TW201609206A - 藉由霧化投予肺部表面活性劑之改良方法及系統 - Google Patents

藉由霧化投予肺部表面活性劑之改良方法及系統 Download PDF

Info

Publication number
TW201609206A
TW201609206A TW103135442A TW103135442A TW201609206A TW 201609206 A TW201609206 A TW 201609206A TW 103135442 A TW103135442 A TW 103135442A TW 103135442 A TW103135442 A TW 103135442A TW 201609206 A TW201609206 A TW 201609206A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
conduit
surfactant
catheter
patient
pressure
Prior art date
Application number
TW103135442A
Other languages
English (en)
Inventor
拉菲勒 迪拉卡
以勒瑞亞 米勒西
賽西歐 馬力歐 迪
羅傑 瑟威爾
多那爾 泰勒
Original Assignee
奇希製藥公司
米蘭理工大學
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 奇希製藥公司, 米蘭理工大學 filed Critical 奇希製藥公司
Publication of TW201609206A publication Critical patent/TW201609206A/zh

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M16/00—Devices for influencing the respiratory system of patients by gas treatment, e.g. mouth-to-mouth respiration; Tracheal tubes
    • A61M16/04—Tracheal tubes
    • A61M16/0486—Multi-lumen tracheal tubes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M11/00—Sprayers or atomisers specially adapted for therapeutic purposes
    • A61M11/006—Sprayers or atomisers specially adapted for therapeutic purposes operated by applying mechanical pressure to the liquid to be sprayed or atomised
    • A61M11/007—Syringe-type or piston-type sprayers or atomisers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M16/00—Devices for influencing the respiratory system of patients by gas treatment, e.g. mouth-to-mouth respiration; Tracheal tubes
    • A61M16/06—Respiratory or anaesthetic masks
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M16/00—Devices for influencing the respiratory system of patients by gas treatment, e.g. mouth-to-mouth respiration; Tracheal tubes
    • A61M16/10—Preparation of respiratory gases or vapours
    • A61M16/14—Preparation of respiratory gases or vapours by mixing different fluids, one of them being in a liquid phase
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M25/00—Catheters; Hollow probes
    • A61M25/0021—Catheters; Hollow probes characterised by the form of the tubing
    • A61M25/0023—Catheters; Hollow probes characterised by the form of the tubing by the form of the lumen, e.g. cross-section, variable diameter
    • A61M25/0026—Multi-lumen catheters with stationary elements
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M16/00—Devices for influencing the respiratory system of patients by gas treatment, e.g. mouth-to-mouth respiration; Tracheal tubes
    • A61M16/04—Tracheal tubes
    • A61M16/0488—Mouthpieces; Means for guiding, securing or introducing the tubes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M25/00—Catheters; Hollow probes
    • A61M2025/0001—Catheters; Hollow probes for pressure measurement
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M2202/00—Special media to be introduced, removed or treated
    • A61M2202/04—Liquids
    • A61M2202/0468—Liquids non-physiological
    • A61M2202/0488—Surfactant, e.g. for the lung
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M2210/00—Anatomical parts of the body
    • A61M2210/06—Head
    • A61M2210/0625—Mouth
    • A61M2210/065—Throat; Pharynx
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M2210/00—Anatomical parts of the body
    • A61M2210/10—Trunk
    • A61M2210/1025—Respiratory system
    • A61M2210/1039—Lungs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M2230/00—Measuring parameters of the user
    • A61M2230/005—Parameter used as control input for the apparatus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M2230/00—Measuring parameters of the user
    • A61M2230/40—Respiratory characteristics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M2240/00—Specially adapted for neonatal use

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Mechanical Engineering (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

根據本發明之較佳具體實例的方法及系統使得噴霧藥劑的分配最佳化。特定言之，根據本發明之一較佳具體實例的系統提供向極年輕患者(例如早產新生兒)投予外源性肺部表面活性劑。導管101將霧化之表面活性劑直接傳送至咽後區以在不侵入之情況下提高該藥劑投予之效率：此對於極年輕患者，諸如罹患新生兒呼吸窘迫症候群(nRDS)的早產新生兒而言尤其重要。根據本發明之一較佳具體實例，該導管由生物相容性可撓性材料(例如塑膠材料)製成。將該導管與剛性骨架(例如金屬)耦接以提高該裝置之硬度且提高定位操作之容易度為可能的。在本發明之一較佳具體實例中，藉助於鼓風技術進行該霧化之藥劑的傳遞。

Description

藉由霧化投予肺部表面活性劑之改良方法及系統
本發明係關於咽後滴入藥劑之領域且特定言之係關於一種藉由霧化投予肺部表面活性劑之方法及系統。
肺內藥劑之投予常面臨尋找治療之功效與侵入性之間的恰當平衡之問題。涉及嬰兒時此尤其困難(下文之術語新生兒用作嬰兒之同義詞)。早產新生兒可受新生兒呼吸窘迫症候群(neonatal Respiratory Distress Syndrome，nRDS)影響，其為導致肺部表面活性劑缺乏的一種因全身性未成熟所致的肺病。多年來，nRDS已藉由經由氣管內滴入而向保持於機械換氣下的插管之早產新生兒投予藥團形式之外源性肺部表面活性劑來治療。儘管降低之死亡率已證實此治療極有效，但其可存在一些機械換氣及無論如何為侵入性的插管程序固有之缺點(體積(volu)/氣壓傷)。
考慮到與插管及機械換氣相關的潛在併發症，注意力已集中於投予外源性肺部表面活性劑之不同方法。
特定言之，使用非侵入性換氣程序已作為一種可能之呼吸支持引入新生兒重症監護中，該等程序為諸如早期經鼻持續呼吸道正壓通氣(nasal Continuous Positive Airway Pressure，nCPAP)，其經由經專門設計之經 鼻裝置(諸如罩、叉或套管)將空氣傳遞至肺中。
遵循此方向，在過去15年中，亦投入巨大注意力以尋找肺部表面活性劑投予的替代方式。基於更平緩且更循序漸進之投予應防止可隨藥團投予發生的較高之腦血液波動的假設，大部分所進行的研究已集中在藉助於連接至呼吸器電路的市售噴霧器投予霧化之表面活性劑(亦即，質量直徑<10μm之粒子)上(參見例如Mazela J,Merrit TA,Finner NN「Aerosolized surfactants」Curr Opin Pediatr.2007；19(2)：155；或Mazela J,Polin RA「Aerosol delivery to ventilated newborn infants：Historical challenges and new directions」Eur J Pediatr.2011：1-12；或Shah S「Exogenus surfactant：Intubated present,nebulized future？」World Journal of Pediatrics.2011；7(1)：11-5)。儘管可使表面活性劑分佈更均勻，但不同研究中所獲得的肺功能之改善反差極大且其未證明噴霧方法之效果。在其他研究中，將表面活性劑噴霧系統連接至非侵入性呼吸器設置(亦即經由鼻叉之CPAP)；在此等情形中，達至肺的霧化之表面活性劑之量似乎可忽略(少於20%)。此外，如早產新生兒之先期研究中所示，在CPAP期間投予的霧化之表面活性劑對肺功能不具有決定性之有利影響(參見例如Berggren E,Liljedhal M,Winbladh B,Andreasson B,Curstedt T,Robertson B等人「Pilot study of nebulized surfactant therapy for neonatal respiratory distress syndrome」Acta Paediatrica 2000；89(4)：460-4；或Firmer NN,Merritt TA,Bernstein G,Job L,Mazela J,Segal R「An open label,pilot study of Aerosurf combined with nCPAP to prevent RDS,in preterm neonates」Journal of aerosol medicine and pulmonary drug delivery.2010；23(5)：303-9或Jorch G,Hartl H,Roth B,Kribs A,Gortner L,Schaible T等人「Surfactant aerosol treatment of respiratory distress syndrome in spontaneously breathing premature infants」Pediatr Pulmonol.1997；24(3)：222-4)。該等研究極為豐富且作者參考若干參數來應用不同條件，該等參數為例如：1)噴霧產生器之佈置及類型，2)換氣模式，3)濕度，4)氣流，5)粒徑，6)nRDS模型，7)表面活性劑稀釋度等。
因此，較難在其中進行恰當比較。然而，一般而言已知系統並未證明為非常有效的。
此外，當用噴霧器經由面罩投予霧化之表面活性劑且不與新生兒之呼吸同步時，一些部分可在呼氣期間經呼出且沈積至上呼吸道或導管/接線中或其藉由呼氣肢呼出。此外，霧化之表面活性劑的傳遞增加至呼吸迴路的靜滯區(dead-space)，且考慮到早產新生兒可具有1ml或甚至更少之潮氣量，此可促使CO2滯留，若其達至高碳酸血症之最終情形，最終可變為危險的。
Wagner等人已提出可部分緩和上述風險的令人感興趣之方法(Wagner MH,Amthauer H,Sonntag J,Drenk F,Eichstadt HW,Obladen M「Endotracheal surfactant atomization：an alternative to bolus instillation？」Crit Care Med.2000；28(7)：2540)，其展示令人鼓舞之結果。其係基於套管端部插有霧化器的經改良之氣管套管，僅在吸氣期間(由操作員確認)產生蘇特平均直徑(Souter Mean Diameter，SMD)>100μm之粒子。直接將霧化器置放於套管內之選擇在技術上具有挑戰性。
Wagner方法之預期結果可能為，由於粒子尺寸相當大，其使得肺部表面活性劑之分佈及吸收與藥團投予中所涉及之機制類似。特定 言之，可假設大粒子將沈積於更多中央氣管上，能夠藉由擴散梯度、馬蘭哥尼效應(Marangoni effect)及毛細作用達至非膨脹之肺泡，同時相反地，能夠穿過上呼吸道之小霧化粒子很可能在呼氣期間呼出或沈積至在呼吸期間產生氣流的已打開之肺泡，而不達至肺不張區且促使肺時間常數之更不均勻分佈。Wagner之另一優點為肺部表面活性劑僅在吸氣階段期間投予，且此有助於較佳地控制有效傳遞之藥劑數量，同時在成本節約及臨床結果方面有所改善。
Wagner之缺點為套管必須達至氣管(噴霧器置放處)，以便能夠傳遞將經上呼吸道濾出之相當大尺寸之粒子，且此程序為侵入性的且可導致問題，尤其對新生兒而言。另一方面，實施非侵入性(亦即，不進入氣管套管)傳遞方法的所有已知先前技術之系統僅能夠投予能夠越過外部障壁之小尺寸粒子，但該等小尺寸粒子在達至需治療之所有肺區方面不太有效。
另外，根據Wagner實驗，藥劑傳遞與吸氣節律之「同步(synchronization)」係由手動完成，其由於顯而易見之原因(包括產品之浪費)而不理想。另一方面，實施該同步的此項技術中已知之所有嘗試(例如描述於歐洲專利第692273號中之彼等者)依賴於諸如機械呼吸器之裝置之存在。然而，此解決方案需連接至新生兒呼吸道，對患者之呼吸而言增加死區及機械負載。
出於所有此等原因，能夠將Wagner等人之優勢與傳遞之恰當自動同步部分合併的用於投予外源性表面活性劑之經改良的非侵入性方法及系統將受推崇。
發明目的
本發明之一個目標為解決至少一些與先前技術相關之問題。
本發明提供一種如隨附申請專利範圍中所陳述之方法及系統。
根據本發明之一態樣，吾人提供一種將包含肺部表面活性劑之藥劑傳遞至自發呼吸患者的系統，其包含：i)適於達至患者咽後區之導管，該導管包括適於在患者咽區傳送液體藥劑流之至少第一管道以及適於在患者咽區傳送加壓氣流之至少第二管道，ii)連接至至少第一管道之第一端的第一泵構件，其適於產生將液體藥劑柱推向至少第一管道之第二端的壓力；- iii)連接至至少第二管道之第一端的第二泵構件，其適於產生加壓氣流，以使液體藥劑柱與加壓氣體在咽腔相遇時，液柱破裂成產生待傳遞至患者肺中之霧化藥劑的複數個粒子；- iv)壓力偵測構件，其自第一及第二管道分離以量測指示患者咽腔中壓力的值，此值用於確定患者係處於吸氣還是在呼氣階段，且其中第一泵構件僅在吸氣階段期間經選擇性激活。
在一較佳具體實例中，藉由量測咽後腔中之壓力波動評估呼吸活動；在更佳具體實例中，壓力偵測構件包括：適於在患者咽區傳送水溶液流之第三管道；產生水溶液恆定流之第三泵構件；及連接至第三管道以量測指示水溶液流上之壓力之值的壓力感測器。
與其他方法相比，使用液體填充腔(嵌入導管總成中或完全自其分離)以評估咽腔之壓力波動提供特定優勢：1)其提供導管-壓力轉換 器系統之極快速反應(液體不可壓縮且增加量測系統之最小順應性，產生極快速之時間常數)，允許新生兒呼吸階段之瞬時偵測(較小早產新生兒之呼吸速率可為大於每分鐘60次呼吸，比成人大一個數量級)；2)相對於用於壓力感測之氣體填充腔的一個重要優勢為腔內液體之存在防止導管端部由總是存在於咽內之流體(例如唾液)或因水蒸氣飽和環境所致之潮濕而堵塞。
較佳地，導管係由可撓性塑膠材料製成，且作為替代方案，其可包括部分剛性骨架。較佳地，至少第二管道包括佈置在第一管道周圍的複數個管道。在一較佳具體實例中，第三管道嵌入導管總成內。在一特定具體實例中，第三管道為在第一管道周圍之彼等者中的一者。
較佳地，噴霧藥劑包含外源性肺部表面活性劑，例如選自由以下組成之群組：經改良之天然肺部表面活性劑(例如豬肺磷脂α)、人造表面活性劑及復原表面活性劑。
此外，在一較佳具體實例中，加壓氣體包括空氣或氧氣。
根據另一具體實例，導管包括佈置在其外表面上之隔片構件，以使導管在適當位置以用於噴霧劑治療時，使至少第一及至少第二管道之第二端與咽腔壁保持分離。
在本發明之第二態樣中，吾人提供一種用於預防及/或治療自發呼吸患者之呼吸窘迫症候群的方法，該方法包含藉助於多管道可撓性導管將霧化之藥劑傳遞至患者咽後區，經由多管道導管之至少一個第一管道傳遞低壓液體藥劑柱且經由多管道導管之至少一個第二管道傳遞加壓氣流之步驟；其中，當液柱與加壓氣流在咽後腔相遇時，藥劑之液柱破裂成 複數個粒子；藉助於例如連接至適於在咽後區中傳送水溶液流之至少一個第三管道的壓力感測器偵測患者之吸氣活動；其中，提供步驟僅在吸氣活動期間進行。在一較佳具體實例中，水溶液為生理鹽水(0.9% w/v氯化鈉)水溶液，視情況可緩衝至生理pH。
更佳地，本發明之方法包含將諸如經鼻持續呼吸道正壓通氣(nCPAP)之非侵入性換氣程序應用於患者。
在本發明之第三態樣中，吾人提供一種套組，其包含：a)包含懸浮於醫藥學上可接受之含水介質中之肺部表面活性劑的醫藥組成物；b)本發明之系統；c)用於定位及/或促進導管引入至咽後區的構件；及d)用於容納該醫藥組成物、該系統及該定位構件的容器構件。在本發明之某一具體實例中，用於定位的構件包括喉罩。在本發明之第四態樣中，吾人提供一種用於預防及/或治療自發呼吸早產新生兒之呼吸窘迫症候群的方法，該方法包含僅在吸氣階段期間將肺部表面活性劑傳遞至該等新生兒咽後腔中之步驟，該吸氣階段係藉助於壓力感測器偵測。本發明之另一態樣提供一種用於控制上述方法之電腦程式。
根據本發明之較佳具體實例的方法及系統藉由將霧化粒子有效傳遞至肺中且不需要用於置放導管之侵入性操作而使表面活性劑之分配最佳化。本發明之方法及系統提供若干優勢，其包括：更平緩之霧化過程，其歸因於對表面活性劑之機械衝擊極小之鼓風霧化導管；可無需引入感測器、呼吸道開口之接口或第二腔而監測且同步於患者之呼吸模式；裝置之可撓性，其可在自發呼吸期間或提供非侵入性呼吸支持時，諸如在nCPAP或諸如經鼻間歇正壓換氣(nasal intermittent positive-pressure ventilation，NIPPV)之其他非侵入性換氣程序期間使用；使用醫院人員已熟悉之組件，例如導管及拋棄式壓力感測器(與用於血液壓力之侵入性監測的一者類似)；所有與肺部表面活性劑及患者接觸之部分均為低成本且可拋棄的，提供衛生且比先前技術之彼等治療更安全之治療，其在患者為早產新生兒時尤其重要。
101‧‧‧導管/多腔導管
103‧‧‧泵
105‧‧‧泵裝置/泵
107‧‧‧壓力感測器
109‧‧‧控制單元
111‧‧‧專用管道
200‧‧‧導管總成
201‧‧‧藥劑腔/中央內腔/第一(中央)管道/中央藥劑攜載腔
203‧‧‧空氣腔/更小腔/管道
205‧‧‧第三管道
301‧‧‧第三管道
現將參考例如隨附圖式，其中：圖1為實施本發明之一較佳具體實例的系統之示意圖；圖2展示根據本發明之具體實例的導管總成之兩個實例，包括多腔導管及用於量測咽後壓之第三管道；圖3展示根據本發明之具體實例的多腔導管中特定形狀之管道的實例；圖4a及圖4b分別展現根據本發明之具體實例的壓力感測器及控制該壓力感測器的電路；圖5展示在早產新生兒上獲得的範例性咽後壓力信號；圖6展示根據本發明之一較佳具體實例的方法之步驟；圖7展示與用根據本發明之具體實例的方法及系統治療之胎兒相關的潮氣量之圖式；圖8展示霧化之表面活性劑對肺泡-動脈氧濃度比(alveolar-arterial oxygen concentration ratio，△aA比)之影響。空心圓：經霧化之羔羊(atomized lambs)；實心菱形：CPAP對照組。自出生開始量測氧合作用105分鐘。
由於△aA比之基線值變化極大，因此資料報導自基線開始改變。與CPAP組相比，霧化組顯示自出生後90min及105min時△aA比的統計學 上較佳之改變(p分別小於0.05與0.001，使用Sidak事後測試進行雙因子變異數分析(2-way ANOVA))。
定義
術語「肺部表面活性劑(pulmonary surfactant)」意謂投至肺之外源性肺部表面活性劑，其可屬於以下類別中之一者：
i)「經改良之天然(modified natural)」肺部表面活性劑，其為切碎之哺乳動物肺或肺灌洗之脂質提取物。此等製劑具有不同量之SP-B及SP-C蛋白，且視提取方法而定，可含有非肺部表面活性劑脂質、蛋白或其他組分。市場上存在的經改良之天然肺部表面活性劑中之一些(如SurvantaTM)外加有合成組分，諸如三棕櫚酸甘油酯、二棕櫚醯基磷脂醯膽鹼及棕櫚酸。
ii)「人造(artificial)」肺部表面活性劑，其僅為合成化合物之混合物，主要為經調配以模擬天然肺部表面活性劑之脂質組成及性能的磷脂及其他脂質。其缺乏肺部表面活性劑蛋白；
iii)「復原(reconstituted)」肺部表面活性劑，其為人造肺部表面活性劑，但已對其添加自動物分離之肺部表面活性劑蛋白/肽，或經由諸如描述於WO 95/32992中之彼等技術的重組技術製造之蛋白/肽，或合成肺部表面活性劑蛋白類似物，諸如描述於WO 89/06657、WO 92/22315及WO 00/47623中之彼等者。
術語「非侵入性換氣(non-invasive ventilation，NIV)」程序定義一種在不需要插管之情況下支持呼吸之換氣模態。
參考圖1，說明根據本發明之一較佳具體實例的方法及系統 之實施例。在本文所述實施例中，吾人針對向患者傳遞正確量之霧化藥劑的問題：特定言之，吾人向例如早產新生兒投予肺部表面活性劑(例如豬肺磷脂α，以來自Chiesi Farmaceutici SpA之Curosurf®市售)。
然而，本發明可適用目前正在使用或下文中研發用於呼吸窘迫系統及其他肺部病狀之任何肺部表面活性劑。此等肺部表面活性劑包括經改良之天然、人造及復原肺部表面活性劑(pulmonary surfactant，PS)。
現有經改良之天然肺部表面活性劑包括(但不限於)牛脂質肺部表面活性劑(BLESTM,BLES Biochemicals公司，London,Ont)、calfactant(InfasurfTM,Forest Pharmaceuticals,St.Louis,Mo.)、bovactant(AlveofactTM,Thomae,Germany)、牛肺部表面活性劑(Pulmonary surfactant TATM,Tokyo Tanabe,Japan)、豬肺磷脂α(Curosurf®,Chiesi Farmaceutici SpA,Parma,Italy)及beractant(SurvantaTM,Abbott Laboratories公司，Abbott Park,I11)。
人造表面活性劑之實例包括(但不限於)pumactant(AlecTM，Britannia Pharmaceuticals,UK)及考福西利棕櫚酸酯(colfosceril palmitate)(ExosurfTM,Glaxo SmithKline,plc,Middlesex)。
復原表面活性劑之實例包括(但不限於)lucinactant(SurfaxinTM,Discovery Laboratories公司，Warrington,Pa.)及具有WO 2010/139442之實施例2的表2中所揭示之組成的產品，該專利之教示以引用之方式併入本文中。
肺部表面活性劑較佳為經改良之天然表面活性劑或復原表面活性劑。肺部表面活性劑更佳為豬肺磷脂α(Curosurf®)。在另一較佳具體實例中，復原表面活性劑具有WO 2010/139442(參見實施例2之表2)中 所揭示之組成。
待投予的肺部表面活性劑之劑量隨患者之身材及年齡以及患者病狀之嚴重程度而變化。熟習相關領域之技術者將有能力容易地確定此等因素且藉此調整劑量。
可有利地包含於根據本發明之藥劑中的其他活性成分包括較小化學實體，諸如蛋白、肽、寡肽、多肽、聚胺基酸核酸、多核苷酸、寡核苷酸及高分子量多醣之大分子，及衍生自任何組織(特定言之衍生自新生兒組織)之間葉細胞幹細胞。在一特定具體實例中，較小化學實體包括目前用於預防及/或治療新生兒呼吸疾病之彼等者，例如吸入之皮質類固醇，諸如二丙酸倍氯米松(beclometasone)及布地奈德(budesonide)。
導管101將霧化藥劑(例如表面活性劑)直接傳送至咽後區以在不侵入之情況下提高藥劑投予之效率：此對於極年輕患者，諸如罹患新生兒呼吸窘迫症候群(nRDS)的早產新生兒而言尤其重要。根據本發明之一較佳具體實例，導管由生物相容性可撓性材料(例如塑膠材料)製成。將導管與剛性骨架(例如金屬)耦接以提高裝置之硬度且提高定位操作之容易度為可能的。在本發明之一較佳具體實例中，藉助於鼓風技術進行霧化藥劑的傳遞。當亦需要低壓及低流條件時，使用空氣輔助霧化為提供充分發展之霧化的公認技術(參見例如Arthur Lefebvre,「Atomization and spray」,Taylor and Francis,1989)。此技術係基於相對較小量之氣體(例如空氣，但其可為其他壓縮氣體，例如氧氣、氮氣或氦氣)，與以液體形式傳遞之藥劑相比，其在一或多個分離管道中流動；氣流加速且使液柱破裂，誘發藥劑之霧化。因此，多腔導管101包括複數個管道(至少兩個，一者用於藥劑 且一者用於空氣)以同時傳送藥劑與氣流。當兩個流(空氣與液體藥劑)離開導管管道且在咽後區相遇時，液體藥劑柱藉由因鄰近或周圍之空氣流動所致的擾流破裂為液滴。霧化之液滴的中值直徑為至少20微米，較佳等於或大於40微米，更佳等於或大於60微米。咸信此效果係由加劇流片不穩定性之氣流所引起。空氣亦有助於分散液滴，防止其中之碰撞，且藉由減小粒子與咽後腔壁之間接觸的可能性而促使藥劑在肺中擴散。如圖3中所示，在一較佳具體實例中，空氣管道之截面在出口附近減小。根據泊蘇葉定律(Poiseuille law)，流阻隨導管長度線性地提高且與腔半徑之四次方成反比。因此，藉由使用導管總長度之大部分具有更大腔的導管，空氣路徑之總阻力大幅度減小，使得需要用來霧化藥物的施加於導管入口之壓力降低。
在本發明之某一具體實例中，塑造空氣管道之形狀以不僅調節氣流之速度且亦調節氣流之方向為可能的。舉例而言，具有可模擬噴射角之翼形管道為可能的。
在本發明之一較佳具體實例中，藥劑(例如表面活性劑)係藉助於連接至導管一端之泵103提供，泵103迫使液體藥劑自其與氣流(由導管之不同管道傳送)相遇之導管的相反端離開且經霧化，亦即藉由加壓空氣破裂成複數個小粒子(液滴)。泵103可由諸如輸注泵之能夠產生流的裝置實現：在本發明之一較佳具體實例中，泵103係由包含容納含有液體藥劑之注射器之結構的機械框架以及推壓注射器活塞之步進電動機製成。在本發明之一具體實例中，泵103可由控制單元109控制；此控制單元可在電腦、微處理器或更一般而言能夠進行資料處理活動之任何裝置中實施。泵裝置105(可能包括加壓源以及壓力調節器及過濾器)係連接至傳送氣流 之一或多個管道。熟習此項技術者應瞭解，關於術語泵，吾人包括能夠對液流或氣流提供壓力之任何裝置。泵105可由如關於泵103描述之控制單元控制。泵103之流量應在9ml/H至18ml/H之範圍內，而泵105之流量應小於1L/min，在一較佳具體實例中小於0.75L/min以不干擾任何自發或輔助呼吸活動。
在本發明之一較佳具體實例中，導管101包括多個管道，其中傳送表面活性劑之一主要(例如，中央)管道由傳送加壓氣流之複數個其他管道(例如，外側)所包圍。本文所述之鼓風技術提供表面活性劑之更平緩碎裂化之優勢。目前用於藥物傳遞之霧化器通常基於孔口，而根據本發明之方法採用使用鼓風方法之霧化導管。直射式孔口之幾何組態通常在導管端部呈現變窄處，即噴嘴，其使液體在高壓降(超過1Atm)存在下加速產生高度不穩定性，且因此使液體碎裂成粒子。與其相反，根據本發明之一較佳具體實例的鼓風導管為多腔導管：表面活性劑流入主腔而加壓氣流進入外側腔。由小氣流產生之擾流以極『平緩(gentle)』之方式使表面活性劑碎裂。此外，使用直射式孔口將需要跨越噴嘴之極高差壓以誘發霧化，而鼓風霧化器不需要針對表面活性劑之高驅動壓力，因為霧化過程係由表面活性劑周圍之空氣擾流驅動。
肺部表面活性劑較佳以無菌之醫藥學上可接受之含水介質中之懸浮液之形式投予，較佳為緩衝生理鹽水(0.9% w/v氯化鈉)水溶液之形式。
其濃度將由熟習此項技術者恰當地調整。
有利地，表面活性劑之濃度可包含在2mg/ml與160mg/ml 之間，較佳在10mg/ml與100mg/ml之間，更佳在40mg/ml與80mg/ml之間。
應用量一般而言應不超過5.0ml，較佳不超過3.0ml。在一些具體實例中，其可為1.5ml或3ml。
肺部表面活性劑之投予與患者之呼吸階段同步。為實施此特性，必須實施與呼吸活動相關之任何變數的感測構件以用於間接但精確之吸氣階段量測。此等壓力感測構件之可能的具體實例包括在導管端部使用微型壓力感測器、呼吸電感體積描記器、光纖壓力感測器。根據本發明之一較佳具體實例，壓力感測構件包括專用管道111(第三管道，例如導管，其不同於傳送表面活性劑藥劑之至少一個第一管道以及為鼓風效果傳送空氣之至少第二管道)，其傳送水溶液流，例如生理鹽水(0.9% w/v氯化鈉)水溶液，根據熟習此項技術者公認之條件，其視情況可緩衝至生理pH。如圖1中所示，壓力感測器107藉由感測咽後區中鹽水溶液柱上之壓力來監測呼吸節律。未展示於圖1中，根據本發明之一較佳具體實例的系統亦包括連接至傳送水溶液之第三管道的(第三)泵構件(可能包括加壓源及壓力調節器以及過濾器)。熟習此項技術者應瞭解，關於術語泵，吾人包括能夠提供液體之恆定流的任何裝置。此第三泵可由關於泵103及105描述之控制單元控制。較佳地，第三泵之流量應在0.1毫升/小時至10毫升/小時之範圍內以避免在傳遞表面活性劑期間添加過多液體至咽部。
導管總成200之兩個可能的具體實例展示於圖2中：特定言之，圖2a展示根據本發明之具體實例之導管總成的兩個視圖(一截面圖及一縱面圖)，其中第三管道205自多腔導管(包括藥劑腔201及複數個空氣 腔203)完全分離；而圖2b展示一具體實例之類似視圖，其中第三管道連接至多腔導管。在一較佳具體實例中，中央藥劑腔之截面包含在0.25mm與0.5mm內，而空氣腔之截面應在0.05mm與0.15mm之間，其中以相應腔在導管端部之累積截面積計，表面活性劑與空氣腔區之比應包含在0.2與2之間。
壓力感測器係耦接至第三管道且沿水溶液導管插入。由於傳送水溶液之管道中的相對低壓，此量測為可能的，該相對低壓允許使用水溶液不中斷柱以量測咽後壓力，目的在於將霧化與患者之呼吸模式同步，同時幫助護理醫療人員在治療期間於恰當位置置放導管且監測恰當位置之維護，使得可鑑別導管端部之錯誤定位(例如，進入食管)。如上所述，泵(第三泵構件)確保維持恆定液流以避免第三管道開口處之閉塞。
如上所述，圖2展示根據本發明之一較佳具體實例的多管道導管之一特定實施例。本發明具體實例之鼓風霧化器係藉助於多腔導管實現，其中中央內腔201由若干更小腔203包圍。表面活性劑係由輸注泵驅動流入主中央腔，而氣體(例如空氣、富氧空氣或純氧氣)流經外側腔。中央導管中之壓降視導管之長度及內徑而定。在本發明之一較佳具體實例中，導管可呈現7cm至15cm之長度及0.6mm至0.8mm之內徑。根據一較佳具體實例，表面活性劑腔之直徑為0.75mm，而用於氣體之外側腔可為具有導管全長(除端部之末端5毫米以外)之單個腔，其中該外側腔可將其形狀改變為與表面活性劑腔同軸之複數個腔。此溶液使氣體腔之總阻力減小以降低霧化所需要之氣壓，此外提高氣體速度以幫助霧化過程。在此情況下，以3mL/20min之表面活性劑流量計，壓降在3.5cm H2O至8cm H2O 範圍內。以此方式，不需要噴嘴且粒度尺寸主要由在外側管道中流動之空氣流決定。為產生進入外側腔之氣流，可使用壓氣機或加壓氣源(例如汽缸或醫療氣壁插塞)：藉由具有機械過濾器之壓力調節器調節壓力以避免灰塵流經系統。
由於此加壓氣流相當受限且解剖結構對大氣開放，該流不能顯著更改咽內壓力：在一較佳具體實例中，流量等於或低於1L/min。
圖3展示導管之可能的具體實例，其中第三管道(其傳送水溶液)301為圍繞第一(中央)管道201之彼等者中的一者；管道301及管道203均位於中央管道周圍，其中管道203傳送加壓空氣且管道301傳送水溶液。
圖3b展示本發明之導管總成的視情況存在之特性，其中空氣腔203之截面朝向出口減小。圖3b展示縱截面圖。在一較佳具體實例中，空氣腔截面之此減小係由中央藥劑攜載腔201之相應增大引起。展示於圖3b中之具體實例僅為實施此等特徵之可能選項中的一者：作為可能之替代方案，多腔導管之外壁可朝向末端變厚，以使空氣腔受限制；另一可能之實施例可為減小多腔導管之總截面而保持中央管道(腔)之大小不變。
藉助於本發明之較佳具體實例獲得的粒度分佈已藉由市售之雷射繞射尺寸分析儀(Malvern,Insitec RT)表徵。已使用0.75巴加壓空氣之範例條件進行量測；使用條件中之表面活性劑之流動速率(9mL/H至1.2mL/min)不影響粒子尺寸。因此，大部分粒度包含在20微米與100微米之間。
作為可能之其他特性，用於本發明之方法及系統中的導管可 在外表面上裝有一些隔片，其幫助定位導管及在導管自身與咽後腔壁之間保持極小距離。此分離確保霧化之表面活性劑由吸氣氣流傳送至肺中且不投射於咽腔壁上。一實施例展示於圖2b中，其中一些肋片沿導管之外表面延伸；此等肋片亦可具有為導管增加某種剛度之硬化功能(作為上述金屬骨架之替代方案)。肋片之其他形狀可能為例如其可呈以彼此間預定之距離包圍導管之一或多個環的形狀：熟習此項技術者應瞭解可實施若干等效替代方案。
喉鏡為熟習此項技術者已知的另一工具，其可經適當利用以定位咽後腔中之導管。
此外，Magill鑷，諸如Mayo、Guedel、Safar及Bierman插管之口咽部插管及喉罩可促進引入導管。在某一具體實例中，利用Mayo插管以促進引入且在表面活性劑傳遞之整個期間將導管端部保持在恰當位置，亦即不靠近咽壁且指向氣管之進氣口。在另一具體實例中，可使用喉罩。
必須使如上所述之第三管道與攜載表面活性劑藥劑之至少第一管道以及傳送氣流之至少第二管道保持分離，因為太靠近鼓風區量測壓力可使量測值不準確，然而，可獲得若干可能的解決方案，包括使第三管道完全保持分離或使第三管道以某些方式與另兩者連接。設計導管總成以包括第三管道，在第三管道之出口與藥劑及空氣管道之出口之間產生分離可為可能的。另一可能之實施例為在水溶液攜載管道(第三管道)內嵌入定位工具，例如Mayo插管。
圖4a展示上述壓力感測器107之可能的實施例，其用於本發明之一具體實例中以偵測來自或流入咽腔之空氣的壓力。此量測之壓力 用作患者之呼吸節律之示度且系統相應地同步於藥劑投予。此同步在治療功效與減小藥劑浪費方面均帶來巨大優勢。該功效係由於霧化之藥物藉由吸氣流運輸；節省係由於藥劑僅在需要時傳遞，避免患者呼氣時浪費藥劑。在本發明之一具體實例中，壓力感測器係沿水溶液管線(第三管道)插入且將壓力自導管端部(亦即，新生兒咽內之壓力)轉導至充當可變電阻之感測元件。當電動機經激活時，注射器將表面活性劑平緩地推壓進霧化導管中以使平均流量在0.5ml/h與3ml/h之間，較佳為2.4ml/h(此參數可在治療程式上調整)。第三管道中之水溶液流量可低至防止黏液黏著所需之程度，例如1ml/h。如圖4b中所示，感測器利用壓阻現象將機械壓力轉化為電壓降；其具有固有之惠斯登電橋連接(Wheatstone Bridge connection)，此意謂其經環境溫度波動內部補償。
感測器可為例如拋棄式壓力感測器，其類似於用於侵入性血壓量測之彼等者。
僅在吸氣階段期間投予表面活性劑為本發明所提供之一大優勢：此導致對達至肺泡之有效數量的較佳控制且避免浪費所提供之表面活性劑。此需要量測與早產新生兒換氣條件中之呼吸模式(自發呼吸且保持於nCPAP或其他諸如NIPPV之非侵入性換氣程序下)相關之信號以偵測吸氣末與呼氣末，且預測該嬰兒之『未來(future)』呼吸模式。根據本發明之一具體實例，吾人在吸氣開始之前開始投予表面活性劑且在呼氣開始之前停止投予，以便：1)考慮霧化中之機械延遲；2)防止損失表面活性劑，因為在吸氣末傳遞之表面活性劑將仍留在咽 腔中且因而在呼氣開始時呼出。
在圖5中，報導來自具有28週之妊娠齡及1650g之體重的代表性早產嬰兒之咽後壓力追蹤。圖a展示整個軌跡，其特徵為具有若干尖峰及基線波動之極高變異性；圖b中報導相同信號之放大。已進行對資料之統計分析且已設計預測演算法。其主要步驟與相關功能報導在圖6之流程圖中。特定言之，在去除趨勢及高頻雜訊之後，整合信號以獲得與肺容量成比例之新信號，且藉由尋找最大值與最小值，偵測吸氣末與呼氣末為可能的。吾人之統計分析亦包括量測所涉及之壓力，其在所有不同條件下均為約1cm H2O。
藉由使用此方法，吾人已在範例性模擬中獲得在60±21min內於具有29.5±3週之妊娠齡及1614g(±424g)之體重的7個早產新生兒中投予97±0.8%之表面活性劑。
本文所述系統之所有操作均由微處理器(例如，Microchip Technology公司之PIC18F家族之微控制器或更高級之版本)控制，其運行適於實施根據本發明之一較佳具體實例之方法的軟體。
應瞭解，在不背離本發明之範疇的情況下可對上述進行變化及修改。自然地，為滿足局部及特定要求，熟習此項技術者可將諸多修改及變化應用於上述方案。特定言之，儘管已參考本發明之較佳具體實例對其進行深度細緻之描述，應理解，形式與細節中之最終省略、替代及改變以及其他具體實例為可能的；此外，吾人明確希望結合本發明之任何所揭示之具體實例描述的特定成分及/或方法步驟可作為設計選擇之一般事項併入任何其他具體實例中。
舉例而言，組件(例如微處理器或電腦)具有不同結構或包括等效單元時，類似考慮適用；在任何情況下，用任何程式碼執行實體(諸如PDA、行動電話及其類似物)替代電腦為可能的。
程式(其可用於實施本發明之一些具體實例)以不同方式經結構化或提供其他模組或函數時，類似的考量是適用的；同樣，記憶體結構可為其他類型或可用等效實體(不必由物理儲存媒體組成)替代。此外，所提出之解決方案適於用等效方法(具有類似或其他步驟，即使順序不同)實施。在任何情況下，程式可採取適於藉由或結合任何資料處理系統使用的任何形式，該等資料處理系統為諸如外部或常駐軟體、韌體或微碼(目標碼或原始碼之形式)。此外，程式可在任何電腦可用媒體上提供；該媒體可為適於容納、儲存、溝通、傳播或轉移該程式之任何元件。此媒體之實例為固定之磁碟(其中程式可為預載的)、可移式磁碟、帶、卡、電報、光纖、無線連接、網路、廣播波段及其類似物；舉例而言，該媒體可為電子、磁性、光學、電磁、紅外或半導體之類型。
在任何情況下，根據本發明之解決方案適於用硬體結構(例如，整合於半導體材料晶片中)，或用軟體與硬體之組合實施。本發明之系統尤其適於預防及/或治療新生兒呼吸窘迫症候群(respiratory distress syndrome，RDS)，即nRDS。然而，可有利地利用其以預防及/或治療與表面活性劑缺乏或功能異常相關之成年/急性RDS(adult/acute RDS，ARDS)以及可因此存在呼吸窘迫之病狀，例如胎糞吸入症候群、肺部感染(例如肺炎)、直接肺損傷及支氣管肺發育不良中。
本發明之系統宜應用於自發呼吸之早產新生兒，且較佳地應 用於具有24週至35週妊娠齡的極其低出生重量(extremely low birth weight，ELBW)、極低出生重量(very-low-birth-weight，VLBW)以及低出生重量(low-birth weight，LBW)之新生兒，其顯示藉由臨床症狀及/或補充氧氣之需求(吸入氧氣百分率(fraction of inspired oxygen，FiO2)>30%)指示的呼吸窘迫症候群之早期症狀。
更宜根據熟習此項技術者已知之程序將經鼻持續呼吸道正壓通氣(nCPAP)應用於新生兒。
較佳地，利用鼻罩或鼻叉。可使用任何市售之鼻罩，例如The CPAP Store有限責任公司及CPAP公司提供之彼等者。
儘管壓力可視新生兒年齡及肺部病狀而變化，但經鼻CPAP通常在包含於1cm水與12cm水之間，較佳在2cm水與8cm水之間的壓力下應用。
其他非侵入性換氣程序，諸如經鼻間歇正壓換氣(NIPPV)、高流量經鼻插管(High Flow Nasal Cannula，HFNC)及雙位準呼吸道正壓通氣(bi-level positive airway pressure，BiPAP)可替代性地應用於新生兒。
可能之替代性具體實例包括以下：一種向自發呼吸患者傳遞霧化之藥劑的電腦實施之方法，其包括：- 選擇性地激活第一泵構件，其藉助於多管道可撓性導管在咽後腔中提供經由該多管道導管之至少一個第一管道的液體藥劑之低壓柱；- 選擇性地激活第二泵構件，其用於提供經由多管道導管之至少一個第二管道的加壓氣流； - 提供經由至少一個第三管道的加壓水溶液之連續流；- 藉助於連接至至少第三管道之壓力感測器偵測患者之吸氣活動；其中，當液柱與加壓氣流在咽後腔中相遇時，藥劑之液柱破裂成複數個粒子，以使霧化之藥劑傳遞至患者之肺中；且其中，提供經由多管道導管之至少一個第一管道之液體藥劑的步驟僅在吸氣活動期間進行。
當方案在電腦上執行時，一種用於實施上述電腦實施方法之步驟的電腦程式。
一種用於預防及/或治療自發呼吸患者中之呼吸窘迫症候群的方法，該方法包含藉助於多管道可撓性導管將霧化之肺部表面活性劑藥劑傳遞至患者咽後區，經由多管道導管之至少一個第一管道傳遞低壓液體藥劑柱且經由多管道導管之至少一個第二管道傳遞加壓氣流之步驟；其中，當液柱與加壓氣流在咽後腔相遇時，藥劑之液柱破裂成複數個粒子，該方法進一步包含藉助於例如連接至適於在咽後區傳送水溶液流之至少一個第三管道的壓力感測器偵測患者之吸氣活動；其中，該提供步驟僅在吸氣活動期間進行。
上文所述之預防方法，其中使用諸如罩或叉之經鼻裝置的經鼻持續呼吸道正壓通氣(nCPAP)應用於患者。
現藉助於以下非限制性實施例說明本發明：
實施例
實施例1-活體內功效
在妊娠27天(妊娠期=31±1天)之早產新生家兔中評估霧化之表面活性劑的活體內功效(在此實施例中為如上文所定義之豬肺磷脂 α)。所選模型在以下方面極其類似於受RDS影響之早產嬰兒的病狀，即此等動物之肺尚不能夠產生其自身之表面活性劑，但可保證氣體交換因而其可膨脹以回應外源性表面活性劑投予。
對應於160mg/kg之劑量，以2ml/kg之量在氣管內提供治療。隨後將用溴化巴夫龍(pancuronium bromide)(0.02mg，腹膜內)麻痹之胎兒置放於37℃之體積描記系統中且在恆定壓力下用純氧氣換氣(頻率為40/min，吸氣/呼氣比為60/40)。未施加呼氣末正壓(positive end-expiratory pressure，PEEP)。首先施加35cm H2O之「開放(opening)」壓力1min以克服因更微細傳導呼吸道中之毛細作用所致的初始阻力。隨後施加25cm H2O 15min，施加20cm H2O 5min，施加15cm H2O 5min且再次施加25cm H2O最後5min。
藉由連接至體積描記系統之各腔室之Fleish套管每隔5min量測呼吸流量。藉由流量曲線之整合自動獲得潮氣量(Tidal volume，Vt)。
進行兩組實驗。
在第一組中，已接受五種樣品(各1ml)。各樣品所投予之肺部表面活性劑分別為：非霧化之豬肺磷脂α，在0.0巴、0.2巴、0.5巴及0.8巴之氣壓下霧化之豬肺磷脂α。該肺部表面活性劑已使用本發明之較佳具體實例霧化。
在此組實驗中，包含無任何治療之對照組。
包括不施加任何壓力通過之樣品的所有霧化之樣品的結果為與非霧化之豬肺磷脂α同樣有效(P<0.05，單因子變異數分析，隨後進行圖基測試(Tukev's test)；Graphpad Prism)。未在不同之霧化條件之間發現 統計學上顯著之差異。
在第二組中，已接受三種樣品(各1ml)。各樣品所投予之肺部表面活性劑分別為：非霧化之豬肺磷脂α，在0.2巴、0.5巴及0.8巴之氣壓下霧化之豬肺磷脂α。
在此組實驗中包括另兩個小組，無任何治療之對照組及用一批已發佈於市場之豬肺磷脂α治療之小組。
在第二組實驗中觀測到相同結果。
由於兩組中之結果一致，因此資料已合併(圖7)。此等資料之統計分析證實先前結果。
總之，使用本發明之較佳具體實例通過霧化器不影響豬肺磷脂α在早產家兔胎兒中之功效。
特定言之，在0.2巴與0.8巴之間的壓力下霧化未顯著影響豬肺磷脂α之功效，且儘管未在不同霧化條件之間觀測到統計學上顯著之差異，但施加0.5巴似乎最為適合。
實施例2-沈積研究
1.小組
使用稱重在0.8kg與2.0kg之間的大仔豬。
1.1確保組(對照)
在用右美托咪啶(dexmedetomidine)及氯胺酮鎮靜之情況下，且在用利多卡因(lidocaine)噴霧對喉部進行表面麻醉之後，對仔豬經口插管。視需要藉由小劑量之靜脈內異丙酚補充麻醉。藉由於肺兩側之聽診及氣管內套管深度之謹慎評估確定套管位置。將仔豬放在由隨機化協定 決定之側上。將Curosurf®與300MBq Tc標記之奈米膠體澈底混合，且使動物接受經由藉助於套管推進之導管滴注之200mg/kg Curosurf®(80mg/mL)，超出套管端部恰好5mm而結束。滴注Curosurf®之後，用PS換氣(壓力支持，4-8cm H2O之PEEP)補充肺，且補充10cm H2O PEEP 1min，隨後經由氣管內套管補充PS med 4cm H2O PEEP至少30分鐘，在其結束時將動物移動至γ相機以評估Tc標記之表面活性劑的肺沈積。
1.2經鼻CPAP，具有根據本發明之導管的小組
按以下實施程序：使仔豬吸入10mg利多卡因且緊鄰插入Mayo口咽霧化插管之前在其口咽部塗覆利多卡因凝膠。隨後根據隨機化方案將仔豬放在一側上，且藉由纖維支氣管鏡評估恰好在喉部入口處上方之口咽插管的恰當定位。將Curosurf®與300MBq Tc標記之奈米膠體澈底混合，且經由置放於口咽呼吸道內之霧化導管使動物接受總計200mg/kgCurosurf®(80mg/mL)。表面活性劑霧化程序分為4個階段(劑量)：在仔豬基於經鼻CPAP(經由特殊「鼻罩(snout-mask)」，參見方法中之細節)自發呼吸之情況下，各階段構成四分之一總表面活性劑劑量之傳遞，隨後用PEEP(經由鼻罩)進行PS換氣5分鐘以避免肺不張且促使表面活性劑傳遞至下呼吸道。當所有表面活性劑已經傳遞時，移除口咽插管且使仔豬接受PS換氣15min。調整FiO2以將飽和度維持在85%以上。為保證呼吸道運輸至γ相機及閃爍攝影術，對動物進行氣管內插管且用拉達爾矽酮人工呼吸器(Laerdal Silicone Resuscitator)手動換氣。
2.方法
用肌內氯胺酮、咪達唑侖(midazolam)及阿托品(atropine) 對仔豬進行術前用藥，對其耳靜脈插管，且用右美托咪啶及氯胺酮之連續靜脈內輸注使動物鎮靜。需要時，用靜脈內異丙酚之小間隔藥團補充鎮靜。在局部麻醉下將動脈導管置放於股動脈中。監測所有動物中之侵入性血壓、脈搏血氧測定、大腦血氧測定(INVOS)及隔膜電活動(NAVA導管)。
在製備後、在開始投予表面活性劑之前、開始投予表面活性劑15min後及結束投予表面活性劑2min後時獲取血氣。
小組分配為隨機且經配置以在可能之情況下使來自同一窩之仔豬在小組中均勻分佈。根據隨機化在投予表面活性劑期間將仔豬置放於右側或左側。
研究接受Curosurf® 2.5mL/kg(80mg/mL)之以下仔豬組：
1-用根據本發明之導管霧化的經鼻CPAP：經鼻CPAP+經由定製置放於口咽中，恰好在喉部入口及會厭處上方之Curosurf®傳遞
2-「確保協定(Insure protocol)」：經由氣管內套管滴注之Curosurf®，經由自發呼吸動物中之氣管內套管持續至少30min之PS換氣。
2.1換氣
在經鼻CPAP組中，圍封仔豬鼻孔之特殊「鼻罩」係用「手套指狀物(glove finger)」及氣管內套管連接器在實驗室中形成。此「鼻罩」有助於減少自CPAP系統之洩漏且似乎為動物提供更多舒適性，以此方式需要較少麻醉。此罩連接至呼吸器套管之Y段，且CPAP由SERVO-i呼吸器(Maquet,Sweden)產生。視仔豬呼吸模式及呼吸道堵塞程度而定，調整呼吸器以維持4-8cm H2O之連續呼吸道正壓通氣(CPAP)，其中在治療期間調整40%之吸入氧氣百分率(FiO2)以使氧氣飽和度保持在85%以上。儘可能 使開口保持封閉。程序結束時，在插管且運輸至γ相機之前使仔豬接受PS換氣15min。
在確保組中，在滴注之後以10cm H2O之PEEP使用SERVO-i呼吸器進行PS換氣1分鐘，隨後以4cm H2O之PEEP進行PS換氣。FiO2為40%。
2.2量測表面活性劑分佈
待藉由霧化傳遞至各仔豬之Curosurf®之量為2.5mL/kg(80mg/mL)，但傳遞導管及注射器之激活需要每隻豬平均2.5mL之額外表面活性劑；因此，此研究中Tc標記之奈米膠體劑量提高至300MBq(與吾人藉由Chiesi之先前研究中之200MBq相比)。以輻射計數器量測Tc標記之奈米膠體的活動。對各仔豬而言，將300MBq鎝標記之奈米膠體粒子與Curosurf®澈底混合，緊接著進行「導管起動(catheter priming)」。
藉由γ閃爍攝影術研究霧化或滴注之表面活性劑之分佈。在靜脈內注射Tc標記之大顆粒人類血清白蛋白(macro-aggregated human serum albumin，MAA)之前及之後獲取影像，大顆粒人類血清白蛋白為允許描繪肺野之截留在肺毛細管中之物質。此外，MAA注射用於校準影像。以彼方式，可確定沈積在肺中的Tc標記之奈米膠體之量且藉由推斷亦確定沈積之表面活性劑之量。
在運輸至γ相機之前，對動物進行插管以固定呼吸道，且防止發生肺不張及換氣不足。
3.結果
該試驗之主要結果為沈積在肺中之Curosurf®的百分比，其可 根據熟習此項技術者已知之方法藉由閃爍攝影術陳述之放射性來推斷。
3.1沈積結果
若無另外陳述，則此截面中之結果呈現為中值(範圍)。藉由對影像人工分割，分離表面活性劑已沈積至以下四個區室中之區域已為可能的：咽後、氣管、肺及胃。在表1中，報導各區室之平均值及相對標準差(standard deviation，std)。
藉由觀察此表，可理解超過48%之表面活性劑沈積至肺中，另外小於10%之表面活性劑達至胃。如此處更詳細之解釋，可引入第二區室化進行進一步分析。進入氣管之表面活性劑將流至肺中，而預期沈積至咽後之表面活性劑將膨脹且沈積至胃中；因此，有可能界定：1)由氣管及肺之總和給定之呼吸區室以及2)由沈積至胃中之表面活性劑及發現於咽中之表面活性劑的總和給定之剩餘區室。
藉由此方法，基於進入仔豬體內之總量計算達至呼吸區室之表面活性劑的百分比為可能的。
表2報導結果。
達至呼吸區室之表面活性劑總量的平均值為69.4%，標準差為8.2%，個別值在62.4%至84.4%之範圍內，其意謂約70%表面活性劑沈積至呼吸區室中。
總之，該試驗結果表明大量(超過61%)表面活性劑沈積至肺區室中。此結果可歸因於霧化之表面活性劑進入咽部之傳遞方法以及使表面活性劑之投予恰好在吸氣期間的裝置之高效能(95%)。
實施例3-早產羔羊中之活體內研究
此研究之目標為比較在自發呼吸期間同時應用CPAP時與僅在新生兒呼吸疾病之早產羔羊模型中應用CPAP之外源性表面活性劑之霧化效果。
1.動物
在第130天至第134天妊娠期研究約會交配之邊區來斯特(Border-Leicester)母羊。用氯胺酮(250mg)及甲苯噻嗪(3mg)對母羊進行術前用藥，用氧化亞氮、異氟醚及異丙酚進行麻醉，用動脈及靜脈導管進行套管及導管插入。用氧化亞氮、異丙酚輸注及最低可能之異氟醚濃度(<2%)維持淺麻醉，且動物以SIMV+壓力支持、設定速率12bpm至15bpm、潮氣量10mL/kg及初始FIO20.4至0.5進行換氣。獲取動脈血氣樣 本且相應地調整呼吸器速率、潮氣量及FIO2。將動物仰臥置放且準備用於剖腹產分娩。
2.肺部表面活性劑製備
在每3mL(1×小瓶)Curosurf® 0.33mg氧化釤(SmO3)之濃度下使用超音波混合器以SmO3標記表面活性劑。
3.胎兒儀錶使用
經由子宮切開術分娩胎兒頭部和頸部之後，使用下切技術在頸部血管中置放5FG導管。縫合頸部傷口且用布比卡因(bupivicaine)浸潤。將動脈流量探針(Transonic)植入頸動脈周圍以量測腦血流(cerebral blood flow，CBF)。自此刻起將母羊之麻醉維持在最低可能之異丙酚濃度下，同時將異氟醚降至儘可能接近0%。
隨後乾燥胎兒頭部，且將10%利多卡因噴霧(克斯洛卡因(Xylocaine)泵噴霧，Astra Zeneca,North Ryde,Australia)引入兩個鼻孔中，且在直接喉鏡視覺下施加於聲帶。隨後用經圍管、插入聲帶下5cm之大小為4.0的氣管內套管對胎兒進行經口插管。隨後經0.025吋(0.64mm)J-鑲尖導絲經由鼻孔插入食道氣囊導管(大小為10FG之Foley導管，Covidien,Mansfield,USA)且將其定位在食道中。氣囊充有3mL鹽水時，檢查位置是否在中頸部及環狀軟骨以下約6cm。
隨後用探針/導絲將4.0氣管內套管(endotracheal tube，ETT)插入各鼻孔中至7cm之深度且連接定製之CPAP轉接器以使系統可連接至標準T形F&P迴路。
在維持胎盤支持之情況下，分娩出胎兒胸部，在至少10 mL/kg預期回收之情況下排出肺液。隨後移除ETT且用彈性繃帶(Coban,3M,St Paul,MN)緊密纏繞鼻子以封住口部。
對隨機分配至霧化組(查看更多)之羔羊而言，霧化傳遞系統係置放於口咽中以使端部在會厭上方且超過舌部1.0cm。經由此裝置，隨後可推進霧化導管以使其在霧化傳遞期間不接觸口咽壁及上呼吸道結構(會厭)以及食管而定位。使用纖維光學掃描鏡在直接視覺導引下進行佈置且在裝置上標記插入長度，隨後移除該裝置。
最後，在胸部及腹部周圍置放呼吸電感體積描記(respiratory inductance plethysmography，RIP)帶。在傳遞之前，抽吸口咽部以移除任何積聚之胎兒流體。亦使用吾人先前已公佈之方法(Tingay等人Ped Res 2013年11月)將EIT電極置放於一些羔羊中。
4. 小組
4.1無表面活性劑之CPAP：此包括在建立CPAP後持續最少90min及最多2.5h至2.75h之總研究時間使羔羊保持於6cm H2O至10cm H2O(視需要)之CPAP PEEP。
4.2霧化：一旦在CPAP上建立，使用預定之量測將根據本發明之霧化導管再插入口咽中且在劇烈抽吸以清除分泌物之後用Coban確認。插入霧化導管，且起動及檢查系統。將FIO2重新提高0.1且將PEEP提高至10cm H2O。
若在插入系統15min之後獲取動脈血氣，則開始霧化200mg/kg Curosurf®。霧化時段(通常45min至75min)之後，移除霧化系統且僅用CPAP處理羔羊。持續研究直至2.5h至2.75h之時期且獲取在開始霧 化之後最少90min之資料。
4.3確保：分配較小組羔羊接受確保方法(參見實施例2)。三種研究之動物係在以CPAP穩定至少15min之後暫時插管，且在用PIP為40cm H2O且速率為30bpm至40bpm之Neopuff進行PPV期間經由封閉傳遞系統給予200mg/kg CurosurfTM。該等動物隨後立即拔管至CPAP且按照僅使用CPAP之小組進行處理。
5.傳遞後量測
在出生時應用周邊氧氣飽和度(Peripheral oxygen saturation，SpO2)、心跳速率、動脈血壓及直腸溫度且其後持續顯示(HP48S,Hewlett Packard,Andover,MA)。用DC耦接之RIP(Respitrace 200TM,NIMS Inc.,North Bay Village,FL)量測潮氣量(VT)及呼吸模式，使用描述於Tingay DG等人Crit Care Med.2013；41(1)；237-44中之方法在200Hz下取樣。
以15min至30min之間隔定期進行動脈血氣分析。自置放在頸動脈周圍之流量探針(Transonic,AD Instruments,Sydney)量測CBF且視需要用超音波凝膠維持信號品質。
6.事後分析
自胸部完整移除肺及氣管且經由ETT(無漏泄)及Neopuff在30cm H2O下充氣15s隨後在15cm H2O下充氣15s至30s。在充氣時，將肺包裹於鋁箔中且在液氮中急凍充氣且儲存在-20℃下以分析肺中SmO3之濃度。
7.資料獲取及分析
對各動脈血氣手動記錄資料。數位化(PowerLabTM系統)且 在LabChartTM V7(AD Instruments,Sydney,Australia)中在1000Hz下記錄SpO2、心跳速率、動脈血壓、傳遞之呼吸道壓力、RIP總和、胸部及腹部波形、潮氣量及流量(僅插管時期)、溫度以及腦血流波形以用於後續分析。同時在胸部內進行潮氣換氣模式之EIT記錄。所有資料儲存於新生兒研究(MCRI)電腦中。將血氣及手動記錄之資料直接鍵入excel試算表用於與LabChart資料整合。
在各分析點提取代表彼時該等動物呼吸模式及病狀之30s穩定呼吸資料且計算以下參數：
1.氧合作用：SpO2、FIO2、△aA比(值愈低代表肺疾病愈嚴重)及AaDO2。
2. PaCO2
3.施加之PEEP(及PIP(若適用))
4.心跳速率、動脈血壓(平均、收縮及舒張)、腦血流波形。使用LabChart峰值分析軟體提取CBF脈動振幅及最小CBF。
5.整個30s期間之RIP(總和、胸部及腹部)波形。自此測定呼吸速率。RIP資料總和之振幅係用於測定表現在無數單元中的各自發呼吸之相關潮氣量(VT)(參見Tingay DG等人Crit Care Med.2013年1月；41(l),237-44)且參考t0之RIP VT以測定相關VT隨時間之改變。
6.使用FOT及PV曲線分析之靜態肺機制。
7.使用考慮羔羊胸部之獨特形狀的定製EIT分析程式重建相同30s期間之EIT資料。使用Frerichs I等人Am J Respir Crit Care Med.2006；174(7)；772-9中報導之SD方法在MatLab及AUSPEX中分析後續影像以產生32個右半側 及左半側胸之重力依賴性(由前向後)肺切片中之每一者在30s期間的潮氣換氣分佈之功能性EIT掃描。
自此等資料，於t0、t60(緊接著霧化組中之表面活性劑之後)及t90(投予表面活性劑30min之後)時在肺區域內確定部分換氣(相較於總VT)模式且進行比較。
在PRISM(GraphPad Software,CA,USA)中藉由MCRI進行所有統計分析。
測試資料以得到常態且按需要用參數或非參數測試進行分析。藉由雙因子變異數分析分析小組之間的縱向比較，其藉由使用時間及表面活性劑策略作為變數之Sidak事後測試。
亦報導定性資料，包括羔羊舒適評分、所需干預、呼吸模式、併發症及工作人員觀測。
8.結果
在大部分羔羊中，本發明之霧化系統為可接納的且其顯示有前景之呼吸概況。特定言之，如可自圖8理解，與僅進行CPAP相比，本發明之霧化系統似乎可提高△aA O2比。
101‧‧‧導管/多腔導管
103‧‧‧泵
105‧‧‧泵裝置/泵
107‧‧‧壓力感測器
109‧‧‧控制單元
111‧‧‧專用管道

Claims (15)

  1. 一種用於將包含肺部表面活性劑之藥劑傳遞至自發呼吸患者的系統，其包含：i)適於達至該患者咽後區之導管，該導管包括適於在該患者咽區傳送液體藥劑流之至少第一管道以及適於在該患者咽區傳送加壓氣流之至少第二管道，ii)連接至該至少第一管道之第一端的第一泵構件，其適於產生將該液體藥劑柱推向該至少第一管道之第二端的壓力；iii)連接至該至少第二管道之第一端的第二泵構件，其適於產生該加壓氣流；因此，當該液體藥劑柱與該加壓氣體在咽腔相遇時，該液柱破裂成產生待傳遞至該患者之肺之霧化藥劑的複數個粒子；iv)壓力偵測構件，其自該第一及第二管道分離以量測指示該患者咽腔中之壓力的值，此值用於確定該患者係處於吸氣還是呼氣階段，且其中第一泵構件僅在吸氣階段期間經選擇性激活。
  2. 如申請專利範圍第1項之系統，其中該壓力偵測構件包括：適於在該患者咽區傳送水溶液流之第三管道；連接至該第三管道之第一端的第三泵構件，其適於產生該水溶液流；連接至該第三管道以量測指示該水溶液流上之壓力之值的壓力感測器。
  3. 如前述申請專利範圍第1或2項之系統，其中該至少第二管道包括複數個佈置在該第一管道周圍之管道。
  4. 如申請專利範圍第3項之系統，其中該複數個管道之截面朝向該等管道之第二端減小。
  5. 如前述申請專利範圍中任一項之系統，其中該導管係由可撓性塑膠材料製成。
  6. 如申請專利範圍第3至5項中任一項之系統，其中該導管包括部分剛性骨架。
  7. 如前述申請專利範圍中任一項之系統，其中該第三管道係嵌入導管總成中，與該至少第一及至少第二管道分隔開。
  8. 如依附於申請專利範圍第3項之申請專利範圍第7項之系統，其中該第三管道為佈置在該第一管道周圍之該等管道中之一者。
  9. 如申請專利範圍第7或8項之系統，其中該第三管道之外截面係等於或小於2.5mm。
  10. 如前述申請專利範圍中任一項之系統，其中該肺部表面活性劑係選自由以下組成之群組：經改良之天然肺部表面活性劑、人造表面活性劑及復原表面活性劑。
  11. 如前述申請專利範圍中任一項之系統，其中該加壓氣體包括空氣。
  12. 如前述申請專利範圍中任一項之系統，其中該水溶液包括生理鹽水(0.9% w/v氯化鈉)水溶液，其視情況可緩衝至生理pH。
  13. 如前述申請專利範圍中任一項之系統，其中該患者為自發呼吸早產新生兒。
  14. 一種套組，其包含：a)包含懸浮於醫藥學上可接受之含水介質中之肺部表面活性劑的醫藥組成物；b)本發明之系統；c)用於定位及/或促 進該導管引入至該咽後區的構件；及d)用於容納該醫藥組成物、該系統及該定位構件的容器構件。
  15. 如申請專利範圍第14項之套組，其中用於定位及/或促進該導管之引入的該構件包括喉罩。
TW103135442A 2013-10-22 2014-10-14 藉由霧化投予肺部表面活性劑之改良方法及系統 TW201609206A (zh)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP13189768 2013-10-22

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TW201609206A true TW201609206A (zh) 2016-03-16

Family

ID=49447475

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW103135442A TW201609206A (zh) 2013-10-22 2014-10-14 藉由霧化投予肺部表面活性劑之改良方法及系統

Country Status (10)

Country Link
US (1) US11197965B2 (zh)
EP (1) EP3060282B1 (zh)
CN (1) CN105722543B (zh)
AR (1) AR098146A1 (zh)
ES (1) ES2712600T3 (zh)
PL (1) PL3060282T3 (zh)
RU (1) RU2671205C2 (zh)
TR (1) TR201900557T4 (zh)
TW (1) TW201609206A (zh)
WO (1) WO2015059037A1 (zh)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101861078B1 (ko) * 2016-03-29 2018-05-28 (주)엘메카 네트워크를 통한 의료용 석션기의 관리 방법 및 이에 사용되는 관리 서버
EP3490649A1 (en) 2016-07-28 2019-06-05 Chiesi Farmaceutici S.p.A. Method and system for delivery of an aerosolized medicament
WO2018111778A1 (en) * 2016-12-13 2018-06-21 Qool Therapeutics, Inc. Dense phase material transport in pulmonary system
WO2020029469A1 (zh) * 2018-08-07 2020-02-13 华健 一种用于icu根据气流自主呼吸的便携式雾化装置
WO2020114603A1 (en) * 2018-12-06 2020-06-11 Stamford Devices Limited Aerosolised medication of ventilated patients with minimised dead volume
WO2021029849A1 (en) * 2019-08-09 2021-02-18 Ony Biotech Inc. Medicament delivery device
FR3105004B1 (fr) 2019-12-18 2023-10-27 Univ Bordeaux Cathéter pour l’administration d’une pulverisation médicamenteuse dans la trachée d’un sujet
CN112023201B (zh) * 2020-09-09 2022-08-19 丽水市中心医院 新生儿气管内给药导管

Family Cites Families (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3794026A (en) * 1970-07-29 1974-02-26 H Jacobs Ventilating apparatus embodying selective volume or pressure operation and catheter means for use therewith
US4567882A (en) * 1982-12-06 1986-02-04 Vanderbilt University Method for locating the illuminated tip of an endotracheal tube
US4621646A (en) * 1983-12-15 1986-11-11 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army Blood flow measuring method
US4813431A (en) * 1987-07-22 1989-03-21 David Brown Intrapulmonary pressure monitoring system
US4787894A (en) * 1987-10-26 1988-11-29 Turnbull Christopher J Meconium aspiration device
US5313939A (en) * 1991-10-11 1994-05-24 University Of Pittsburgh Of The Commonwealth System Of Higher Education Endotracheal™ tube for topical substance delivery and associated method of use
WO1995030448A1 (en) * 1994-05-06 1995-11-16 Mark Brauner Methods and apparatus for intrapulmonary therapy and drug administration
IL114154A0 (en) * 1994-06-17 1995-10-31 Trudell Medical Ltd Nebulizing catheter system and methods of use and manufacture
DE19547538C2 (de) * 1995-12-20 1999-09-23 Ruesch Willy Ag Instrument zur Anwendung bei einer interventionellen flexiblen Tracheo-/Bronchoskopie
RU2149015C1 (ru) * 1999-07-01 2000-05-20 Центральный научно-исследовательский рентгенорадиологический институт Способ лечения постнатальных пневмоний у новорожденных
US6315739B1 (en) * 1999-09-27 2001-11-13 Instrumentarium Corporation Apparatus and method for measuring the intratracheal pressure of an intubated patient
US6536437B1 (en) * 1999-10-29 2003-03-25 Branislav M. Dragisic Cuffed nasal airway and anesthetic wand system
US6450164B1 (en) * 2000-08-17 2002-09-17 Michael J. Banner Endotracheal tube pressure monitoring system and method of controlling same
CN1234321C (zh) * 2003-10-21 2006-01-04 王永国 一种气管导管引导管
DE202004000848U1 (de) * 2004-01-20 2004-04-08 Hoffrichter, Helmut Vorrichtung zur Messung des oszillatorischen Atemwegswiderstandes
WO2005094929A1 (ja) * 2004-03-31 2005-10-13 Terumo Kabushiki Kaisha カテーテル包装体
US8146400B2 (en) * 2004-04-21 2012-04-03 Acclarent, Inc. Endoscopic methods and devices for transnasal procedures
GB0505724D0 (en) * 2005-03-19 2005-04-27 Smiths Group Plc Tracheostomy tubes
US7824436B2 (en) * 2005-05-13 2010-11-02 Benechill, Inc. Methods and devices for non-invasive cerebral and systemic cooling
US9358150B2 (en) 2005-05-13 2016-06-07 Benechill, Inc. Methods and devices for non-invasive cerebral and systemic cooling alternating liquid mist/gas for induction and gas for maintenance
KR101384780B1 (ko) * 2005-08-24 2014-04-25 호스피테크 레스피레이션 리미티드 기관내 튜브 커프 충전 조절
US20100258123A1 (en) * 2006-06-05 2010-10-14 Resmed Limited Systems and /or method for calibration -less device or less expensive calibration devices for treating sleep-disordered breathing
GB2444779A (en) 2006-12-14 2008-06-18 Archibald Ian Jeremy Brain A laryngeal mask with with drug delivery means
US8303531B2 (en) * 2008-02-11 2012-11-06 Nordson Corporation Spray applicator with positionable spray tip
CA2718902C (en) * 2008-03-17 2014-05-06 Discovery Laboratories, Inc. Ventilation circuit adaptor and proximal aerosol delivery system
WO2010077980A1 (en) * 2008-12-16 2010-07-08 Aardvark Medical, Inc. Methods and systems for delivery of fluids, aerosols and acoustic energy to tissue surfaces, cavities and obstructed passages such as intranasal ostia
US20110112469A1 (en) * 2009-11-08 2011-05-12 Powerscope Incorporated Device and process for dispensing multiple-phase mixtures
CN103282069B (zh) * 2010-10-20 2015-11-25 沃尔夫托瑞医药公司 小型流体雾化器
AU2012286892B2 (en) * 2011-07-25 2016-04-21 Neurosave, Inc. Non-invasive systems, devices, and methods for selective brain cooling
US9526856B2 (en) * 2011-12-15 2016-12-27 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Devices and methods for preventing tracheal aspiration
AU2013251865B2 (en) * 2012-04-23 2017-02-16 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Method and system for the administration of a pulmonary surfactant by atomization
CN102989065A (zh) * 2012-11-13 2013-03-27 浦易（上海）生物技术有限公司 一种用于治疗鼻窦炎或过敏性鼻炎的喷药装置

Also Published As

Publication number Publication date
PL3060282T3 (pl) 2019-05-31
RU2016114403A (ru) 2017-11-28
TR201900557T4 (tr) 2019-02-21
EP3060282B1 (en) 2018-12-05
RU2016114403A3 (zh) 2018-05-21
US20160263333A1 (en) 2016-09-15
AR098146A1 (es) 2016-05-04
RU2671205C2 (ru) 2018-10-30
ES2712600T3 (es) 2019-05-14
CN105722543B (zh) 2019-05-03
CN105722543A (zh) 2016-06-29
US11197965B2 (en) 2021-12-14
EP3060282A1 (en) 2016-08-31
WO2015059037A1 (en) 2015-04-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6293732B2 (ja) 噴霧化による肺サーファクタントの投与方法及びシステム
US11197965B2 (en) Method and system for the administration of a pulmonary surfactant by atomization
RU2463084C2 (ru) Адаптер дыхательного контура и система проксимальной доставки аэрозоля
Chen et al. New developments in neonatal respiratory management
Lampland et al. Aerosolized KL4 surfactant improves short‐term survival and gas exchange in spontaneously breathing newborn pigs with hydrochloric acid‐induced acute lung injury
KR20190035682A (ko) 에어로졸화된 약제의 전달을 위한 방법 및 시스템
US11219730B2 (en) Device for facilitating the administration of a medicament to the lung by a catheter
US11311691B2 (en) Device for facilitating the administration of a medicament to the lung by a catheter
KR20190075064A (ko) 카테터로 폐에 약제 투여를 용이하게 하기 위한 장치