KR20190035682A - 에어로졸화된 약제의 전달을 위한 방법 및 시스템 - Google Patents

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라파엘 델라카
일라리아 밀레시
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키에시 파르마슈티시 엣스. 피. 에이.
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Abstract

본 발명의 바람직한 구현예에 따른 방법 및 시스템은 에어로졸화된 약제(예를 들어, 계면활성제)를 환자의 폐에 효과적으로 전달할 수 있게 한다. 바람직한 구현예에 따르면, 본 발명의 방법은 에어로졸 약제의 효과적인 전달을 제공한다(가능하게는 호흡 동기화식으로). 보통 약제가 저장되고 운반되는 유리 바이알(101)은 시스템의 구성 요소로서 직접 사용된다. 시스템에서 이의 기능은 계면활성제를 분무화 장치의 카테터로 주입할 수 있는 간헐적으로 가압된 챔버의 기능을 하는 것이다. 바람직한 구현예에 따르면, 전달은 각 흡기의 시작 단계에서(즉, 각 흡기의 시작과 함께) 수행될 수 있다. 시스템(100)의 주요 요소는 다음과 같다: 압축 가스(compressed gas)의 소스(103), 이미 언급된 약제 바이알(101), 카테터(111), 그리고 선택적으로 호흡 패턴을 감지하기 위한 수단(113) 및 제어 유닛(115).

Description

에어로졸화된 약제의 전달을 위한 방법 및 시스템
본 발명은 약제의 에어로졸 투여 분야, 특히 호흡/동기화 전달을 이용한 분무화에 의한 폐계면활성제의 투여를 위한 방법 및 시스템에 관한 것이다.
폐 내 약제의 투여는 종종 효능 및 치료의 침습성(invasiveness) 사이의 올바른 균형을 찾는 문제에 직면한다. 폐에 약제를 전달하기 위한 통상적인 접근법은 인터페이스(예를 들어, 전면 또는 비강 마스크, 비강 프롱(nasal prong), 마우스피스 등) 수단을 이용해 에어로졸 장치를 기도 개구(airway opening)에 연결시키고, 상기 에어로졸 장치에 의해 생성된 입자가 환자의 호흡 흐름에 의해 폐로 운반되도록 하는 것에 기초한다. 그러나, 이러한 접근법은 환자의 호기(expiration) 동안 에어로졸 장치에 의해 생성된 입자의 낭비(waste)를 포함하는 몇몇 인자로 인해 매우 평범한 침착률(deposition rate)만을 허용한다. 또한, 원래의 용기/바이알로부터 네뷸라이저로 약제를 부어야(pouring) 하는 필요는 상기 네뷸라이저의 용기 뿐만 아니라 원래 용기(original container)에 회수 불가능한 양의 약제가 남아있게 한다. 이러한 요소들은 매우 비싸거나 정교한 의약품을 사용하는 경우, 에어로졸 전달의 사용을 제한한다.
이러한 문제는 특히 미숙아(preterm neonates)(이후, 본 명세서에서 용어 신생아(neonate)가 유아(infant)의 동의어로서 사용된다)에게서 분명한데, 이는 미숙아들이 폐계면활성제의 부족을 야기하는 일반적인 미성숙으로 인한 폐 질환인, 신생아 호흡 곤란 증후군(neonatal Respiratory Distress Syndrome, nRDS)의 영향을 받을 수 있기 때문이다. 수년 동안, nRDS는, 기계적 환기(ventilation) 하에서 유지되는 삽관된(intubated) 미숙아에게 기관내 주입을 통해 볼루스(bolus)로서 외인성(exogenous) 폐계면활성제의 투여에 의해 치료되어 왔다. 비록 이 치료가 저하된 사망률(mortality)에 의해 증명된 바와 같이 매우 효과적이지만, 기계적 환기(용량/기압상해(volu/barotrauma)) 및 어찌했든 침습적인 삽관 절차에 내재된 몇 가지 단점이 존재할 수 있다.
게다가, 최근에 조기 비강 지속적 양압 환기(nCPAP)와 같은 비침습적 환기 절차의 신생아 집중 치료에 대한 소개로 인해, 폐계면활성제 투여를 위한 덜 침습적인 대안적인 방법을 찾는 데 많은 관심이 있어왔다.
따라서, 삽관 및 기계적 환기와 관련된 잠재적인 합병증(complication)을 고려하여, 외인성 폐계면활성제 투여의 다른 접근법에 주의가 집중되어 왔다. 수행된 연구의 대부분은 상업용 네뷸라이저에 의한 폐계면활성제의 에어로졸 폐 투여에 초점을 맞추어 왔다. 상업용 네뷸라이저는 호흡기 회로(ventilator circuit)를 따라 배치되고, 입자 생성물은 호흡기의 인터페이스(즉, 비강 마스크, 프롱)를 통해 환자의 입으로 이송된다. 이러한 네뷸라이저는 일반적으로 폐로의 매우 낮은 계면활성제의 침착률을 제공한다.
EP 692273, WO 2013/160129, 및 WO 2015/059037에는, 분무기(atomizer)에 기초하여, 에어로졸화된 계면활성제를 폐로 전달하기 위한 또 다른 접근법이 개시되어 있다. 간단히 말해 장치의 말단 부분이 대상(subject)의 인두 수준에 위치하고, 적소에서(in loco) 에어로졸화된 계면활성제를 생성하는 카테터이다. 계면활성제는 주입 펌프(infusion pump)와 같은 용량 펌프에 의해 분무 카테터로 이송된다.
흥미롭게도, 전임상 연구는 폐계면활성제의 성문위의 분무화(supra-glottic atomization)가 표준 연무요법(nebulization)과 비교하여 긍정적인 결과와 큰 침착률을 제공할 수 있다는 것을 보여주었다(A. Nord et al. "Supraglottic Atomization of Curosurf® via a New Delivery System Allows High Lung Deposition" Proceedings PAS meeting 2015, San Diego; I. Milesi et al. "Atomised Surfactant Improves Oxygenation and Homogeneity of Ventilation in Spontaneously Breathing Preterm Lambs Receiving CPAP" Proceedings PAS meeting 2015, San Diego).
EP 692273, WO 2013/160129, 및 WO 2015/059037에 개시된 접근법들은 제1 버전의 분무 장치와 입자가 대기로 내쉬어질 때 약제가 전달되는 것을 피하기 위하여, 흡기 시작시 즉시 시작되고(흡기 흐름의 최대 이점을 취하기 위함) 호기 시작 전에 중단되어야 하는 약제 전달의 불충분한 동기화로 인한 약제의 최적화되지 못한 전달을 방지하기 위하여 주로 도입되어 온 추가적인 개선점들을 다룬다.
동일한 출원인의 동시 계류중인 PCT 출원 번호 제PCT/EP2016/058953호에는, 계면활성제 회로의 컴플라이언스(compliance) 및 유압 저항(hydraulic resistance)의 효과를 보상하는 적응 제어 전략(adaptive control strategy)을 통한 폐루프 컨트롤(closed-loop control)을 구현함으로써 기존의 설정으로 약제 전달의 동기화를 개선할 수 있는 시스템이 개시되어 있다.
PCT/EP2016/058953에 개시된 시스템은 대부분의 환경에서 만족스러운 결과를 제공하는 반면, 어떤 특정한 경우에는 다음과 같은 향상들이 추가적인 이점이 될 수 있다.
1) 약제 낭비 제한: 일단 계면활성제를 함유한 주사기가 비워지면, 연결 튜브 내에 남아있는 약제(예를 들어, 계면활성제)는 허비될 수 있다. 연결 튜브가 환자의 적절한 취급을 가능하게 하기 위해서는 너무 짧아서는 안되기 때문에, 각 전달에 대해 상당한 양(0.5ml 또는 그 이상)이 낭비될 수 있으므로, 약제(예를 들어, 계면활성제)의 향상된 효율적인 이용이 환영받을 것이다;
2) 사용의 용이함: 약제는 시스템(예를 들어, 주입 주사기)에 로딩되어야 하고, 시스템은 조심스럽게 준비되어야 하는데, 이는 간호사의 시간을 필요로 하면서, 약제 손실 및 오염의 위험에 노출시킬 수 있어, 보다 간단하고 직관적인 시스템 작동이 추가적인 이점이 될 것이다;
3) 예를 들어, 유리 주사기 및 압력 센서를 포함하는 단회 사용(single-use), 일회용(disposable) 키트의 높은 생산 비용은 이러한 방법의 광범위한 확산을 제한할 수 있다. 시스템의 일회용 부분의 비용 절감은 보다 높이 평가될 것이다.
상기의 개선점들은 시스템에서 사용되는 전달 방법과는 독립적으로 바람직할 것이다.
이러한 모든 이유들 때문에, 에어로졸화된 약제(예를 들어, 외인성 폐계면활성제)를 투여하기 위한 향상된 방법 및 시스템이 매우 높이 평가될 것이다.
본 발명의 목적은 적어도 일부의 종래 기술과 관련된 문제를 극복하는 것이다.
발명의 요약
본 발명은 첨부된 청구항에 정리한 것과 같은 방법 및 시스템을 제공한다.
본 발명의 제1 태양에 따르면, 압축 가스(compressed gas)의 소스(source); 액체 약제가 부분적으로 채워진 일회용 바이알; 및 상기 액체 약제를 포함하지 않는 상기 바이알의 부분으로 상기 압축 가스를 이송하기 위한 제1 채널과 상기 바이알로부터 환자의 폐로 상기 액체 약제를 이송하기 위한 제2 채널을 포함하는, 상기 일회용 바이알에 연결되도록 적합화된 어셈블리;를 포함하고, 작동시, 상기 압축 가스는 상기 바이알 내에 제어 가능한 압력을 발생시켜 상기 액체 약제가 상기 환자의 폐로 전달될 수 있게 하는 것을 특징으로 하는, 자발적으로 호흡하는 환자에게 에어로졸화된 약제를 전달하기 위한 시스템을 제공한다. 바람직하게는, 상기 일회용 바이알은: - 폐쇄 수단; - 상기 폐쇄 수단을 가로질러 통과하는 유입 니들(input needle)(상기 유입 니들은 상기 제1 채널을 상기 바이알과 연결시킴); - 상기 폐쇄 수단을 통과하는 배출 니들(output needle)(상기 배출 니들은 상기 바이알을 상기 제2 채널과 연결시킴);을 포함한다. 본 발명의 바람직한 구현예에서, 상기 유입 니들의 길이와 포지셔닝(positioning)은, 작동시, 상기 일회용 바이알 내부에서 상기 니들의 말단이 상기 액체 약제를 포함하지 않는 상기 바이알의 부분에 위치되도록 선택되고, 반면에 상기 배출 니들의 길이와 포지셔닝은, 작동시, 상기 액체 약제 모두가 상기 배출 니들을 통해 흐를 수 있도록 선택된다. 바람직하게는, 폐쇄 수단은 상기 니들들에 의하여 천공된 후에도 상기 바이알을 밀봉하는 데 적합한 고무 캡 또는 임의의 다른 탄성 재료를 포함한다.
상기 약제는 폐계면활성제를 포함할 수 있다.
바람직한 구현예에서, 상기 일회용 바이알은 유리로 만들어진다.
본 발명의 제2 태양에 따르면, 상기에 정의된 시스템에서 사용되도록 적용된 바이알이 제공된다.
또한 본 발명의 추가의 태양에 따르면, 폐계면활성제는 약제로서 상기에 정의된 시스템과 함께 사용되도록 제공된다.
본 발명의 바람직한 구현예에서, 호흡 감지 수단은 상기 환자가 흡기 또는 호기 상태인지를 결정하기 위해 사용되는 값으로서, 상기 환자 인두강(pharyngeal cavity) 내의 압력을 나타내는 값을 측정하기 위한 압력 탐지 수단을 포함한다.
상기 에어로졸 약제는, 수용액 또는 현탁액 형태의 분사제 없는 약제학적 제제이다. 예를 들어서, 상기 약제는 변형된 천연의 폐계면활성제(예를 들면, 포락탄트 알파(poractant alfa)), 인공의 계면활성제, 및 재구성된 계면활성제(reconstituted surfactant)로 이루어지는 군으로부터 선택될 수 있는 외인성 폐계면활성제를 포함할 수 있다.
또한, 바람직한 구현예에서, 상기 가압된 가스는 공기, 산소 또는 이 둘의 혼합물을 포함한다.
본 발명의 추가의 태양은 상기 기재된 방법을 제어하기 위한 컴퓨터 프로그램을 제공한다.
본 발명의 추가의 태양에서, 호흡 곤란 증후군(Respiratory Distress Syndrome) 또는 관련 질환의 예방 및/또는 치료를 위한 방법이 제공되며, 상기 방법은, 에어로졸화된 약제를 상기 정의된 장치로 상기 치료를 필요로 하는 환자의 폐에 투여하는 것을 포함한다.
또한 본 발명에는 시스템의 모든 일회용 부분을 포함하는 키트가 포함된다. 바람직한 구현예에서, 상기 키트는 바이알 및 제2 채널을 포함한다. 추가의 구현예에서, 상기 키트는 또한 제1 채널, 및 상기 제1 및 제2 채널을 상기 바이알에 연결시키기 위한 어셈블리를 포함한다.
본 발명의 방법 및 시스템은, 다음의 것들을 포함하는 여러가지 이점을 얻을 수 있는, 연무화(nebulization) 또는 분무화(atomization)에 의한 약제(예를 들어, 폐계면활성제)의 효율적인 전달을 제공한다: 이미 병원 종사자들(hospital personnel)에게 친숙한, 예를 들면 카테터와 같은 요소(component)들의 사용; 폐계면활성제 및 환자와 접촉하는 모든 부품들이 저비용이고 1회용이며, 대체로 미리 조립이 되어 있고, 위생적이고 안전한 치료를 제공하며, 이는 환자가 미숙아 또는 심히 허약한 어린이 또는 성인일 때 특히 중요하다. 추가 이점은 다음과 같다:
- 약제 낭비의 감소;
- 간단하고, 견고하며, 비용이 저렴한 분무화 장치;
- 특별한 기술 및 훈련을 요구하지 않으면서도, 조작자에 의한 시스템 설정에 빠른 시간;
- 단회 사용 일회용 키트에 대한 낮은 생산 비용;
- 필요로 하는 본래의 용기로부터 약물이 쏟아져 나오지 않아 약물 오염의 위험이 낮음.
실시예로서, 이제 다음에 수반되는 도면들이 참고가 될 것이다:
도 1은 종래 기술의 가능한 시스템 중 하나의 도식도이다.
도 2는 본 발명의 바람직한 구현예에 따른 시스템의 도식적 표현을 보여준다.
도 3 내지 도 6은 이하에 논의된 4가지의 다른 케이스의 호흡 다이어그램을 보여준다.
도 7은 특정 실시예 테스트에 따른 결과를 보여준다.
정의
용어 "신생아(neonate)" 및 "갓난아기(newborn)"는 임신주수(gestational age)가 24 내지 36주, 보다 구체적으로는 26 내지 32주 사이인 미숙아를 포함한, 매우 어린 환자를 식별하기 위한 동의어로 사용된다.
용어 "폐계면활성제(pulmonary surfactant)"는, 다음의 계열 중 하나에 속하는, 폐로 투여되는 외인성 폐계면활성제를 의미한다:
ⅰ) "변형된 천연의" 폐계면활성제는 갈아놓은(minced) 포유류의 폐 또는 폐세척액(lung lavage)의 지질 추출물(lipid extract)이다. 이들 제조물들은 다양한 양의 SP-B 및 SP-C 단백질을 가지고, 추출 방법에 따라, 비-폐계면활성제(non-pulmonary surfactant) 지질, 단백질 또는 다른 성분을 함유할 수 있다. Survanta™과 같은, 시판 중인 상기 변형된 천연의 폐계면활성제의 일부는 트리팔미틴(tripalmitin), 디팔미토일포스파티딜콜린(dipalmitoylphosphatidylcholine) 및 팔미트산과 같은 합성 성분이 첨가된다.
ⅱ) "인공의" 폐계면활성제는 단순히 합성 화합물의 혼합물이고, 주로 인지질 및 천연의 폐계면활성제의 거동 및 지질 조성을 모방하기 위해 만들어진 다른 지질이다. 이들은 폐계면활성제 단백질이 없다;
ⅲ) "재구성된" 폐계면활성제는, WO 89/06657, WO 92/22315 및 WO 00/47623에 기재된 것과 같은 합성 폐계면활성제 단백질 유사체 또는 WO 95/32992에 기재된 것과 같은 재조합(recombinant) 기술을 통해 제조된 단백질/펩타이드 또는 동물로부터 단리된 폐계면활성제 단백질/펩타이드가 첨가된 인공의 폐계면활성제이다.
용어 "비침습적 환기(NIV) 절차"는, 삽관의 필요없이 호흡을 보조하는 환기 양식으로 정의한다.
용어 "바이알"은, 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 유리 및/또는 임의의 다른 강성 물질로 만들어진, 상이한 형태의 용기를 포함하도록 의도된다.
바람직한 구현예의 상세한 설명
첨부된 도면을 참조로 하여, 본 발명의 바람직한 구현예에 따른 방법 및 시스템의 실시를 보여준다. 여기에 논의된 실시예에서, 에어로졸 약제를 환자에게 전달하는 것을 최적화하는 문제를 기술한다.
약제를 투여하기 위하여, EP 692273, WO 2013/160129, 및 WO 2015/059037에 개시된 것들과 같은 분무화 장치가 유리하게 사용될 수 있으며, 바람직하게는 WO 2013/160129, 및 WO 2015/059037에 개시된 것들과 같은 성문위 투여(supra-glottic administration)를 위한 장치가 사용될 수 있다.
선택적 구현예에서, 진동 메쉬(vibrating mesh) 장치와 같은 네뷸라이저(예컨대, Aerogen Pro (Aerogen INC, USA) 또는 Akita™ (Activaero GmbH, Germany)) 또는 제트(jet) 네뷸라이저가 사용될 수 있다. 당업계의 통상의 기술자는 여러 가지 다른 해결책이 대신 사용될 수 있다는 것을 이해할 것이다.
그러나, 본 발명에 따른 방법 및 시스템은 또한 자발적으로 호흡하는 환자에게 약제를 전달하기 위하여 카테터와 결합하여 사용될 수 있다.
특정 구현예에서, 폐계면활성제의 최소한의 침습적인 기관내 투여를 위한 카테터는, 예를 들면, WO 2008/148469 또는 Dargaville PA et al Arch Dis Fetal Neonatal Ed 2013, 98(2), 122-126에 기재된 과정에 따라서 사용될 수 있다. 상기 카테터는 약 1.66 mm에 상응하는 5 프렌치(French, 이하에서는 Fr) 이하의 직경을 가져야 한다(1 프렌치(French)는 ⅓mm에 상응). 유리하게는, 상기 직경은 2.0 내지 5.0 Fr 사이에 포함될 것이다. 바람직한 직경은 3.5, 4.0 및 5.0 Fr일 것이다.
본 발명에 따른 카테터로서 작동하기 위해서는, 병원에서 통상적으로 사용되는 임의의 위장관 또는 비위관(gastric or nasogastric tube), 동맥 또는 흡입 카테터(arterial or suction catheter)가 사용될 수 있다. 이는 임의의 재료, 바람직하게는 폴리우레탄 또는 실리콘으로 만들어질 수 있고, 10 내지 35 cm, 바람직하게는 15 cm 또는 30 cm의 길이를 가질 수 있다.
약제는 무균의 약제학적으로 허용가능한 수용성 매체 내, 바람직하게는 완충된 생리 식염수(0.9% w/v 염화 나트륨) 수용액 내, 분사제 없는 수용액 또는 현탁액으로서 투여된다.
그 농도는 당업계의 통상의 기술자에 의해 적절히 조절될 것이다.
유리하게는, 폐계면활성제(예를 들면, 포락탄트 알파, Chiesi Farmaceutici SpA로부터 Curosurf®로서 상업적으로 입수가능)가, 예를 들면 미숙아에게, 투여될 수 있다.
그러나, 현재 사용중인, 또는 호흡 곤란 시스템 및 기타 폐 질환(condition)에서의 사용을 위해 이후 전개하는, 임의의 폐계면활성제가, 본 발명에서의 사용에 적합할 수 있다. 이들은 변형된 천연의, 인공의 및 재구성된 폐계면활성제(PS)를 포함한다.
현재 변형된 천연의 폐계면활성제는, 비제한적으로, 소 지질 폐계면활성제(BLESTM, BLES Biochemicals, Inc. London, Ont), 칼팩탄트(calfactant)(InfasurfTM, Forest Pharmaceuticals, St. Louis, Mo.), 보박탄트(bovactant)(AlveofactTM, Thomae, Germany), 소 폐계면활성제(Pulmonary surfactant TATM, Tokyo Tanabe, Japan), 포락탄트 알파(Curosurf®, Chiesi Farmaceutici SpA, Parma, Italy), 및 베락탄트(beractant)(SurvantaTM, Abbott Laboratories, Inc., Abbott Park, Ill.)를 포함한다.
인공의 계면활성제의 예는, 비제한적으로, 푸막탄트(pumactant)(AlecTM, Britannia Pharmaceuticals, UK), 및 콜포세릴 팔미테이트(colfosceril palmitate)(ExosurfTM, GlaxoSmithKline, plc, Middlesex)를 포함한다.
재구성된 계면활성제의 예는, 비제한적으로, 루시낙탄트(lucinactant)(SurfaxinTM, Discovery Laboratories, Inc., Warrington, Pa.) 및 WO2010/139442의 실시예 2의 표 2에 개시된 조성을 가지는 생성물을 포함한다.
바람직하게는, 상기 폐계면활성제는 변형된 천연의 계면활성제 또는 재구성된 계면활성제이다. 보다 바람직하게는, 상기 폐계면활성제는 포락탄트 알파 (Curosurf®)이다. 또 다른 바람직한 구현예에서, 상기 재구성된 계면활성제는 WO2010/139442에 개시된 조성을 가진다(WO2010/139442의 실시예 2의 표 2 참조).
유리하게는, 상기 계면활성제의 농도는 2 내지 160 mg/ml, 바람직하게는 10 내지 100 mg/ml, 보다 바람직하게는 40 내지 80 mg/ml 사이에 포함될 수 있다.
투여될 폐계면활성제의 도즈(dose)는, 환자 상태의 중증도 뿐만 아니라, 환자의 나이 및 크기에 따라 다양하다. 당업계의 통상의 기술자는 이들 요소를 결정하여 그에 따라 복용량을 쉽게 조절할 수 있을 것이다.
소형 화학 물질(small chemical entity), 단백질, 펩타이드, 올리고펩타이드, 폴리펩타이드, 폴리아미노산 핵산, 폴리뉴클레오타이드, 올리고-뉴클레오타이드 및 고분자량 폴리사카라이드와 같은 거대분자(macromolecules), 및 임의의 조직으로부터, 특히 신생아 조직(neonate tissue)으로부터 유래된 중간엽 줄기세포(mesenchimal stem cells)를 포함하는 다른 유효 성분(active ingredient)들이, 본 발명에 따른 약제에 유리하게 포함될 수 있다. 특정 구현예에서, 소형 화학 물질은, 예를 들어서 베클로메타손 디프로피오네이트 및 부데소니드와 같은 흡입성 코르티코스테로이드와 같은 신생아 호흡기 질환의 예방 및/또는 치료에 현재 사용되는 것들을 포함한다.
유리하게는, 본 발명에 따른 방법 및 시스템은 비강 지속적 양압 환기(nasal Continuous Positive Airway Pressure, nCPAP) 또는 고유량 비강 캐뉼라(high flow nasal cannula, HFNC)와 같은 기계적 환기의 비침습적인 호흡 보조 또는 비침습적 기계적 환기(non-invasive mechanical ventilation, NIV) 또한 적용되는 자발적으로 호흡하는 환자, 바람직하게는 신생아, 보다 바람직하게는 미숙아에게 약제를 에어로졸로 투여하기 위해 사용된다. 또한, 본 발명에 따른 방법 및 시스템은 호흡 보조 장치를 방해하지 않으므로, 본 발명은 어느 비침습적 호흡 장치와도 조합하여 사용될 수 있다.
도 1은 본 발명의 바람직한 구현예(100)의 블록선도를 보여준다. 보통 약제가 저장되고 운반되는 유리 바이알(101)은 시스템의 구성 요소로서 직접 사용된다. 시스템에서 이의 기능은 계면활성제를 카테터(예를 들어, 분무화 카테터)로 주입할 수 있는 간헐적으로 가압된 챔버의 기능을 하는 것이다. 본 발명의 바람직한 구현예에서, 전달은 각 흡기의 시작 단계에서(즉, 각 흡기의 시작과 함께) 수행된다. 바람직한 구현예에서, 상기 바이알(101)은 유리로 만들어지고, 바람직하게는 20 ml 이하, 보다 바람직하게는 12 ml 이하, 그리고 보다 더 바람직하게는 6 ml 이하의 용량을 가진다.
시스템(100)의 주요 요소는 다음과 같다: 압축 가스(compressed gas)의 소스(103)(의료용 가스 벽 플러그(medical gas wall plug) 또는 압축기), 독립적인 압력 수준에서 2가지의 가스 소스를 제공하도록 배치된 2개의 압력 조절기(105a 및 105b), 3방향 솔레노이드 밸브(three-way solenoid valve)(107), 이미 언급된 약제 바이알(101), 체크 밸브(109), 약제 전달 카테터(111), 호흡 패턴을 감지하기 위한 수단(113), 및 제어 유닛(115). 선택사항으로, 유량/부피 센서(flow/volume sensor)(117)가 시스템에 추가되어 유효하게 전달되는 약제의 양을 측정할 수 있다.
이러한 요소들은 2가지의 상이한 회로로 편성된다: 가압된 가스 회로 및 약제 회로. 작동시, 2개의 회로는 압축된 호흡 가능한 등급의 가스(compressed breathable-grade gas)(103)의 소스로부터 시작하고, 상이하고 분리된 경로를 따라간 후, 전달 카테터(111)의 입구에서 함께 합쳐진다.
가압된 가스 라인은, 예를 들어서 약제의 분무화에 의해(예컨대, 0.1-0.8LPM), 약제를 전달하기 위해 전달 카테터(111)에 적절한 가스 흐름을 제공한다. 제1 압력 조절기(105a)는 유속(flow rate)을 미리 설정하는데 사용될 수 있다. 모든 카테터와 회로에 특정 압력 수준이 필요한 것은 아닌데, 그 이유는 1) 카테터 및 가스 회로의 가스 루멘의 기하학적 구조의 우수한 재현성(압력-흐름 관계의 가변성을 매우 제한적으로 만듦) 및 2) 이러한 압력에서의 변화에 대한 전체 시스템의 상대적으로 낮은 민감도 때문이다.
상기 소스로부터의 가스의 압력은 또한 제2 압력 조절기(105b)에 의해 제2 목표 값으로 조절된다. 그리고 이 가압된 가스는 3방향 솔레노이드 밸브(107)에 의해 내부 가스 부피의 약제 바이알로 전달된다. 바람직한 구현예에서, 상기 바이알(101)은 천공 가능한 폐쇄부(예를 들어, 고무 컵(cup))가 제공되고: 이 경우, 니들(119)은 상기 바이알 고무 컵을 통공하여 약제가 없는 내부 공간에 도달하기에 적합하게 되어 있다. 약제는 카테터(예를 들어, 분무화 카테터)로 들어가기 위해 바이알에서 나와 상이한 길이의 제2 니들(121) 및 체크 밸브를 향해 흐른다. 상기 두 니들의 길이는 바이알 내에 이미 가스가 있는 곳에 가스가 주입되게 하고 액체 약제가 상기 바이알로부터 추출될 수 있도록 설계된다. 상기 니들들의 치수(dimension)는 바이알의 치수와 중력 벡터에 상대적인 이들의 위치(위로(top-up) 또는 거꾸로(upside down))에 의존한다. 사용중인 바이알의 위치에 따라서 두 가지 상이한 옵션이 있다: 바이알이 거꾸로 뒤집혀 위치된 경우, 즉, 빈 공간이 바이알의 바닥에 있는 경우, 가압된 가스를 주입하는 "유입" 니들(input needle)은 빈 공간에 도달하기에 충분할 만큼 긴 반면, 약제를 모으는 "배출" 니들(output needle)은 가능한 모든 약제를 모으기에 충분할 만큼 짧을 것이다. 바이알이 윗부분이 위로 위치하도록 되어있는 경우(top-up), 이 경우에는 빈 공간이 바이알의 개구부 옆에 있고, "유입" 니들은 빈 공간에 이르기에 충분할 만큼 짧아야 하는 반면, 배출 니들은 가능한 많은 약제를 모으기에 충분할 만큼 길어야 한다. 본 실시예에서는, 뒤집어진 바이알의 위치를 고려하였다.
보다 상세하게, 바이알(101) 내의 가스가 3방향 밸브(107)를 활성화시킴으로써 가압될 때, 압력은 바이알 내부의 약제에 즉시 전달되고 가압된 약제는 카테터(예컨대, 분무화 카테터)(111)를 향해 약제 회로로 흐른다. 가스로부터 약제로의 압력 전달에 필요한 시간은 거의 무시할 수 있기 때문에, 카테터의 팁(tip)에서 계면활성제 분무화를 위한 매우 빠른 상승 시간(rising time)을 얻는 것이 가능하다. 유사하게, 3방향 밸브(107)를 비활성화시킴으로써 바이알이 감압될 때, 바이알의 내부가 압력 경감 출구(pressure relief outlet)를 통해 대기와 연결되는 결과, 약제의 압력 역시 급격히 완화되므로 약제 흐름은 매우 짧은 정지 시간(stopping time)을 제공하며 거의 즉시 정지한다.
목표로 하는 계면활성제 유속은 분무화 동안 약 1.2 ml/분이고, 카테터(예를 들어서, 분무화 카테터)의 유압 저항에 따라 20 내지 200 cmH2O 범위로 바이알에 압력을 가할 필요가 있다.
바이알 내부의 가스로부터 약제로의 압력 전달이 매우 빠르더라도, 바이알 내 가스의 가압 및 감압은 바이알 안팎으로의 가스의 대량 이동(mass transport)을 필요로 한다. 당업계의 통상의 기술자는 약제 회로에서 가스 튜브 및 연결부의 공압 특성(pneumatic characteristics)의 적절한 설계로 바이알의 신속한 가압 및 감압을 얻을 수 있음을 이해할 것이다. 특히, 바이알 내부의 가스는 컴플라이언스(compliance)로서 작용하는 반면, 니들인 바이알의 유입구(보다 자세한 사항은 이하에서 제공함)는 저항으로 작용한다(시스템의 관성(inertance)은 공기의 매우 낮은 밀도로 인해 무시될 수 있다). 따라서, 시스템의 시간 상수(time constant)는 저항과 컴플라이언스의 결합에 의해 정의되고, 이는 (바이알 내부의 공기로 인해) 바이알의 컴플라이언스가 고정되도록 가능한 한 저항을 낮게 만들기 위한 니들의 특수한 디자인을 의미한다. 그러나, 통상의 기술자는 표준 튜브 및 연결부를 가지는 가압 회로에 의해 요구되는 적절한 저항 값을 어려움 없이 얻을 수 있음을 발견할 것이다.
바이알이 감압 될 때, 약제 라인에서 약제가 바이알에 부분적으로 재주입되어 전달 효율을 떨어트릴 수 있다. 이를 피하기 위하여, 약제가 카테터에서 바이알로 역류하는 것을 방지하고자 체크 밸브(바람직한 구현예에서 이것은 일회용임)를 약제 라인에서 정확히 카테터의 유입구에 추가할 수 있다.
바이알의 최대 부하와는 다른 정확한 양의 약제를 전달할 필요가 있거나 또는 치료 중에 약제의 전달에 대한 지속적인 모니터링을 제공하는 것이 바람직한 경우, 약제 라인을 통해 흐르는 약제의 양을 측정할 수 있는 선택적인 유량 센서(117)가 시스템에 추가될 수 있다.
전술한 바와 같이, 본 발명의 바람직한 구현예에 따른 시스템은 알려진 시스템에 비해 여러 가지 장점을 제공한다. 이러한 장점은 호흡 상태와 동기화되는 계면활성제의 전달과 관련된 타이밍의 중요한 개선사항을 포함하며; 시스템은 또한 일회용 회로의 어렵고 민감한 준비 과정(priming procedure)을 필요로 하지 않기 때문에 사용하기에 매우 간단하다. 뿐만 아니라, 튜브 및 라인에 "갇힌(trapped)" 약제(예를 들어, 계면활성제) 또한 전달이 가능하기 때문에, 약제의 낭비는 최소한으로 감소된다. 상기 장치의 생산 비용 또한 표준의 널리 사용가능한 저비용 구성 요소들의 사용으로 인해 매우 낮다. 동시에, 일회용 장비에 유리 주사기, 압전(piezo-electric) 진동 메쉬, 압력 센서 또는 기타 복잡한 구성 요소들이 필요하지 않기 때문에 일회용 키트의 생산 비용과 복잡성 역시 크게 감소된다. 일회용 키트는 플라스틱과 결국에는 금속 부분들로만 이루어지고, 바이알을 연결하기 위한 니들, 연결 튜브, 카테터(예를 들어, 분무화 카테터), 인터페이스 및 상업적으로 이용가능한 일회용 체크 밸브를 포함할 것이다. 상기 키트는 쉽게 사전에 조립되고, 멸균되고, 사용할 준비가 완료되어 전달될 수 있다.
시스템의 성능을 검증하기 위해 실험실 테스트 및 수학적 시뮬레이션을 수행하였다.
수학적 시뮬레이션의 결과는 아래에 나타내었으며, 이어서 인비트로(in vitro) 테스트 결과를 나타내었다.
모델링 시뮬레이션
럼프 파라미터 선형 모델(lump parameters linear model)을 사용하여 시스템을 모델링하는 것이 가능하다. 이하의 시뮬레이션에서, 전달 단계 동안 1.2 mL/분의 타겟 계면활성제 유속(flow rate)이 고려되었다.
도 2는 모의된 시스템의 일반적인 다이어그램을 보여주며, 물리적 구성 요소들은 이들의 유사한 표현(analog representation)과 함께 보고된다.
이하의 시뮬레이션에서, 각 구성 요소의 기하학적 치수는 바이알 수준에서 측정된 압력(VM1), 카테터의 유입구에서 측정된 압력(VM2), 및 가스 압력 변화 단계에 대한 응답으로서 약제 카테터에서 생성된 흐름(AM1)과 함께 보고된다.
여러 가지 경우가 테스트 되었으며, 이들 각각은 카테터(예를 들어, 분무화 카테터)의 상이한 기하학적 구조를 대표하고, 기계적 저항 면에서 다소 도전적이었다.
제1 케이스: 분무화 카테터(계면활성제 루멘 ID=0.7mm)
도 3a에 나타낸 바와 같은 표 1은 시스템을 구성하는 요소들의 크기를 보여준다. 부분들은 도 2에 따라 명명되었다.
결과는 도 3b에서 보여준다. 상승 시간(타겟 약제 흐름의 10에서 90%로)은 아주 짧고(27 ms), 시스템은 단지 약간의 저감쇠(underdamped)를 보인다는 것에 주목할 만하다.
제2 케이스: 분무화 카테터(계면활성제 루멘 ID=0.22mm)
도 4a에 나타낸 바와 같은 표 2는 시스템 요소들의 크기를 보여준다. 부분들은 도 2에 따라 명명되었다.
결과는 도 4b에서 보여준다. 카테터의 저항은 극도로 크지만, 상승 시간이 아주 짧다(35 ms)는 것에 주목할 만하다. 이 구성에서는, 원하는 흐름(flow)을 전달하는데 필요한 압력이 매우 높다(6.45 Bar). 그러나, 이러한 조건들은 약제 라인의 저항이 이전 경우보다 100배 이상 크고 임상 적용에 현실적이지 않은 극한 상황으로서만 고려된다.
제3 케이스: 분무화 카테터(계면활성제 루멘 ID=0.4)
이 경우, 이전의 두 경우에 비해 중간 특성을 가지는 카테터가 고려되었다.
도 5a에 나타낸 바와 같은 표 3은 시스템을 구성하는 요소들의 물리적 크기를 보여준다. 부분들은 도 2에 따라 명명되었다.
결과는 도 5b에서 보여준다. 상승 시간이 아주 짧다(25 ms)는 것에 주목할 만하다. 뿐만 아니라, 바이알을 가압하는데 필요한 압력 수준은 단지 0.3 Bar로, 이는 위의 경우에서보다 훨씬 낮으며 임상 적용에 적절하다.
제4 케이스: 분무화 카테터(계면활성제 루멘 ID=0.4) 및 빈 계면활성제 라인
이상의 케이스들의 우수한 성능을 고려하여, 계면활성제 라인에 남아있는 계면활성제가 전달되는 경우에 어떠한 일이 일어나는지도 조사하였다. 이 시뮬레이션에서는, 계면활성제 라인이 완전히 공기로 채워진 시나리오가 탐구된다. 이 조건에서 약제 라인은 계면활성제보다 훨씬 낮은 저항(10^-4, 계면활성제와 비교하여 공기의 밀도와 점도가 다르기 때문)을 제공하지만, 보다 큰 컴플라이언스(내부가 버블(bubble)이 아닌 한 압축할 수 없음(uncompressible))를 제공한다.
도 6a에 나타낸 바와 같은 표 4는 시스템을 구성하는 요소들의 물리적 크기를 보여준다. 부분들은 도 2에 따라 명명되었다.
결과는 도 6b에서 보여준다. 상승 시간은 여전히 극도로 빠르다. 저항은 카테터에 의해 좌우되기 때문에, 약제를 분무화하는데 필요한 압력에는 큰 변화가 없으며 이는 여전히 약 0.3 Bar이다.
인비트로 테스트
본 발명의 효능을 시험하기 위하여, 전술한 바람직한 구현예를 사용하여 인비트로 테스트를 수행하였다. WO 2015/059037에 개시된 장치를 제1 시뮬레이션 케이스에 보고된 기하학적 특성과 함께 사용하였다.
분무화 카테터로 흘러들어가는 계면활성제의 상승 및 하강 시간을 평가하기 위하여, 압력 센서가 분무화 카테터의 유입구에서 계면활성제 라인을 따라 삽입되었다.
분무화 카테터의 팁은 대기(air) 중에 있기 때문에 이는 대기압에 대응되는 압력에 노출되고, 따라서 분무화 카테터를 가로지르는 압력 저하는 카테터의 유입구에서 압력 센서에 의해 측정된 압력과 동일하다.
카테터를 통한 흐름은 압력 저하에 비례하기 때문에, 예비 보정(preliminary calibration)에 의해 분무화 카테터의 유입구에서 압력 센서에 의해 평가된 압력으로부터 분무화 카테터를 통한 약제 흐름(medicament flow)을 평가하는 것이 가능하다.
이 실험에서, 바이알을 가압하기 위한 압력 조절기는 30 cmH2O로 설정되었다. 계면활성제 라인은 계면활성제가 분무화 카테터의 팁에 도달할 때까지 바이알을 가압하는 솔레노이드 밸브를 열음으로써 자동으로 준비된다. 준비(priming)가 완료된 후, 0.5 Hz의 방형파 신호(square wave signal)가 1s의 흡기 시간으로 분당 30 호흡으로 대칭 호흡을 모방하는 솔레노이드 밸브를 작동(trigger)시키는데 사용되었다.
계면활성제 유동 추적은 도 7에서 보고된다. 계면활성제 유동의 상승 및 하강 시간의 결과는 단지, 각각 50 및 60 ms이다.

Claims (15)

  1. - 압축 가스(compressed gas)의 소스(source);
    - 액체 약제가 부분적으로 채워진 일회용 바이알; 및
    - 상기 액체 약제를 포함하지 않는 상기 일회용 바이알의 부분으로 상기 압축 가스를 이송하기 위한 제1 채널과 상기 일회용 바이알로부터 환자의 폐로 상기 액체 약제를 이송하기 위한 제2 채널을 포함하는, 상기 일회용 바이알에 연결되도록 적합화된 어셈블리;를 포함하고,
    작동시, 상기 압축 가스는 상기 일회용 바이알 내에 제어 가능한 압력을 발생시켜 상기 액체 약제가 상기 환자의 폐로 전달될 수 있게 하는 것을 특징으로 하는, 자발적으로 호흡하는 환자에게 에어로졸화된 약제를 전달하기 위한 시스템.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 일회용 바이알은:
    - 폐쇄 수단;
    - 상기 폐쇄 수단을 가로질러 통과하는 유입 니들(input needle)(상기 유입 니들은 상기 제1 채널을 상기 일회용 바이알과 연결시킴);
    - 상기 폐쇄 수단을 통과하는 배출 니들(output needle)(상기 배출 니들은 상기 일회용 바이알을 상기 제2 채널과 연결시킴);을 포함하는 것을 특징으로 하는 시스템.
  3. 제2항에 있어서,
    상기 유입 니들의 길이와 포지셔닝(positioning)은, 작동시, 상기 일회용 바이알 내부에서 상기 니들의 말단이 상기 액체 약제를 포함하지 않는 상기 일회용 바이알의 부분에 위치되도록 선택되고, 상기 배출 니들의 길이와 포지셔닝은, 작동시, 상기 액체 약제 모두가 상기 배출 니들을 통해 흐를 수 있도록 선택되는 것을 특징으로 하는 시스템.
  4. 제2항 또는 제3항에 있어서,
    상기 폐쇄 수단은 상기 니들들이 제 위치(in place)에 있는 이후에도 상기 일회용 바이알의 유압 밀봉을 확실히 하는데 적합한 고무 캡 또는 탄성 재료의 캡을 포함하는 것을 특징으로 하는 시스템.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    환자의 호흡을 감지하기 위한 수단을 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 시스템.
  6. 제5항에 있어서,
    상기 환자의 호흡을 감지하기 위한 수단은, 상기 환자가 흡기 또는 호기 상태인지를 결정하기 위해 사용되는 값으로서, 상기 환자 인두강 내의 압력을 나타내는 값을 측정하기 위한 압력 탐지 수단을 포함하는 것을 특징으로 하는 시스템.
  7. 제5항 또는 제6항에 있어서,
    상기 약제는 상기 환자가 흡기 상태인 경우에만 전달되는 것을 특징으로 하는 시스템.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 약제는 폐계면활성제를 포함하는 것을 특징으로 하는 시스템.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
    분무화 장치(atomizing device)를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 시스템.
  10. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
    네뷸라이저 장치(nebulizing device)를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 시스템.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 일회용 바이알은 유리로 만들어지는 것을 특징으로 하는 시스템.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항의 시스템에서 사용되도록 적합화된 바이알.
  13. 제12항의 바이알과, 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항의 시스템에서 사용되도록 적합화된, 상기 바이알로부터 상기 환자의 폐로 상기 액체 약제를 이송하기 위한 제2 채널을 포함하는 키트.
  14. 제13항에 있어서,
    상기 키트는:
    - 상기 액체 약제를 포함하지 않는 상기 바이알의 부분으로 상기 압축 가스를 이송하기 위한 제1 채널;
    - 상기 제1 및 제2 채널을 상기 바이알에 연결시키기 위한 어셈블리;를 추가로 포함하고,
    상기 제1 채널 및 상기 어셈블리는 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항의 시스템에서 사용되도록 적합화된 것을 특징으로 하는 키트.
  15. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항의 시스템과 함께 약제로서 사용되는 폐계면활성제.
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