 실험으로부터의 데이타를 제시한 그래프가 도시된다.
도 3에는 흡입제에 의해 투여된 도 2에 사용된 제2 진통제 펩티드를 포함하는 흡입성 건조 분말 조제물로 치료된 마우스 및 모르핀의 복강내 주입으로 비교된 마우스에서 55℃ 온수 꼬리 회수("꼬리 회피") 실험으로부터의 데이타를 제시한 그래프가 도시된다.
도 4a 및 4b는 도 1 및 2에 기술된 펩티드 각각을 포함하는 흡입성 건조 분말 조제물로 치료된 마우스 및 일정 용량의 흡입성 모르핀 및 플라시보로서의 블랭크 FDKP 분말로 비교된 마우스를 사용하여 포괄적인 실험 동물 모니터링 시스템(CLAMS)에서 자발적 이동 및 호흡을 측정하는 실험으로부터의 데이타를 제시한 그래프이다. 도 4a에는 치료된 동물 대 대조군으로부터 행해진 보행 관찰로부터의 데이타가 도시되고 도 4b에는 치료된 동물 대 대조군으로부터 행해진 호흡 측정으로부터의 데이타가 도시된다.
도 5에는 도 1 및 2에 기술된 펩티드 각각을 포함하는 흡입성 건조 분말 조제물로 치료된 마우스 및 일정 용량의 흡입성 모르핀 및 플라시보로서 블랭크 FDKP 분말로 비교된 마우스를 사용하여 조건부 장소 선호도 실험으로부터의 데이타를 제시한 그래프가 도시된다.
본 발명에는, 예컨대 중독, 경면, 내성, 호흡기능 저하, 및 변비 등과 같은 불필요한 부작용을 감소시키면서 통증 약물치료의 전달을 용이하게 하는, 통증을 치료하는 방법 및 조성물이 개시된다.
일 구체예에서, 치료하고자 하는 통증은, 예컨대 말초신경증, 중추신경증, 외상성 이상, 뇌혈관 장애, 수술후 통증, 치통, 적접적 외상, 감염, HIV 감염, 천연두 감염, 헤르페스 감염, 독성 노출, 비소에의 노출, 납에의 노출, 암, 침습성 암, 선천성 결손, 환상지통, 뇌염, 류마티스성 관절염, 섬유근육통(fibromyalgia), 척수근 병소, 척수근 충돌(impingement), 요통, 다발성 경화증, 만성 통증, 섬유 조직 통증, 근육통, 힘줄 통증, 인대 통증, 설사 관련 통증, 과민성 대장 증후군, 복통, 만성 피로 증후군, 및 경련일 수 있다.
구체예에서, 방법 및 조성물은 세포 수용체를 통해 조절되는 통증의 치료에 사용될 수 있다. 일 구체예에서, 본원에 개시된 방법 및 조성물은, 예컨대 수용체 작용제, 길항제 등과 같은 활성제를 포함할 수 있다. 일 구체예에서, 본원에 개시된 방법 및 조성물은, 예를 들어 오피오이드 수용체 작용제 및/또는 길항제, 알파-MSH 수용체 작용제 및/또는 길항제 등을 포함할 수 있고, 통증을 치료하는 활성제로서 피험자에게 제공될 수 있다. 특정 구체예에서, 활성제는 다른 수용체 작용제에 직접 또는 간접적으로 작용한다.
본원에 사용된 "펩티드"란 천연 발생 공급원 유래이든, 또는 합성 기원 유래이든, 펩티드 결합에 의해 연결되고, 두(2)개 이상 아미노산을 가지며, 기를 변형시킴으로써 변형되거나 또는 유도될 수 있는 아미노산 서열을 지칭한다. 미국 특허 번호 5,610,271에는 오피오이드 수용체와 관련될 수 있는 합성 펩티드가 개시되어 있다. 이 특허는 합성 펩티드와 관련된 개시내용에 대해 그 전문이 본원에 참고 인용된다.
본원에 사용된 "진통제 펩티드"란 통증이 있는 환자에게 투여될 경우 환자의 통각을 감소시킬 수 있는 펩티드를 지칭한다. 통상, 본원에서 펩티드는 20개 미만의 아미노산, 예컨대 10개 미만의 아미노산, 또는 약 2∼8개의 아미노산의 아미노산 서열을 포함하고, 중추 신경계에서 오피오이드 수용체에 결합될 수 있다.
본원에 사용된 "세포 수용체"는 통증 관련 수용체를 포함한다.
본원에 사용된, "디케토피페라진" 또는 "DKP"는 디케토피페라진 및 하기 화학식 1의 범위 내에 있는 이의 염, 유도체, 유사체 및 변형체를 포함하고, 이때 1 및 4 위치에서 고리 원자 E1 및 E2는 N이고 각각 3 및 6 위치에 위치한 측쇄 R1 및 R2 중 하나 이상은 치환된 아미노 및/또는 카르보닐 함유 기 및 카르복실산(카르복실레이트) 기를 함유한다. 화학식 1에 따른 화합물은, 비제한적 예로서, 디케토피페라진, 디케토모르폴린 및 디케토디옥산 및 이의 치환기 유사체를 포함한다.
Figure pct00001
일부 구체예에서, R1은 1∼20개의 탄소 원자 또는 4∼12개의 탄소 원자; 1∼6개의 산소 원자 또는 2∼4개의 산소 원자; 0∼2개의 질소 원자; 및 임의의 필요한 수소 원자를 갖는다. 일부 구체예에서, R1은 -Ra-G-Rb-CO2H이다.
일부 구체예에서, R2는 1∼20개의 탄소 원자 또는 4∼12개의 탄소 원자; 1∼6개의 산소 원자 또는 2∼4개의 산소 원자; 0∼2개의 질소 원자; 및 임의의 필요한 수소 원자를 갖는다. 일부 구체예에서, R2는 -Ra-G-Rb-C02H이다.
임의의 관련 구조적 대표예, 예컨대 -Ra-G-Rb-CO2H와 관련하여, 각 Ra는 독립적으로 -(CH2)a-일 수 있고, 이때 a는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10이다.
임의의 관련 구조적 대표예, 예컨대 -Ra-G-Rb-CO2H와 관련하여, 각 G는 독립적으로 NH, CO, C02, CONH, 또는 NHCO일 수 있다.
임의의 관련 구조적 대표예, 예컨대 -Ra-G-Rb-CO2H와 관련하여, Rb는 -(CH2)b-일 수 있고; 이때 b는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10이거나; 또는 C2-10 알케닐렌, 예컨대 -CH=CH-, -CH2CH=CH- 등이다.
디케토피페라진은, 공기역학적으로 적당한 마이크로입자를 제조하기 위한 것 이외에, 생리학적 pH에서 신속하게 용해됨으로써 흡수를 위한 활성제를 순환에 방출시킨다. 디케토피페라진은 약물이 혼입된 입자 또는 약물이 흡착될 수 있는 입자 내에 형성될 수 있다. 약물 및 디케토피페라진의 조합은 향상된 약물 안정성을 부여할 수 있다. 이러한 입자는 다양한 투여 경로에 의해 투여될 수 있다. 건조 분말로서 이러한 입자는 입자 크기에 따라 호흡계의 특정한 지역으로 흡입됨으로써 전달될 수 있다. 추가적으로, 입자는 정맥으로 주입되는 현탁액 제형에 혼입시키기에 충분히 작게 제조될 수 있다. 현탁액, 정제 또는 캡슐에 혼입되는 입자에 의해 경구 전달이 또한 가능하다.
일 구체예에서, 디케토피페라진은 비스[3,6-(N-푸마릴-4-아미노부틸)]-2,5-디케토피페라진, 또는 3,6-디(푸마릴-4-아미노부틸)-2,5-디케토피페라진(푸마릴 디케토피페라진, FDKP)이다. FDKP는 현탁액 중 에어로졸화되거나 또는 투여될 수 있는 이의 산 형태 또는 염 형태의 마이크로입자를 포함할 수 있다.
또다른 구체예에서, DKP는 아미노산 리신의 (열적) 축합에 의해 형성될 수 있는 3,6-디(4-아미노부틸)-2,5-디케토피페라진의 유도체이다. 예시적 유도체는 디카르복실산 유도체, 예컨대 3,6-디(숙시닐-4-아미노부틸)-, 3,6-디(말레일-4-아미노부틸)-, 3,6-디(글루타릴-4-아미노부틸)-, 3,6-디(말로닐-4-아미노부틸)-, 3,6-디(옥살릴-4-아미노부틸)-, 및 3,6-디(푸마릴-4-아미노부틸)-2,5-디케토피페라진을 포함한다. 약물 전달을 위한 DKP의 용도는 당 분야에 공지되어 있다(예, 미국 특허 번호 5,352,461, 5,503,852, 6,071,497, 및 6,331,318 참조, 이들 각각에서 디케토피페라진 및 디케토피페라진-매개된 약물과 관련하여 교시된 모든 내용은 본원에 참고 인용됨). DKP 염의 용도는 미국 특허 번호 7,820,676에 기술되어 있으며, 디케토피페라진 염과 관련하여 교시된 모든 내용은 본원에 참고 인용된다. DKP 마이크로입자를 사용한 폐 약물 전달은 미국 특허 번호 6,428,771에 개시되어 있으며, 이의 전문은 본원에 참고 인용된다. 결정질 DKP 입자 상에 활성제의 흡착과 관련된 추가의 상세한 내용은 미국 특허 번호 7,799,344 및 7,803,404에서 찾아볼 수 있고, 이의 전문은 본원에 참고 인용된다.
약물 전달 시스템: 본원에 사용된, "약물 전달 시스템"은 하나 이상의 활성제를 전달하는 시스템을 지칭한다. 미국 특허 번호 6,703,381에는 혈뇌 장벽을 횡단하는 치료 화합물의 전달 방법이 개시된다. 이 특허는 혈뇌 장벽을 횡단하는 치료 화합물의 전달과 관련된 개시 내용의 전문에 대해 본원에 참고 인용된다.
건조 분말: 본원에 사용된, "건조 분말"은 압축가스(propellant), 담체, 또는 다른 액체에 현탁 또는 용해되지 않은, 또는 일반인에게 건조된 것으로 여겨지는 미세 미립자 조성물을 지칭한다. 반드시 모든 물 분자의 완전한 부재를 암시하는 것은 아니다.
마이크로입자: 본원에 사용된, 용어 "마이크로입자"는 미크론 크기 범위, 예컨대 일반적으로 0.5∼100 미크론의 직경, 또는 10 미크론 미만의 직경의 입자를 포함한다. 다양한 구체예는 더욱 구체적인 크기 범위를 수반한다. 마이크로입자는 DKP 산의 pH 조절된 침전에 의해 제조된 것을 대표하는 것으로서 불규칙한 표면과 내부 공극을 갖는 결정질 플레이트의 집합체일 수 있다. 이러한 구체예에서, 활성제는 침전 또는 건조 과정에 의해 인트래핑되거나 또는 마이크로입자의 결정질 표면 상에 코팅될 수 있다. 미국 특허 번호 7,799,344 및 7,804,404(둘다 전문이 본원에 참고 인용됨)는, 적당한 마이크로입자의 제조예가 포함된다. 마이크로입자는 또한 활성제가 전반에 걸쳐 분산된 DKP 염을 포함하는 구형 쉘 또는 붕괴된 구형 쉘일 수 있다. 통상 이러한 입자는 DKP 및 활성제의 공용액(co-solution)의 분무 건조에 의해 얻을 수 있다. 전문이 본원에 참고 인용된 미국 특허 번호 7,820,676은 적당한 분무 건조 방법의 예를 포함한다. 상기 입자 내 DKP 염은 비정질일 수 있다. 상기 설명은 예시로서 이해되어야 한다. 마이크로입자의 다른 형태는 용어에 의해 고려되고 포괄된다.
충전 당 %호흡가능 분획(%RF/충전): 본원에 사용된 "%RF/충전"은 흡입기, 또는 약물 전달 시스템으로부터 방출된 분말 입자의 양을 지칭하고, 이 입자는 범위의 크기의 것이고 흡입기 또는 약물 전달 시스템 내에 충전된 분말의 총량에 의해 정규화되었을 때 5.8 ㎛ 미만일 수 있다. 일부 구체예에서는, 건조 분말을 함유하는 교체가능한 카트리지를 포함하는 흡입기가 재사용가능할 수 있고, 다른 구체예에서는, 단일 사용을 위한 조제물을 함유하는 흡입기가 제조된다.
흡입 시스템의 건조 분말 조제물은 급성 또는 만성 통증의 치료를 위한 활성제를 포함할 수 있다. 일 구체예에서, 건조 분말 조제물은 예를 들어 편두통과 같은 두통을 포함한 중추 또는 말초 신경계 연관성과 직접적으로 또는 간접적으로 관련된 통증; 수술후 통증, 및 비제한적인 예로서 암, 신장 질환, 자가면역 질병을 비롯한 면역 질환, 말초신경증, 중추신경증, 외상성 이상, 뇌혈관 장애, 수술후 통증, 치통, 적접적 외상, 감염, HIV 감염, 천연두 감염, 헤르페스 감염, 독성 노출, 비소에의 노출, 납에의 노출, 암, 침습성 암, 선천성 결손, 환상지통, 뇌염, 류마티스성 관절염, 섬유근육통, 척수근 병소, 척수근 충돌, 요통, 다발성 경화증, 만성 통증, 섬유 조직 통증, 근육통, 힘줄 통증, 인대 통증, 설사 관련 통증, 과민성 대장 증후군, 복통, 만성 피로 증후군, 및 경련 등을 비롯한 하나 이상의 질병과 관련된 통증을 치료하는 데 사용될 수 있다.
예시적 구체예에서, 통증의 치료 방법은 하나 이상의 수용체 작용제 펩티드를 포함한 건조 분말을 포함하는 흡입성 약학 조성물을 피험자에게 제공하는 단계를 포함한다. 수용체 작용제는, 예를 들어 알파-MSH 수용체 작용제, 또는 오피오이드 수용체 작용제 등일 수 있다. 일 구체예에서, 건조 분말은 N-치환된-3,6-아미노알킬-2,5-디케토피페라진을 포함한 디케토피페라진을 포함한다. 이러한 구체예 및 다른 구체예에서, 디케토피페라진은 2,5-디케토-3,6-디(4-X-아미노부틸)피페라진일 수 있고, 이때 X-OH는 디카르복실산이고, 예를 들어, X는 푸마릴, 숙시닐, 글루타릴, 말레일, 말로닐, 옥살릴, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염일 수 있다.
일 구체예에서, 건조 분말은 경우에 따라 류신, 이소류신, 글리신, 및 메티오닌을 포함한 아미노산을 포함하는 담체 분자 및/또는 약학적으로 허용가능한 부형제; 계면활성제, 예컨대 폴리소르베이트, 및 만니톨, 락토스, 트레할로스, 라피노스 등을 포함하는 당류를 함유할 수 있다. 일 구체예에서, 진통제 조성물은 하나 이상의 수용체 작용제 펩티드 및 디케토피페라진을 포함한 담체를 포함하고, 이때 조성물은 건조 분말 흡입기를 사용하여 환자에게 전달될 수 있다.
일 구체예에서, 진통제 조성물 또는 조제물은 마이크로입자를 포함한다. 일 구체예에서, 마이크로입자는 디케토피페라진, 예컨대 비스[3,6-(N-푸마릴-4-아미노부틸)]-2,5-디케토피페라진, 또는 비스[3,6-(N-푸마릴-4-아미노부틸)]-2,5-디케토피페라진 이나트륨 염, 및 예컨대 30개 미만의 아미노산, 또는 29개 미만의 아미노산, 또는 28개 미만의 아미노산, 또는 27개 미만의 아미노산, 또는 26개 미만의 아미노산, 또는 25개 미만의 아미노산, 또는 24개 미만의 아미노산, 또는 23개 미만의 아미노산, 또는 22개 미만의 아미노산, 또는 21개 미만의 아미노산, 또는 20개 미만의 아미노산, 또는 19개 미만의 아미노산; 또는 18개 미만의 아미노산; 또는 17개 미만의 아미노산; 또는 16개 미만의 아미노산; 또는 15개 미만의 아미노산; 또는 14개 미만의 아미노산; 또는 13개 미만의 아미노산; 또는 12개 미만의 아미노산; 또는 11개 미만의 아미노산; 또는 10개 미만의 아미노산; 또는 9개 미만의 아미노산; 또는 8개 미만의 아미노산; 또는 7개 미만의 아미노산; 또는 6개 미만의 아미노산; 또는 5개 미만의 아미노산; 또는 4개 미만의 아미노산; 또는 3개 미만의 아미노산을 포함하는 아미노산 서열을 갖는 펩티드를 포함할 수 있고; 여기서 상기 펩티드는 통증을 조절하는 하나 이상의 세포 수용체에 결합된다.
특정 구체예에서, 진통제 조성물은 진통제 펩티드를 포함하고; 상기 진통제 펩티드는 흡입성 건조 분말 조성물의 5 중량% 초과를 포함하고 분말은 N-치환된-3,6-아미노알킬-2,5-디케토피페라진의 마이크로입자를 포함한다. 이러한 구체예에서, 디케토피페라진은 2,5-디케토-3,6-디(4-X-아미노부틸)피페라진일 수 있고, 이때 X-OH는 C2-20, C2-10, 또는 C2-5 디카르복실산, 또는 이의 염이고, 예를 들어 X는 푸마릴, 숙시닐, 글루타릴, 말레일, 말로닐, 옥살릴, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염일 수 있다. 특정 구체예에서, 진통제 조성물은 화학식 비스[3,6-(N-푸마릴-4-아미노부틸)]-2,5-디케토피페라진, 또는 비스[3,6-(N-푸마릴-4-아미노부틸)]-2,5-디케토피페라진 이나트륨 염 또는 이칼륨 염을 갖는 디케토피페라진을 포함한다.
특정 구체예에서, 조성물은 예를 들어 세포 수용체에 결합되거나, 또는 세포 수용체 작용제에 직접적으로 또는 간접적으로 영향을 미치는 펩티드 또는 이의 유도체를 포함한다. 이러한 세포 수용체는, 예를 들면, 오피오이드 수용체, 알파-MSH 수용체 등을 포함할 수 있다. 일 구체예에서, 오피오이드 수용체는, 예컨대, 중추 또는 말초 신경계 내 세포 상에 μ 오피오이드 수용체, δ 오피오이드 수용체, κ 오피오이드 수용체, 상기 수용체 중 하나 이상의 조합, 또는 모든 3개의 수용체를 포함할 수 있다. 일 구체예에서, 펩티드는 δ(델타) 오피오이드 수용체 작용제 또는 μ 오피오이드 수용체 작용제일 수 있다. 또다른 구체예에서, 펩티드는 δ 오피오이드, μ 오피오이드 또는 κ 오피오이드 수용체, 또는 이의 조합에 비특이적으로 결합되어 통각의 감소 또는 폐지를 유도할 수 있다. 특정한 일 구체예에서, 통증을 치료하기 위한 조성물은 실질적으로 κ 오피오이드 수용체-선택적 작용제인 펩티드 또는 펩티드 유도체를 포함한다. 여기서, 특정 구체예에서, κ 오피오이드 수용체-선택적 작용제 펩티드 및/또는 이의 유도체는 말초 신경계에서 뉴런에 선택적으로 결합될 수 있다. 이러한 구체예 및 다른 구체예에서, 진통제 조성물은 글리신, 알라닌, 발린, 류신, 메티오닌, 트레오닌, 아스파라긴, 글루타민, 시스테인, 리신, 아르기닌, 히스티딘, 아스파르트산, 글루탐산, 페닐알라닌, 이소류신, 노르류신, 티로신, 세린, 프롤린, 및 트립토판으로 이루어진 군에서 선택된 3개 이상의 아미노산을 포함하는 아미노산 조성물을 갖는 펩티드를 포함한다. 이러한 구체예의 측면에서, 진통제 펩티드는 페닐알라닌 기 또는 이의 유도체인 2개 이상의 아미노산을 포함한다. 구체예에서, 펩티드는 테트라펩티드이다. 구체예에서, 테트라펩티드는 하나 이상의 페닐알라닌 기를 포함한다.
특정 구체예에서, 아미노산은 변형, 변경, 또는 변화될 수 있다. 예를 들면, 보존적 아미노산의 변화는 펩티드의 1차 서열을 변경시키지만, 통상 이의 기능을 변경시킬 수는 없도록 하는 것일 수 있다. 보존적 아미노산 치환은 통상 하기 그룹 내 치환을 포함한다:
글리신, 알라닌;
발린, 이소류신, 류신;
아스파르트산, 글루탐산;
아스파라긴, 글루타민;
세린, 트레오닌;
리신, 아르기닌;
페닐알라닌, 티로신.
(통상 1차 서열을 변경시키지 않는) 변형은 폴리펩티드의 생체내, 또는 시험관내 화학적 유도체화, 예컨대 아세틸화, 또는 카르복실화를 포함한다. 또한 글리코실화의 변형, 예컨대 이의 합성 동안 폴리펩티드의 글리코실화 패턴을 변형시키고 가공하거나 또는 추가 가공 단계에서, 예를 들어 폴리펩티드를 글리코실화에 영향을 미치는 효소, 예컨대 포유류의 글리코실화 또는 탈글리코실화 효소에 노출시킴으로써 이루어지는 것이 포함된다. 또한 인산화된 아미노산 잔기, 예컨대 포스포티로신, 포스포세린, 또는 포스포트레오닌을 갖는 서열이 포함된다.
또한, 단백질가수분해적 분해에 대한 저항성을 향상시키거나 또는 용해도 특성을 최적화시키도록 일반적인 분자 생물학적 기법을 사용하여 변형된 펩티드가 포함된다. 예를 들면, 본원에 사용된 "Dmt"는 디메틸티로신을 지칭한다. 상기 펩티드의 유사체는 천연 발생 L-아미노산 외의 잔기, 예컨대 D-아미노산 또는 비천연 발생 합성 아미노산을 함유하는 것을 포함한다. 본 발명의 펩티드는 본원에 나열된 특정한 예시적 과정 중 어느 하나의 생성물로 제한되지 않는다.
실질적인 전장 폴리펩티드 이외에, 본 발명은 폴리펩티드의 생물학적 활성 단편을 제공한다.
구체예에서, 진통제 조성물은 아르기닌, 페닐알라닌, 류신, 이소류신, 노르류신, 티로신, 세린, 프롤린, 및 트립토판에서 선택된 3개 이상의 아미노산을 포함한 펩티드를 포함한다.
구체예에서, 진통제 조성물은 글리신, 알라닌, 발린, 류신, 이소류신, 메티오닌, 프롤린, 또는 페닐알라닌에서 선택된 3개 이상의 아미노산을 포함한 펩티드를 포함한다.
구체예에서, 진통제 조성물은 세린, 트레오닌, 아스파라긴, 글루타민, 티로신, 시스테인, 리신, 아르기닌, 히스티딘, 또는 아스파르트산에서 선택된 3개 이상의 아미노산을 포함한 펩티드를 포함한다.
구체예에서, 진통제 조성물은 글루탐산, 아르기닌, 페닐알라닌, 류신, 이소류신, 노르류신, 티로신, 세린, 프롤린, 또는 트립토판을 포함한 펩티드를 포함한다.
일부 구체예에서, 펩티드는 글리신을 갖지 않는다.
일부 구체예에서, 펩티드는 알라닌을 갖지 않는다.
일부 구체예에서, 펩티드는 발린을 갖지 않는다.
일부 구체예에서, 펩티드는 류신을 갖지 않는다.
일부 구체예에서, 펩티드는 이소류신을 갖지 않는다.
일부 구체예에서, 펩티드는 메티오닌을 갖지 않는다.
일부 구체예에서, 펩티드는 프롤린을 갖지 않는다.
일부 구체예에서, 펩티드는 페닐알라닌을 갖지 않는다.
일부 구체예에서, 펩티드는 트립토판을 갖지 않는다.
일부 구체예에서, 펩티드는 세린을 갖지 않는다.
일부 구체예에서, 펩티드는 트레오닌을 갖지 않는다.
일부 구체예에서, 펩티드는 아스파라긴을 갖지 않는다.
일부 구체예에서, 펩티드는 글루타민을 갖지 않는다.
일부 구체예에서, 펩티드는 티로신을 갖지 않는다.
일부 구체예에서, 펩티드는 시스테인을 갖지 않는다.
일부 구체예에서, 펩티드는 리신을 갖지 않는다.
일부 구체예에서, 펩티드는 아르기닌을 갖지 않는다.
일부 구체예에서, 펩티드는 히스티딘을 갖지 않는다.
일부 구체예에서, 펩티드는 아스파르트산을 갖지 않는다.
일부 구체예에서, 펩티드는 글루탐산을 갖지 않는다.
일부 구체예에서, 진통제 조성물은 3∼20개의 아미노산 길이, 예컨대 3개의 아미노산 길이, 또는 4개의 아미노산 길이, 또는 5개의 아미노산 길이, 또는 6개의 아미노산 길이, 또는 7개의 아미노산 길이, 또는 8개의 아미노산 길이, 또는 9개의 아미노산 길이, 또는 10개의 아미노산 길이, 또는 11개의 아미노산 길이, 또는 12개의 아미노산 길이, 또는 13개의 아미노산 길이, 또는 14개의 아미노산 길이, 또는 15개의 아미노산 길이, 또는 16개의 아미노산 길이, 또는 17개의 아미노산 길이, 또는 18개의 아미노산 길이, 또는 19개의 아미노산 길이, 또는 20개의 아미노산 길이 등의 아미노산 서열을 포함한 하나 이상의 펩티드를 포함할 수 있다.
구체예에서, 진통제 펩티드는 페닐알라닌 기 또는 이의 유도체인 2개 이상의 아미노산을 포함하고; 추가 측면에서 페닐알라닌 잔기는 인접하며 추가 측면에서 페닐알라닌 잔기의 쌍은 펩티드의 N-말단에 있다. 구체예에서, 펩티드는 하나 이상의 페닐알라닌 기를 포함하는 테트라펩티드이다. 상기 구체예의 측면에서, 페닐알라닌 잔기는 펩티드의 C-말단에 있고, 아미드화될 수 있고, 세린 잔기에 인접하다. 대안적인 측면에서, 페닐알라닌 잔기는 내부 위치에 있고 아르기닌 잔기에 인접하다.
일부 구체예에서, 펩티드는 (D)Phe-(D)Phe-(D)Ile-(D)Arg-NH2(서열 번호 1), (D)Phe-(D)Phe-(D)Nle-(D)Arg-NH2(서열 번호 2), Trp-(D)Pro-Ser-Phe-NH2(서열 번호 3), Trp-(D)Ser-Ser-Phe-NH2(서열 번호 4); Dmt-D-Arg-Phe-Lys-NH2(서열 번호 5), Ac-His-(D)Phe-Arg-(D)Trp-Gly-NH2(서열 번호 6), 및 Ac-Nle-Gln-His-(D)Phe-Arg-(D)Trp-Gly-NH2(서열 번호 7)로 이루어진 군에서 선택된 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
특정 구체예에서, 통각의 치료 방법은 상기 치료를 필요로 하는 피험자에게 비스[3,6-(N-푸마릴-4-아미노부틸)]-2,5-디케토피페라진 또는 비스[3,6-(N-푸마릴-4-아미노부틸)]-2,5-디케토피페라진 이나트륨 염을 포함하는 조성물 내 약학적으로 허용가능한 양의 μ 오피오이드 수용체 작용제를 포함하는 치료적 유효량의 약학 조성물을 투여하는 단계를 포함한다. 특정 구체예에서, 약학 조성물은 약학적으로 허용가능한 담체 또는 다른 불활성제를 포함할 수 있다. 일부 구체예에서, μ 오피오이드 수용체 작용제는 혈뇌 장벽을 횡단할 수 있고 뇌세포에서 μ 오피오이드 수용체에 결합될 수 있는 펩티드이다. 이러한 구체예의 또다른 측면에서, 약학 조성물은 건조 분말의 δ 오피오이드 수용체 작용제를 포함할 수 있다. 이러한 구체예의 또다른 측면에서, 약학 조성물은 건조 분말의 κ 오피오이드 수용체 작용제를 포함할 수 있다. 다른 구체예에서, 펩티드는 주로 κ 오피오이드 수용체 작용제일 수 있지만 또한 작용제로서 δ (델타) 오피오이드 수용체 또는 μ 오피오이드 수용체에 결합된다. 또다른 구체예에서, 펩티드는 δ 오피오이드, μ 오피오이드 또는 κ 오피오이드 수용체, 또는 이의 조합에 비특이적으로 결합되어 통각의 감소 또는 폐지를 유도할 수 있다. 특정 구체예에서, 오피오이드 수용체 작용제는 테트라펩티드이다. 일부 구체예에서, 예를 들면 펩티드는 (D)Phe-(D)Phe-(D)Ile-(D)Arg-NH2(서열 번호 1), (D)Phe-(D)Phe-(D)Nle-(D)Arg-NH2(서열 번호 2), Trp-(D)Pro-Ser-Phe-NH2(서열 번호 3), Trp-(D)Ser-Ser-Phe-NH2(서열 번호 4); Dmt-D-Arg-Phe-Lys-NH2(서열 번호 5), Ac-His-(D)Phe-Arg-(D)Trp-Gly-NH2(서열 번호 6), 및 Ac-Nle-Gln-His-(D)Phe-Arg-(D)Trp-Gly-NH2(서열 번호 7)로 이루어진 군에서 선택된 아미노산 서열을 가질 수 있다.
오피오이드 수용체 작용제 조성물의 양은, 예컨대 1 mg 이상의 양에서 피험자의 요건에 따라 달라질 수 있다. 예시적 구체예에서, 폐 흡입용 건조 분말의 펩티드 오피오이드 수용체 작용제의 양은 약 1∼약 50 mg 범위에서 투여될 수 있다. 일 구체예에서, 투여하고자 하는 건조 분말의 양은 50 mg 초과일 수 있다. 일부 구체예에서, 본 발명의 방법에 의해 제조된 건조 분말은 경우에 따라 약 0.5 중량%∼약 30 중량% 범위의 양에서 아미노산, 예컨대 지방족 아미노산, 예컨대 알라닌, 글리신, 류신, 이소류신, 노르류신, 메티오닌을 포함할 수 있다. 특정한 일 구체예에서, 건조 분말 조성물은 아미노산 L-류신을 포함한다. 오피오이드 수용체 작용제 조성물은 만니톨, 크실리톨, 락토스, 트레할로스, 라피노스 등을 포함한 약학적으로 허용가능한 당류, 예컨대 단당류, 이당류, 올리고당류 등을 추가로 포함할 수 있다.
구체예에서, 조성물은 호흡기능 저하, 위장통, 중독, 경면, 내성, 오심, 변비 등을 비롯한 전형적인 오피오이드 부작용 없이 또는 상기 부작용이 감소시키면서 통증을 치료하는 데 효과적이다.
구체예에서, 상기 방법은 급성 또는 만성 통증의 치료가 필요한 환자에게 펩티드 또는 이의 유도체에 결합된 하나 이상의 수용체를 제공한다. 상기 방법은 하나 이상의 수용체 작용제 펩티드를 선택하는 단계; 하나 이상의 수용체 작용제 펩티드를 포함한 조성물을 포함하는 약물 전달 시스템을 환자에게 제공하는 단계; 및 건조 분말의 치료적 유효량의 하나 이상의 수용체 작용제 펩티드를 투여하는 단계를 포함한다. 일 구체예에서, 수용체는, 예를 들면 오피오이드 수용체, 또는 알파-MSH 수용체 등일 수 있다.
일 구체예에서, 상기 방법은 급성 또는 만성 통증의 치료가 필요한 급성 또는 만성 통증이 있는 환자에게, 본 발명의 진통제 조성물, 예컨대 디케토피페라진 및 펩티드를 포함하는 것 등을 투여하는 단계를 포함한다.
일 구체예에서, 활성제의 신속한 투여를 위한 약물 전달 시스템을 심각한 통증의 치료가 필요한 심각한 통증이 있는 환자에게 제공하는 단계 및 활성제를 피험자의 순환에 투여하는 단계를 포함하는 방법이 제공된다. 특정 구체예에서, 약물 전달 시스템은 흡입에 의한 약물 전달을 위해 고안되고 격납 구성 및 투약 구성으로 건조 분말을 보관하는 챔버를 갖는 용기를 갖도록 구성된 건조 분말 흡입기를 포함하는 흡입 장치를 포함하고, 여기서 건조 분말은 펩티드 또는 이의 유도체의 즉각적인 전달을 위한 하나 또는 하나 이상의 통각억제성(antinociceptive) 펩티드 및/또는 이의 유도체를 포함하는 약학 조제물을 포함한다. 일 구체예에서, 약물 전달 시스템은 폐 흡입용으로 구성되며 여기서 건조 분말은 치료적으로 효과적인 방식으로 폐 순환에 전달하기 위해 펩티드 및 담체 분자를 포함하는 마이크로입자를 포함한다. 이러한 구체예 및 다른 구체예에서, 약물 전달 시스템은 통각억제성 펩티드를 포함하는 건조 분말 조제물 및 카트리지를 포함한, 용기를 포함하는 건조 분말 흡입기를 포함한다.
폐 전달을 포함할 수 있는 약물 전달 시스템에 의해 통증을 치료하는 방법 및 조성물이 본원에 개시된다. 예시적 구체예에서, 시스템은 단일 사용 또는 다중 사용을 위한 건조 분말 흡입기, 및 용기, 예컨대 건조 분말 흡입기용 카트리지 등을 포함할 수 있다.
특정 구체예에서, 진통제 조성물은 화학식 비스[3,6-(N-푸마릴-4-아미노부틸)]-2,5-디케토피페라진, 또는 비스[3,6-(N-푸마릴-4-아미노부틸)]-2,5-디케토피페라진 이나트륨 염을 갖는 디케토피페라진을 포함한다.
특정 구체예에서, 치료가 필요한 피험자에게 이나트륨 염, 이칼륨 염 및 염이 적절한 용해도를 갖는 양이온에 의해 생성된 임의의 염을 포함한, 비스[3,6-(N-푸마릴-4-아미노부틸)]-2,5-디케토피페라진, 또는 비스[3,6-(N-푸마릴-4-아미노부틸)]-2,5-디케토피페라진 염의 마이크로입자, 및 (D)Phe-(D)Phe-(D)Ile-(D)Arg-NH2(서열 번호 1), (D)Phe-(D)Phe-(D)Nle-(D)Arg-NH2(서열 번호 2), Trp-(D)Pro-Ser-Phe-NH2(서열 번호 3), 및 Trp-(D)Ser-Ser-Phe-NH2(서열 번호 4)로 이루어진 군에서 선택된 펩티드를 포함한 건조 분말을 포함하는 진통제 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 통증의 치료 방법이 제공된다.
일 구체예에서, 상기 디케토피페라진은 2,5-디케토-3,6-디(4-X-아미노부틸)피페라진(이때, X는 숙시닐, 글루타릴, 말레일, 말로닐, 옥살릴 또는 푸마릴임); 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이고, 조성물은 비제한적 예로서 폴리소르베이트, 아미노산, 예컨대 글리신, 류신, 이소류신, 메티오닌; 다당류, 예컨대 덱스트란; 폴리락티드, 폴리글리콜리드, 이의 폴리락티드 및 글리콜리드의 공중합체 등을 포함하는, 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 추가로 포함하는 흡입성 건조 분말 조제물일 수 있다.
또다른 예시적 구체예에서, 통증의 치료 방법으로서, 환자에게 투여하고자 하는 마이크로입자의 총 분말의 0.25 중량%, 0.5 중량%, 1 중량%, 2 중량%, 5 중량%, 10 중량%, 25 중량% 또는 50 중량% 초과의 양으로 진통제 펩티드를 포함하는 조성물을 환자에게 제공하는 단계; 치료가 필요한 환자에게 건조 분말 흡입기를 사용하여 펩티드를 폐 흡입으로 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 방법이 제공된다. 일 구체예에서, 투여는 단일 사용 및 자가 투여를 위한 흡입기에 의해 경구 흡입으로 이루어지고, 상기 흡입기는 건조 분말을 함유한 용기를 포함한다. 단일 사용의, 일회용 흡입기는 격납 상태의 건조 분말 조성물을 함유하도록 제조되고 상기 건조 분말은 사용 전에 주위 조건에 노출된다.
또다른 구체예에서, 통증의 치료 방법은 치료가 필요한 환자에게 μ 오피오이드 수용체 작용제, δ 오피오이드 수용체 작용제, 또는 κ 오피오이드 수용체 작용제를 포함하는 건조 분말 조성물을 투여하는 단계를 포함하고, 이때 건조 분말 조성물은 카트리지를 포함하는 숨을 이용한(breath powered), 건조 분말 흡입기를 사용하여 건조 분말 조성물의 폐 흡입에 의해 투여된다. 예를 들면, 흡입기는 전달하고자 하는 용량을 함유한 1회 용량 카트리지에 적합한 다중 사용 흡입기이고 이때 카트리지는 새로운 투약을 위한 공간을 만들기 위해 사용 후 폐기된다. 흡입기는 또한 단일 사용 및 일회용을 위해 구성될 수 있고 단일 용량으로 건조 분말 조성물을 함유하도록 제조된다. 일 구체예에서, 건조 분말은 이나트륨 염, 이칼륨 염 등을 포함한 비스[3,6-(N-푸마릴-4-아미노부틸)]-2,5-디케토피페라진 또는 비스[3,6-(N-푸마릴-4-아미노부틸)]-2,5-디케토피페라진 염을 포함한다.
본원에 기술된 일 구체예에서, 약물 전달 시스템은 비침습성이고 다른 약물 전달 방법, 예컨대 단백질 및 펩티드과 같은 약물 생성물의 경구, 피하 및 정맥 투여보다 추가의 장점을 가지며, 생성물은 목표 부위에 도달하기 전 위장관뿐만 아니라 국소 말초 및 관 조직에서 효소적 탈활성 또는 분해에 민감하다.
흡입 시스템은 숨을 이용한, 조밀하고, 재사용가능한 또는 일회용 시스템일 수 있고, 다양한 형태 및 크기를 갖고, 효과적이고 신속한 건조 분말 약제의 전달을 위한 기류 도관 경로의 시스템을 포함할 수 있는 건조 분말 흡입기를 포함한다. 일 구체예에서, 흡입기는 미국 공개 번호 U.S. 20090308390; U.S. 20090308391, U.S. 2009030392, U.S. 201000197565(이의 개시 내용은 교시된 관련 청구 대상이 본원에 참고 인용됨)에 개시된 카트리지를 포함하거나 불포함하고 사용될 수 있는 1회 용량, 재사용가능한 또는 일회용 흡입기일 수 있다. 카트리지 없이 사용하는 경우는 흡입기에 대해 일체형인 용기 또는 카트리지-유사 구조가 제공되는 시스템으로서, 상기 흡입기는 단일 용도이며 일회용인 시스템을 나타낸다. 대안적으로, 일부 구체예에서, 상기 시스템은 예를 들어 자가 투여를 위해 사용자에 의해 사용하기 위한 흡입기에 설치되며 별도로 제공되는 카트리지를 포함한다. 이러한 구체예에서, 상기 흡입기는 재사용가능한 흡입기일 수 있고 매 사용시 새로운 카트리지가 흡입기에 설치된다. 또다른 구체예에서, 흡입기는 흡입기의 부품으로서 내장되거나 또는 구조적으로 구성된 흡입기 또는 카트리지 유사 구조에 설치된 단일 1회 용량 카트리지와 사용될 수 있는 일회용 또는 재사용가능한 다회 용량 흡입기일 수 있고; 이때 투약은 필요시마다 조정될 수 있다.
구체예
1. 디케토피페라진 및 20개 미만의 아미노산을 포함하는 펩티드의 마이크로입자를 포함하는 흡입성 진통제 조성물로서, 상기 조성물은 통증을 경감시키는 것에 효과적인 것인 진통제 조성물.
2. 제1 구체예의 진통제 조성물로서, 펩티드는 아르기닌, 페닐알라닌, 류신, 이소류신, 노르류신, 티로신, 세린, 프롤린, 및 트립토판에서 독립적으로 선택된 3개 이상의 아미노산을 포함하는 것인 진통제 조성물.
3. 제1 또는 제2 구체예의 진통제 조성물로서, 펩티드는 오피오이드 수용체 작용제인 진통제 조성물.
4. 제1 내지 제3 구체예 중 어느 하나의 구체예의 진통제 조성물로서, 펩티드는 3∼8개의 아미노산 길이의 아미노산 서열을 포함하는 것인 진통제 조성물.
5. 제1 내지 제4 구체예 중 어느 하나의 구체예의 진통제 조성물로서, 펩티드는 4개의 아미노산을 포함하고 조성물은 폐 투여용인 진통제 조성물.
6. 제1 내지 제5 구체예 중 어느 하나의 구체예의 진통제 조성물로서, 펩티드는 (D)Phe-(D)Phe-(D)Ile-(D)Arg-NH2(서열 번호 1), (D)Phe-(D)Phe-(D)Nle-(D)Arg-NH2(서열 번호 2), Trp-(D)Pro-Ser-Phe-NH2(서열 번호 3), Trp-(D)Ser-Ser-Phe-NH2(서열 번호 4); Dmt-D-Arg-Phe-Lys-NH2(서열 번호 5), Ac-His-(D)Phe-Arg-(D)Trp-Gly-NH2(서열 번호 6), 또는 Ac-Nle-Gln-His-(D)Phe-Arg-(D)Trp-Gly-NH2(서열 번호 7)를 포함하는 것인 진통제 조성물.
7. 제1 내지 제6 구체예 중 어느 하나의 구체예의 진통제 조성물로서, 펩티드는 중추 또는 말초 신경계 내 세포의 μ 오피오이드 수용체, δ 오피오이드 수용체, 또는 κ 오피오이드 수용체, 또는 이의 수용체 조합에 결합되는 것인 진통제 조성물.
8. 제1 내지 제7 구체예 중 어느 하나의 구체예의 진통제 조성물로서, 펩티드는 κ 오피오이드 수용체 작용제인 진통제 조성물.
9. 제1 내지 제8 구체예 중 어느 하나의 구체예의 진통제 조성물로서, 조성물은 건조 분말이고, 펩티드는 조성물의 0.25 중량% 이상인 진통제 조성물.
10. 제1 내지 제9 구체예 중 어느 하나의 구체예의 진통제 조성물로서, 조성물은 흡입용 건조 분말이고 용적 평균 기하학적 직경이 6 ㎛ 미만의 직경인 마이크로입자를 포함하는 것인 진통제 조성물.
11. 제1 내지 제10 구체예 중 어느 하나의 구체예의 진통제 조성물로서, 디케토피페라진은 N-치환된-3,6-아미노알킬-2,5-디케토피페라진인 진통제 조성물.
12. 제1 내지 제11 구체예 중 어느 하나의 구체예의 진통제 조성물로서, 디케토피페라진은 2,5-디케토-3,6-디(4-X-아미노부틸)피페라진이고, 여기서 X는 푸마릴, 숙시닐, 글루타릴, 말레일, 말로닐, 옥살릴, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인 진통제 조성물.
13. 제1 내지 제12 구체예 중 어느 하나의 구체예의 진통제 조성물로서, 디케토피페라진은 비스[3,6-(N-푸마릴-4-아미노부틸)]-2,5-디케토피페라진, 또는 비스[3,6-(N-푸마릴-4-아미노부틸)]-2,5-디케토피페라진 이나트륨 염인 진통제 조성물.
14. 제1 내지 제13 구체예 중 어느 하나의 구체예의 진통제 조성물로서, 펩티드는 통증-관련된 수용체에 결합되는 것인 진통제 조성물.
14B. 제1 내지 제14 구체예 중 어느 하나의 구체예의 진통제 조성물을 포함하는 폐 흡입용 건조 분말.
15. 격납 구성 및 투약 구성으로 상기 진통제 조성물을 보관하는 용기를 갖도록 구성된 건조 분말 흡입기를 포함하는 건조 분말 약물 전달 시스템을 사용하여, 치료적 유효량의 제1 내지 제14B 구체예 중 어느 하나의 구체예의 진통제 조성물을 치료가 필요한 피험자에게 투여하는 단계를 포함하는, 통증의 치료 방법.
16. 제15 구체예의 방법으로서, 진통제 조성물은 아편제 수용체에 결합된 펩티드를 포함하는 건조 분말인 방법.
17. 제16 구체예의 건조 분말으로서, 디케토피페라진은 비스[3,6-(N-푸마릴-4-아미노부틸)]-2,5-디케토피페라진, 또는 비스[3,6-(N-푸마릴-4-아미노부틸)]-2,5-디케토피페라진 이나트륨 염인 건조 분말.
실시예
하기 실시예는 본원에 개시된 특정 구체예를 입증하기 위해 포함된다. 당업자라면 실시예에 개시된 기법이 본 발명의 실시에 잘 작용하는 대표적 기법을 설명하는 것임을 알 것이다. 하지만, 당업자라면, 본 개시 내용을 고려하였을 때, 수많은 변화가 개시된 특정 구체예에 이루어질 수 있고 여전히 본 발명의 취지 및 범위로부터 벗어나는 일 없이 유사한 결과를 얻는다는 것을 알 것이다.
실시예 1
흡입 분말의 제조 - 흡입용 건조 분말 조제물을, 이러한 신규한 테트라펩티드 진통제 중 몇몇으로부터 제조하였다. 비스[3,6-(N-푸마릴-4-아미노부틸)]-2,5-디케토피페라진(FDKP) 또는 비스[3,6-(N-푸마릴-4-아미노부틸)]-2,5-디케토피페라진 이나트륨 염(Na2FDKP) 및 진통제 펩티드를 함유하는 분말을, 상이한 양의 각 펩티드를 함유하도록 제조하고, 예컨대 현탁액을 동결건조함으로써 또는 용액을 분무 건조함으로써 250 mg∼600 mg 규모에서 10% (w/w), 15% (w/w), 25% (w/w) 및 50% (w/w)로 제조하였다.
아미노산 서열 Trp-(D)ser-Ser-Phe-NH2(서열 번호 4)를 갖는 15% (w/w)의 테트라펩티드를 함유하는 흡입 분말을 제조하기 위해, 예를 들어 펩티드의 10% (w/w) 스톡 용액(37.49 mg의 펩티드를 337.35 mg의 2% (w/w) 아세트산 중에 용해시킴)을 만들고 FDKP 마이크로입자의 현탁액에 천천히 혼합시켰다. 1:4 비율의 수산화암모늄 대 탈이온수의 소량의 분액을 첨가함으로써 현탁액의 pH를 4.5로 조절하였다. 현탁액의 초기 pH 값에서, 적정 동안 여러 가지 pH 값에서 그리고 pH 4.5에서 흡착 연구를 위해 현탁액 혼합물의 샘플을 취하였다. 현탁액으로부터의 상청액을 필터 튜브로 옮기고 원심분리하였다. 고압 액체 크로마토그래피(HPLC) 분석에 의한 어세이를 위해 990 ㎕의 100 mM 중탄산나트륨 완충제, pH 9.5를 함유하는 바이알에 현탁액(10 ㎕) 및 여과된 상청액 샘플을 옮겼다. 액체 질소를 함유한 소형 결정화 디쉬에서 남아있는 현탁액을 펠렛화하고 200 mTorr에서 동결 건조 하였다. 저장 온도는 0.2℃/분으로 -45℃에서 25℃로 이동된 후 건조 단계 동안 48시간 이상 25℃에서 유지되었다.
분무 건조를 위해, Na2FDKP, L-류신, 및 펩티드 (D)Phe-(D)Phe-(D)Nle-(D)Arg-NH2(서열 번호 2)를 탈이온수에 혼합하면서 첨가함으로써 공급물 용액을 제조하였다. 제조된 최종 분말의 목표 펩티드 함량은 분말에서 25% 및 50%이었다. 25%함량의 목표를 위해, 예를 들면 170 mg의 펩티드를 사용하였고 408.8 mg의 Na2FDKP, 101.9 mg의 L-류신 및 탈이온수 23.43 g을 사용하였다. 분말 조제물 내 50% 펩티드 함량을 위해, 310.5 mg의 펩티드, 216.5 mg의 Na2FDKP, 93.4 mg의 L-류신 및 23.40 g의 탈이온수를 사용하였다. 공급물 용액의 pH는 각각 6.95(25% 하중) 및 5.66(50% 하중)이었다. 공급물 용액을 혼합시키고 pH를 조정하였다. 하기 조건을 사용하여 용액을 분무 건조하였다: 유입 온도 165℃, 유출 온도 75℃, 흡인기 설정 90%, 질소 가스를 이용한 원자화 유동 57 mm 로터미터, 수집 포인트 설정 고효율 사이클론, 노즐 냉동장치 설정 10℃ 및 진공압 -40 mBar. 현탁액을 분무 건조하고 HPLC 방법을 사용하는 분석을 위해 분말 샘플을 사용하였다.
특징 - 2487 이중 파장 검출기가 장착된 Waters Alliance 2695 HPLC 또는 다이오드 어레이/다중 파장 검출기 및 6210 전파 시간 LC/MS 또는 6130 4극자 LC/MS가 장착된 Agilent 1200 Series HPLC를 이용하는 HPLC 방법을 사용하여 펩티드 함량을 어세이하였다. 이동상 A로서 1000 대 1 비율의 물 및 트리플루오로아세트산(TFA) 및 이동상 B로서 메탄올:테트라히드로푸란(THF):TFA(900:100:1)를 사용하여 30℃에서 45분 동안 그리고 210 nm의 파장에서 Phenomenex Luna 페닐-헥실 컬럼(3.0 x 150 mm, 3 ㎛)을 사용하여 샘플(8℃에서 각각 5 ㎕ 주입)을 분석하였다. 유속 0.3 mL/분에서 샘플을 분석하였다. 펩티드 농도가 1.0 mg/mL 및 9 mg/mL FDKP인 표준 샘플을 사용하여 샘플 함량을 측정하였다.
미국 특허 출원 연속 번호 12/484,125(US 2009/00308390); 12/484,129(US 2009/0308391) 및 12/484,137(US 2009/0308392)(관련 청구 대상이 교시된 내용은 본원에 참고 인용됨)의 도 15c 내지 15k에 기술된 바와 같이, 건조 분말 흡입기에 의한 Andersen 캐스캐이드 충격(ACI)으로 분말의 공기역학적 성능을 측정하였다. 미국 특허 출원 연속 번호 12/727,179(U.S. 2010/0238457)(관련 청구 대상이 교시된 내용은 본원에 참고 인용됨)에 기술된 바와 같이, Sympatec RODOS M 분말 분산기를 사용한 레이저 회절 방법으로 입도 분포를 측정하였다. 또한, 열무게 분석(TGA)에 의해 수분 함량을 측정하고 전계 방출 주사 전자 현미경(SEM)에 의해 입자 형태를 조사하였다.
흡착 연구 - 동결 건조 방법에 의해 제조된 5가지 상이한 펩티드의 상이한 뱃치 제조로부터의 샘플을 분석하였다. 상청액 샘플을 1.5 mL, 0.22 ㎛ 필터 튜브에 옮기고 원심 분리하였다. 현탁액 및 여과된 상청액 샘플(각 500 ㎕)을 50 mL 부피 플라스크에 옮기고 100 mM 중탄산나트륨 완충제, pH 9.5로 부피를 맞추었다. 이 용액을 분석에 적당한 바이알로 옮기고 HPLC로 분석하였다. 동결 건조된 분말로부터의 결과를 하기 표 1에 제시하였다. 샘플 1, 2, 3, 4, 및 5는 5가지 상이하고 독특한 펩티드를 사용하여 제조된 흡입 분말의 5가지 상이한 뱃치로부터 취한 샘플을 나타낸다.
Figure pct00002
표 1의 데이타는 의도된 목표 펩티드 함량(15%)이 제조된 흡입 분말의 각 뱃치에서 얻어진 결과와 연관성이 있다는 것을 나타낸다. 또한 이 데이타는 카트리지에 충전된 45% 이상의 분말이 호흡가능 범위(RF/충전 > 45%)에서 전달되고, 이때 96% 초과의 카트리지 분말 함량이 테스트된 흡입기로부터 방출되기 때문에 각 흡입 분말의 탁월한 공기역학적 성능을 나타낸다. 또한 데이타는 FDKP 상 펩티드의 흡착이 펩티드에 따라 pH 4.5에서 샘플 번호 1의 경우 4.2% 내지 샘플 번호 3의 경우 19%로 다양하다는 것을 나타낸다.
HPLC 분석의 크로마토그램은 표준과 비교하였을 때 2개의 피크를 나타내는데, 즉 제조된 각 분말의 분석 하에 제1 피크는 FDKP에 상응하고 제2 피크는 펩티드에 상응한다. 각 FDKP-펩티드 쌍의 USP 해상도 값은 탁월한 해상도를 나타내는 11.83∼33.50의 범위이다. 계산된 테일링(tailing) 인자는 1 mg/mL에서 펩티드 Trp-(D)Ser-Ser-Phe-NH2(서열 번호 4), Ac-His-(D)Phe-Arg-(D)trp-Gly-NH2(서열 번호 6), 및 (D)Phe-(D)Phe-(D)Ile-(D)Arg-NH2(서열 번호 1)에 대해 비대칭 피크 형태를 나타내는 1.81∼2.32의 범위이다.
FDKP-펩티드 용액을 19일 동안 실온에서 유지하여 안정성을 평가하였다. 실험 동안 FDKP를 갖는 용액 내 모든 펩티드에서 관찰된 분해는 실질적으로 없었다.
Na2FDKP를 사용하여 제조된 분말의 펩티드 함량은 HPLC 방법을 사용하여 측정하였고, 분말의 ACI 공기역학적 성능의 데이타는 하기 표 2에 제공하였다.
Figure pct00003
표 2 데이타는 Na2FDKP로 제조된 25% 및 50% 펩티드 함량을 함유하는 2개의 분말의 ACS 데이타가 테스트된 흡입기의 총 분말 함량에서 호흡가능한 분획과 관련하여 유사하다는 것을 나타낸다. 즉, 테스트 흡입기/카트리지 시스템에서 87%의 분말 함량을 가진 약 42% RF/충전 수율의 하나의 분말 조제물은 25% 함량의 (D)Phe-(D)Phe-(D)Nle-(D)Arg-NH2(서열 번호 2)를 갖는 뱃치 분말을 사용하여 방출되었다. 50% 펩티드 함량을 갖는 분말의 경우, 분말은 테스트 동안 흡입기로부터 방출되는 88%의 분말 함량을 갖는 44% RF/충전을 생성하였다. 1차 입자의 중간 크기(3.0 bar 분산압)는 두 분말 모두 2.4 ㎛이었다. 낮은 분산압(0.5 bar)에서 함량이 50% 펩티드인 분말은 펩티드 함량이 25%인 분말보다 약간 더 높은 정도의 응집을 가지게 되었고, 즉 높은 함량의 분말은, 5.8 ㎛ 미만에서 측정된 86%의 입자가 2.7 ㎛를 갖는 것과 비교하였을 때, 5.8 ㎛ 미만에서 측정된 79%의 입자가 3.3 ㎛ 중간 입도를 가졌고, SEM 이미지는 쪼글쪼글한(건포도 유사형) 입자를 나타내고, 일부는 입자의 내부 중공 코어 및 쉘을 나타내는 가시적 개구부를 나타내었다.
실시예 2
FDKP-펩티드 및 Na 2 FDKP-펩티드 조성물을 사용한 생체내 실험
통제된 마우스의 꼬리를 55℃ 물에 노출시키는 마우스 꼬리-회수("꼬리-회피", Aldrich 등, 2009) 어세이에서 통각억제성 효과를 테스트하였다. 마우스가 물로부터 꼬리를 회피할 때까지의 잠복 시간이 길수록, 펩티드의 통각억제성 효과는 더욱 효과적인 것이다. 테스트에는 시간 제한을 두었고 시간 제한에 도달하기 전 꼬리를 회피하지 않는 임의의 동물("꼬리 회피 테스트")은 이 시간 제한에 도달하는 피험자이고 이는 100% 효과가 입증되는 것으로서 기록하였다. 최대 시간보다 짧은 시간은 시간 제한의 백분율로서 기록하였다. 이러한 꼬리 회피 테스트(55℃ 온수 꼬리 회수 어세이로서도 공지됨)는 급성 통증의 치료에서 진통제의 효능을 평가하는 산업적 허용가능한 비임상적 모델이다. 플라시보 효과를 테스트하기 위해, 어떠한 펩티드도 포함하지 않은 FDKP(TECHNOSPHERE®) 분말(0.5 mg)을 연구에 사용하였다. 약물 투여 전 기선 꼬리 회수 잠복 시간에 대해 각 동물을 테스트하였다. 이어서 제시된 바와 같이 약물 투여 후 10분 간격으로 꼬리 회수에 대한 잠복 시간을 측정하였다. 최대 반응 시간 15초를 이용하여 조직 손상을 방지하였다. 데이타를 백분율 항진통작용으로서 기록하고, 하기 식으로 계산하였다: %항진통작용 = 100 곱하기 (테스트 잠복시간 - 기선 잠복시간) 나누기 (15 - 기선 잠복시간).
테트라펩티드, (D)Phe-(D)Phe-(D)Nle-(D)Arg-NH2(서열 번호 2, 화합물 2)를, 식염 용액 중 복강내(i.p.) 주사(3 mg/kg)에 의해, 그리고 다양한 용량, 0.25 mg, 0.125 mg, 0.013 mg, 1.25 ㎍ 및 0.13 ㎍의 FDKP를 함유한 건조 분말 조제물의 폐 흡입제에 의해 마우스에 투여하였다. 투여 후 일정 시간 동안 꼬리 회피 테스트를 수행하였다. 연구의 결과를 항진통작용 효과 대 시간(용량 반응)으로서 도 1에 도시하였다. 데이타는 모든 용량의 테트라펩티드가 완벽에 가까운 항진통작용을 신속하게 제공한다는 것을 나타낸다. 복강내 주사의 효과는 시간에 따라 거의 선형적으로 감쇠하였다. 흡입의 경우에는, 0.125 mg 용량에서 대략 30분 그리고 0.25 mg 용량에서 50∼55분의 안정기를 갖는 것으로 더 높은 용량에서 효과가 만족스러웠다. 결과는 명확한 용량 반응이 사용된 펩티드를 입증한다는 것을 나타낸다. 플라시보 분말은 진통에 대해 무시할 정도의 효과를 생성하였다.
실시예 3
상기 실시예 2에 기술된 바와 유사하게 실험을 수행하였다. 이 연구에서, 식염 용액 중 1 mg/kg의 복강내 주사를 이용하여 마우스에게 상이한 테트라펩티드, (D)Phe-(D)Phe-(D)Ile-(D)Arg-NH2(서열 번호 1, 화합물 1)를 투여하였다. 흡입제 연구를 위해, 다양한 펩티드 함량(25%, 2.5%, 0.25%, 및 0.025%)을 갖는 Na2FDKP를 포함하는 흡입제 분말을 0.5 mg의 분말 용량으로 마우스에 투여하였다. 2.5%, 0.25%, 및 0.025% 결과의 경우, 상기 실시예 1에 기술된 바와 같이 제조된 25% 펩티드 함량을 함유하는 분말을, 블랭크 FDKP 분말로 희석시켜 더 낮은 펩티드 함량 샘플을 얻었다. 이 결과를 도 2에 도시하였다. 데이타는 흡입된 테트라펩티드(화합물 1) 분말이 가장 높은 용량에서 만족된 신속한 통각억제성 효과를 제공하여 안정기가 대략 40분 지속되는 것을 제시하였다. 더 낮은 용량에서, 효과는 만족스럽지는 않았지만 용량 반응은 제시하였다. 주입된 펩티드 (D)Phe-(D)Phe-(D)Ile-(D)Arg-NH2(서열 번호 1)는 가장 긴 효과 시간을 가졌지만, 흡입된 용량과 동일하게 신속한 개시를 갖지는 못하였다.
실시예 4
상기 실시예 2 및 3에 기술된 바와 유사하게 실험을 수행하였다. 이 연구에서, 테트라펩티드 (D)Phe-(D)Phe-(D)Ile-(D)Arg(서열 번호 1, 화합물 1)를 함유하는 건조 분말 조제물을 마우스에게 투여하였다. 마우스의 서브세트에게 체중의 1 kg 당 모르핀 10 mg(AUG 6795)의 복강내 용량을 투여하였다. 추가적으로, 한 그룹의 마우스에게는 식염 용액을 복강내 주사하고; 한 그룹에게는 대조군으로서 흡입제에 의해 0.25 mg의 블랭크 FDKP/TECHNOSPHERE® 분말을 제공하였다. 또다른 그룹의 마우스에게는 흡입제에 의해 0.125 mg의 모르핀을 제공하고; 마우스의 한 그룹에게는 0.125 mg의 펩티드 (D)Phe-(D)Phe-(D)Ile-(D)Arg-NH2(서열 번호 1)를 함유한 분말 조제물을 제공하고 마우스의 한 그룹에게는 흡입제에 의해 0.125 mg의 펩티드 (D)Phe-(D)Phe-(D)Nle-(D)Arg-NH2(서열 번호 2, 화합물 2)를 함유하는 분말 조제물을 제공하였다. 모르핀 및 펩티드 투여의 부작용, 구체적으로는 자발적 이동 및 호흡 속도의 변화와 관련된 활동에 대해 마우스를 모니터링하였다.
체중 1 kg 당 5 mg의 흡입제로 분말을 마우스에게 투여하였다. 55℃ 온수 꼬리 회수 어세이에서의 반응을 2시간 동안 조사하였다. 그 결과를 도 3에 도시하였다. 이 데이타는 흡입된 분말이 주사된 모르핀(사각형)보다 더 빠르게 진통을 억제한다는 것을 입증한다. 테트라펩티드 (D)Phe-(D)Phe-(D)Ile-(D)Arg-NH2(서열 번호 1, 화합물 1, 삼각형) 및 모르핀 설페이트의 통증 작용 시간은 유사하였다. 모르핀은 마우스에게 보행성 과다활동을 유도하고 호흡 속도를 저하시키는 것으로 알려져 있다. 흡입제에 의해 투여된 흡입성 모르핀 분말(삼각형) 및 테트라펩티드(화합물 1 및 2(사각형))를 포함하는 건조 분말 조제물의 비교 연구에서, 모르핀이 투여된 마우스에서 이러한 효과가 관찰되었다. 대조적으로, 테트라펩티드 분말을 수용한 마우스의 보행 및 호흡 속도(각각 도 4a, 도 4b)는 도면에 도시된 바와 같이 플라시보(FDKP 블랭크, 원) 분말을 수용한 동물과 유사하였다.
약물의 "보상" 또는 "혐오" 값을 평가하는 조건부 장소 선호도(CPP) 연구에서, 치료에 의해 장치 중 하나의 칸에 어울리도록 마우스를 컨디셔닝하였다. 장치 자체는 "균형을 이루도록" 하고, 이는 마우스가 한 챔버에 대해 또다른 챔버에 비해 초기 선호도를 나타내지 않는 것을 의미한다(도 5, 가장 좌측의 바). 보강제는 약물-쌍 칸에 대해 증가된 장소 선호도를 유도하는 반면, 혐오 제제는 감소된 장소 선호도를 유도하였다. 이 실험은 전술된 실시예에 기술된 바와 유사하게 수행되었다. 마우스에게 0.125 mg의 모르핀 또는 0.125 mg의 테트라펩티드 (D)Phe-(D)Phe-(D)Ile-(D)Arg-NH2(서열 번호 1, 화합물 1) 또는 (D)Phe-(D)Phe-(D)Nle-(D)Arg-NH2(서열 번호 2, 화합물 2)를 함유하는 분말 조제물을 흡입시켰다. 플라시보 효과를 테스트하기 위해, 추가의 마우스에게 어떠한 펩티드도 포함하지 않은 FDKP(TECHNOSPHERE®) 분말(0.5 mg)을 흡입시켰다. 이 실험의 결과를 도 5에 도시하였다. 데이타는 플라시보 분말 또는 테트라펩티드 (D)Phe-(D)Phe-(D)Ile-(D)Arg-NH2(서열 번호 1, 화합물 1) 또는 (D)Phe-(D)Phe-(D)Nle-(D)Arg-NH2(서열 번호 2, 화합물 2)를 함유하는 분말을 흡입한 마우스가 쌍을 이룬(paired) 칸에 대해 선호도를 나타내지 않는 것을 제시하였다. 대조적으로, 모르핀으로 치료된 마우스는 관련된 칸에 강한 선호도를 나타냄으로써, 약물에 의해 제공되는 예상된 보상 효과가 확인된다.
따라서, 펩티드를 포함한 흡입을 위한 건조 분말 조제물은 현재, 시판 중인 진통제보다 부작용이 더 적으면서 오피오이드-유사 통증 완화를 제공할 수 있다. 흡입 분말은 폐 흡입제에 의해 마우스에게 투여되었다. 급성 통증(55℃ 온수 꼬리 회수 어세이)의 비임상 모델에서, 펩티드를 포함한 건조 분말 조제물은 모르핀 주사와 비교하였을 때 통상의 오피오이드 부작용 없이 진통제 활성을 입증하였다. 모르핀으로 치료한 마우스와 달리, 펩티드를 포함한 건조 분말 조제물로 치료된 마우스에서는 놀랍게도 호흡 저하 또는 자연 보행 활성에 대한 변형을 나타내지 않았다. 또한, 장소 컨디셔닝 반응, FDKP/오피오이드 수용체 작용제 펩티드 건조 분말 조제물을 수용한 후 "보상"과 관련된 양상도 나타내지 않았다.
실시예 6
48세 여성 환자는 의사에게 두통을 보고하였다. 환자의 조사 후, 의사는 상기 실시예에 기술된 바와 같이 제조된 FDKP/SEQ (D)Phe-(D)Phe-(D)Nle-(D)Arg-NH2(서열 번호 2, 화합물 2) 조성물을 함유하는 진통제 조성물을 처방하였다. 진통제 조성물은 15% 펩티드였다. 체중 1 kg 당 5 mg 용량을 제공하도록 보정된 재사용가능한 흡입기로 진통제 조성물을 투여하였다. 환자는 자신의 두통이 제거되었음을 보고하였다.
실시예 7
화학요법을 받은 22세 남성 환자는 의사에게 복통을 보고하였다. 환자 조사 후, 의사는 상기 실시예에 기술된 바와 같이 제조된 FDKP/(D)Phe-(D)Phe-(D)Ile-(D)Arg-NH2(서열 번호 1, 화합물 1) 조성물을 함유한 진통제 조성물을 처방하였다. 진통제 조성물은 15% 펩티드였다. 체중 1 kg 당 5 mg 용량을 제공하도록 보정된 재사용가능한 흡입기로 진통제 조성물을 투여하였다. 환자는 자신의 복통이 제거되었음을 보고하였다.
실시예 8
63세 여성 환자는 의사에게 요통을 보고하였다. 환자 조사 후, 의사는 상기 실시예에 기술된 바와 같이 제조된 FDKP/Trp-(D)Pro-Ser-Phe-NH2(서열 번호 3, 화합물 3) 조성물을 함유하는 진통제 조성물을 처방하였다. 진통제 조성물은 15% 펩티드였다. 체중 1 kg 당 4 mg 용량을 제공하도록 보정된 재사용가능한 흡입기로 진통제 조성물을 투여하였다. 환자는 자신의 요통이 제거되었음을 보고하였다.
실시예 9
28세 남성 환자는 의사에게 치통을 보고하였다. 환자 조사 후, 의사는 상기 실시예에 기술된 바와 같이 제조된 Na2FDKP/Ac-His-(D)Phe-Arg-(D)Trp-Gly-NH2(서열 번호 6, 화합물 6) 조성물을 함유하는 진통제 조성물을 처방하였다. 진통제 조성물은 10% 펩티드였다. 체중 1 kg 당 7 mg 용량을 제공하도록 보정된 재사용가능한 흡입기로 진통제 조성물을 투여하였다. 환자는 자신의 치통이 제거되었음을 보고하였다.
실시예 10
33세 여성 환자는 의사에게 다발성 경화증으로 인한 통증을 보고하였다. 환자 조사 후, 의사는 상기 실시예에 기술된 바와 같이 제조된 Na2FDKP/(D)Phe-(D)Phe-(D)Nle-(D)Arg-NH2(서열 번호 2, 화합물 2) 조성물을 함유하는 진통제 조성물을 처방하였다. 진통제 조성물은 20% 펩티드였다. 체중 1 kg 당 3 mg 용량을 제공하도록 보정된 재사용가능한 흡입기로 진통제 조성물을 투여하였다. 환자는 자신의 다발성 경화증 통증이 제거되었음을 보고하였다.
실시예 11
58세 남성 환자는 의사에게 근육통을 보고하였다. 환자 조사 후, 의사는 상기 실시예에 기술된 바와 같이 제조된 FDKP/Ac-His-(D)Phe-Arg-(D)Trp-Gly-NH2(서열 번호 6, 화합물 6) 조성물을 함유하는 진통제 조성물을 처방하였다. 진통제 조성물은 15% 펩티드였다. 체중 1 kg 당 5 mg 용량을 제공하도록 보정된 재사용가능한 흡입기로 진통제 조성물을 투여하였다. 환자는 자신의 근육통이 제거되었음을 보고하였다.
실시예 12
8세 남성 환자는 의사에게 부러진 팔로부터의 통증을 보고하였다. 환자 조사 후, 의사는 상기 실시예에 기술된 바와 같이 제조된 Na2FDKP/Trp-(D)Ser-Ser-Phe-NH2(서열 번호 4, 화합물 4) 조성물을 함유하는 진통제 조성물을 처방하였다. 진통제 조성물은 25% 펩티드였다. 체중 1 kg 당 2 mg 용량을 제공하도록 보정된 재사용가능한 흡입기로 진통제 조성물을 투여하였다. 환자는 자신의 통증이 제거되었음을 보고하였다.
실시예 13
55세 여성 환자는 치과 의사에게 낮은 통증 임계치(pain threshold)를 보고하였다. 환자 조사 후 그리고 치과 절차 전, 치과 의사는 상기 실시예에 기술된 바와 같이 제조된 FDKP/Ac-Nle-Gln-His-(D)Phe-Arg-(D)Trp-Gly-NH2(서열 번호 7, 화합물 7) 조성물을 함유하는 진통제 조성물을 투여하였다. 진통제 조성물은 10% 펩티드였다. 체중 1 kg 당 5 mg 용량을 제공하도록 고안된 단일 사용 흡입기로 진통제 조성물을 투여하였다. 환자는 치과 절차 중 통증이 없었음을 보고하였다.
본 발명이 특정 구체예에 대해 특정하게 제시되고 기준으로 기술되지만, 당업자라면 상기 개시된 특징과 기능 그리고 다른 특징과 기능의 변화예, 또는 이의 대안예가 수많은 다른 상이한 시스템 또는 응용예와 바람직하게 조합될 수 있다는 것을 알 것이다. 또한, 하기 특허청구범위에 의해 포함되는 각종 우연한 또는 예상 밖의 대안예, 변형예, 변화예 또는 개선예가 당업자에 의해 후속으로 이루어질 수 있다.
달리 기재되어 있지 않은 한, 명세서 및 청구항에 사용된 성분의 양, 분자량과 같은 특성, 반응 조건 등을 나타내는 모든 수치는 용어 "약"에 의해 모든 경우에 변경되는 것으로 이해되어야 한다. 따라서, 반대로 언급되어 있지 않은 한, 하기 명세서 및 첨부된 특허청구범위에 기재된 수치적 매개변수는 본 발명에 의해 얻고자 하는 목적하는 특성에 따라 다양할 수 있는 대략적인 값이다. 여하튼, 특허청구범위에 대한 등가물의 원칙 적용을 제한하고자 하는 시도로서가 아니라, 각각의 수치적 매개변수는 적어도 보고된 유효 숫자의 견지에서, 통상의 어림값 기술을 적용하여 해석되어야 한다. 본 발명의 광범위한 범위에 제시된 수치적 범위 및 매개변수가 근사치임에도 불구하고 특정 구체예에 제시된 수치값은 가능한 한 정확하게 기록된다. 하지만, 임의의 수치값은 그의 각각의 테스트 측정치에서 발견되는 표준 편차에서 필연적으로 생기는 특정한 오차를 내재적으로 포함한다.
본 발명을 기술하는 문맥상 (특히 하기 특허청구범위의 문맥상) 사용된 단수 및 유사한 지시 대상은, 본원에 달리 언급된 바 없거나 상황상 명백한 모순이 없는 한, 단수와 복수를 모두 포괄하는 것으로 해석된다. 본원에 개시된 값의 범위의 기재는 단순히, 각각의 별도의 값이 그 범위에 속한다는 것으로 개별적으로 언급하는 약식으로서 이용한 것이다. 달리 언급된 바 없다면, 각각의 개별적 값들은 본원에 각각 기재된 바와 같이 명세서에 포함된다. 본원에 기술된 모든 방법들은, 본원에 달리 언급된 바 없거나, 또는 상황이 명백하게 모순되지 않는 한, 임의의 적당한 순서로 실시할 수 있다. 본원에 제공된 임의의 모든 예, 또는 예시적인 언어(예, "와 같은")의 사용은 단지 본 발명을 더욱 분명하게 하기 위한 것이며, 청구된 발명의 범위를 제한하려는 것은 아니다. 명세서의 어떤 언어도 본 발명의 실시에 필수적인 임의의 비청구 요소들을 지시하는 것으로 이해되서는 안된다.
본원에 개시된 본 발명의 대안적인 요소들 또는 구체예들의 분류는 제한적인 것으로 이해되서는 안된다. 각 그룹의 구성원은 본원에서 발견되는 다른 요소 또는 그룹의 다른 구성원과 함께, 또는 개별적으로 언급되고 청구될 수 있다. 그룹의 하나 이상의 구성원이 편리성 및/또는 특허성의 이유로 그룹에 포함되거나 또는 그룹으로부터 제거될 수 있다. 임의로 포함 또는 제거하는 경우, 명세서는 변형된 대로의 그룹을 포함하는 것으로 간주되며, 따라서 특허청구범위에 사용된 모든 마쿠쉬 그룹의 기재를 충족한다.
본 발명을 수행하기 위해 본 발명자들에게 알려진 최선의 방식을 포함하는 본 발명의 일부 구체예가 본원에 기술되어 있다. 물론, 당업자는 전술한 개시내용으로부터 개시된 구체예를 명백하게 변화시킬 수 있을 것이다. 본 발명자들은 당업자가 그러한 변화예를 적절히 이용할 수 있을 것으로 예상하며, 본 발명자들은 본원에 구체적으로 기술한 것 외에도 본 발명을 실시하게 하기 위한 것이다. 따라서, 본 발명은 적용가능한 법에서 허용되는 바와 같은 첨부된 특허청구범위에 기재된 청구 대상의 모든 변형예 및 등가예를 포함한다. 또한, 이의 모든 가능한 변화예 중 상기 기술한 실시예들의 임의의 조합은, 본원에 달리 언급되거나 또는 상황상 명백하게 모순되지 않는다면 본 발명에 의해 포함된다.
또한, 본 명세서 전체에 걸쳐 특허 및 인쇄된 간행물을 다수 참조하였다. 상기 인용된 참고 문헌 및 인쇄 간행물 각각은 본원에 그 전문이 개별적으로 참고 인용된다.
마지막으로, 본원에 개시된 본 발명의 구체예들은 본 발명의 원리를 예시하는 것으로 이해하여야 한다. 사용할 수 있는 다른 변형예는 본 발명의 범위에 속한다. 따라서, 예를 들면, 하지만 비제한적으로, 본원의 교시 내용에 따라서 본 발명의 대안적인 구성을 이용할 수 있다. 따라서, 본 발명은 정확히 제시 및 기술된 것에 한정되지 않는다.
SEQUENCE LISTING <110> MannKind Corporation Torrey Pines Institute for Molecular Studies <120> Methods and Compositions for Treating Pain <130> 1951300-00137 <150> US 61/550,860 <151> 2011-10-24 <160> 7 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 4 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> anti-pain peptide <220> <221> VARIANT <222> (1)..(2) <223> Xaa is D-phenylalanine <220> <221> VARIANT <222> (3)..(3) <223> Xaa is D-isoleucine <220> <221> VARIANT <222> (4)..(4) <223> Xaa is D-arginine <400> 1 Xaa Xaa Xaa Xaa 1 <210> 2 <211> 4 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> anti-pain peptide <220> <221> VARIANT <222> (1)..(2) <223> Xaa is D-phenylalanine <220> <221> VARIANT <222> (3)..(3) <223> Xaa is D-norleucine <220> <221> VARIANT <222> (4)..(4) <223> Xaa is D-arginine <400> 2 Xaa Xaa Xaa Xaa 1 <210> 3 <211> 4 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> anti-pain peptide <220> <221> VARIANT <222> (2)..(2) <223> Xaa us D-proline <400> 3 Trp Xaa Ser Phe 1 <210> 4 <211> 4 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> anti-pain peptide <220> <221> VARIANT <222> (2)..(2) <223> Xaa is D-serine <400> 4 Trp Xaa Ser Phe 1 <210> 5 <211> 4 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Dmt-DALDA <220> <221> VARIANT <222> (1)..(1) <223> Xaa is dimethytyrosine <220> <221> VARIANT <222> (1)..(1) <223> Xaa is dimethyltyrosine <220> <221> VARIANT <222> (2)..(2) <223> Xaa is D-arginine <400> 5 Xaa Xaa Phe Lys 1 <210> 6 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> anti-pain peptide TPI-446 <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> ACETYLATION <220> <221> VARIANT <222> (2)..(2) <223> Xaa is D-phenylalanine <220> <221> VARIANT <222> (4)..(4) <223> Xaa is D-tryptophan <400> 6 His Xaa Arg Xaa Gly 1 5 <210> 7 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> anti-pain peptide TPI-228 <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> ACETYLATION, Nle <220> <221> VARIANT <222> (4)..(4) <223> Xaa is D-phenylalanine <220> <221> VARIANT <222> (6)..(6) <223> Xaa is D-tryptophan <400> 7 Xaa Gln His Xaa Arg Xaa Gly 1 5

Claims (18)

  1. 디케토피페라진 및 20개 미만의 아미노산을 포함하는 펩티드의 마이크로입자를 포함하는 흡입성 진통제 조성물로서, 상기 조성물은 통증을 경감시키는 것에 효과적인 것인 진통제 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 펩티드는 아르기닌, 페닐알라닌, 류신, 이소류신, 노르류신, 티로신, 세린, 프롤린, 및 트립토판에서 독립적으로 선택된 3개 이상의 아미노산을 포함하는 것인 진통제 조성물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 펩티드는 오피오이드 수용체 작용제인 진통제 조성물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 하나의 항에 있어서, 펩티드는 3∼8개의 아미노산 길이의 아미노산 서열인 진통제 조성물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 하나의 항에 있어서, 펩티드는 4개의 아미노산 서열이고 조성물은 폐 투여용인 진통제 조성물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 하나의 항에 있어서, 펩티드는 (D)Phe-(D)Phe-(D)Ile-(D)Arg-NH2(서열 번호 1), (D)Phe-(D)Phe-(D)Nle-(D)Arg-NH2(서열 번호 2), Trp-(D)Pro-Ser-Phe-NH2(서열 번호 3), Trp-(D)Ser-Ser-Phe-NH2(서열 번호 4), Dmt-D-Arg-Phe-Lys-NH2(서열 번호 5), Ac-His-(D)Phe-Arg-(D)Trp-Gly-NH2(서열 번호 6), 또는 Ac-Nle-Gln-His-(D)Phe-Arg-(D)Trp-Gly-NH2(서열 번호 7)를 포함하는 것인 진통제 조성물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 하나의 항에 있어서, 펩티드는 중추 또는 말초 신경계 내 세포의 μ 오피오이드 수용체, δ 오피오이드 수용체, 또는 κ 오피오이드 수용체, 또는 이의 수용체 조합에 결합되는 것인 진통제 조성물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 하나의 항에 있어서, 펩티드는 κ 오피오이드 수용체 작용제인 진통제 조성물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 하나의 항에 있어서, 조성물은 건조 분말이고, 펩티드는 조성물의 0.25 중량% 이상인 진통제 조성물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 하나의 항에 있어서, 조성물은 흡입용 건조 분말이고 용적 평균 기하학적 직경이 6 ㎛ 미만의 직경인 마이크로입자를 포함하는 것인 진통제 조성물.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 하나의 항에 있어서, 디케토피페라진은 N-치환된-3,6-아미노알킬-2,5-디케토피페라진인 진통제 조성물.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 하나의 항에 있어서, 디케토피페라진은 2,5-디케토-3,6-디(4-X-아미노부틸)피페라진이고, 이때 X는 푸마릴, 숙시닐, 글루타릴, 말레일, 말로닐, 옥살릴, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인 진통제 조성물.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 하나의 항에 있어서, 디케토피페라진은 비스[3,6-(N-푸마릴-4-아미노부틸)]-2,5-디케토피페라진, 또는 비스[3,6-(N-푸마릴-4-아미노부틸)]-2,5-디케토피페라진 이나트륨 염인 진통제 조성물.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 하나의 항의 진통제 조성물을 포함하는 폐 흡입용 건조 분말.
  15. 통증의 치료 방법으로서, 건조 분말 약물 전달 시스템을 사용하여 제1항 내지 제14항 중 어느 하나의 항의 진통제 조성물의 치료적 유효량을 치료가 필요한 피험자에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  16. 제15항에 있어서, 분말 약물 전달 시스템은 격납 구성 및 투약 구성으로 상기 진통제 조성물을 보관하는 용기를 갖도록 구성된 건조 분말 흡입기를 포함하는 것인 방법.
  17. 제15항에 있어서, 진통제 조성물은 아편제 수용체에 결합되는 펩티드를 포함하는 건조 분말인 방법.
  18. 제17항에 있어서, 디케토피페라진은 비스[3,6-(N-푸마릴-4-아미노부틸)]-2,5-디케토피페라진, 또는 비스[3,6-(N-푸마릴-4-아미노부틸)]-2,5-디케토피페라진 이나트륨 염인 건조 분말.
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