KR101259246B1 - 호흡 회로 어댑터 및 근위 에어로졸 전달 시스템 - Google Patents

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크리스토퍼 헨더슨
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디스커버리 라보라토리스, 인크.
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Abstract

양압 호흡와 함께 에어로졸화된 활성제를 환자에게 전달하기 위한 어댑터는 에어로졸 입구 포트와 환자 접속 포트를 갖고 에어로졸 입구 포트로부터 환자 접속 포트로 에어로졸 유동 통로를 규정하는 에어로졸 유동 채널; 및 에어로졸 유동 채널과 유체 소통하고, 가스 입구 포트와 가스 출구 포트를 가지며, 가스 입구 포트로부터 가스 출구 포트로 호흡 가스 유통 통로를 규정하는 호흡 가스 유동 채널을 포함하고, 상기 호흡 가스 유동 통로는 에어로졸 유동 통로로부터 적어도 일부 옵셋되며 적어도 일부는 에어로졸 유동 통로를 둘러싼다. 양압 호흡과 함께, 에어로졸화된 활성제를 환자에게 전달하기 위한 시스템 및 방법은 상기 어댑터를 포함한다.

Description

호흡 회로 어댑터 및 근위 에어로졸 전달 시스템{Ventilation circuit adaptor and proximal aerosol delivery system}
관련 출원의 참고
본 출원은 2008년 3월 17일 출원된 가출원번호 61/069,850호 발명의 명칭 "호흡 회로 어댑터" 및 2008년 6월 27일 출원된 가출원번호 61/076,442호 발명의 명칭 "호흡 회로 어댑터 및 근위 에어로졸 전달 시스템"을 우선권 주장하고 있으며, 이들은 본 명세서에 참고문헌으로 포함된다.
기술분야
본 발명은 폐 요법 및 폐기능의 호흡 보조기(ventilatory support)에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 에어로졸화된 물질의 폐 전달 및/또는 기타 치료 및/또는 진단 목적을 위하여, 비침습적 또는 침습적 호흡기 호흡 보조기와 조합된 에어로졸 전달 시스템 및 호흡 회로 어댑터에 관한 것이다.
본 명세서를 통하여 다양한 특허, 특허 공보 및 과학 논문이 참조될 수 있다. 이들 문서의 각각의 내용은 본 명세서에 참고문헌으로 포함된다.
호흡기 손상 또는 호흡기 기능이상이 있는 성인과 유아를 비롯한 환자들은 전형적으로 적절한 치료 및 예방 요법을 제공하기 위하여 기계적 호흡 처리를 받는다. 성인 또는 유아에서 호흡기 손상은 호흡부족, 근육 약화, 폐 조직 이상, 흉벽 이상 등에 관련된 상태에 의해 유발될 수 있다. 또한, 호흡곤란증후군 (RDS), 태변흡인 증후군 (MAS), 지속성 폐동맥고혈압(PPHN), 급성 호흡곤란증후군(ARDS), 퓨모시스티스 카르니(pheumocystis carinii) 폐렴(PCP), 신생아의 일시적 빠른호흡(TTN) 등과 같은 호흡기 기능이상이 있는 조산아 또는 만기산아는 흔히 예방적 또는 치료적 호흡 보조를 필요로 한다. 호흡보조 이외에, RDS에 걸린 유아 또는 RDS의 우려가 있는 유아는 흔히 외인성(exogenous) 계면활성제에 의해 치료되며, 이는 가스 교환을 향상시키고 또 사망률에 대하여 현저한 영향을 지니고 있었다. 전형적으로, 외인성 물질은 기관내관(endotracheal tube)을 통하여 도입된 카테터를 통하여 액체 볼러스(bolus)로서 중심 기도로 전달된다. 28주 이하의 유아는 거의 누구나 기관삽관(intubated) 처리를 받고 또 기계적 호흡 처리를 받는다. 기관 삽관하는 동안 실패의 우려가 많고 또 상부 기관, 후두 주름 및 주변 조직에 손상 을 유발할 가능성이 있다. 장시간에 걸친 기계식 호흡은, 특히 증가된 산소 농도가 적용되는 경우, 급성 폐 손상을 초래할 수 있다. 호흡 및 산소가 장시간에 걸쳐 필요한 경우 및/또는 인공호흡기(ventilator)가 충분히 작동하지 않는 경우, 그 임상적 결과는 기관지폐 형성이상, 만성 폐질환, 폐출혈, 심실내 출혈, 및 뇌실주위백질연화증을 포함할 수 있다.
과체중의 유아 또는 호흡곤란증후군을 발병할 우려가 명백하지 않은 임신령의 사람, 또는 호흡곤란증후군 치료를 끝낸 유아는 비침습적 수단에 의해 보조될 수 있다. 기관 삽관 없이도 액체 계면활성제를 투여하려는 시도가 있었다: 즉 자발호흡 유아의 경우 카테터를 통하여 인두 후방에 투여하거나[1], 또는 일시적 양압(positive pressure) 호흡(PPV)의 경우에는 후두 마스크를 통하여 후두에 투여할 수 있다[2]. 다른 비침습적 접근은 코의 지속 기도 양압 호흡(nCPAP 또는 CPAP)이다. CPAP는 기관 삽관의 침습적 과정을 피하면서 자발적 호흡 보조를 제공하는 수단이다. 코의 CPAP는 경미한/중간정도의 RDS에 걸린 조산 신생아의 경우에 덜 침습적인 호흡 보조기 형태로서 임상의에 의해 널리 수용되고 있다. CPAP는 폐포 기능을 안정화하고 개선하는 것에 의해 기능적 잔류 성능(functional residual capacity: FRC) 증가[3] 및 후두 확대[4]에 효과적인 것으로 밝혀졌다. 동물 작업을 기초로 하여, 계면활성제 요법과 조합된 CPAP는 조산 개코원숭이 중에서 기관지폐 형성이상(BPD) 발생의 우려를 최소화하는 것으로 밝혀졌다[5]. RDS의 예방에서 nCPAP의 사용에 집중된 무작위 임상 시험은 기관내관을 통한 계면활성제의 주입 후 nCPAP의 이점을 나타내었다[6, 7]. CPAP는 비강 캐눌라 또는 꼭 맞는(tight fitting) 코 마스크를 이용하여 유아의 코 통로에 가습화되고 약간 가압된 가스(약 5 cm H2O 이상 대기압)를 제공한다. CPAP는 또한 만성 폐쇄성 폐질환(COPD), 수면무호흡, 급성 폐 손상(ALI)/ARDS 등을 비롯한 다양한 질병에 걸린 성인에 대하여 성공적인 치료를 제공할 가능성을 갖는다.
양압 호흡을 적용하기 위한 전형적인 호흡 회로는 관에 의해 마스크, 비강 캐눌라, 또는 기관내관과 같은 환자 접속부(patient interface)에 결합된 양압 발생기 및 "기포" CPAP에서와 같이 호기 가스(expired gas)를 인공호흡기 또는 수중 리셉터클로 배출하게 하는 튜브와 같은 호기 통로를 포함한다. 흡기 및 호기 튜브는 전형적으로 "Y" 커넥터를 통하여 환자 접속부에 전형적으로 연결되며, 흡기 및 호기 튜브 각각을 부착하기 위한 포트뿐만 아니라 환자 접속부용 포트, 및, 전형적으로 압력 센서 부착용 포트를 함유한다. 밀폐 시스템에서, 기밀 마스크 또는 기관 내관의 사용과 같이, 기타 폐 치료, 예컨대 폐 계면활성제의 투여, 또는 진단은 폐 치료를 적용하거나 진단을 실시하는 동안 일반적으로 호흡 보조기의 일시적 분리(disconnection)를 필요로 한다.
최근에는 전달을 개선하고 및/또는 연장된 침습적 기계식 호흡의 외상을 피하거나 최소화하기 위해 계면활성제 및/또는 기타 활성제를 에어로졸화된 형태로 전달하는 것에 노력이 집중되어 왔다. 그러나, 환자가 현재의 호흡 보조기 처리를 받으면, 에어로졸화된 활성제의 투여는 그러한 에어로졸을 투여하는 동안 호흡 보조기의 중단을 필수적으로 할 수 있다. 그 결과, 비침습적 양압과 동시에 에어로졸화된 활성제를 전달하려는 시도가 행하여져 왔다. 예컨대, Berggren 등(Acta Paediatr. 2000, 89: 460-464)은 CPAP와 동시에 폐 계면활성제를 전달하려 하였지만, 폐에 도달하는 계면활성제 양이 불충분하여 성공하지 못했다.
Niven 등에 의한 미국 특허공개 2006/0120968호는 계면활성제를 포함한 에어로졸화된 활성제 및 양압 호흡의 동시 전달을 개시한다. 이러한 전달은 환자 접속부에 대한 에어로졸의 유동 및 방향을 개선하면서 호흡 기류에 의한 희석을 실질적으로 피하도록 고안된 장치 및 시스템의 이용을 통하여 달성되는 것으로 보고되었다. 상기 시스템은 에어로졸 콘디쇼닝 챔버 및 에어로졸과 호흡 가스(ventilation gas)를 지시하는 독특한 형상의 커넥터를 적용한다.
Fink 등에 의한 미국특허 번호 7,201,167호는 에어로졸화된 폐 계면활성제 조성물을 CPAP 시스템 내의 기류에 제공하는 것에 의해 계면활성제 결핍 또는 기능이상을 비롯한 질병을 치료하는 방법을 개시한다. Fink 등의 특허의 도 1 및 도 6에 도시한 바와 같이, 에어로졸은 유동 발생기로부터 생긴 공기에 의해 실시되며, 에어로졸은 공기에 의해 희석된다.
전형적으로, 호흡 보조를 위해 사용된 일정 유량 CPAP/호흡 회로는 흡기 아암(inspiratory arm), 환자 접속부, 호기 아암(expiratory arm) 및 PEEP(positive end expiratory pressure) 소스(PEEP 밸브 또는 물의 컬럼)로 구성된다. 현재, 에어로졸 발생기 제조자는 CPAP/인공호흡기 튜빙 회로의 흡기 아암 내부에 분무기(nebulizer)를 위치시킨다. 이것은 에어로졸 희석과 에어로졸 농도 감소를 초래할 수 있다(참조: Fink 등에 의한 미국특허 번호 7,201,167호). 에어로졸 희석은 치료된 환자의 최대 흡기 유량(peak inspiratory flow)과 비교하여 CPAP/호흡 회로에서 훨씬 더 많은 유량에 의해 유발된다. Fink 등[11]에 의해 제안된 바와 같이 "Y" 커넥터와 기관내관(ET) 또는 기타 환자 접속부 사이에 분무기를 배치하는 것은 환자가 적절한 호흡을 하지 못하게 하는 사공간(dead space)의 현저한 증가를 설명한다.
종래 기술의 결점을 극복하기 위하여, 본 발명자들은 최적 호흡을 유지하는 호흡 유동으로부터 에어로졸 유동의 충분한 분리를 가능하게 하는 특수한 어댑터(adaptor) 뿐만 아니라 신규 에어로졸 전달 시스템을 개발하였다.
여기서 인용된 모든 문헌은 본 명세서에 참고문헌으로 포함된다.
본 발명의 간단한 요약
본 발명의 일 요지는 양압 호흡과 함께 에어로졸화된 활성제를 환자에게 전달하기에 유용한 호흡기 호흡 어댑터(ventilatory adaptor)를 특징으로 한다. 이러한 어댑터는,
(a) 에어로졸 입구 포트 및 환자 접속 포트를 포함하고 또 에어로졸 입구 포트로부터 환자 접속 포트까지 에어로졸 유동 통로를 규정하는 에어로졸 유동 채널; 및
(b) 가스 입구 포트 및 가스 출구 포트를 포함하고, 또 가스 입구 포트로부터 가스 출구 포트까지 호흡 가스 유동 통로를 규정하는 에어로졸 유동 채널과 유체 소통되는 호흡 가스 유동 채널을 포함하며;
상기 호흡 가스 유동 통로는 에어로졸 유동 통로로부터 적어도 일부 옵셋(offset)되고 또 적어도 일부는 에어로졸 유동 통로를 둘러싼다.
상기 어댑터는 또한 압력 센서 포트를 더 포함할 수 있다. 이 어댑터는 또한 에어로졸 입구 포트에 밸브를 더 포함할 수 있다. 일 양태로서, 상기 밸브는 슬릿(slit) 또는 크로스-슬릿 밸브이다. 다양한 양태로서, 상기 밸브는 충분히 유연성이어서 기구, 카테터, 튜브, 또는 파이버를 에어로졸 유동 채널 및 환자 접속 포트로의 도입을 허용하는 한편, 양압 호흡을 유지한다. 상기 어댑터는 또한 에어로졸 입구 포트를 덮는 탈착식(removable) 캡(cap)을 더 포함할 수 있다. 상기 어댑터는 에어로졸 출구 포트에서 원-웨이 밸브를 더 포함할 수 있다.
특정 양태로서, 에어로졸 유동 채널은 실질적으로 직선 에어로졸 유동 통로를 규정하는 반면에, 다른 양태에서, 상기 에어로졸 유동 채널은 곡선의 또는 각도를 이룬 에어로졸 유동 통로를 규정한다. 상기 에어로졸 유동 채널은 그 길이를 통하여 동일한 횡단면적을 가지거나, 또는 환자 접속 포트에서의 횡단면에 비하여 에어로졸 입구 포트에서 더 큰 횡단면적일 수 있다. 특정 양태로서, 에어로졸 유동 채널과 호흡 가스 유동 채널 사이의 유체 소통은 개구에 의해 제공될 수 있다.
특정 양태로서, 호흡 가스 유동 채널은 가스 입구 포트, 가스 출구 포트 및 환자 접속 포트를 포함한 챔버를 형성하도록 변형되며, 이때 에어로졸 유동 채널은 챔버 내부에 함유되고 또 챔버의 한쪽 단부에서 에어로졸 입구 포트로부터 챔버를 통하여 챔버 내부의 에어로졸 출구 포트로 연장되며 또 챔버의 대향 말단에 있는 환자 접속 포트로부터 리세스(recessed)되며, 상기 에어로졸 유동 채널은 가스 입구와 출구 포트를 초과하게 연장되는 충분한 길이를 갖는다. 특정 양태로서, 에어로졸 출구 포트는 환자 접속 포트로부터 약 8 밀리미터 이상으로 리세스된다. 다른 특정 양태로서, 에어로졸 출구 포트와 환자 접속 포트 사이의 챔버 내의 부피는 약 1.4 밀리리터 또는 그 이상이다.
본 발명의 다른 요지는 양압 호흡과 함께 환자에게 에어로졸화된 활성제를 전달하기 위한 시스템으로서, 이 시스템은
(a) 가압된 호흡 가스를 생성하기 위한 양압 발생기 및 상기 가압된 호흡 가스를 환자에게 전달하고 또 환자로부터의 호기 가스를 지시하기 위한 전달 수단을 포함하는 양압 호흡 회로; (b) 에어로졸화된 활성제를 생성하기 위한 에어로졸 발생기; 및 (c) 호흡 가스 및 에어로졸화된 활성제를 환자에게 전달하기 위한 환자 접속부를 포함하며; 상기 양압 호흡 회로 및 에어로졸 발생기는 (i) 에어로졸 입구 포트 및 환자 접속 포트를 갖고 또 에어로졸 입구 포트로부터 환자 접속 포트까지 에어로졸 유동 통로를 규정하는 에어로졸 유동 채널 및 (ii) 에어로졸 유동 채널과 유체 소통되며, 가스 입구 포트 및 가스 출구 포트를 갖고, 또 가스 입구 포트로부터 가스 출구 포트까지 호흡 가스 유동 통로를 규정하는 호흡 가스 유동 채널을 포함하는 호흡기의 호흡 어댑터를 통하여 환자 접속부에 결합되며; 상기 호흡 가스 유동 통로는 에어로졸 유동 통로로부터 적어도 일부 옵셋되며 또 에어로졸 유동 통로를 적어도 일부 둘러싼다.
상기 어댑터는 압력 센서에 결합된 압력 센서 포트뿐만 아니라 에어로졸 입구 포트에 밸브를 더 포함한다. 상기 시스템의 양태로서, 에어로졸 발생기를 어댑터에 결합하는 것은 밸브 개방을 유발하고, 또 어댑터로부터 에어로졸 발생기의 분리는 밸브 폐쇄를 유발한다. 특정 양태로서, 폐쇄될 때 상기 밸브는 충분히 유연하여서 기구, 카테터, 튜브 또는 파이버를 에어로졸 유동 채널 및 환자 접속 포트로의 도입을 허용하는 한편, 양압 호흡을 유지한다. 상기 시스템은 에어로졸 발생기가 어댑터로부터 분리될 때 사용하기 위한, 에어로졸 입구 포트용 탈착식 캡을 갖는 어댑터를 더 포함한다. 특정 양태로서, 상기 환자 접속부는 비침습적이며, 예컨대 마스크 또는 비강 캐눌라이다. 다른 양태로서, 상기 환자 접속부는 침습적이며, 예컨대 기관내관이다.
본 발명의 다른 요지는 양압 호흡과 함께 추진된(propelled) 에어로졸화된 활성제를 폐 계면활성제를 필요로 하는 환자에게 전달하기 위한 시스템에 관한 것으로, 상기 시스템은 a) 가압된 호흡 가스를 생성하기 위한 양압 발생기 및 가압된 호흡 가스를 환자에게 전달하고 또 환자로부터 호기 가스를 지시하기 위한 전달 도관을 포함하는 양압 호흡 회로; b) 에어로졸화된 활성제를 생성하기 위한 에어로졸 발생기; c) 호흡 가스 및 에어로졸화된 활성제를 환자에게 전달하기 위한 환자 접속부; d) 양압 호흡 회로, 에어로졸 발생기 및 환자 접속부와 소통되는 호흡기의 호흡 어댑터; e) 추진된 에어로졸화된 활성제를 생성하기 위한 것으로 에어로졸 발생기와 소통되는 에어로졸 연행(entrainment) 챔버; 및 f) 가압된 호흡 가스를 환자에게 전달하기 위한 전달 도관과 연결된 보조 회로를 포함하고,
상기 보조 회로는 전달 도관과 에어로졸 연행 챔버를 연결하는 제1 보조 도관 및 에어로졸 연행 챔버와 호흡기 호흡 어댑터를 연결하는 제2 보조 도관을 포함하며,
상기 제1 보조 도관은 호흡기 호흡 어댑터를 향하도록 지시된 가압된 호흡 가스의 주류로부터 제거된 가압된 호흡 가스의 일부를 수용하고 또 가압된 호흡 가스의 일부를 에어로졸화된 활성제와 조합하기 위한 에어로졸 연행 챔버로 전달하여 추진된 에어로졸화된 활성제를 형성하도록 변형(adapted)되고, 또
제2 보조 도관은 추진된 에어로졸화된 활성제를 호흡기 호흡 어댑터로 전달할 수 있도록 변형된다.
본 발명의 다른 요지는 양압 호흡과 함께 추진된 에어로졸화된 활성제를 환자에게 전달하기 위한 방법으로서, 이 방법은,
a) 가압된 호흡 가스를 생성하기 위한 양압 발생기 및 가압된 호흡 가스를 환자에게 전달하고 또 환자로부터 얻은 호기 가스를 지시하기 위한 전달 도관을 포함하는 양압 호흡 회로를 제공하고;
b) 에어로졸화된 활성제를 생성하기 위한 에어로졸 발생기를 제공하며;
c) 호흡 가스 및 에어로졸화된 활성제를 환자에게 전달하기 위한 환자 접속부를 제공하며;
d) 양압 호흡 회로, 에어로졸 발생기 및 환자 접속부와 소통되는 호흡기 호흡 어댑터를 제공하고;
e) 에어로졸 발생기와 소통되는 에어로졸 연행 챔버를 제공하며;
f) 가압된 호흡 가스를 환자에게 전달하기 위한 전달 도관과 연결된 보조 회로를 제공하며, 상기 보조 회로는 전달 도관과 에어로졸 연행 챔버를 연결하는 제1 보조 도관 및 에어로졸 연행 챔버와 호흡기 호흡 어댑터를 연결하는 제2 보조 도관을 포함하고;
g) 호흡기 호흡 어댑터로 향하도록 지시된 가압된 호흡 가스의 주류로부터 가압된 호흡 가스의 일부를 제1 보조 도관으로 제거하고, 또 가압된 호흡 가스의 일부를 에어로졸 연행 챔버로 지시하여 상기 가압된 호흡 가스의 일부를 에어로졸화된 활성제와 조합하여 추진된 에어로졸화된 활성제를 형성하며;
h) 추진된 에어로졸화된 활성제를 제2 보조 도관으로 보냄으로써 상기 추진된 에어로졸화된 활성제를 호흡기 호흡 어댑터로 전달하며; 및
i) 추진된 에어로졸화된 활성제 및 가압된 호흡 가스를 환자 접속부로 제공함으로써 상기 호흡 가스 및 추진된 에어로졸화된 활성제를 환자에게 전달하는 것을 포함한다.
본 발명의 다른 요지는 폐 계면활성제를 필요로 하는 환자에게 양압 호흡과 함께 에어로졸화된 활성제를 전달하는 방법의 개선 방법으로서, 환자에게 향하는 가압된 호흡 가스의 일부를 챔버에서 농축된 에어로졸화된 활성제와 조합되도록 전환하는 것과 가압된 호흡 가스의 일부를 에어로졸화된 활성제를 환자에게 전달하기 위한 캐리어(외피)로서 사용하는 것을 포함한다.
본 발명의 다른 요지는 양압 호흡과 함께 환자에게 에어로졸화된 활성제를 전달하는 방법으로서,
a) 가압된 호흡 가스를 생성하기 위한 양압 발생기 및 상당량의 가압된 호흡 가스를 환자에게 전달하고 또 환자로부터의 호기 가스 유량을 지시하기 위한 전달 도관을 포함하는 양압 호흡 회로를 제공하고;
b) 에어로졸화된 활성제를 생성하기 위한 에어로졸 발생기를 제공하며;
c) 호흡 가스, 에어로졸화된 활성제 또는 그의 혼합물을 환자에게 전달하기 위한 환자 접속부를 제공하고;
d) 양압 호흡 회로 및 에어로졸 발생기를 어댑터를 통하여 환자 접속부에 연결하고, 상기 어댑터는 i) 에어로졸 입구 포트와 환자 접속 포트를 갖고 또 에어로졸 입구 포트로부터 환자 접속 포트로 에어로졸 유동 통로를 규정하는 에어로졸 유동 채널; 및 ii) 에어로졸 유동 채널과 유체 소통되며 또 가스 입구 포트와 가스 출구 포트를 가지며, 또 가스 입구 포트로부터 가스 출구 포트로 호흡 가스 유동 통로를 규정하는 호흡 가스 유동 채널을 포함하며, 상기 호흡 가스 유동 통로는 에어로졸 유동 통로로부터 적어도 일부 옵셋되며 또 에어로졸 유동 통로를 적어도 일부 둘러싸며;
e) 가압된 호흡 가스를 환자에게 제공하며, 상기 가압된 호흡 가스의 부피는 에어로졸 유동 채널의 길이의 적어도 1개 및 에어로졸 유량에 의해 매칭되지 않는 공기에 대한 요구 증가에 의해 생성된 압력에 의해 조절되며; 및
f) 에어로졸화된 활성제의 에어로졸 유동을 어댑터 내부의 챔버로 제공하여 에어로졸 유량이 호흡 가스 유동 채널 아래로 도입되게 하고, 상기 에어로졸 유동은 환자의 흡기 유량과 매칭되도록 선택됨으로서 에어로졸화된 활성제를 환자에게 제공한다. 본 발명의 다른 특징 및 이점은 첨부한 도면, 상세한 설명과 실시예에 의해 이해될 수 있다.
도 1a는 본 발명의 어댑터의 일 양태의 등측도(isometric view)이다.
도 1b 및 도 1c는 상기 어댑터의 다른 양태의 등측도이다.
도 2a는 도 1a의 어댑터의 전면의 평면도이다.
도 2b는 선 2B-2B를 따라 본 도 2a의 어댑터의 단면도이다.
도 2c는 다른 내부 구조를 도시하는, 선 2B-2B를 따라 본 도 2a의 어댑터의 단면도이다.
도 2d는 선 2D-2D를 따라 본 도 2a의 어댑터의 단면도이다.
도 3은 도 1a의 어댑터의 일부의 등측 단면도이다.
도 4는 도 1a의 어댑터의 다른 부분의 다른 등측 단면도이다.
도 5a는 본 발명의 어댑터의 다른 양태의 등측도이다.
도 5b및 도 5c는 상기 어댑터의 다른 양태의 등측도이다.
도 6은 도 5b에 도시된 어댑터의 상면도이다.
도 7은 도 5b의 어댑터의 전면의 평면도이다.
도 8은 도 1a, 1b 또는 1c에 도시된 유형의 어댑터를 포함한 호흡 회로를 도시한다.
도 9는 근위 에어로졸 전달 시스템(PADS: Proximal Aerosol Delivery System)을 도시하는 개략적 다이아그램이다.
도 10은 다수의 물질을 전단하기에 적합한 근위 에어로졸 전달 시스템(PADS)의 다른 양태를 도시하는 개략적 다이아그램이다.
도 11은 다수의 물질을 전달하기에 적합한 기부 에어로졸 전달 시스템(PADS)의 다른 양태를 도시하는 개략적 다이아그램이다.
본 발명의 바람직한 양태의 상세한 설명
본 발명은 비침습적 또는 침습적 호흡 보조기 적용과 동시에 1 이상의 에어로졸화된 활성제를 환자에게 폐 전달하기 위한 장치 및 시스템을 제공한다.
특별히 다르게 나타내지 않는 한 본 명세서에 사용된 용어는 특정 양태를 개시하기 위해서 제시된 것일 뿐 본 발명의 범위를 제한하는 것은 아니다. 본 명세서 및 청구범위에서 사용된 바와 같이, 단수 형태는 "하나" 및 "그"는 다르게 나타내지 않는 한 복수를 포함하는 것으로 이해된다.
양, 일시적 기간 등과 같은 측정치와 관련될 때 본 명세서에 사용된 바와 같은 "약"은 개시된 방법을 실시하기 위해 적절한 변화와 같이, 특정치의 ±20% 또는 ±10%, 더욱 바람직하게는 ±5%, 더욱 더 바람직하게는 ±1%, 더욱 더 바람직하게는 ±0.1%의 변화를 포함하는 것을 의미한다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 "활성제"는 치료 목적(예컨대 약물), 진단 목적 또는 예방 목적을 위하여 폐 전달을 통하여 사용될 수 있는 물질 또는 물질의 조합 또는 장치를 지칭한다. 예를 들어, 활성제는 환자에서 질병 또는 상태의 존재 또는 부재를 진단하고 및/또는 환자에서 질병 또는 상태의 치료를 위해 유용할 수 있다. 특정 "활성제"는 폐 경로에 의해 전달될 때 생물학적 효과를 발휘할 수 있는 물질 또는 물질의 조합이다. 생활성제는 중성, 양하전 또는 음하전될 수 있다. 활성제의 예는 예를 들어, 인슐린, 오토코이드, 항균제, 해열제, 항염증제, 계면활성제, 항체, 항진균제, 항세균제, 진통제, 식욕억제제, 항관절염제, 항경련제, 항우울제, 항정신병제, 항간질제, 항말라리아제, 항원생동물제, 항통풍제, 안정제, 항우울제, 마취성 길항물질, 항파킨슨병제, 콜린성 작용물질, 항갑상선제, 항산화제, 항신생물질제, 항바이러스제, 식욕억제제, 진토제, 항콜린제, 항히스타민제, 항편두통제, 뼈 조절제, 기관지확장제 및 항-천식 약물, 킬레이터, 해독제 및 길항물질, 대조 매체, 코르티코스테로이드, 점액용해제, 기침 억제제 및 코 충혈완화제, 지질 조절 약물, 전신 마취제, 국소 마취제, 근 이완제, 영양제, 부교감 신경양 작용제, 프로스타글란딘, 방사성 약제, 이뇨제, 항부정맥제, 진토제, 면역조절제, 조혈제, 항응고제 및 혈전용해제, 심혈관, 뇌 또는 주변 혈관확장제, 호르몬, 피임약, 이뇨제, 항고혈압제, 강심제와 같은 심혈관제, 마취제, 비타민, 백신 등을 포함한다.
일 양태로서, 적용된 활성제는 고투여량 치료제이다. 이러한 고 투여량 치료제는 항생물질, 예컨대 아미카신, 겐타마이신, 콜리스틴, 토브라마이신, 암포테리신 B를 포함할 것이다. 다른 것은 N-아세틸시스테인, Na시스테인, 알기나아제, 머캅토에탄올 등과 같은 점액용해제를 포함할 것이다. 리바비린, 간시클로비르 등과 같은 항바이러스제, 펜타미딘 등과 같은 디아미딘 및 항체와 같은 단백질도 또한 고려할 수 있다.
바람직한 활성제는 폐 예방 또는 폐 계면활성제(PS)와 같은 치료 요법을 위한 물질 또는 물질의 조합이다.
천연의 PS는 성숙 포유동물의 폐의 폐포 상피세포를 줄세운다. 천연의 PS는 "지단백질 복합체"로 개시되는데, 이는 폐 공기-액체 접속부에서 표면 장력을 조절하여 폐포가 붕괴되지 않게 안정화하도록 조합되어 작용하는 인지질 및 아포단백질(apoprotein)를 모두 함유하기 때문이다. 4개의 단백질, 즉 SP-A, SP-B, SP-C, 및 SP-D가 폐 계면활성제와 관련된 것으로 밝혀졌다(Ma et al., Biophysical Journal 1998, 74:1899-1907). 특히, SP-B는 적절한 폐 지질과 조합될 때 폐 계면활성제의 생리학적 특성을 충분히 부여하는 것으로 보인다. SP-B의 부재는 출생시 호흡기 손상과 관련된다. SP-A, SP-B, SP-C, 및 SP-D는 동물 공급원 또는 합성적으로 유도될 수 있는 양이온성 펩티드이다. 동물 유래의 계면활성제를 사용한 경우, PS는 소 또는 돼지 유래이다.
본 명세서에 사용하기 위하여, 용어 PS는 천연 산출 및 합성 폐 계면활성제를 지칭한다. 합성 PS는 본 명세서에 사용된 바와 같이, 무-단백질 폐 계면활성제 및 천연 산출 계면활성제 단백질의 합성 펩티드 또는 펩티드 모방물질을 포함하는 폐 계면활성제를 지칭한다. 현재 사용되거나 또는 RDS 및 기타 폐 조건에 사용하기 위해 이후 개발될 어떤 PS라도 본 발명에 사용하기에 적합하다. 예시적 PS 생성물은 비제한적으로 루시낙턴트(lucinactant)(Surfaxin?, 미국 펜실베니아 워링톤에 소재하는 디스커버리 라보라토리즈 제조), 포락탄트 알파(Curosurf?, 이탈리아 파르마 소재의 치에시 파마슈티씨 에스피에이 제조), 베락탄트(Survanta?, 미국 일리노이 애보트 파크 소재의 애보트 라보라토리스 인코포레이티드 제조) 및 콜포세릴 팔미테이트(Exosurf?, 영국 미들에섹스 소재의 글락소스미쓰클라인 피엘씨 제조)를 포함한다.
본 발명의 방법 및 시스템은 폐 계면활성제 조성물, 항생물질, 항바이러스제, 점액용해제와 같이 상술한 활성제의 사용을 고려하지만, 바람직한 활성제는 합성 폐 계면활성제이다. 약리학적 관점에서 볼 때, 치료에 사용하기에 적절한 외인성 PS는 실험실에서 완전히 합성된 것일 것이다. 이와 관련하여, 유용한 것으로 밝혀진 SP-B의 1개 모방물질은 KL4이며, 이것은 21개 아미노산의 양이온성 펩티드이다. 특히 KL4 펩티드는 급속한 표면 장력 조절을 가능하게 하고 또 가압된 인지질 단층의 안정화를 돕는다. KL4는 미국 특허번호 5,260,273호 및 5,407,914호의 실시예에 기재된 PS 모방물질 펩티드의 패밀리의 대표이다. 바람직하게는, 펩티드는 인지질 및 유리 지방산 또는 지방 알코올, 예컨대 DPPC(디팔미토일 포스파티딜 콜린) 및 POPG(팔미토일-올레일 포스파티디릴글리세롤) 및 팔미트산(PA)의 수성 분산액 내에 존재한다. 참조. 예를 들어, 미국특허 번호 5,789,381호.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "에어로졸"은 가스에 현탁된 액체 또는 고체 입자를 지칭한다. 전형적으로, 본 명세서에 지칭된 "에어로졸" 또는 "에어로졸화된 물질"은 상술한 바와 같이 1 이상의 활성제를 함유한다. 에어로졸은 용액, 현탁액, 에멀젼, 분말, 고체, 또는 반고체 제제 형태일 수 있다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 "(인공)호흡" 또는 "호흡기 호흡"은 환자의 호흡을 기계적으로 또는 인공적으로 보조하는 것을 지칭한다. 기계식 호흡의 원리는 폐를 확장하는데 필요한 양은 저항성, 순응성, 호흡량 및 흡기 유량에 따라 다르다고 규정한 운동 방정식에 의해 지배된다. 기계식 호흡의 원리는 Hess and Kacmarek, Essentials of mechanical ventilation, 2nd Edition, McGraw-Hill Companies (2002)에 자세하게 기재되어 있다. 기계식 호흡의 전체 목적은 가스 교환, 환자의 호흡 작업 및 환자의 편안함을 최적화하는 한편 인공호흡기-유도된 폐 손상을 최소화하는 것이다. 기계식 호흡은 양압 호흡 또는 음압 호흡을 통하여 전달될 수 있다. 또한, 양압 호흡은 비침습적으로 또는 침습적으로 전달될 수 있다.
비침습적 기계식 호흡(NIMV)은 일반적으로 환자의 코 및/또는 입을 통하여 호흡 보조기를 제공하기 위하여 마스크 또는 비강 캐눌라를 사용하는 것을 지칭한다. 비침습적 양압 호흡용으로 가장 흔히 사용되는 접속부는 비강 캐눌라, 비인두 튜브, 마스크, 또는 구비강 마스크이다. 비침습적 호흡용 마스크의 바람직한 특징은 적은 사공간, 투명하고, 경량이며, 고정하기 쉽고, 낮은 안면압으로 적절히 기밀할 수 있고, 일회용 또는 세척하기 쉽고, 피부에 비자극적(비알레르겐성)이고 저렴한 것을 포함한다.
NIMV는 인공 기도(기관내관, 후두 마스크 기도 또는 기관절개술 튜브)에 의해 환자의 상부 기도를 관통하는 비침습적 기계식 호흡 수법과 구별된다. NIMV는 이중압력(bi-level) 지원(소위 BI-PAP) 또는 지속기도 양압(CPAP)에 의해 제공될 수 있다. 이중압력 지원은 호흡 보조기와 폐 동원(pulmonary recruitment)용 흡기 기도 양압, 및 동원 폐 부피를 보조하고 또 더욱 중요하게는 적절한 폐 팽창을 유지하기 위한 호기 기도 양압을 제공한다. 지속 기도 양압은 단일 수준의 기도압력을 제공하며, 호흡기 주기를 통하여 대기압 이상으로 유지된다. 침습적 및 비침습적 기계식 호흡에 대한 더욱 자세한 내용은 Cheifetz, I. M., Respiratory Care, 2003, 48:442-453 참조 요망.
침습적 또는 비침습적 기계식 호흡의 적용은 당업자가 숙지하고 있는 바와 같이 다양한 호흡 가스의 사용을 포함한다. 호흡기 가스 폐 호흡 요법은 때때로 "CPAP 가스", "호흡 가스", "호흡 공기" 또는 단순히 "공기"라 칭한다. 그러나, 이들 용어는 호흡 요법에 흔히 사용되는 임의 유형의 가스를 지칭하기 위한 것이다. 용어 "채널" 및 "챔버"는 본 명세서에서 상호교환가능하게 사용되며 특정 형태 또는 형상에 한정되는 것은 아니다.
용어 "전달 수단"은 호흡 가스와 함께 사용될 때 어댑터까지 호흡 가스, 바람직하게는 가압된 호흡 가스를 전달하는데 필요한 다양한 장치(압력 밸브, 센서 등)를 (필요한 경우) 함유하는 도관 또는 도관의 네트워크를 지칭한다. 도관의 유형, 이들의 기하 및 이들의 재료는 특정한 것에 한정되지 않는다. 당업자라면 본 명세서에 개시된 내용 및 당해 분야의 지식을 기초로 하여 적절한 도관과 장치를 선택할 것이다.
도면으로 되돌아 가서, 도 1a는 본체(15), 에어로졸 유동 챔버(17) 및 호흡 가스 유동 챔버(18)를 포함하는 호흡 회로 어댑터(10)의 일 양태를 도시한다. 에어로졸 유동 챔버(17)는 임의적 밸브(도시되지 않음) 및 환자 접속 포트(16)와 함께 에어로졸 입구 포트(14)를 포함한다. 도 2b에 도시한 바와 같이, 에어로졸은 에어로졸 입구 포트(14)를 통하여 에어로졸 발생기(도시되지 않음)로부터 에어로졸 유동 채널(12)까지 또 에어로졸 출구 포트(30)를 경유하여 환자 접속 포트(16)까지 에어로졸 유동 채널(12) 밖에서 환자까지 직접적으로 또는 간접적으로(예컨대 튜브를 통하여) 통과한다. 환자 접속 포트(16)는 기관내관, 마스크 또는 비강 캐눌라(도시되지 않음)와 같은 환자 접속부에 직접적으로 또는 간접적으로 (예컨대 튜브를 통하여) 연결된다. 도 1a에 도시된 바와 같이, 호흡 가스 유동 챔버(18)는 호흡 가스 입구 및 출구 포트(20, 22)를 각각 포함한다. 입구 및 출구는 상호교환될 수 있어서 입구는 출구가 될 수 있고 또 출구는 입구가 될 수 있다. 이 양태에서, 상기 호흡 가스 유동 챔버(18)는 도 2a 내지 도 4에 더욱 자세하게 도시한 바와 같이 호흡 가스에 의한 희석 없이 또는 최소 희석으로 에어로졸의 유동을 용이하게 하도록 에어로졸 유동 챔버(17)와 연결된다. 본체(15)는 임의의 압력 센서 포트(24)를 더 포함한다. 어댑터(10)의 주 본체는 그의 길이를 따라 원통형인 것이 바람직하지만, 어댑터(10)의 본체는 임의의 횡단면 형상을 이용할 수도 있음은 당업자에 의해 숙지되어야한다.
도 1b 및 도 1c는 도 1a에 도시된 어댑터의 다른 양태를 도시한다. 도 1b는 각도진 구조를 도시하고, 도 1c는 곡선 구조를 도시한다.
도 2a-2d는 도 1a에 도시된 어댑터의 양태를 더욱 자세하게 설명한다. 도 2a에 도시된 바와 같이, 호흡 가스 유동 챔버(18)는 에어로졸 유동 챔버(17)와 연결되어 챔버(28)를 구비하는 조합된 본체(15)를 형성한다(도 2b, 도 2c 및 도 4에 도시된 바와 같음). 에어로졸 유동 채널(12)는 챔버(28) 내에 위치한다. 도 2b에 도시한 바와 같이, 에어로졸(21)은 밸브(26)를 통하여 에어로졸 입구 포트(14)를 경유하여 에어로졸 유동 채널(12)에 도입된다. 에어로졸(21)은 에어로졸 유동 채널(12)을 통하여 에어로졸 출구 포트(30)로 유동한 다음 환자 접속 포트(16)로 유동한다. 에어로졸 유동 채널(12)의 길이 L1은 호흡 가스 유동 챔버(18) 밖으로까지 연장되기에 충분하지만, 환자의 호기로부터 생기는 저항을 최소화하기 위하여 길이 L2 만큼 챔버(28) 내에서 리세스되어 있다. 본 발명자들은 적절한 L1 값의 선택이 환자 접속 포트에 도달하는 호흡 가스의 양에 직접적인 영향을 갖는다는 것을 발견하였다. 호흡 가스(23)는 가스 입구 포트(20)를 통하여 호흡 가스 유동 채널(19)(도 2d에 도시됨)로 도입되어 에어로졸 유동 채널(12)을 부분적으로 둘러싸는 유동 통로를 따라 흐르지만, 특정 조건하에서(예컨대 에어로졸 유동이 생기지 않을 때 또는 에어로졸 유동 속도가 도 2b 및 도 2c에 도시한 파선으로 나타낸 바와 같이 환자의 흡기 유량(PIF) 보다 적을 때) 환자 접속 포트(16)를 향하여 당겨질 수 있다. 도 2b에 도시한 바와 같이, 에어로졸 유동 채널(12)은 에어로졸 입구 포트(14) 근처 및 호흡 가스 유동 챔버(18) 위의 부분에서 에어로졸 유동 챔버(17)의 전체 부피를 점유한 다음 호흡 가스 유동 챔버(18)와 에어로졸 출구 포트(30) 사이에서 좁아져서 에어로졸 유동과 인공호흡기 유동 사이의 분리 장벽을 생성하여 호흡 가스 유동 챔버(18)가 적어도 부분적으로 에어로졸 유동 채널(12)을 둘러싸게 한다. 에어로졸 유동과 인공호흡기 유동 사이의 분리 장벽은 소정 길이(L1)를 갖는다. 본 발명자들은 호흡 가스 유동 채널 아래 지점에 있는 챔버(28)에 에어로졸을 도입하면 높은 호흡 유동 속도가 에어로졸 희석 또는 적어도 에어로졸 희석 효과 감소되지 않도록 방지하여, 더 많은 에어로졸이 환자 접속부에 도달하게 한다는 것을 발견하였다. 에어로졸 흡입용량을 최대화하고 또 에어로졸 손실을 감소시키기 위하여, 에어로졸 유량은 PIF와 매칭되도록 선택한다. 그럼에도 불구하고, 인공호흡기 유동 속도는 언제나 PIF 보다는 현저히 더 높다. 따라서, 에어로졸 유동을 더 높은 인공호흡기 유동으로부터 분리하는 것에 의해, 에어로졸 유동이 호흡 유동 통로에 직접적으로 도입될 때마다 생기는 에어로졸 희석을 피할 수 있거나 또는 최소화할 수 있다. 본 발명의 어댑터를 사용하여, 환자에게 전달되는 호흡 가스의 양은 에어로졸 유동 채널의 길이를 선택하거나 및/또는 에어로졸 유동에 의해 매칭되지 않는 공기의 요구량 증가에 의해 생성된 압력을 조절하는 것에 의해 조절될 수 있다(예컨대, PIF가 에어로졸 유동 속도 보다 더 높을 때).
도 2b에 도시한 바와 같이, 에어로졸 유동 채널(12)은 깔대기와 유사한 형상을 형성한다. 이러한 배열은 코너를 최소화하므로, 또 어댑터 내의 침적물의 축적을 방지한다. 도 2c에 도시된 다른 양태에서, 에어로졸 유동 채널(12)은 그 길이를 통하여 실질적으로 동일한 직경이며, 또 깔대기로서 구성되지 않는다. 어떤 양태에서든, 에어로졸 유동 채널(12)은 챔버(28)보다 충분히 협소하여서 에어로졸 유동 채널(12) 주변에서 호흡 가스(23)의 유동을 허용한다.
도 2d 및 도 3은 호흡 가스 입구 및 출구 포트(20/22) 및 임의의 압력 센서 포트(24)의 배열 및 에어로졸 유동 채널(12) 주변에서 호흡 가스의 유동을 도시한다. 호흡 가스는 포트(20)를 통하여 호흡 가스 유동 채널(19)로 유동하여 가서 포트(22)를 통하여 밖으로 나오며, 그 일부는 특정 조건하(예컨대 에어로졸 유동이 생성되지 않을 때 또는 에어로졸 유동 속도가 환자의 흡기 유량보다 적을 때)에서 챔버(28)를 통하여 환자 접속 포트(16)를 향하여 당겨지고, 실질적으로 에어로졸 유동 통로(21)에 평행하다.
도 4는 어댑터의 상부에서 에어로졸 입구 포트의 배열을 도시한다. 탈착식 캡(32)이 도시되어 있다. 이 캡(32)은 에어로졸 발생기가 사용되지 않을 때 이용될 수 있고, 또 어댑터가 에어로졸 발생기에 연결될 때 제거될 수 있다. 에어로졸은 밸브(26)를 통하여 에어로졸 유동 채널(12)로 유동한다. 이 밸브(26)는 당해 분야에 공지된 유형의 슬릿 또는 크로스-슬릿 밸브이다. 에어로졸 발생기가 어댑터에 부착되면, 이 밸브(26)는 강제로 개방된다. 에어로졸 발생기가 제거되면, 밸브(26)는 닫힌다. 어댑터(10)는 과도한 호기 동안 생길 수 있는 역 에어로졸 유동을 감소시키거나 또는 방지하기 위하여 에어로졸 출구 포트(30)에 원-웨이 밸브(34)를 더 포함할 수 있다. 밸브(26)의 분리를 방지하기 위하여 안전 잠금장치(35)가 이용된다.
도 5a는 에어로졸 유동 채널(112) 및 호흡 가스 유동 채널(118)을 포함하는 호흡 회로 어댑터(110)의 다른 양태를 도시한다. 도 1a 내지 도 4에 도시된 어댑터와 유사하게, 에어로졸 유동 채널(112)은 에어로졸 입구 포트(114)와 함께 임의의 밸브(도시되지 않음) 및 환자 접속 포트(116)를 포함한다. 호흡 가스 유동 채널(118)은 호흡 가스 입구(20) 및 출구 포트(22)를 각각 포함한다. 이 양태에서, 호흡 가스 유동 채널은 에어로졸 유동 채널을 통과하는 챔버를 형성하도록 변형되지 않는다. 대신에, 에어로졸 유동 채널(112) 및 호흡 가스 유동 채널(118)은 개구(36)(도 7에 도시됨)에 의해 유체 소통되는, 실질적으로 분리된 튜브로서 형성된다. 도시된 양태에서, 임의의 압력 센서 포트(24)는 환자 접속부 근처의 에어로졸 유동 채널(112) 내부에 위치한다. 2개의 유동 채널은 보통 튜브 형상이지만, 둘 중의 하나 또는 양쪽 채널 모두 임의의 횡단면 치수일 수 있음은 당업자가 잘 알고 있을 것이다.
도 5b 및 5c는 도 5a에 도시된 어댑터의 다른 양태를 예시한다. 도 5b는 에어로졸 유동 채널(112)에 대한 직선 구조를 도시하고, 도 5c는 에어로졸 유동 채널(112)에 대한 각을 이룬 구조를 도시한다.
도 6 및 도 7은 도 5b에 도시된 어댑터를 다른 각도로 본 양태를 도시한다. 도 6의 상면도 및 도 7의 전면도에서 볼 수 있는 바와 같이, 호흡 가스 유동 채널(118)은 에어로졸 유동 채널(112)로부터 실질적으로 분리되어 있고, 또 개구(36)를 통하여 유체 소통되게 존재한다. 에어로졸은 에어로졸 입구 포트(114)를 경유하여 임의의 밸브(126)(도시되지 않음)를 통하여 에어로졸 유동 채널(112)에 도입된다. 에어로졸은 에어로졸 유동 채널(112)을 통하여 환자 접속 포트(116)로 유동한다. 호흡 가스는 가스 입구 포트(20)를 통하여 도입되고 또 에어로졸 유동 채널을 부분적으로 둘러싸고 또 가스 출구 포트(22)에서 배출되는 유동 통로로 들어가지만, 특정 조건하(예컨대 에어로졸 유동이 생성되지 않거나 또는 에어로졸 유동 속도가 환자의 흡기 유량보다 적을 때)에서 개구(36)를 통하여 환자 접속 포트(116)를 향하여 에어로졸 유동 채널(112)로 이동할 수 있다.
도 8은 신생아 세팅에서 이용될 수 있는 바와 같이 본 발명의 어댑터 및 다양한 호흡 및 에어로졸 튜브의 배열을 도시한다. 상기 어댑터는 폐 에어로졸 전달에 적합한 임의 세팅 또는 장치에서 이용될 수 있음을 이해해야 한다. 에어로졸 발생기(발생기는 도시되지 않음)로부터의 튜브(38)는 어댑터(10)의 에어로졸 입구 포트(14)에 부착된다. 상기 호흡 가스 입구 포트(20) 및 출구 포트(22)는 튜브(40, 42)에 각각 고정되어 양압 발생기(도시되지 않음)를 포함한 호흡 회로를 형성한다. 압력 센서 포트(24)(도시되지 않음)는 튜브(44)를 통하여 압력 센서(압력 센서는 도시되지 않음)에 부착된다. 환자(46)는 예를 들어 환자 접속 포트(16)에 고정된 기관내관(48)과 같은 환자 접속부를 통하여 호흡 요법에 적용된다.
본 발명의 호흡 회로 어댑터는 예를 들어, 폴리카보네이트 또는 기타 적합한 물질로 형성될 수 있다. 그러나, 전형적인 호흡 회로에서 튜브 커넥터에 사용된 유형의 성형 플라스틱 등과 같은 물질이 특히 적합하다. 이용된 물질은 1 이상의 표준 수법에 의한 멸균에 적응될 수 있어야 한다. 특정 양태로서, 어댑터는 1회용 물질로 제조된다. 특정 양태로서, 상기 어댑터는 멸균에 적합한 온도와 압력을 견딜 수 있는 재료로 제조된다.
어댑터는 본 명세서에 개시된 기능적 변수 내에 드는 크기 또는 형상을 가질 수 있다. 바람직한 양태로서, 어댑터는 기계식 호흡 회로에 사용되는 표준 튜브 및 장치에 사용될 수 있는 크기와 형상을 갖는다. 이것은 앞서 개시된 특정 커넥터(예컨대 니븐 등에 의한 미국 특허공개 2006/0120968호)에 대하여 특히 유리하며, 이때 챔버의 크기는 유의한 호흡 사공간에 대한 설명을 주며, 침습적 기계식 호흡 어플리케이션 또는 기타 커넥터(예컨대 Fink 등에 의한 미국특허 번호 7,201,167호 참조)에서 효과적인 사용을 최소화하며, 에어로졸은 호흡 가스에 의해 희석된다. 특정 양태로서, 상기 어댑터는 호흡 회로에 사용되는 전형적인 "Y" 또는 "T" 커넥터를 대체하도록 고안되며, 그의 크기는 더 이상의 호흡 사공간이 호흡 회로에 도입되지 않게 정한다. 그러나, 필요한 경우 맞춤형 장치 또는 장비를 수용하도록 맞춤형 크기와 형상을 이용하여 제작할 수 있다.
호흡 회로 어댑터는 단독으로 또는 조합된 1 이상의 임의 특징을 포함할 수 있다. 이들은 다음을 포함한다. 즉, (1) 압력 센서와 같은 모니터링 장비를 부착하기 위한 1 이상의 포트; (2) 에어로졸 입구 포트에 있는 밸브; (3) 에어로졸 입구 포트용 탈착식 캡; (4) 에어로졸 출구 포트에 있는 원-웨이 밸브; 및 (5) 온도 탐침기(probe).
모니터링 장비를 부착하기 위한 포트는 표준 또는 맞춤형 장비와 함께 사용하는 것으로 지시되고 포트의 목적한 기능을 유지하는 바와 같이 어댑터 상의 다양한 위치에 위치할 수 있다. 예컨대, 압력 센서 포트는 호흡 및/또는 에어로졸 유동 압력이 정확하게 측정될 수 있도록 어댑터 상에 위치해야 한다.
에어로졸 입구 포트에 있는 밸브는 어댑터의 임의 특징에 특히 유용하다. 특히 적합한 밸브는 슬릿 또는 크로스-슬릿 밸브이다. 이러한 밸브는 에어로졸 발생기 튜브 또는 에어로졸 발생기 자체의 부착에 의해 강제적으로 개방 위치에 존재하고, 또 에어로졸 발생기 튜브가 분리될 때 닫힌 위치로 되돌아간다. 당업자에 의해 잘 이해되는 바와 같이, 상기 밸브는 충분히 유연성이며 또 에어로졸 발생기가 분리될 때 밸브가 실질적으로 밀폐되고, 기밀된 위치로 되돌아갈 수 있도록 탄성이 있는 재료로 제작되어야 한다. 따라서, 에어로졸 입구 포트에 있는 밸브는, 에어로졸 발생기가 어댑터에 부착되지 않더라도, 호흡 회로 내에서 실질적으로 일정한 압력이 유지될 수 있도록 한다. 유리하게는, 밸브의 존재 및 그로 인한 실질적으로 일정한 양압을 유지하는 능력은 어댑터로 하여금 접근 지점으로 작용하게 하여서, 호흡 보조기에 어떠한 중단없이 호흡 보조기하에서 환자에게 섬유광학 내시경과 같은 카테터 또는 수술 및 진단 장치의 안정한 적용을 허용한다. 카테터는 상부 또는 하부 기도를 세정하기 위해 사용된 세정 카테터, 에어로졸화된 약물을 전달하기 위한 분무 카테터 뿐만 아니라 액체 약물 뿐만 아니라 기타 물질을 기도로 전달하기 위한 기타 물질 또는 도관일 수 있다. 상기 어댑터는 또한 포트를 사용하지 않을 때 에어로졸 입구 포트를 기밀하기 위한 탈착식 캡을 또한 포함할 수 있다.
특정 양태로서, 상기 어댑터는 에어로졸 출구 포트에서 원-웨이 밸브를 더 포함할 수 있다. 원-웨이 밸브는 에어로졸 입구 포트에 있는 밸브를 제작하기 위해 사용되는 물질과 동일하거나 상이할 수 있는 유연성이고 탄력이 있는 물질로 제작될 수 있다. 에어로졸 출구 포트에 있는 원-웨이 밸브는 과도한 호기 동안 생길 수 있는 역 에어로졸 유동을 감소 또는 예방하기 위해 포함될 수 있다.
그 일부가 도 1a 내지 도 4에 도시된 바와 같은 특정 양태에서, 호흡 가스 유동 채널은 에어로졸 유동 채널을 통과하는 챔버를 형성하도록 변형된다. 이러한 양태에서, 에어로졸 유동 채널을 규정하는 벽은 호흡 가스 입구 및 출구 포트에 의해 규정되는 바와 같이 호흡 가스 유동 채널을 초과하여 연장된다. 그러나, 에어로졸 유동 채널의 길이는 제어된 기계식 호흡(CMV) 또는 간헐적인 기계식 호흡(IMV) 동안 호기 저항성의 위험 또는 발생을 감소시키기 위하여 에어로졸 출구 포트가 환자 접속 포트로부터 리세스된다. 신생아용으로 고안된 특정 양태에서, 에어로졸 출구 포트는 적어도 약 8 밀리미터 (L2, 도 2b) 정도 환자 접속 포트로부터 리세스되며, 리세스부에서 챔버 부피는 적어도 약 1.4 밀리리터이다. 더 나이든 유아, 어린이 또는 성인용으로 고안된 특정 양태에서, 에어로졸 출구 포트는 적어도 약 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 또는 16 밀리미터 정도로 환자 접속 포트로부터 더 리세스될 수 있고, 부수적으로 리세스부에서 챔버 부피는 예컨대 적어도 약 1.5, 1.6, 1.7, 1.8, 1.9, 2.0, 2.1, 2.2, 2.3, 2.4, 2.5, 2.6, 2.7, 2.8, 2.9 또는 3.0 밀리리터 정도로 증가한다.
본 발명의 호흡 회로 어댑터는 본 명세서에 기재된 물질의 전달에 적합한 임의 물질, 예컨대 중합체, 금속 또는 복합체 물질로 제조될 수 있다. 상기 물질은 멸균될 수 있는 것이 바람직하다. 어댑터는 예를 들어 사출 성형과 같은 공지 방법에 의해 제조될 수 있다.
본 발명의 호흡 회로 어댑터는 에어로졸 발생기와 함께 사용하기에 적합하도록 호흡 회로에서 사용될 수 있다. 에어로졸 발생기는 어댑터를 통하여 회로에 도입된다. 에어로졸 발생기는 당업자에 의해 이해될 수 있는 바와 같이 예컨대 튜브를 통하여 직접적으로 또는 간접적으로 어댑터에 연결될 수 있다. 임의 유형의 분무기 또는 에어로졸 발생기가 사용될 수 있다. 예컨대, 에어로졸 발생기는 초음파 분무기 또는 진동 막 분무기 또는 진동 스크린 분무기일 수 있다. 전형적으로, 본 발명의 방법은 모든 유형의 분무기 또는 분사기(atomizer)에 적응될 수 있지만, 젯 분무기는 적용되지 않는다. 일 양태로서, 에어로졸 발생기는 Aeroneb? Professional Nebulizer (에어로겐 인코포레이티드 제조, 미국 캘리포니아 마운틴 뷰 소재)이다. 다른 양태로서, 에어로졸 발생기는 모세관 에어로졸 발생기이며, 그의 일례는 필립 모리스 유에스에이 인코포레이티드(미국 버지니아 리치몬드 소재)에 의해 제조된 연무 발생기이다(참조: 미국 특허 번호 5,743,251호 및 7,040,314호; T.T. Nguyen, K.A. Cox, M. Parker and S. Pham (2003) Generation and Characterization of Soft-Mist Aerosols from Aqueous Formulations Using the Capillary Aerosol Generator, J. Aerosol Med. (16):189).
특정 양태로서, 어댑터는 에어로졸 유동 채널을 통하여 에어로졸 입구 포트로 삽입되고 또 환자 접속부 밖에서 환자의 코(예컨대 비강 캐눌라 또는 코 튜브를 통하여) 또는 입(예컨대 기관내관을 통하여)에 직접적으로 삽입된 도관과 함께 사용될 수 있어 활성제가 도관을 경유하여 액체 형태 또는 에어로졸 형태로 제공된다.
호흡 회로는 적용할 호흡 보조기 유형을 수용하도록 선택된 환자 접속부를 더 포함한다. 제어되는, 보조된 또는 간혈적으로 강제적인 호흡과 같은 침습적 어플리케이션은 기관내관 또는 기관절개술 튜브를 환자 접속부로서 이용할 것이다. CPAP 또는 BI-PAP와 같은 비침습적 어플리케이션은 코 또는 코와 입을 모두 덮는 비강 캐눌라 또는 비인두 튜브, 또는 마스크를 환자 접속부로 이용한다. 특정 양태로서, 상기 환자 접속부는 직접적으로 어댑터에 연결된다. 다른 양태에서, 튜브의 길이는 어댑터와 환자 접속부 사이에 도입될 수 있다.
따라서, 실제로, 본 발명의 시스템은 어댑터를 포함하는 회로를 이용하고 1 이상의 활성제를 어댑터에 부착된 에어로졸 발생기에 도입하며, 또 에어로졸화된 활성제의 유동을 어댑터를 통하여 환자에게 전달하는 호흡기 호흡을 환자에게 확립하는 것에 의해 이용된다. 활성제의 실제 용량은 노출 정도 및 환자의 특별한 상태(예컨대 환자의 연령, 체중, 피트니스, 증상의 정도, 감수성 인자 등)와 같은 인자에 따라 다를 것이다. 본 명세서에서 "유효 용량"은 투여되어 효과를 나타내는 용량을 의미한다. 정확한 용량은 공지 수법을 이용하여 당업자에 의해 확실히 될 것이다. 일 양태에서, 본 발명의 방법에 의해 환자에게 전달하기 위한 폐 계면활성제의 유효 용량은 전체 인지질(TPL)에 대하여 약 2 mg/kg 계면활성제 내지 약 175 mg/kg 계면활성제 TPL일 것이다. 치료 시간의 길이는 당업자에 의해 확실히 결정되며 또 투여되는 활성제의 투약 용량 및 전달 속도에 따라 다를 것이다. 예를 들어, 환자에 대한 에어로졸 전달 속도가 약 0.6 mg/분인 일 양태에서, 100 mg 이상의 에어로졸은 3시간 미만에 전달될 수 있다. 당업자 의사들은 낮은 전달 속도는 더 긴 투여 시간에 상응하고 또 더 높은 전달 속도는 더 짧은 시간에 상응함을 잘 이해하고 있을 것이다. 유사하게, 용량 변화는 처리 시간에 영향을 줄 것이다.
본 발명의 다른 요지는 부수적 양압 호흡을 이용하여 에어로졸화된 활성제를 환자로 전달하는 방법에서 개선점을 제공하는 것으로, 상기 개선은 가압된 호흡 가스의 일부가 환자를 향하게 하고 또 이것을 챔버내에서 농축된 에어로졸화된 활성제와 조합하고 또 가압된 호흡 가스의 일부를 에어로졸화된 활성제를 환자에게 전달하기 위한 캐리어(외피) 가스로 사용하는 것에 의해 캐리어 가스와 에어로졸을 환자에게 전달하기 위한 보조 회로를 생성하는 것을 포함한다. 이하에 자세히 기재한 보조 회로는 호흡 공기 또는 에어로졸 유동의 조합을 환자에게 전달할 수 있는 임의 장치 또는 어댑터와 함께 이용될 수 있음을 이해해야 한다.
다른 양태에서, 본 발명의 어댑터는 신규 에어로졸 전달 시스템에 사용될 수 있다. 상기에 기재된 어댑터와 호흡 회로의 조합은 도 9 내지 도 11에 예시된 바와 같은 근위 에어로졸 전달 시스템(PADS)(100)을 생성한다. PADS에서, 보조 회로는 흡기 호흡 유동의 일부를, 에어로졸화된 활성제를 조절기로 전달하기 위한 캐리어 또는 외피 가스로서 사용하기 위한 에어로졸 연행 챔버(AEC)로 전환하기 위해 생성된다. 유리하게는, AEC는 농축 에어로졸화된 활성제를 수집한 다음, 외피 가스에 의해 희석되어 소망하는 농도를 생성한다. 따라서, 외피 가스는 에어로졸화된 활성제의 수송제 또는 희석제로서 이중 역할을 한다.
PADS(100)는 T-커넥터(39)를 구비한 흡기 아암(40)을 포함한다. T-커넥터(39)는 소정 부분의 유동의 일부를 호흡 회로로부터 외피 가스 튜브(51)로 보낸다. 외피 가스 튜브(51)로 전환된 호흡 공기의 양은 환자의 PIF(신생아의 경우 2-5 L/분, 소아과 집단의 경우 6-20 L/분 및 성인의 경우 20-30 L/분)를 기초로 하여 선택한다. 외피 가스 튜브(51)는 유량 제한기(50)를 갖는다. 유량 제한기(50)와 함께 외피 가스 튜브(51)는 적절한 공기 유동을 에어로졸 연행 챔버(AEC)(52)로의 전달을 확실히 한다. 외피 가스 유량은 환자의 PIF와 동일하거나 그 이상이며 또 유량 제한기에 의해 조절된다. 외피 가스 유량은 바람직하게는 신생아 집단의 경우 2-5 L/분 범위이고 또 소아(예컨대 6-20 L/분) 및 성인 집단(예컨대 20-60 L/분)의 경우 더 높다. 다른 변형으로서, 빌트-인(built-in) 공기 유동 조절기가 외피 가스 유량을 조절하기 위하여 유량 제한기 대신에 사용될 수 있다. 이러한 경우, 빌트-인 공기 유동 조절기는 AEC에 위치한다.
외피 가스 튜브(51)는 가열기/가습기(도시되지 않음) 전후에 호흡 회로의 흡기 아암(40)에 연결될 수 있다. 외피 가스 튜브 커넥터의 배치는 환자에게 전달되는 에어로졸의 유형에 따라 달라진다. 분무기에 의해 생성된 에어로졸이 비교적 건성이고 또 가습 환경에서 입자 생장의 우려가 있는 경우, 외피 가스 튜브 커넥터는 가열기/가습기 앞에 배치될 것이다. 분무기에 의해 생성된 에어로졸이 비교적 습윤성이고 가습 환경에서 부가적인 입자 생장의 우려가 없는 경우, 외피 가스 커넥터는 가열기/가습기 후에 배치될 수 있다.
흡기 아암(40)은 상술한 바와 같이 흡기 유동 포트(20)를 경유하여 호흡 유동(23)의 밸런스를 어댑터(10)로 전달하도록 변형된다.
PADS(100)는 또한 호기 필터(도시되지 않음)를 구비한 호기 아암(42)을 또한 포함한다. 호기 필터는 "기포 CPAP" 회로 셋-업에서 에어로졸이 PEEP 밸브 및/또는 주위 공기에 도달하지 않게 하기 위하여 만족스런 용량을 갖는다. 호기 아암(42)은 호기 유동 포트(22)를 경유하여 어댑터(10)와 연결되며 또 어댑터(10)로부터 호흡 공기 유동(23)을 제거하도록 변형된다.
어댑터(10)(또는 110)는 각각 흡기 유동 포트(20) 및 호기 유동 포트(22)를 경유하여 흡기 아암(40) 및 호기 아암(42)에 연결된다. 어댑터는 희석되지 않은 에어로졸을 환자로 향하게 하는 인공호흡기 유동의 적절한 분리를 확실하게 한다.
AEC(52)의 목적은 어댑터에 최대 에어로졸 연행 및 높은 에어로졸 농도를 제공하는 것이다. AEC(52)는 외피 가스 유량 조절을 위한 빌트-인 유동 조절기를 가질 수 있다.
에어로졸 발생기(55)는 AEC(52)와 인접하게 위치하거나 또는 AEC(52)에 연결된다. 메쉬 진동형, 젯 또는 모세관 에어로졸 발생기를 비롯한 어떤 유형의 에어로졸 발생기도 본 발명에 이용될 수 있음을 알아야 한다.
약물 저장기(56)는 약물 공급 라인(57)을 통하여 에어로졸 발생기(55)에 연결된다. 약물 저장기(56) 및 공급 라인은, 연속적 공급을 비롯한 분무화가 필요할 때 마다 에어로졸 발생기에 대한 약물 전달을 확실히 한다. 상이한 약물을 함유하는 다수의 약물 저장기 또는 약물 이외의 보조 물질, 예컨대 약학적으로 허용되는 캐리어를 함유하는 저장기와 함께 다수의 공급 라인이 필요에 따라서 제공될 수 있다(참조: 도 11의 실시예 참조). 또한, 다수의 에어로졸 발생기가 이용될 수 있다. 이러한 다수의 에어로졸 발생기의 양태의 일례는 도 10에 도시되어 있고, 이때 제1 에어로졸 발생기(55) 및 제2 에어로졸 발생기(61)는 각각 제1 약물 공급 라인(57) 및 제2 약물 공급 라인(60)을 경유하여 약물 저장기(56)에 연결된다. 특정 양태로서, 공급 라인은 제거되며 또 약물 저장기는 에어로졸 발생기에 직접 연결된다.
도 9 및 도 10에 도시한 바와 같은 가열장치(59)는 외피 가스 튜브(51) 내부에 위치하며 또 AEC(52)에 연행되기 전에 외피 가스 튜브(51)를 통하여 흐르는 외피 가스(58)를 가열하기 위하여 이용된다. 가열 장치는 임의적이다. 이것은 가열된 공기/에어로졸 혼합물을 환자에게 전달하기 위해 사용될 수 있다. 외피 가스의 가열은 외피 가스가 가습되지 않기 때문에 입자 생장 가능성을 감소시킬 수 있다.
도 11에 도시한 바와 같이, 2개의 약물 저장기(56, 62)는 약물 공급 라인(57, 60)을 경유하여 각 에어로졸 연행 챔버(52, 67)에 연결된다. 보조 회로는 2개의 T-커넥터 및 유량 제한기(50, 63)를 경유하여 형성되어, 흡기 호흡 가스의 일부를 에어로졸화된 약물과 접촉하기 위하여 각 AEC(52, 67)에 대한 외피 가스튜브(51, 64)로 전환한다. 연결 도관(53, 68)은 각 AEC를 상응하는 제어 유닛(54, 69)과 연결되며, 각 제어 유닛은 독립적인(free standing) 또는 빌트-인 환자 접속부를 가질 수 있다. 가열장치(59, 65)는 외피 가스튜브(51, 64) 내부에 각각 위치한다. 에어로졸 유량(21)은 에어로졸 튜브(38)에 위치한 접합부에서 조합된다.
AEC 및 약물 저장기는 폴리카보네이트 또는 18-40℃ 범위의 온도 및 5-60 cmH2O 범위의 압력에서 작동하기에 적합한 당해 분야에 공지된 물질로 제조될 수 있다.
에어로졸 튜브(38)는 연행된 에어로졸(21)을 AEC(52)로부터 에어로졸 입구 포트(14)로 전달하도록 변형된다. 에어로졸 튜브(38)의 길이는 당해 분야에 공지된 에어로졸의 유형 및 에어로졸 발생기의 특징을 기초로 최적 전달을 달성하도록 선택할 수 있다. 특정 양태로서, AEC(52)는 에어로졸 튜브(38)없이 포트(14)에 직접적으로 연결된다. 적절한 기밀을 제공하는 어떤 커넥터라도 상기 목적을 위해 사용될 수 있다. 특정 양태로서, 에어로졸 튜브(38)의 길이는 20cm를 초과하지 않는다. 바람직하게는, 에어로졸 튜브(38)는 분무기의 최적 배치를 확실히 하도록 연장될 수 있으며, 예를 들어 가능한한 환자 가까이로 할 수 있지만, 간호 과정의 제한을 피하고 또 환자가 일부 머리 움직임이 가능하도록 편안한 위치이어야 한다. 연장가능한 튜브는 예리한 각도 생성을 피하므로 전달 시스템 내에서 에어로졸 침적 가능성을 피할 수 있다.
에어로졸 튜브는 임의의 팽창가능한 에어로졸 저장기(도시되지 않음)를 구비할 수 있다. 이 저장기는 환자의 호흡량과 동일하거나 또는 그와 가능한한 가까운 부피를 갖고 PIF와 동일한 순응성을 갖는 풍선이다. 흡기하는 동안, 환자는 상술한 바와 같이 희석없이 에어로졸로 숨쉬는 반면에, 호기 동안 상기 풍선은 호흡량까지 또는 그와 유사한 부피까지 에어로졸에 의해 재충전되어 회로의 호기 아암으로의 에어로졸 손실을 제한할 것이다. 풍선의 저항성은 인공호흡기 시스템 내에서 소망하는 압력을 유지할 것이다. 이하의 흡기 상 동안, 환자는 상기 풍선이 탄성력에 의해 밀릴 것이므로 풍선으로부터 최적으로 고도로 농축된 에어로졸을 흡기할 것이다. 상기 시스템은 호기 동안 약물의 손실을 제한할 것이다. 풍선의 크기는 환자의 호흡량에 따라 다를 것이며 또 특정 연령 그룹에 대해 상이할 수 있다.
제어 유닛(54)은 환자 침대(도시되지 않음) 외부에 위치한다. 이러한 제어 유닛(54)은 관련 정보, 예컨대 환자 체중의 입력/출력을 허용하는 사용자 접속부를 갖는다. 임의의 적절한 제어 유닛이 본 발명에 사용될 수 있다. 환자의 체중은 외피 가스 유량에 매칭되는 PIF를 결정한다. 제어 유닛(54)은 와이어(53)를 통하여 또는 와이어 없이(예컨대 블루투스 기술) 에어로졸 발생기(55) 및 AEC(52)와 소통된다.
기존의 에어로졸 전달 모델과 비교한 PADS의 이점은 (a) 인공호흡기 회로 내부에서 높은 인공호흡기 가스 유동에 의한 에어로졸 희석을 제거하고, (b) 외피 가스 유량 또는 에어로졸 유량에 대한 부가적 공급원을 제거하고, 또 (c) 환자 접속부에 대한 근위 배치 및 PADS 내부에서 가능한 약물 손실의 감소를 포함한다. 또한 PADS 부품의 어떤 것도 사공간을 증가시키지 않는다. 제어 유닛의 떨어진 위치는 장치 동작을 훨씬 더 용이하게 만든다.
PADS는 비제한적으로 CPAP, IMV, 및 동기화된 간헐적 기계식 호흡(SIMV)을 비롯한 상이한 형태의 호흡과 함께 사용될 수 있다. 빌트-인 유동 조절기가 없는 PADS의 간단한 형태는 호흡 회로 내부에서 증가된 유량 또는 압력에 의해 구동된 AEC를 통하여 외피 가스 유량의 동일한 관련 증가를 기초로 하여 IMV/SIMV 모드 상에서 동작할 수 있다. 따라서, 증가된 외피 가스 유량은 흡기하는 동안 환자로 향하는 어댑터를 통하여 더 많은 에어로졸을 전달할 것이다. 빌트-인 유동 발생기를 구비한 더욱 복잡한 형태의 PADS는 환자에 의해 유발된 메카니즘을 기초로 하여 외피 가스의 유량을 증가시킬 것이다. 이러한 유발 메카니즘은 예를 들어 그래스베이 캡슐 센싱 다이프램 모션 또는 EAdi(Electric Activity of the Diaphragm)[12]를 기초로 할 수 있으며, 횡격막 및 격판 신경 충격을 감지하는 신경 조절된 호흡(NAVA)으로서 임상적으로 공지되어 있다. 이러한 경우 시그널은 AEC 내부에서 유량계를 제어하는 마이크로프로세서로 분석될 수 있으며 또 외피 가스 유량은 그에 따라 조절될 수 있다. 상술한 양쪽 시나리오에서, 분무기는 항상 연속적으로 에어로졸을 생성하도록 동작한다. 에어로졸 발생기는 또한 환자 유발성 메카니즘을 기본으로 하여 제어될 수 있다. 다시, NAVA 기술을 기본으로 한 충동은, 환자가 AEC 내부의 마이크로프로세서 빌트인에 의한 시그널 분석에 기인한 흡기를 시작하기 전에, 에어로졸의 생성을 활성화할 수 있다. 에어로졸 발생기 활성화는 상술한 바와 같이 증가된 외피 가스 유량에 의해 지원될 수 있다. 흡기 뿐만 아니라 에어로졸 생성의 마지막은 NAVA로 기재한 바와 같이 신경 시그널을 기본으로 하여 결정될 수 있다.
본 발명은 이하의 실시예를 참조하여 더욱 자세하게 설명하지만, 본 발명은 이들에 한정되지 않음을 이해해야 한다.
실시예
실시예 1 - 상이한 어댑터 디자인에 의한 산소 희석
이 수순은 CPAP와 함께 사용하기 위한 3개의 상이한 호흡 회로 어댑터의 에어로졸 희석 효과를 특징화하기 위하여 고안되었다: a) 니븐 등에 의한 미국 특허공개 2006/0120968호에 의해 기재된 바와 같은 어댑터(어댑터 1); b) 고 저항성 어댑터(도 1a, 도 2a 내지 도 4에 도시된 바와 같은 어댑터 2, 10mm 에어로졸 유동 튜브 (도 2b 중의 L1)); 및 c) 저 저항성 어댑터(도 1a, 도 2a 내지 도 4에 도시된 바와 같은 어댑터 3, 5-6mm 에어로졸 유동 튜브 (도 2b 중의 L1)). 에어로졸의 희석을 측정하기 위하여, 2개의 상이한 농도의 산소를 갖는 가스를 사용하였다: 에어로졸 유동을 위한 100% 산소 가스 및 CPAP 유동을 위한 21% 산소 가스. 어댑터들은 상이한 CPAP 유동 조건(6, 8, 10 및 12 L/분), 및 상이한 안전한 상태, 포텐셜 흡기 유량(0.3, 1.04, 3.22 및 5.18 L/분)하에서 시험하였다. 에어로졸 유량은 3 L/분으로 일정하였고, CPAP 압력은 모든 시험 조건에 대하여 5cmH2O로 유지되었다.
CPAP 호흡 회로는 유량계와 함께 부가적인 배합 가스 공급원을 갖는 Infant Star를 기본으로 하였다. 회로의 흡기 날개의 1개 말단은 배합 가스 유량계에 연결되었고 또 나머지 하나는 시험된 호흡 회로 어댑터의 흡기 포트에 연결되었다. 회로의 호기 날개는 어댑터의 호기 포트에 연결되었고 또 나머지 하나는 5cmH2O PEEP 밸브에 연결되었다. 시험된 어댑터의 ET 튜브 포트는 "T" 커넥터를 통하여 로타미터(rotameter)에 연결되었다. 산소계는 T 커넥터를 통하여 회로에 연결되었다. 압력계(pressure manometer)는 압력 모니터링 포트를 통하여 어댑터에 연결되었다. 산소계 및 압력계는 실험 개시 이전에 검량하였다. 산소 튜브는 산소 공급원의 유량계에 연결되었고 또 다른 말단은 에어로졸 유동을 모방하는 어댑터의 에어로졸 포트에 연결되었다. 매 측정 마다 10초 간격으로 5회 기록하였다. 수집한 데이터는 산소 농도를 나타내며, 또 하기 방정식을 이용하여 희석 인자값으로 나타낸다:
Y = x - 21% / 79%
그 결과는 희석인자값으로 표 1에 나타낸다. 어댑터 1 및 어댑터 2(고 저항성 어댑터)는 상이한 CPAP 유동과 상이한 흡기 유량 사이에 아무런 관계를 나타내지 않았다, 즉 시험된 조합에서 어떠한 희석도 관찰되지 않았다. 흡기 유량이 에어로졸 유량(즉, 약 3 L/분 이상)을 초과할 때마다, 예상된 바와 같이 희석 효과가 관찰되었다. 어댑터 2는 흡기 유량이 에어로졸 유량과 동일할 때의 조건에 대해 약간 더 우수한 결과를 나타내었다. 어댑터 3(저 저항성 CPAP 어댑터)는 다른 2개 어댑터와 마찬가지로 실시하지 않았다. 어댑터 3에서 4 L/분 보다 더 높은 CPAP 유량을 갖는 유의한 희석 효과가 관찰되었다. 다른 2개 어댑터에 의해서는 거의 아무런 희석을 나타내지 않은 것에 비하여, 12 L/분의 CPAP 유량에 비교하여 0.8 희석 효과의 최대 희석 효과가 확인되었다.
전체적으로, 어댑터 2 및 3의 디자인은 어댑터 1의 디자인보다 훨씬 상이하다. 어댑터(2, 3)의 내부 부피는 표준 "Y" 커넥터의 내부 부피와 유사하며, 이는 임의 유형의 호흡 보조기와 조합하여 더 안전한 사용을 허용한다. 이들 어댑터는 에어로졸 요법에서 중간 기간 동안 상이한 호흡 보조기 조건하에서 또는 호흡 동안 에어로졸 전달을 위해 상호교환적으로 사용될 수 있다 .
요컨대, 이 연구에서, 어댑터 2는, L1의 선택으로 인하여 환자의 접속부를 향하여 희석되지 않은 산소를 도입하고 지시하는데 있어서 2개의 다른 시험된 어댑터에 비하여 훨씬 더 우수하였다.
Figure 112010066558960-pct00001
실시예 2: 상이한 어댑터 디자인의 저항성 측정
이 연구의 목적은 "Y" 커넥터의 레벨에서 CPAP 호흡 회로로 에어로졸 도입하기 위해 사용된 상이한 호흡 회로 어댑터의 동작 특징을 평가하기 위한 것이었다. 동작 특징은 포텐셜 표적화된 신생아 집단에 대해 전형적인 호흡 조건하에서 시험된 상이한 어댑터의 저항값을 기본으로 하여 평가하였다.
수순은 간헐적 기계식 호흡(IMV)에서와 같이 다이나믹 유동 조건하에서 표준 "Y" 커넥터 및 3개의 상이한 호흡 회로 어댑터의 동작 특징을 특징화하기 위하여 고안되었다: a) 니븐 등에 의한 미국 특허공개 2006/0120968호에 의해 기재된 바와 같은 어댑터; b) 고 저항성 CPAP 어댑터(도 1a, 도 2a 내지 도 4에 도시된 바와 같은 어댑터 2, 10mm 에어로졸 유동 튜브); 및 c) 저 저항성 어댑터(도 1a, 도 2a 내지 도 4에 도시된 바와 같은 어댑터 3, 5-6mm 에어로졸 유동 튜브); 및 d) "표준 Y 커넥터"(어댑터 4). 이들 CPAP 어댑터는 2개의 상이한 흡기 유량 조건하(각각 약 1 및 3 L/분)에서 시험하였다. 상이한 어댑터의 동작 특징은 기도 압력계 및 호흡속도묘사기(pneumotachography)에 의해 실시된 저항성 측정을 기본으로 하였다.
호흡 회로는 하바드(Harvard) 작은 동물 인공호흡기를 기본으로 하였다. 회로의 흡기 날개의 1개 말단은 인공호흡기의 흡기 포트에 연결하였고 또 나머지 하나는 시험된 호흡 회로 어댑터의 흡기 포트에 연결되었다. 회로의 호기 날개는 어댑터의 호기 포트에 연결되었고 또 나머지 하나는 하바드 인공호흡기의 호기 포트에 연결되었다. 압력계는 압력 모니터링 포트를 통하여 어댑터에 연결되었다. 압력계는 실험 개시 이전에 검량하였다. 어댑터의 에어로졸 포트는 안전하게 밀폐되었다. 적어도 10개 호흡 주기로부터 PEDS 계산을 기본으로 하여 실시된 매 측정에 대해 1개 기록이 있었다. 데이터는 흡기, 호기 및 전체 저항성의 평균 및 평균(SEM) 값의 표준 편차를 나타낸다.
결과는 표 2에서 전체, 흡기 및 호기 저항에 대한 평균 및 SEM으로 나타낸다. 시험된 어댑터의 어떤 것도 "표준 Y 커넥터"(어댑터 4)와 비교하여 더 높은 저항값(10% 이내)을 나타내지 않았고, 이 시험에 대하여 참조로서 작용하였다. 실제로, 고 저항성 어댑터(어댑터 2)는 "표준 Y 커넥터"에 비하여 2개의 상이한 흡기 유량 조건하에서 측정된 더 낮은 저항값을 가졌다.
Figure 112010066558960-pct00002
실시예 3: 임상전 연구
조산 양에 대한 임상전 연구는 RDS의 예방을 위해 흡기용 에어로졸화된 루시낙탄트의 효능을 제공하는 것을 목적으로 하며 또 도 1a 및 도 2a에 도시된 바와 같이 본 발명의 호흡 회로 어댑터의 양태를 이용하였다. 126-128일령의 가임기인 4개 조산 양은 조산 전달 후 CPAP에 의해 시험하였다. 출생한지 30분 이내에 에어로졸화된 계면활성제 처리를 개시하였다. 어댑터는 어떠한 알려진 나쁜 영향없이 동물에 대해 효과적으로 에어로졸을 전달하였다.
본 발명은 특정 실시예를 참조하여 더 자세하게 기재되며, 당업자는 본 발명의 정신과 범위에서 벗어나지 않는 한 다양한 변화와 변형을 가할 수 있음이 명백할 것이다.
참고서적:
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Claims (24)

  1. (a) 환자 접속 포트;
    (b) 에어로졸 입구 포트 및 에어로졸 출구 포트를 가지는 에어로졸 유동채널; 그리고
    (c) 상기 환자 접속 포트 및 상기 에어로졸 출구 포트와 유체 소통되고, 가스 입구 포트 및 가스 출구 포트를 가지는 호흡 가스 유동 채널을 포함하되,
    상기 에어로졸 유동채널은 상기 에어로졸 입구 포트 및 상기 에어로졸 출구 포트 사이의 길이를 가지며,
    상기 에어로졸 유동 채널은 상기 에어로졸 유동 채널의 길이를 따라서 에어로졸 유동을 둘러싸도록 되며,
    상기 호흡 가스 유동 채널은 상기 에어로졸 유동 채널과 분리됨과 더불어 상기 에어로졸 출구 포트로부터 적어도 일부분 분리되고, 또한 적어도 부분적으로 상기 에어로졸 유동 채널을 둘러싸는, 양압 호흡과 함께 에어로졸화된 활성제 또는 가스화된 활성제를 환자에게 전달하기 위한 어댑터.
  2. 제 1항에 있어서, 상기 에어로졸 입구 포트에 있는 밸브를 더 포함하는, 양압 호흡과 함께 에어로졸화된 활성제 또는 가스화된 활성제를 환자에게 전달하기 위한 어댑터.
  3. 제 2항에 있어서, 상기 밸브는 충분히 유연성이어서 기구, 카테터, 튜브, 또는 파이버의 적어도 1개를 상기 에어로졸 유동 채널 및 상기 환자 접속 포트로의 도입을 허용하는 한편 양압 호흡을 유지하는, 양압 호흡과 함께 에어로졸화된 활성제 또는 가스화된 활성제를 환자에게 전달하기 위한 어댑터.
  4. 제 1항에 있어서, 상기 에어로졸 유동 채널은 직선상 에어로졸 유동 통로, 곡선의 에어로졸 유동 통로, 또는 각도를 이룬 에어로졸 유동 통로를 제공하도록 된, 양압 호흡과 함께 에어로졸화된 활성제 또는 가스화된 활성제를 환자에게 전달하기 위한 어댑터.
  5. 제 1항에 있어서, 상기 에어로졸 유동 채널은 균일한 횡단면적을 갖는, 양압 호흡과 함께 에어로졸화된 활성제 또는 가스화된 활성제를 환자에게 전달하기 위한 어댑터.
  6. 제 1항에 있어서, 상기 에어로졸 유동 채널은 상기 환자 접속 포트에서 보다 상기 에어로졸 입구 포트에서 더 큰 횡단면적을 갖는, 양압 호흡과 함께 에어로졸화된 활성제 또는 가스화된 활성제를 환자에게 전달하기 위한 어댑터.
  7. 제 1항에 있어서, 상기 에어로졸 출구 포트는 상기 환자 접속 포트이고,
    상기 호흡 가스 유동 채널과 상기 환자 접속 포트 사이의 유체 소통이 적어도 1개 개구를 통하여 일어나는, 양압 호흡과 함께 에어로졸화된 활성제 또는 가스화된 활성제를 환자에게 전달하기 위한 어댑터.
  8. 제 1항에 있어서, 상기 호흡 가스 유동 채널은 상기 가스 입구 포트, 상기 가스 출구 포트 및 상기 환자 접속 포트를 포함하는 챔버를 형성하며,
    상기 에어로졸 유동 채널은 상기 챔버 내에 마련되어짐과 더불어 상기 챔버 일단의 상기 에어로졸 입구 포트로부터 상기 에어로졸 출구 포트로 연장되며,
    상기 에어로졸 출구 포트는 상기 챔버의 상기 에어로졸 입구 포트와 대향하는 단부에 있는 상기 환자 접속 포트로부터 리세스되며,
    상기 에어로졸 유동 채널은 상기 가스 입구 포트로부터 상기 챔버안으로 들어오는 가스 유입구 아래까지 연장되기에 충분한 길이임과 더불어, 상기 챔버로부터 상기 가스 출구 포트로 나가는 가스 배출구 아래까지 연장되기에 충분한 길이인, 양압 호흡과 함께 에어로졸화된 활성제 또는 가스화된 활성제를 환자에게 전달하기 위한 어댑터.
  9. 제 8항에 있어서, 상기 에어로졸 출구 포트는 상기 환자 접속 포트로부터 적어도 8 밀리미터 정도 리세스(recess)되는, 양압 호흡과 함께 에어로졸화된 활성제 또는 가스화된 활성제를 환자에게 전달하기 위한 어댑터.
  10. 제 8항에 있어서, 상기 챔버는 상기 에어로졸 출구 포트와 상기 환자 접속 포트 사이의 부피가 적어도 1.4 밀리리터인, 양압 호흡과 함께 에어로졸화된 활성제 또는 가스화된 활성제를 환자에게 전달하기 위한 어댑터.
  11. 제 8항에 있어서, 상기 에어로졸 출구 포트에서 원-웨이 밸브를 더 포함하는, 양압 호흡과 함께 에어로졸화된 활성제 또는 가스화된 활성제를 환자에게 전달하기 위한 어댑터.
  12. 삭제
  13. a) 가압된 호흡 가스를 생성하기 위한 양압 발생기 및 상기 가압된 호흡 가스를 환자에게 전달하고 환자로부터 호기 가스의 유동을 지시하기 위한 전달 도관을 포함하는 양압 호흡 회로;
    b) 에어로졸화된 활성제를 생성하기 위한 에어로졸 발생기;
    c) 호흡 가스 및 에어로졸화된 활성제를 환자에게 전달하기 위한 환자 접속부;
    d) 상기 양압 호흡 회로, 상기 에어로졸 발생기 및 상기 환자 접속부와 소통되는 어댑터;
    e) 추진된 에어로졸화된 활성제를 생성하기 위한 것으로 상기 에어로졸 발생기와 소통되는 에어로졸 연행 챔버; 및
    f) 상기 가압된 호흡 가스를 환자에게 전달하기 위한 상기 전달 도관과 연결된 보조 회로를 포함하고,
    상기 보조 회로는 상기 전달 도관과 상기 에어로졸 연행 챔버를 연결하는 제1 보조 도관 및 상기 에어로졸 연행 챔버와 상기 어댑터를 연결하는 제2 보조 도관을 포함하며,
    상기 제1 보조 도관은 추진된 에어로졸화된 활성제의 전달을 위한 외피 가스가 사용되는 상기 어댑터를 향하도록 된 상기 가압된 호흡 가스의 주류로부터 제거된 상기 가압된 호흡 가스의 일부를 수용하도록 적용되고, 상기 가압된 호흡 가스의 일부를 상기 에어로졸화된 활성제와 조합하기 위한 상기 에어로졸 연행 챔버로 전달하여 상기 추진된 에어로졸화된 활성제를 형성하도록 변형되며, 상기 제2 보조 도관은 상기 추진된 에어로졸화된 활성제를 상기 어댑터로 전달할 수 있도록 변형되고,
    상기 어댑터는, (ⅰ) 환자 접속 포트;
    (ⅱ) 에어로졸 입구 포트 및 에어로졸 출구 포트를 가지는 에어로졸 유동채널; 그리고
    (ⅲ) 상기 환자 접속 포트 및 상기 에어로졸 출구 포트와 유체 소통되고, 가스 입구 포트 및 가스 출구 포트를 가지는 호흡 가스 유동 채널을 포함하되,
    상기 에어로졸 유동채널은 상기 에어로졸 입구 포트 및 에어로졸 출구 포트 사이의 길이를 가지며,
    상기 에어로졸 유동 채널은 상기 에어로졸 유동 채널의 길이를 따라서 에어로졸 유동을 둘러싸도록 되며,
    상기 호흡 가스 유동 채널은 상기 에어로졸 유동 채널과 분리됨과 더불어 상기 에어로졸 출구 포트로부터 적어도 일부분 분리되고, 또한 적어도 부분적으로 상기 에어로졸 유동 채널을 둘러싸는, 양압 호흡과 함께 추진된 에어로졸화된 활성제를 환자에게 전달하기 위한 시스템.
  14. 제 13항에 있어서,
    상기 호흡 가스 유동 채널은 상기 가스 입구 포트, 상기 가스 출구 포트 및 상기 환자 접속 포트를 포함하는 챔버를 형성하며,
    상기 에어로졸 유동 채널은 상기 챔버 내에 마련되어짐과 더불어 상기 챔버 일단의 상기 에어로졸 입구 포트로부터 상기 에어로졸 출구 포트로 연장되며,
    상기 에어로졸 출구 포트는 상기 챔버의 상기 에어로졸 입구 포트와 대향하는 단부에 있는 상기 환자 접속 포트로부터 리세스되며,
    상기 에어로졸 유동 채널은 상기 가스 입구 포트로부터 상기 챔버안으로 들어오는 가스 유입구 아래까지 연장되기에 충분한 길이임과 더불어, 상기 챔버로부터 상기 가스 출구 포트로 나가는 가스 배출구 아래까지 연장되기에 충분한 길이인, 양압 호흡과 함께 추진된 에어로졸화된 활성제를 환자에게 전달하기 위한 시스템.
  15. 제 14항에 있어서, 상기 어댑터는 상기 에어로졸 입구 포트에서 밸브를 더 포함하는, 양압 호흡과 함께 추진된 에어로졸화된 활성제를 환자에게 전달하기 위한 시스템.
  16. 삭제
  17. 삭제
  18. 삭제
  19. 삭제
  20. 삭제
  21. 삭제
  22. 제 13항에 있어서,
    제2 보조 도관의 길이는 제로(zero)여서, 상기 에어로졸 연행 챔버는 상기 어댑터의 에어로졸 입구 포트에 직결되는, 양압 호흡과 함께 추진된 에어로졸화된 활성제를 환자에게 전달하기 위한 시스템.
  23. 제 13항에 있어서,
    상기 보조 회로는,
    환자의 최대 흡기 유량에 기초한 상기 가압된 호흡 가스의 일부를 측정하도록 된 커넥터를 포함하는, 양압 호흡과 함께 추진된 에어로졸화된 활성제를 환자에게 전달하기 위한 시스템.
  24. 제 13항에 있어서,
    상기 보조 회로는,
    환자의 최대 흡기 유량과 동일하거나 그 이상인 외피 가스 유량을 조절하는 유량 제한기를 더 포함하는, 양압 호흡과 함께 추진된 에어로졸화된 활성제를 환자에게 전달하기 위한 시스템.
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