KR20190075064A - 카테터로 폐에 약제 투여를 용이하게 하기 위한 장치 - Google Patents

카테터로 폐에 약제 투여를 용이하게 하기 위한 장치 Download PDF

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KR20190075064A
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라파엘 델라카
일라리아 밀레시
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키에시 파르마슈티시 엣스. 피. 에이.
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Abstract

자발적으로 호흡하는 환자에게 액체 약제를 투여하기 위한 카테터의 위치결정을 용이하게 하기 위한 장치(100)에 관한 것이다. 본 발명의 바람직한 구현예에 따른 방법 및 시스템은 상기 약제의 투여(dispensing)를 최적화할 수 있게 한다. 특히, 본 발명의 바람직한 구현예에 따른 시스템은 조산아 환자에게 외인성 폐 계면활성제의 투여를 가능하게 한다.

Description

카테터로 폐에 약제 투여를 용이하게 하기 위한 장치
본 발명은 약제의 점적주입 분야에 관한 것이며, 특히 얇은 카테터로 폐에 액체 또는 에어로졸 약제(예를 들면, 폐 계면활성제) 투여를 용이하게 하기 위한 장치에 관한 것이다.
폐 내에 약제를 투여하는 것은 종종 치료 효능과 방법의 침습성(invasiveness) 사이에서 올바른 균형을 찾는 문제에 마주친다. 이것은 특히 유아(infant)(이하, 본 명세서에서 용어 신생아(neonate)는 유아(infant)의 동의어로 사용됨)에게 그렇다. 다른 질병 중에서도, 폐 계면활성제 부족을 야기하는 일반적인 폐 미성숙으로 인한 호흡기 질환인 nRDS(neonatal Respiratory Distress Syndrome, 신생아 호흡곤란증후군)가 조산아(pre-term neonate)에게 발병할 수 있다. 수년 동안, nRDS는 기계적 환기 하에 유지되는 삽관된(intubated) 조산아에게 적어도 매우 짧은 시간 동안 기관 내 점적주입(endotracheal instillation)을 통한 볼루스(bolus)로서 외인성 폐 계면활성제를 투여함으로써 치료되어왔다. 비록 이러한 치료가 감소한 사망률과 개선된 장기간의 삶의 질로서 증명된 바와 같이 매우 효과적일지라도, 몇 가지 단점이 존재할 수 있다. 한편에 기계적 환기(용량/압력상해(volu/barotrauma))의 내재된 단점이 있고, 어찌되었든 침습적 삽관 절차이며, 만성 폐질환(기관지폐이형성증으로도 알려짐)으로 이어질 수 있다.
다른 한편으로, 볼루스 투여는 일회호흡량(tidal volume)에 비하여 대량의 액체를 폐로 투여하기 때문에, 뇌혈류에서의 빠른 변화와 같은 전신 효과가 있을 수 있다.
출생 시 삽관된 신생아에게서의 잠재적인 합병증을 고려하여, 침습적 기계적 환기의 사용을 피하거나 제한하는 것을 겨냥한 외인성 폐 계면활성제의 외인성 폐 계면활성제 투여에 대한 상이한 접근법에 과학적인 관심이 집중되어왔다.
또한, 조산아 치료에 대한 새로운 지침은 가능한 한 침습적 환기의 사용을 피하고 비침습적 접근법을 선호하도록 제안하며, 이것은 엄격히 필요한 것이 아니라면 더이상 유아에게 삽관하지 않는다는 것을 의미하고, 따라서 유아는 단지 계면활성제의 투여를 위해서만 삽관될 것이다. 모든 이러한 방식들은 조산아가 주로 코로 호흡한다는 전제에 의존하며, 따라서 환기 보조를 위해 개발된 모든 인터페이스는 비강 프롱(nasal prong), 비강 캐뉼라(nasal cannula), 비강 마스크 등과 같은 수단에 의해 코에서의 가스 흐름을 제공한다.
특히, 가능한 호흡기 보조원으로서, 마스크, 프롱 또는 튜브와 같은 특별히 고안된 비강 장치를 통해 공기를 폐로 전달하는, 조기 비강 지속적 양압 환기(nasal Continuous Positive Airway Pressure, nCPAP) 또는 고유량 비강 캐뉼라(High Flow Nasal Cannula, HFNC)와 같은 비침습적 환기 방식의 사용이 신생아 집중 치료실(neonatal intensive care units, NICUs)에 도입되어왔다.
비강 CPAP 치료법은 자발적으로, 그러나 부적절하지 않게 호흡할 수 있도록 신생아, 특히 조산 및 저출생 체중(low-birth weight) 신생아를 보조하는 것을 목표로 한다. 상기 치료법은 비침습적이고, 저비용이며, 임상적으로 효과적이고 안전하다. 적절하고 신속하게 적용될 때, 비강 CPAP는 만성 폐질환의 발병률을 감소시킬 수 있을 뿐만 아니라, 삽관의 필요성과 기계적 환기 모두 최소화할 수 있고, 조기 발관(extubation)을 촉진할 수 있다. HFNC는 nCPAP를 제친 최근의 환기 방식이다. 비록 여전히 과학계의 평가 중에 있지만, HFNC는 비강 프롱에 의해 고유량의 가온 가습의 공기를 제공하는 데 있으며, 관리에서의 편의 및 매우 유망한 결과 덕분에 NICU에 잘 받아들여지고 있다.
이러한 방향에 따라, 지난 15년간, 비침습적 환기 보조원과 조합 가능한, 폐 계면활성제 투여를 위한 대안적인 덜 침습적인 방법을 찾는 데 많은 관심이 또한 기울여져 왔다.
예를 들어, nCPAP로 보조되는 기관(trachea) 내에 위치한 위관(gastric tube)의 사용은 WO 2008/148469에서 제안돼 왔다. 혈관 카테터(vascular catheter) 또는 비위관(nasogastric tube)과 같은 유사한 장치가 또한 당업계에 개시되어 있다(Dargaville PA et al Arch Dis Fetal Neonatal Ed 2013, 98(2), 122-126; Aguar M et al Acta Paediatrica, ISSN 0803-5253, 2014.03.15에 온라인으로 최초 공개됨).
대안적인 접근법으로서, 계면활성제 분무화가 Wagner M et al Crit Care Med 2000, 28, (7), 2540-2544에서 제안되었다.
이러한 관점에서, WO2013/160129는 환자의 인두후(retro-pharyngeal) 영역에 삽입될 얇은 다중 루멘(multi lumen)의 가요성 카테터를 포함하면서, 상기 환자에게 에어로졸 약제를 분무화로 전달하기 위한 방법 및 시스템을 개시한다.
상기 언급한 자료는, 침습적 수술 없이 계면활성제를 분배하는 것을 최적화하면서, 분무화된 입자들을 폐로 전달하기 위한 에어/블라스팅(air/blasting) 기술을 활용하는 방법 및 시스템을 개시한다. 상기 개시된 해결책은 다음을 포함하는 몇 가지 이점을 제공한다: 계면활성제 상의 기계적 충격을 최소로 하는 에어 블라스팅(air blasting) 분무화 카테터로 인한, 더욱 온화한(gentle) 분무 공정; 분무화 카테터의 더욱 쉬운 제조와 더욱 콤팩트한 디자인. 상기 방법 및 시스템의 핵심적인 이점 중의 하나는 비침습적 기계적 환기, CPAP 및 자발적 호흡을 하는 동안 사용할 수 있다는 것이다.
그러나 앞서 언급한 방법 및 시스템의 이점을 적절하게 이용하기 위해서는 삽입을 용이하게 하고 카테터를 정확하게 위치결정(positioning) 하기 위한 장치가 필요하다.
바람직하게는, 파이버스코프(fiberscope)와 같은 시각적 검사 장치 및/또는 마길 겸자(Magill forceps)와 같은 다른 일반적인 기술수준의 도구의 필요 없이 상기 장치는 그것의 적절한 위치에 이를 수 있어야 한다.
다른 한편으로, 상기 장치는 호흡 기류를 방해해서는 안 되고, 비강 지속적 양압 환기(CPAP) 또는 고유량 비강 캐뉼라(HFNC)와 같은 호흡 보조 시스템과 양립할 수 있어야 한다.
실제로, 치료의 효과는 카테터를 정확하게 위치결정할 수 있는지에 달려 있다.
특히, 분무화(atomization)의 경우, 장치는 성대에 대하여 적절한 배향성(orientation)을 가지면서 적절한 상대적 위치에서, 분무화 카테터의 팁(tip)을 위치결정할 수 있어야 한다.
최신의 이용 가능한 적절한 시스템은 없다. 사실, 입-인두(oro-pharyngeal) 캐뉼라, 예를 들면 메이요(Mayo) 캐뉼라와 후두 마스크와 같은 현재의 의학 장치는 단지 기도 개방을 유지시키면서 문제를 해결한다.
특히, 상기 메이요 캐뉼라는 카테터를 적절히 위치결정시킬 수 없고, 상기 카테터를 인두벽에 대해 올바른 위치에 유지시키는 데 도움이 되지 않고; 게다가 상기 캐뉼라의 형태는 코를 통한 환기 방식(예를 들면, 비강 CPAP) 중에 사용되거나 자발적으로 호흡하는 환자에게 적용될 때 공기가 통과하는 데 지장을 일으킨다.
GB 2444779는 성문개구부(glottic opening)를 통하여 액체 물질을 기관으로 안내하도록 형성된 도관을 포함하는, 환자의 후두 마스크 폐 환기를 개시한다.
문서 WO 2012/032290 A1은 카테터를 사용한 액체 약물 전달을 위해 맞춰진 후두 마스크를 개시하고: 상기 장치는 그 모양 때문에 상기 카테터를 정확하게 위치결정하는 것이 가능하다. 그러나 이것은 후두 유입구의 둘레 주위를 밀봉하기 때문에, 상기 장치는 코를 통한 공기의 통과를 완전히 막는다는 단점이 있고, 따라서 유아에 주로 사용되는 비침습적 환기 방식(예컨대, 비강 CPAP 또는 HFNC)이나 자발적으로 호흡하는 환자에게서의 카테터 사용과는 양립할 수 없다.
동시 계류중인, 공개되지 않은 특허 출원 PCT/EP2016/059422에는 가능한 해결책이 개시되어 있다. 그러나 몇몇 경우에 효과적이더라도, 발명자들은 그러한 해결책이, 특히 아기가 활동적이고 완전히 깨어있을 때, 어느 정도의 불편함과 결부될 수 있다는 것을 발견하였다. 또한, 종래 기술과 같이, 아기는 전체 치료 기간 동안 머리와 어깨 사이에 고정된 상대 위치를 유지해야 할 필요가 있다.
발명의 목적
본 발명의 목적은 새로운 장치가 종래 기술과 연관된 문제점의 적어도 일부를 극복할 수 있게 하는 것이다.
발명의 요약
본 발명은 수반되는 청구항에서 제시된 바와 같은 장치 및 방법을 제공한다. 본 발명의 일 양태에 따르면, 자발적으로 호흡하는 환자에게 액체 약제를 전달하기 위한 카테터의 위치결정을 용이하게 하기 위한 장치를 제공하고, 상기 장치는 다음을 포함한다:
- 환자의 상기도의 내부 모양을 따르도록 적합화된 세장형 주 몸체(상기 세장형 주 몸체는 가요성이 있고 탄성이 있는 재료로 만들어지고, 원위 말단부보다 얇은 근위 말단부를 가지고, 상기 세장형 주 몸체는 둥근 모양의 원위 말단부를 향해 점진적으로 그 크기가 커지며, 상기 원위 말단부는 상기 환자의 인두 깊은 부분의 내부 벽과 결합하기에 적합하게 되어 있음);
- 상기 세장형 주 몸체 내에 제공되고, 카테터를 수용하기에 적합하게 되어 있는 안내 수단;
- 상기 세장형 주 몸체 내에 존재하는 적어도 하나의 개구(상기 적어도 하나의 개구는 코와 폐 사이에 호흡하는 공기를 위해 저 저항 경로를 생성하기 위하여 두측-미측 방향(cranium-caudal direction)으로 통로를 생성함). 특히, 상기 분무화 카테터의 팁은 바람직하게는 식도 또는 인두 벽 상으로　분무화된 약물이 주입되는 것을 피하도록 이를 낭비하지 않으면서, 성대의 수 밀리미터 위에 위치해야 하고, 기관(trachea)의 유입구(inlet)를 향해 가리키고 있어야 한다. 그뿐만 아니라, 상기 장치는 인두벽(pharyngeal wall)의 연조직(soft tissue)을 상기 분무화 카테터의 팁으로부터 떨어지게 하여 카테터로 하여금 약제가 효율적으로 분무되고 미주 신경 반사를 유발하지 않도록 해야 한다.
본 발명의 바람직한 구현예에서, 상기 장치는 환자에게 상기 장치를 고정하기 위한 위치결정 수단을 추가로 포함한다. 상기 위치결정 수단은 상기 장치를 제 위치에 고정하는데 유용할 수 있는 실질적인 플레이트(plate) 모양의 요소를 포함할 수 있다. 바람직하게는, 상기 위치결정 수단은 탄성 재료로 만들어져야 하고, 상이한 거리에서 상기 세장형 몸체에 고정될 수 있어야 한다.
상기 세장형 몸체의 재료는, 예를 들면 다음의: 의료 등급 실리콘(medical grade silicone), 라텍스이거나 또는 라텍스가 함유되지 않은 천연 의료 고무(natural medical rubber), 합성 의료 고무(synthetic medical rubber) 중에서 선택되는, 가급적 가요성이 있고 탄성이 있는 재료여야 한다.
바람직한 구현예에서, 안내 수단은 분무화 카테터의 수용을 허용하기 위해서, 0.5 mm 내지 4 mm 사이, 또는 바람직하게는 0.5 mm 내지 2.5 mm 사이의 바람직한 직경을 가지는 관통 구멍을 포함한다.
또한, 또 다른 바람직한 구현예에서, 세장형 몸체는 압력을 샘플링하거나, 가스 또는 유체 또는 둘 모두를 장치의 외부 부분에서 인두 공간(pharyngeal space)으로, 또는 인두 공간에서 장치의 외부 부분으로 제공하는데 사용될 수 있는 개방 채널이 함께 구비된다.
본 명세서에서 용어 "환자"는 새끼돼지(piglet)와 양과 같은 실험용 동물뿐만 아니라 인간 환자와 같은 임의의 포유류 및 비인간 영장류가 해당될 수 있고, 바람직하게는 자발적으로 호흡하는 인간 환자, 더욱 바람직하게는 자발적으로 호흡하는 조산아가 해당될 수 있다.
바람직하게, 약제는 예를 들어, 개조된 천연의 폐 계면활성제(예를 들면, 포락탄트 알파(poractant alfa), 인공의 계면활성제 및 재구성된 계면활성제로 이루어진 군으로부터 선택되는 외인성 폐 계면활성제를 포함한다.
제2 양태에 따르면, 본 발명은 자발적으로 호흡하는 환자에게 약제를 전달하기 위한 카테터와 함께 앞서 언급한 장치의 사용에 관한 것이다.
본 발명의 제3 양태에서, 자발적으로 호흡하는 환자에서 호흡곤란증후군을 예방 및/또는 치료하는 방법을 제공하고, 상기 방법은 약제 전달을 위한 카테터와 함께 앞서 언급한 장치를 적용하는 단계를 포함한다.
특정 구현예에서, 상기 카테터는 환자의 인두 또는 인두후 영역에 약제를 분무화하여 전달하는 시스템 상에 장착된다. 더욱 바람직하게는, 본 발명의 방법은 환자에게 비강 지속적 양압 환기(nasal Continuous Positive Airway Pressure, nCPAP) 또는 HFNC와 같은 비침습적 환기 방식을 적용하는 것을 포함한다.
본 발명의 제4 양태에서, 다음을 포함하는 키트(kit)를 제공한다: a) 카테터; b) 환자의 입 및 인두로 상기 카테터의 도입을 용이하게 하는 그리고/또는 위치결정을 위한 상기 기술한 장치; c) 약제 및 d) 상기 약제, 상기 장치 및 상기 카테터를 수용하기 위한 용기 수단.
본 발명의 바람직한 구현예에 따른 방법 및 시스템은, 액체 약제(예를 들면, 계면활성제)의 전달을 위한 카테터의 정확한 위치결정을 가능하게 하고 용이하게 한다. 본 발명의 방법 및 시스템은 다음을 포함하는 몇 가지 이점을 제공한다: 1) 기계적 환기와도 함께 병행할 수 있는 자발적으로 호흡하는 환자에서의 비침습적 수술이고, 2) 환자의 불편함을 최소화하고, 그리고 3) 치료 중 환자의 목의 움직임을 허용한다.
예시로서, 이하에서 첨부한 도면이 참조될 것이다.
도 1은 본 발명의 구현예에 따른, 환자에게 배치하기 전 장치의 등각투상도(isometric), 정면도 및 상면도를 보여준다.
도 2는 본 발명의 구현예에 따른, 환자에게 배치된 것처럼 구부러진 장치의 등각투상도, 정면도, 측면도 및 저면도를 보여준다.
도 3은 인터페이스가 배치되었을 때, 환자의 MRI 이미지 위에 놓인 구부러진 장치의 시상면도(sagittal view)를 보여준다.
도 4는 본 발명의 가능한 구현예에 따른 개구의 다른 실시예를 보여준다.
도 5는 본 발명의 구현예에 따른 선택적인 위치결정(positioning) 요소의 실시예를 보여준다.
정의
용어 "폐 계면활성제(pulmonary surfactant)"는, 다음의 계열 중 하나에 속하는, 폐로 투여되는 외인성 폐 계면활성제를 의미한다:
ⅰ) "개조된 천연의(modified natural)" 폐 계면활성제는 갈아놓은(minced) 포유류의 폐 또는 폐 세척액(lung lavage)의 지질 추출물(lipid extract)이다. 이들 제조물들은 다양한 양의 SP-B 및 SP-C 단백질을 가지고, 추출 방법에 따라, 비-폐계면활성제(non-pulmonary surfactant) 지질, 단백질 또는 다른 성분을 함유할 수 있다. SurvantaTM과 같은, 시판 중인 상기 개조된 천연의 폐 계면활성제의 일부는 트리팔미틴, 디팔미토일포스파티딜콜린(dipalmitoylphosphatidylcholine) 및 팔미트산과 같은 합성 성분이 첨가된다.
ⅱ) "인공의" 폐 계면활성제는 단순히 합성 화합물, 주로 인지질 및 천연의 폐 계면활성제의 거동 및 지질 조성을 모방하기 위해 만들어진 다른 지질의 혼합물이다. 이들은 폐 계면활성제 단백질이 없다;
ⅲ) "재구성된" 폐 계면활성제는, WO 89/06657, WO 92/22315 및 WO 00/47623에 기재된 것과 같은 합성 폐 계면활성제 단백질 유사체 또는 WO 95/32992에 기재된 것과 같은 재조합(recombinant) 기술을 통해 제조된 단백질/펩타이드 또는 동물로부터 단리된 폐 계면활성제 단백질/펩타이드가 첨가된 인공의 폐 계면활성제이다.
용어 "비침습적 환기(NIV)" 절차는, 삽관의 필요없이 호흡을 보조하는 환기 양식으로 정의한다.
용어 "예방(prophylaxis)"은 질환의 발병을 감소시키는 용도를 나타내고, 반면 용어 "치료(treatment)"는 일시적인 처방(palliative), 치유(curing), 증상 완화(symptom-alleviating), 증상 경감(symptom-reducing), 질환 퇴행 유도(disease regression-inducing) 요법을 위한 용도를 나타낸다.
용어 "조산아(pre-term neonate)"는 37주의 재태 연령(gestational age) 보다 조기에 태어난 아기를 나타낸다.
용어 "용이한(facilitating)"은 환자의 입/목으로 쉽고 안전한 카테터의 도입을 가능하게 하는 장치의 능력을 의미한다.
용어 "가요성이 있고 탄성이 있는(flexible and resilient)"은 구부러지거나 굽혀질 수 있고, 구부림, 늘림, 압축, 또는 다른 변형 후에 이들의 원래 모양 또는 위치를 회복할 수 있음을 의미한다.
용어 "눈물방울 모양(teardrop shaped)"은 아래쪽에 구형의 형태를 가지며 위쪽의 점으로 갈수록 좁아지는(tapering): 떨어지는 눈물 같은 형태인 것을 특징으로 하는 모양을 의미한다.
바람직한 구현예의 상세한 기재
본 발명의 구현예에 따라, 도 1에서 나타낸 바와 같이, 가요성이 있는 장치는 약물을 폐로 전달하는데 사용될 수 있는 카테터를 올바른 자리에 위치결정하고 유지하기 위한 지지부를 제공한다. 본 발명의 바람직한 구현예에서, 장치는 액체 또는 에어로졸 약제의 투여를 위한 카테터를 수용할 수 있는 안내 수단(예를 들면, 관통 구멍(a passing through hole))이 함께 구비된다.
도 1에서 보이는 바와 같이, 본 발명에 따른 상기 장치(100)는 다음의 구성요소를 포함한다: 소정의 위치 및 배향으로 카테터를 안내하고 고정하기 위한, "눈물방울" 모양의, 세장형 몸체(상기 주 몸체(예를 들면, 스템)는 근위부(101)에서는 얇고, 이것이 원위부에서는 확장되며, 상기 원위부는 환자의 인두강(pharyngeal cavity)에서 재현가능한 위치에서 그 자체가 수용되도록 디자인됨); 코에서 기관으로의 그리고 그 반대로의 공기의 통과를 허용하는 통로(103), 즉, 상기 주 몸체 및 안내 수단(104) 내로 판 것(예를 들면, 관통 구멍).
디자인을 뒷받침하는 근거는: 1) 미주신경 자극(vagal stimulation)을 유발할 수 있는 인두 내 기계적 자극을 피할 필요성이 있다는 것, 2) 편안함을 향상시키기 위해 환자의 머리 움직임에 대한 탄성과 자체 위치결정의 필요성이 있다는 것, 3) 코에서 자연스러운 호흡을 허용해야 한다는 것, 4) 환자의 입에서부터 그/그녀의 인두 영역으로 약물 또는 카테터를 위한 직접 경로를 생성해야 한다는 것이다.
인두 영역에서 신체 외부에 의해 유발되는 기계적 자극을 감소시키기 위하여, 음식 덩어리를 삼켰을 때 일어나는 것과 같이 인두 벽과 이물질 사이에 접촉 압력은 가능한 한 큰 표면에 분산되어야 한다. 이 경우, 인두 영역에서 덩어리의 통과는 쾌감으로 인식되기도 한다. 그러므로, 장치의 마지막 부분은 곡률 반경에 급격한 변화를 피하도록 디자인되어야 한다. 게다가, 확장된 부분은 일단 확장된 부분이 인두에 도달하면 이것의 증가된 치수가 상기 부분이 기관(trachea)을 향해 더 이동하는 것을 막기 때문에, 인터페이스의 자체 위치결정에도 도움이 된다. 바람직한 구현예에서, 상기 확장된 부분은 인두의 해부학적 구조에 보다 잘 맞도록 후방 영역에서 더욱 두드러진 확장성을 보이면서, 시상면(sagittal plane)에서 비대칭적이며; 결과적으로 상기 증가된 확장성은 인두의 결합을 향상시키고 일단 이것이 적소에 위치되면(in loco) 인터페이스의 회전을 방지하고 안정성을 촉진시킨다. 또 더욱이, 이러한 디자인은 머리의 움직임에도 탄성을 허용하는데, 실제로, 인두가 결합되면, 머리의 작은 움직임은 인두 영역에 해부학적으로 영향을 미치지 못하고, 그러고 나서 얇은 부분이 머리의 움직임을 따르더라도 상기 확장된 부분은 인두에서 안정적이다.
신생아 환자의 경우, 환자가 깨어있을 때 아기의 흡입 반사(suction reflex)를 이용함으로써 자체 위치결정이 또한 보장된다. 사실, 아기들은 조산임에도 불구하고, 이들에게는 모유수유 촉진의 진화론적 요구에 부응하여, 무엇이든 이들의 입안에 놓이는 모든 것에 적용되는 강한 흡입 반사가 이미 발달되어 있다. 이러한 행동은 이미 알려져 있으며, 작업자가 그/그녀의 손가락을 유아의 입에 넣으면 그 다음 아기의 흡입 반사가 손가락을 기도(trachea)의 유입구까지 끌어다 위치되게 하는 손가락 삽관법(finger intubation)과 같은 임상 절차에 이용되고 있다. 동일한 반사가 인터페이스와 함께 이용될 수 있다.
이러한 목적을 위해, 장치의 모양은 아기의 상기도의 해부학적 구조에 따라 디자인되고, 부드럽게 변형가능한, 그러나 의료 등급 실리콘과 같은 탄성이 있는 재료로 만들어지지만 이는 사전에 구부러지지 않는 것이 바람직하다. 이는 인터페이스가 아기의 입에 들어갈 때, 확장된 부분이 먼저 들어가지고, 그러고 나서 작업자가 상기 인터페이스를 추가로 조작할 필요 없이 단지 환자의 입 밖에서 간단한 지도와 지지를 적용하여서, 환자의 흡입 반사에 의해 상기 인터페이스가 제 위치로 능동적으로 끌어당겨지기 때문에 발생한다. 도 2 및 도 3은 환자에게 배치되었을 때 구부러지는 인터페이스를 보여준다. 간단히 말해, 인터페이스가 환자의 입안에 위치되면, 흡입 반사가 최종 확장성과 인두강에서의 인터페이스의 세장형 몸체의 확장된 부분의 적합성(fit)으로 인해, 상기 인터페이스가 고착되는 위치로 상기 인터페이스를 끌고간다. 본 발명의 실시예에서 사용된 재료는 의료 등급 실리콘이지만, 당업계의 통상의 기술자는 이상적으로 가요성이 있고 탄성이 있는 다른 재료, 예를 들어, 의료 등급 실리콘, 라텍스이거나 또는 라텍스가 함유되지 않은 천연 의료 고무, 합성 의료 고무 중에서 선택되는 재료가 대신 사용될 수 있다는 것을 잘 이해할 것이다.
장치의 최종 (더 큰) 부분에서 하나 이상의 개구에 의해 실현되는 "열린" 구조로 인해, 상기 장치의 최종 부분은 공기의 통과를 방해하지 않고, 따라서 카테터에 의한 약제의 전달이 자발적인 호흡, 호흡기 보조원 (예컨대, HFNC의 CPAP) 또는 비침습적 기계적 환기(non-invasive mechanical ventilation, NIV)와 동시에 이루어질 수 있다.
따라서, 이러한 목적으로, 상기 세장형 몸체의 확장된 부분을 가로지르는 절개부 또는 복수의 절개부들은 상기 장치에 충분한 기계적 안정성을 제공하는 것과 코로부터 오는 호흡 흐름에 대한 저항성을 최소화하는 것과 사이에 균형을 고려하여, 가능한 한 넓어야 한다.
상기 주 몸체는 환자 상기도의 해부학적 구조에 맞게 만들어진(fit) 형상으로, 환자의 입으로부터 인두후(retro-pharynx)까지 연장된다. 상기 주 몸체는 다음과 같이 의도된다: 1) 적절한 위치 및 특정한 배향으로 입으로부터 인두후(retro-pharynx)까지 약제를 이송하는 분무화 카테터를 안내하고 고정(hold)하는 것; 2) 시스템의 핸들링과 삽입을 가능하게 하고, 환자 상기도의 해부학적 구조를 따른 그 모양 덕분에 상기 장치(100)의 적절한 위치가 유지되도록 기여하는 것.
따라서, 당업계의 통상의 기술자는 환자 상기도의 해부학적 구조를 따르기 위해 스템의 모양을 수정할 것이다.
장치(100)가 카테터를 적절히 안내하기 위해, 상기 카테터가 삽입되거나 위치될 수 있고, 기관의 유입구 쪽을 적절히 가리키는 수용부(housing)가 필요하다. 상기 수용부는 스템을 따라 발달할 수 있는 루멘(lumen)(즉, 상기 언급한 관통 구멍(104))일 수 있고, 또는 대안적인 구현예에서, 1) 카테터에 대한 곡률을 낮추고 카테터의 삽입을 용이하게 하며, 그리고/또는 2) 환자의 기관의 유입구에서 약제를 전달하기 위해, 적절한 방향의 카테터 팁을 제공하도록 다른 선을 따라 발달될 수 있다.
당업계의 통상의 기술자는 이용되는 카테터의 직경에 따라 관통 구멍(104)의 내부 직경을 선택할 것이다. 주 몸체는 비교적 크고, 사전에 구부러져 있지 않기 때문에, 카테터를 수용하기 위해 제공되는 공간은 직경 4 mm 까지의 카테터를 통과시킬 수 있을 만큼 충분히 크다.
바람직한 구현예에서, 상기 장치의 모양, 특히 확장된 요소의 모양은 환자의 후두(larynx) 내에서 장치 자체의 위치결정을 돕는데: 상기 장치가 상기 후두 아래로 너무 멀리 밀어지지 않도록 해야 한다. 그렇지 않으면, 정상 호흡 패턴의 변화(예를 들면, 호흡수 감소)를 초래하는 후두 경련(laryngo-spasm) 또는 성대문 닫힘을 유발하는 많은 반사작용을 일으킬 수 있다.
한편, 상기 장치가 인두에서 충분히 깊이 있지 않으면, 약제(예컨대, 계면활성제)는 인두(pharynx) 벽 상에 침착되고 그 후 환자에 의해 삼켜져 폐로 들어가는 것이 방해된다.
또한, 상기 장치가 환자와 접촉하여 들어가는 영역은 매우 민감하다는 것을 고려해야 한다.
본 발명의 바람직한 구현예에서, 상기 장치는 해부학적 구조, 특히 환자로서 인간 조산아의 실례를 고려하여 결정되는 치수를 가져야 한다: 1) 스템 부분은 입부터 인두후(retro pharynx)까지 연장되어, 상기 부분의 길이는 환자의 체중에 따라 40 내지 60 mm일 수 있다. 2) 입 외부의 스템 부분은 30 내지 70 mm 길이이고, 이것은 카테터가 제자리를 유지하고, 더 쉽게 핸들링하는데 사용된다. 3) 세장형 몸체의 직경은 외부 부분에서 5 mm 내지 8 mm이고, '눈물방울' 모양 장치의 더 큰 부분에서는 최소 8 mm 및 최대 15 mm로 증가한다.
본 발명의 장치를 분무화 장치 상에 장착된 카테터와 함께 사용하는 경우, 스템은 말단 팁이 성대의 수 밀리미터 위에 있어야 하는 상기 분무화 카테터에 대해 정확한 배치와, 식도 또는 후두/인두 벽을 향해서가 아닌 기관(trachea)을 향해 가리키고 있어야 하는 것으로서 분무화 팁의 적절한 배향을 또한 제공할 것이다.
상기 스템의 단면은 타원이거나 임의의 둥근 매끄러운 형상(도 1 및 도 2 참조)일 수 있다. 인터페이스는 내구성과 편안함을 제공하기 위해, 둥근 모양의 의료 등급 실리콘과 같은 부드럽고 가단성 있는 재료로 만들어져야 한다. 뿐만 아니라, 재료의 부드러움으로 인해, 아기의 머리의 작은 움직임이 인터페이스의 위치를 변경시키거나 불편함을 유발해서는 안된다.
본 발명에 따른 장치의 이점 중 하나는 상기 장치의 모양은 공기 통과를 막지 않고, 따라서 코로부터의 공기의 통과를 허용하는 확장된 부분의 임의의 절개부(cut)는 허용가능한 대안이라는 것이다. 상기 확장된 부분의 절개부 또는 절개부들은 도 4에 도시된 바와 같은 상이한 모양을 가정할 수 있고, 이것은 해부학적 구조에서 약간의 차이를 더 잘 결합하도록 디자인된다.
특히 도 4는 이중 통로(401), 단일 절개부(402) 및 공기의 통과를 극대화하기 위하여 확장된 부분을 개방하는 연장된 절개부(403)의 예를 보여준다. 스템과 비교하여 확장된 부분의 그 최대 단면의 평면(plane)의 배향은 카테터가 기관을 향하여 적절하게 가리킬 수 있도록 해부학적 구조에 의해 유도되어야 한다.
따라서, 당업계의 통상의 기술자는 스템과 비교하여 환자의 해부학적 구조에 따라 상기 고리 평면의 배향을 맞춘다.
선택적으로, 상기 장치의 다른 구성은 도 5에서 나타낸 바와 같이 상기 장치의 팁과 플레이트 사이의 스템 부분의 길이를 변화시키는 연결부를 통해서 상기 세장형 몸체의 작은 부분으로 연결되는 플레이트로 구성된다. 상기 플레이트는 입 밖으로 나와있게 되고, 입에서의 누출을 제한하는 적절한 위치에서 전체 장치가 유지되도록 하고 따라서 투여 치료 중에 입을 닫은(close-mouth) 상태의 유지를 용이하게 하도록 돕는다. 후자의 상태는, 1) 보다 생리적이고, 2) 알려진 일정한 압력을 CPAP 치료 중에 전달하게 하고 3) 인두에서 압력 스윙(swing)을 최대화하고, 따라서 오직 흡기 시에만 치료 전달을 동기화하기 위해 호흡 단계를 확인하는데 사용될 수 있는 시스템의 효율을 개선하기 때문에 바람직하다.
바람직한 구현예에서, 위치결정 장치는 아기의 크기에 따라 올바른 위치에 배치되기 위해 스템을 따라 이동할 수 있고, 의료 등급 실리콘과 같은 연질의 재료로 만들어진다.
본 출원에서는, 환자에게 발생할 수 있는 불편함을 최소화함으로써, 적절한 양의 분무화된 약제를 환자에게, 예를 들어 조산아에게 전달하는 문제를 다루고자 하였다. 바람직한 구현예에서, 상기 약제는 폐 계면활성제, 예를 들어 외인성 폐 계면활성제이다.
이와 관련하여, 현재 사용 중이거나, 또는 이후에 개발된 호흡곤란증후군(RDS) 또는 내인성 폐 계면활성제 부족과 관련한 다른 폐질환의 예방 및/또는 치료를 위한 임의의 폐 계면활성제가 본 발명에서의 사용에 적합할 수 있다. 이들은 개조된 천연의, 인공의 및 재구성된 폐 계면활성제(PS)를 포함한다.
현재 개조된 천연의 폐 계면활성제는, 비제한적으로, 소 지질 폐 계면활성제(BLESTM, BLES Biochemicals, Inc. London, Ont), 칼팩탄트(calfactant)(InfasurfTM, Forest Pharmaceuticals, St. Louis, Mo.), 보박탄트(bovactant)(AlveofactTM, Thomae, Germany), 소 폐계면활성제(Pulmonary surfactant TATM, Tokyo Tanabe, Japan), 포락탄트 알파(Curosurf®, Chiesi Farmaceutici SpA, Parma, Italy), 및 베락탄트(beractant)(SurvantaTM, Abbott Laboratories, Inc., Abbott Park, Ill.)를 포함한다.
인공의 계면활성제의 예는, 비제한적으로, 푸막탄트(pumactant)(AlecTM, Britannia Pharmaceuticals, UK), 및 콜포세릴 팔미테이트(colfosceril palmitate)(ExosurfTM, GlaxoSmithKline, plc, Middlesex)를 포함한다.
재구성된 계면활성제의 예는, 비제한적으로, 루시낙탄트(lucinactant)(SurfaxinTM, Windtree Inc., Warrington, Pa.) 및 그 교시 내용이 본 명세서에 참조로 포함되는, WO 2010/139442의 실시예 2의 표 2에 개시된 조성을 가지는 생성물을 포함한다.
유리하게는, 상기 폐 계면활성제는 개조된 천연의 계면활성제 또는 재구성된 계면활성제이다. 보다 바람직하게는, 상기 폐 계면활성제는 포락탄트 알파 (Curosurf®)이다. 다른 바람직한 구현예에서, 상기 재구성된 계면활성제는 WO 2010/139442(실시예 2의 표 2 참조)에 개시된 조성을 가진다.
바람직하게는, 상기 폐 계면활성제는 무균의 약제학적으로 허용가능한 수용성 매체 내, 바람직하게는 완충된 생리 식염수(0.9% w/v 염화나트륨) 수용액 내 현탁액으로서 투여된다.
그 농도는 당업계의 통상의 기술자에 의해 적절히 조절될 것이다.
유리하게는, 상기 계면활성제의 농도는 2 내지 160 mg/ml, 바람직하게는 10 내지 100 mg/ml, 보다 바람직하게는 40 내지 80 mg/ml 사이에 포함될 수 있다.
투여될 폐 계면활성제의 도즈(dose)는, 환자 상태의 중증도뿐만 아니라, 환자의 나이 및 크기에 따라 다양하다. 당업계의 통상의 기술자는 이들 요소를 결정하여 그에 따라 복용량을 쉽게 조절할 수 있을 것이다.
본 발명에 따른 약제 내에 유리하게 포함될 수 있는 기타 유효성분들은, 신생아 호흡기 질환의 예방 및/또는 치료를 위해 현재 사용되는 예를 들면, 흡입 코르티코스테로이드(inhaled corticosteroids)를 포함한다.
본 발명은 또한 자발적으로 호흡하는 환자에게 약제를 전달하기 위한 카테터와 함께 본 명세서에 개시되는 장치를 사용하는 것에 관한 것이다.
특정 구현예에서, 폐 계면활성제의 최소 침습적 기관내 투여를 위한 카테터가, 예를 들면 WO 2008/148469 또는 Dargaville PA et al Arch Dis Fetal Neonatal Ed 2013, 98(2), 122-126에 개시된 절차에 따라 사용될 수 있다. 상기 카테터는 약 1.66 mm (1 프렌치(French)는 ⅓ mm에 대응함)에 대응하는 5 프렌치(이하, Fr) 이하의 직경을 가져야 한다. 유리하게는 상기 직경은 2.0 내지 5.0 Fr 사이에 포함될 것이다. 바람직한 직경은 3.5, 4.0 및 5.0 Fr일 것이다.
본 발명에 따른 카테터로서 작용하기 위해, 병원에서 통상적으로 사용하는 임의의 위(gastric) 또는 비위(nasogastric) 관(tube), 동맥 또는 흡인(suction) 카테터가 사용될 수 있다. 이는 바람직하게는 폴리우레탄 또는 실리콘의 임의의 재료로 만들어질 수 있고, 10 내지 35 cm, 바람직하게는 15 cm 또는 30 cm를 포함하는 길이를 가질 수 있다.
다른 특정 구현예에서, 상기 카테터는 WO 2013/160129에서 개시된 바와 같이 인두(pharyngeal) 또는 인두후(retro-) 영역에서 분무화에 의해 약제를 전달하기 위한 시스템 상에 장착된다. 바람직하게는, 상기 분무화된 약제의 전달은 에어 블라스팅(air blasting) 기술에 의해 행해진다. 분무화를 돕기 위해 공기를 사용하는 것은, 또한 저압 및 저 흐름 조건이 요구될 때 완전히 전개된(developed) 분무화를 부여하는 잘 알려진 기술이다(예를 들면, Arthur Lefebvre, "Atomization and spray", Taylor and Francis, 1989 참조). 상기 기술은, 액체 형태로 전달되는 약제보다 하나 또는 그 이상의 별도 채널로 흐르는, 상대적으로 소량의 가스(예를 들면, 공기, 그러나 다른 압축가스, 예를 들면 산소, 질소 또는 헬륨일 수 있다)에 기초한다; 공기 흐름은 가속화되고 액체 컬럼을 부수고, 약제의 분무화를 유도한다. 따라서, 다중-루멘 카테터는 약제 및 공기 흐름을 동시에 전달하기 위한 복수의 채널(적어도 2개, 약제를 위한 1개와 공기를 위한 1개)을 포함한다. 액체 약제 컬럼은, 2개의 흐름(공기 및 액체 약제)이 카테터 채널을 빠져나가서 인두후 영역에서 만날 즈음에 또는 그 다음에 흐르는 공기로 인한 난류(turbulence)에 의해 방울들로 부서진다. 분무화된 방울들은 적어도 20 마이크론, 바람직하게는 40 마이크론 이상, 보다 바람직하게는 60 마이크론 이상의 평균 직경을 가진다. 이러한 효과는 유체 시트(fluid sheet) 불안정성을 가속화하는 공기 흐름에 의해 초래되는 것으로 생각된다. 상기 공기는 또한 상기 방울들을 분산시키고, 그들 사이의 충돌을 막고, 입자와 인두후강의 벽 사이에 접촉 가능성을 감소시켜 폐 내 약제의 확산을 용이하게 하도록 도와준다.
바람직한 구현예에서, 상기 다중-루멘 카테터는 7-15 cm의 길이와 0.6-0.8 mm의 내부 직경을 나타낼 수 있다. 보다 바람직한 구현예에 따라서, 약제가 통과하는 상기 루멘은 0.75 mm의 직경을 갖고, 반면 계면활성제 루멘에 대해 동축인 복수의 루멘으로 그 모양을 바꿀 수 있는 팁에서 5 말단(distal) 밀리미터를 제외하고, 가스를 위한 측면 루멘은 모든 길이의 카테터를 위한 단일 루멘일 수 있다.
대안으로, 동시 계류 중인 출원 EP 13189768.8에서 개시되어있고 그 교시가 참조로서 본 명세서에 포함되는 다중-루멘 카테터가 사용될 수 있다.
본 발명의 바람직한 구현예에서, 본 명세서에서 개시되는 장치는, 침습적이지 않으면서 약제 투여의 효율을 높이기 위해 분무화된 약제(예컨대, 폐 계면활성제)를 바로 인두후 영역으로 전달하는 다중-루멘 카테터와 함께 사용된다: 이것은 특히 신생아 호흡곤란증후군(nRDS)을 앓고 있는 조산아와 같이 매우 어린 환자에게 중요하다.
유리하게는, 임의의 자발적으로 호흡하는 환자에게, 보다 유리하게는 자발적으로 호흡하는 인간 신생아에게, 바람직하게는 조산아에게 카테터를 통하여 약제를 투여하는데 본 발명의 장치가 사용된다. 특정 구현예에서, 본 발명의 장치는 자발적으로 호흡하는 24-35주 재태 연령(gestational age)의 극소 저출생 체중 조산아(pre-term very-low-birth-weight-neonate)에게 카테터를 통하여 약제를 투여하는데 사용되고, 임상 신호 및/또는 보충 산소 요구(supplemental oxygen demand)(흡기 산소의 분압(FiO2) > 30%)에 의해 나타나는 바와 같이 호흡곤란증후군의 조기 신호를 보여준다.
본 발명의 추가 양태에서, 자발적으로 호흡하는 환자에서 호흡곤란증후군을 예방 및/또는 치료하기 위한 방법을 제공하고, 상기 방법은 약제 전달을 위한 카테터와 함께 본 명세서에서 개시된 장치를 적용하는 것을 포함한다. 그러나 상기 치료 방법은 또한 태변 흡입 및 폐 감염을 포함하되, 이에 한정하지 않는 호흡 곤란이 존재할 수 있는 질병뿐만 아니라 계면활성제-부족 또는 기능장애 관련한 임의의 질병의 예방 및/또는 치료를 위해 의도될 수 있다. 바람직하게는 본 발명의 방법은 비강 지속적 양압 환기(nasal Continuous Positive Airway Pressure, nCPAP)와 같은 비침습적 환기 절차를 환자에게 적용하는 것을 포함한다.
유리하게는, 비강 지속적 양압 환기(nasal Continuous Positive Airway Pressure, nCPAP)가 당업계 통상의 기술자에게 알려진 절차에 따라서, 상기 환자들에게 적용된다.
바람직하게는 비강 마스크 또는 비강 프롱이 사용된다. 상업적으로 입수가능한 임의의 비강 마스크가 사용될 수 있고, 예를 들면, The CPAP Store LLC 및 the CPAP Company에 의해 제공되는 것들이다.
비강 CPAP는, 비록 압력이 신생아 나이 및 폐 상태에 따라 달라질 수 있지만, 전형적으로 1 내지 12 cm water, 바람직하게는 2 내지 8 cm water 사이에 포함되는 압력에서 적용된다.
비강 간헐 양압 환기(nasal intermittent positive-pressure ventilation, NIPPV) 및 이단계 기도양압(bi-level positive airway pressure, BiPAP) 또는 고유량 비강 캐뉼라(High Flow Nasal Cannula, HFNC)와 같은 다른 비침습적인 환기 절차가 대안적으로 상기 환자들에게 적용될 수 있다.
본 개시의 범위를 벗어나지 않으면서 수정과 변형이 상기에서 이루어질 수 있다는 것이 이해될 것이다. 당연히, 국부적이고 구체적인 요건을 만족하기 위해, 당업계의 통상의 기술자는 전술한 해결책에 많은 변형과 수정을 적용할 수 있다. 특히, 본 발명을 이들의 바람직한 구현예(들)를 참조하여 심도있는 특이성을 가지고 기술하고 있을지라도, 다른 구현예들 뿐만 아니라 형식 및 상세 사항에서 최종 생략, 대체 및 변경할 수 있음을 이해해야 한다; 또한, 본 발명의 개시된 임의의 구현예와 관련하여 기술된 특정 요소 및/또는 방법 단계는 선택한 설계의 일반적인 문제로서 임의의 다른 구현예에 포함될 수 있음이 명백하게 의도된다.

Claims (14)

  1. - 환자의 상기도의 내부 모양을 따르도록 적합화된 세장형 주 몸체(상기 세장형 주 몸체는 가요성이 있고 탄성이 있는 재료로 만들어지고, 원위 말단부보다 얇은 근위 말단부를 가지고, 상기 세장형 주 몸체는 둥근 모양의 원위 말단부를 향해 점진적으로 그 크기가 커지며, 상기 원위 말단부는 상기 환자의 인두 깊은 부분의 내부 벽과 결합하기에 적합하게 되어 있음);
    - 상기 세장형 주 몸체 내에 제공되고, 카테터를 수용하고 카테터 팁의 적절한 방향을 제공하기에 적합하게 되어 있는 안내 수단;
    - 상기 세장형 주 몸체 내에 존재하는 적어도 하나의 개구(상기 적어도 하나의 개구는 코와 폐 사이에 호흡하는 공기를 위해 저 저항 경로를 생성하기 위하여 두측-미측 방향(cranium-caudal direction)으로 통로를 생성함)
    를 포함하는 자발적으로 호흡하는 환자에게 액체 약제를 전달하기 위한 카테터의 위치결정을 용이하게 하기 위한 장치.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 적어도 하나의 개구는 자연적인 방법을 통한 공기 흐름을 보장하는 상기 세장형 주 몸체의 상기 원위 말단부를 향한 두 개의 평행한 개구를 포함하는 것을 특징으로 하는 장치.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    상기 환자에게 상기 장치를 고정하기 위한 위치결정(positioning) 수단을 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 장치.
  4. 제3항에 있어서,
    상기 위치결정 수단은 실질적인 플레이트(plate) 모양의 요소를 포함하는 것을 특징으로 하는 장치.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 세장형 몸체의 재료는 등급 실리콘(grade silicone), 천연 라텍스 의료 등급 고무(natural latex medical grade rubber), 천연 라텍스가 함유되지 않은 의료 등급 고무(natural latex-free medical grade rubber), 합성 의료 등급 고무(synthetic medical grade rubber) 중에서 선택되는 재료를 포함하는 것을 특징으로 하는 장치.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 안내 수단은 관통 구멍(passing through hole)을 포함하는 것을 특징으로 하는 장치.
  7. 제6항에 있어서,
    상기 관통 구멍은 0.5 mm 내지 4 mm의 직경을 가지는 것을 특징으로 하는 장치.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 인두의 압력을 샘플링하도록 적합화된 상기 세장형 몸체 내 적어도 하나의 개방 채널을 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 장치.
  9. 카테터에 의해 에어로졸 약제를 전달하기 위한 시스템으로서, 상기 카테터는 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항의 장치에 의해서 위치결정되는 것을 특징으로 하는 시스템.
  10. 제9항에 있어서,
    상기 약제는 폐 계면활성제를 포함하는 것을 특징으로 하는 시스템.
  11. 제10항에 있어서,
    상기 폐 계면활성제는 개조된 천연의 폐 계면활성제, 인공의 계면활성제, 및 재구성된 계면활성제로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 시스템.
  12. 제9항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 환자는 자발적으로 호흡하는 조산아인 것을 특징으로 하는 시스템.
  13. 약제를 전달하기 위한 카테터를 위치결정하기 위한 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항의 장치를 사용하는 방법.
  14. a) 약제학적으로 허용가능한 수용성 매체 내에 현탁된 폐 계면활성제를 포함하는 약제학적 조성물; b) 약제를 전달하기 위한 가요성의 카테터; c) 상기 카테터를 인두후(retro-pharyngeal) 영역으로 도입을 용이하게 하고 위치결정을 하기 위한 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항의 장치; 및 d) 상기 약제학적 조성물, 상기 시스템 및 상기 위치결정 수단을 수용하기 위한 용기 수단을 포함하는 키트(kit).
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