JP2008511398A - 非侵襲性肺送出のための方法、システム及び装置 - Google Patents

Abstract

本発明は、陽圧換気療法と組み合わせた、エアゾール化された活性剤の肺送出のための方法、システム及び装置、及び呼吸機能障害の治療法に向けられる。

Description

（関連出願の相互参照）
本出願は、３５U.S.C.§１１９（ｅ）に基づいて、２００４年８月２７日付けの出願シリアルＮｏ．６０／６０５，３８９号の利益を請求する。これはまた、２００５年５月１７日付けの出願シリアルＮｏ．１１／１３０，７８３号の一部継続出願であり、これは、３５U.S.C.§１１９（ｅ）に基づいて、２００４年５月２０日付けの出願シリアルＮｏ．６０／５７３，５７０号、２００４年１２月２７日付けの出願シリアルＮｏ．６０／６３９，５０３号、及び、２００５年４月２０日付けの出願シリアルＮｏ．６０／６７３，１５５号の利益を請求している。これら各出願は、そっくりそのまま参照により組み込まれる。

（分野）
本発明は、呼吸機能障害を治療する陽圧又は機械的換気（人工呼吸器）療法及び方法と組み合わせた、エアゾール（噴霧）化された活性薬剤の肺送出のための方法、システム及び装置に向けられる。

呼吸不全又は呼吸器疾病の大人及び子供の両方の患者には、適正な救助及び予防療法を与えるため、一般に、機械的に換気される。大人及び子供の呼吸不全は、乏しい呼吸、筋衰弱、肺組織の異常、胸壁の異常その他に関連した状況によって引き起こされ得る。加えて、呼吸器疾病（呼吸窮迫症候群（ＲＤＳ）、胎便吸引症候群（ＭＡＳ）、持続性肺高血圧症（ＰＰＨＮ）、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、ＰＣＰ、ＴＴＮその他を含むが、これらに限定されない。）を持って生まれた早産児及び満期出産乳児の呼吸器疾病は、予防又は救助の呼吸補助をしばしば必要とする。２８週以下で生まれた乳児は、ほぼ例外なく挿管され機械的に換気される。挿管工程中の故障のかなりのリスク、及び、上方気管、喉頭ひだ及び周囲組織に損傷をもたらす限定的な危険が存在する。長期間にわたる機械的換気（人工呼吸器）はまた、特に高められた酸素圧が用いられる場合、急性肺損傷に至り得る。換気及び酸素が長期間必要な場合、及び／又は、換気装置が十分に管理されていない場合、臨床的な帰結は、気管支肺異形成症、慢性肺疾患、肺出血、脳室内出血、及び脳室周囲白質軟化症を含み得る。

あからさまに呼吸窮迫症を発症する危険はない、より重い体重で又はより長い在胎月齢で生まれた乳児は、非侵襲的な手段によってサポートされ得る。一つのアプローチは、経鼻持続陽圧気道圧（ｎＣＰＡＰ又はＣＰＡＰ）である。ＣＰＡＰは、挿管の侵襲的処置を避けつつ自主的な換気補助を与える手段である。ＣＰＡＰは、鼻カニューレ（プロング）又はぴったりとフィットする鼻マスクを利用して、加湿されてわずかに過圧された気体（気圧よりほぼ５ｃｍＨ₂Ｏ高い）を乳児の鼻の通路に供給する。ＣＰＡＰはまた、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、睡眠時無呼吸、ＡＲＤＳ／ＡＬＩ等を含む種々の障害を有する成人に功を奏する処置を与える可能性を有する。

機械的換気の目的は、呼吸療法を与えること、及び、患者に適切に酸素が送られることを保証することである。機械的換気は、通常、カフ付き又はカフのない多様な長さ及び内径の管を使用する。該管は、鼻及び口を経て気管に導入される。呼吸に適する気体混合物、一般に、空気又は酸素を肺に強制的に出し入れする。

呼吸補助に加え、乳児は、外因性界面活性剤でしばしば扱われる。該活性剤は、ガス交換を高め、死亡率に劇的な効果を与えている。一般に、外因性物質は、気管内管（気管内チューブ）を通って導入されたカテーテルによって、液体ボーラスとして中央気道に送られる。

界面活性剤送出の現在の方法に関連した三つの問題がある。第１は、機械的換気と連結した気管内管を用いることに関連した外傷の可能性があることである。第２は、高酸素・圧力設定と関連した損傷の可能性があることである。第３は、液体ボーラスによる送出法が、一時的な気道の詰まりを引き起こし得ることであり、この気道の詰まりは、循環系酸素飽和度の一時的低下及び血行動態の変化につながり得る。これらの変化は、脳室内出血等の全身的な問題を招き得る。注入されたボーラスは、効果的に吸い込まれると同時に肺表面にわたって流れて広がらなければならない。

加えて、呼気の最後での表面の圧縮後、肺が吸息操作中に拡張する際、界面活性剤が表面上に再度広がることができることが絶対に必要である。界面活性剤は、液体ボーラスとして送り出される際、有効な再広がり能力をしばしば有しない。

これらの問題点を考慮して、エアゾール化等によってより「強くない（gentle）」方法で界面活性剤を施す試みがなされてきた。しかしながら、ＣＰＡＰと同時にエアゾールとして界面活性剤を送り出すこれまでの試みは、肺に到達する十分な量の界面活性剤が無いため、上手くいかないことが分かった（Berggren et al., Acta Paediatr. 2000, 89:460-464）。これは、肺外部部位におけるエアゾール化材料の析出によってもたらされる不十分な送出のためである。これら肺外喪失のかなりの原因は、鼻カニューレ又は鼻マスクに又はこれらの付近に析出する材料であり、この場合、延長した送出期間中に上記カニューレを詰まらせる可能性があり得る。エアゾール化された界面活性剤が肺面に析出する速度（レート）が、これが取り除かれる速度に比べて低いものであり得ることも既知の問題である。クリアランス（取り除き）速度はまた、進行中の炎症性疾患を有する肺において加速される可能性もある。そのため、外因性界面活性剤が、肺周囲内に蓄積して治療効果に影響を及ぼす機会（可能性）は存在しない。一般に、実際的なタイムフレームにおいて投与されて析出する界面活性剤の絶対量はまた、顕著な治療効果を与えるには少なすぎるものであり得る。

同じ問題が、抗生物質、タンパク質分解酵素抑制剤等の他の高用量治療を肺経路を通って送り出す場合に生じる。

エアゾールとして界面活性剤を送り出すことの困難性に鑑み、界面活性剤又は他の活性剤等の高用量治療の安全で有効なエアゾール送出のための方法を提供することがずっと求められている。

本発明は、陽圧又は他の形態の機械的換気と組み合わせてのほ乳類の患者、特に呼吸処置が必要な乳児に対する活性剤の肺送出に向けられる。エアゾール化された活性剤を患者に送出するための方法が提供される。好ましい実施形態は、一般に、媒体中の混合物として活性剤を得る工程と、エアゾール発生器により前記混合物の粒子群ストリームを発生させて、送出にとって望ましいエアゾール化された活性剤を作り出す工程とにより始まる。一つの好ましい方法実施形態によれば、エアゾール化された活性剤は、新規な流体流コネクタへとこれを通るように送られる。該コネクタは、好ましくは、エアゾール化された活性剤を主エアゾール流路に沿って出口へと向けるように構成され、かつ、エアゾール流路の少なくとも部分的外部に好ましくは設けられる領域における析出を集めることができるように構成される。コネクタ内の析出を集めるための一つの適切な位置は、コネクタ出口から離れた領域である。

流体流コネクタにおいて集められる析出は、本発明の方法によって企図される種々の接続部にて該コネクタから取り出され得る。例えば、第１のエアゾール化された活性剤は、患者に送出され得、析出は流体流コネクタから取り出され得、更に、第２のエアゾール化された活性剤が患者に送出され得る。活性剤の一部を含む析出は、実質的にその集められた形態で、例えばシリンジ等を通って患者の鼻孔を通じて投与され、患者に送出され得、又は、再エアゾール化され、次いで患者に送出され得る。

別の好ましい方法実施形態によれば、エアゾール化された活性剤は、ガスストリームと衝突させられる。ガスストリームは、好ましくは、放射状に対称な態様でエアゾール化された活性剤に向けられる。ガスストリームは、色々な態様でエアゾール化された活性剤に影響を及ぼし得る。例えば、該衝突ガスストリームは、第１エアゾールの特性を変えて、第２エアゾールを作り出すようにすることができ、第２エアゾールが患者に送出される。第２エアゾールに関連した粒子の空気動力学的中央粒子径（空気動力学的直径）は、第１エアゾールに関連した粒子の空気動力学的中央粒子径よりも小さくなり得る。活性剤対媒体比は、第１エアゾールに比べて第２エアゾールにおいてより大きいくなり得る。ガスストリームは、エアゾール化された活性剤に物理的に影響を与え得る。例えば、該衝突ガスストリームは、患者に到達する前に、エアゾール流路を一つ又は複数の残りのコネクタ又は導管に向け得る。

エアゾール化された活性剤を患者に送出するためのシステムがまた、一つの好ましい実施形態に従って提供される。一つの好ましい実施形態によれば、システムは、エアゾール化された活性剤を形成するためのエアゾール発生器と、送出手段と、エアゾール化された活性剤から分離した析出を集めるための、エアゾール発生器と送出手段との間に配置されるトラップとを含む。トラップの少なくとも一部は、好ましくは、主エアゾール流路の実質的外部に配置される。

別の好ましいシステム実施形態によれば、該システムは、エアゾール発生器、エアゾール発生器に接続される流体流コネクタと、流体流コネクタの送出出口に接続される随意的な一組の鼻カニューレとを含む。流体流コネクタは、室と、エアゾール入口と、送出出口と、エアゾール化された活性剤に関連した析出を集めるためのトラップとを含む。エアゾール流路は、エアゾール入口と送出出口との間に形成される。エアゾール流路は、好ましくは、９０度未満の角度を有さない。各組の鼻カニューレは、好ましくは約１０ｍｍ以下の内径を有する。

エアゾール化された活性剤の送出のために適合される流体流コネクタも提供される。該流体流コネクタは、上述した好ましい方法及びシステムの両方、並びに本明細書中に例示し記述した他の方法及びシステムでの使用に適している。一つの好ましいコネクタ実施形態によれば、該コネクタは室を含む、該室は、エアゾール入口と、送出出口と、エアゾール入口と送出出口との間に形成されるエアゾール流路と、エアゾール化された活性剤に関連した析出を集めるための領域とを有する。該析出収集領域は、析出が集めら得、かつコネクタを通って流れているエアゾール化された活性剤から実質的に離され得るように、好ましくは、エアゾール流路の少なくとも部分的外部に配置される。

別の好ましいコネクタ実施形態によれば、該コネクタは室を含み、該室は、エアゾール入口と、送出出口と、エアゾール入口と送出出口との間に形成されるエアゾール流路と、エアゾール化された活性剤に関連した析出をエアゾール流路から離れた状態に保つための手段とを有する。該手段は、室に形成された凹部を含み得る。該手段はまた、送出出口付近のリップを含み得る。

更に別の好ましいコネクタ実施形態によれば、該コネクタは、室と、エアゾール入口と、送出出口と、エアゾール入口から送出出口へと延びるエアゾール流路とを含む。エアゾール化された活性剤は、好ましくは、約９０度未満の角度で該流路を通って流れる。

別の好ましいコネクタ実施形態によれば、該コネクタは室を含み、該室は、エアゾール入口と、送出出口と、エアゾール化された活性剤に関連した析出が衝突し得る内側面とを有する。内側面は、析出をトラップするか、及び／又は、析出の送出出口への送りを助長するために構成される。

別のコネクタ実施形態は室を含み、該室は、エアゾール入口と、送出出口と、換気ガス入口と、換気ガス出口とを有する。エアゾール入口及び送出出口は、互いに実質的に平行である。また、エアゾール入口は、送出出口から横方向にずらされ得る。

本発明の方法、システム及び装置は、患者へのエアゾール化された活性剤の送出を可能にする。本発明の模範的実施形態において、エアゾール化された活性剤は、総リン脂質含有率（「ＴＰＬ」）としての測定で約０．１ｍｇ／ｍｉｎの肺界面活性剤から約３００ｍｇ／ｍｉｎの界面活性剤ＴＰＬまでの速度で送出されるエアゾール化された肺界面（表面）活性剤である。

エアゾール化された活性剤の投与は、患者が陽圧呼吸療法によって支援されながら実行され得る。一つの好ましい実施形態において、陽圧呼吸療法は機械的換気である。他の好ましい実施形態において、機械的換気は侵襲性である。他の好ましい実施形態において、機械的換気は非侵襲性である。換気の種々のモードが本発明によって企図される。好ましい実施形態において、換気モードは、同期的間欠的強制換気法（ＳＩＭＶ）である。

一般に、患者は、陽圧換気を供給するために侵襲性機械的換気が用いられる場合、挿管される。エアゾール化された活性剤は、気管内管等の口通路を通じて、又は、鼻マスク、プロング、カニューレ等を用いて鼻通路を通じて投与され得る。好ましくは、エアゾール化された活性剤は、侵襲性機械的換気を施すためにも利用される気管内管を通じて送出され得る。他の実施形態において、エアゾール化された活性剤は、非侵襲性機械的換気を施すために利用される送出モードにより送出され得る。

本発明の方法、システム及び装置を用いて、エアゾール化された活性剤のかなりの部分が患者に送出され得、患者の肺に析出（堆積）され得る。模範的実施形態において、送出装置内におけるエアゾール化された肺界面活性剤ＴＰＬの約１０％を超えるものが該装置を出て、患者に送出される。特に好ましい実施形態において、送出装置内におけるエアゾール化された肺界面活性剤ＴＰＬの約１０％以上、約１５％以上、約２０％以上、又は約２５％以上が該装置を出て、患者に送出される。本発明の一側面において、約２ｍｇ／ｋｇ（患者の全体重に基づく）以上の肺界面活性剤ＴＰＬが、患者の肺内で析出される。別の側面において、約２ｍｇ／ｋｇの肺界面活性剤ＴＰＬから約１７５ｍｇ／ｋｇの肺界面活性剤ＴＰＬが患者の肺内で析出される。

本発明は、呼吸器疾患を処置する方法を提供する。これらの方法を用いて患者の肺内で析出するエアゾール化された活性剤の量は、患者の呼吸器疾患を治療するために有効となる。特に好ましい実施形態において、本発明は、乳児のＲＤＳを治療する方法を提供する。これらの患者の肺に析出するエアゾール化された活性剤の量は、これらの患者の救援及び／又は予防処置にとって十分なものとなる。

本発明は、特に、患者に対する一つ又は複数の活性剤（活性物質）の肺送出のための方法及びシステム、そのような活性剤の送出のための装置、及び、患者の呼吸器疾患を治療するための方法を提供する。

特に指定されない限り、本明細書中で用いる用語は、特定の実施形態のみを記述するためのものであり、本発明の範囲を限定することを企図しない。本明細書及び請求範囲で使用する場合、単数形「a」、「and」及び「the」は、文脈が明らかに異なるものを指示する場合を除き、複数の指示対照を含む。この明細書及びこれに続く請求範囲において、以下の意味を有するように定義されるいくつかの用語が参照される。

機械的換気とは、患者のために呼吸の働きの少なくとも一部、時にはその全部を実行する生命維持技術の使用を意味する。機械的換気は、肺機能の人工的な補助を提供するために使用される。機械的換気の原理は、運動方程式によって支配され、該運動方程式は、肺を膨らませるのに必要な圧力量は、抵抗、コンプライアンス（伸展性）、１回換気量、及び吸気流に依存することを示す。機械的換気の原理は、「Hess and Kacmarek, ESSENTIALS OF MECHANICAL VENTILATION, 2^nd Edition, McGraw-Hill Companies (2002)」に詳細に記述されている。該文献は、あらゆる目的のために参照により本明細書中にそっくりそのまま組み込まれる。機械的換気の全体的な目標は、ガス交換、患者の呼吸の働き及び患者の快適さを最適にし、換気器がもたらす肺の障害を最小にすることである。機械的換気は、陽圧呼吸又は陰圧呼吸によって送られ得る。加えて、陽圧は、非侵襲的に又は侵襲的に送られ得る。

非侵襲性機械的換気（ＮＩＭＶ）は、一般に、患者の鼻及び／又は口を通じて換気補助を与えるためにマスク又は鼻カニューレを使用することを意味する。非侵襲性陽圧換気のための最も一般的に用いられるインターフェースは、鼻カニューレ、鼻マスクもしくは口鼻マスクである。非侵襲性換気のためのマスクの望ましい特徴は、小さい死腔（デッドスペース）、透明性、軽量、固定の容易性、小さい顔面圧迫感での十分なシール性、使い捨てできることもしくは洗浄の容易性、肌への刺激性がないこと（非アレルギー性）、及び、廉価であることを含む。

ＮＩＭＶは、患者の上気道に人工気道（気管内管ＥＴＴ、喉頭マスク気道又は気管カニューレ（気管開口管））でバイパスをつける侵襲性機械的換気技術のものとは区別される。ＮＩＭＶは、二相性圧補助（いわゆる「BI-PAP」）又は持続陽圧気道圧のいずれかによって与えられ得る。二相補助は、換気補助及び肺のリクルートメント（再膨張）のための吸気陽圧気道圧と、肺容量の再膨張を支援し、更に重要なことには、十分な肺の膨張を維持する呼気陽圧気道圧を提供する。持続陽圧気道圧は、単一レベルの気道圧を提供し、この気道圧は、呼吸サイクル中ずっと大気圧より高く保たれる。侵襲及び非侵襲性機械的換気の更なる検討のためには、「Cheifetz, I. M., Respiratory Care, 2003, 48 :442-453」を参照されたい。

エアゾールの「空気動力学的中央粒子径（空気動力学的直径）」すなわち「ＭＭＡＤ」は、エアゾールの粒子集団の半分がＭＭＡＤよりも大きい空気動力学的直径を有する粒子群によって与えられ、かつ、半分がＭＭＡＤよりも小さい空気動力学的直径を有する粒子群によって与えられる空気動力学的直径を意味する。これは、例えば、慣性カスケード衝撃技術を用いて又は沈殿法によって測定可能である。

好ましい実施形態によれば、本発明は、媒体中の混合物としての一つ又は複数の活性剤の送出を促進する。本明細書中で用いる用語「混合（物）」は、溶解、懸濁、分散又はエマルジョンを意味する。「エマルジョン」は、一般に非（不）混和性の二以上の液体からなる混合物のことをいい、一般にコロイド形態である。混合物は脂質であり得、例えば、該脂質は、エマルジョン全体にわたって均質に又は不均質に分散され得る。あるいは、脂質は、例えば、クラスター（房／塊）、又は単層もしくは二層を含む層の形態で凝集され得る。「懸濁」又は「分散」は、例えば、液体中の液体、固体中の固体、液体中の気体（これらは、好ましくは、長時間安定性を維持可能である）等の、二以上の相（固体、液体又は気体）からなる、好ましくは細かく分けられた混合物を意味する。好ましくは、本発明の分散は流体分散である。

混合物は、望ましい濃度の活性剤と媒体とを含む。好ましくは、媒体中の活性剤の濃度は、患者が有効な量の活性剤を受け取ることを保証するように選択され、例えば、約１〜１００又は約１２０ｍｇ／ｍｌであり得る。

選択した活性剤と媒体に基づいて、当業者は、容易に適切な濃度を決めることができる。本発明を用いて送り出される混合物は、一つ又は複数の湿潤剤をしばしば含む。用語「湿潤剤」は、液体の表面張力を低減し、そのため固体表面に対するその付着性を高める物質を意味する。好ましくは、湿潤剤は、一端に親水基を他端に疎水基を有する分子を含む。親水基は、鼻カニューレ等の表面上で玉のようになること（水滴化）もしくは物質が集まることを防ぐと考えられる。適切な湿潤剤は、石けん、アルコール、脂肪酸、及びこれらの組合せ等である。

本明細書中で用いる用語「活性剤（もしくは活性物質）」は、肺送出によって治療目的（例えば薬剤）、診断目的又は予防目的のために使用され得る物質又は物質の組合せを意味する。例えば、活性剤は、患者に病気が存在することもしくは無いこと又は患者の状態を診断するために、及び／又は、患者の病気もしくは状態の治療のために有用であり得る。「活性剤」とは、肺経路により送り出される際に生物学的作用を働かせることができる物質又は物質の組合せをいう。該生物活性剤は、中性であるか又は正もしくは負の電荷を帯び得る。模範的な活性剤は、例えば、インシュリン、オータコイド、抗菌剤、解熱剤、抗炎症剤、界面活性剤、抗体、抗真菌剤、抗菌物質、鎮痛剤、食欲抑制薬、抗関節炎薬、鎮痙薬、抗鬱剤、抗精神病薬、抗てんかん薬、抗マラリア薬、抗原虫薬、抗痛風薬、トランキライザー、抗不安薬、麻薬拮抗薬、抗パーキンソン薬、コリン作動薬、抗甲状腺薬、酸化防止剤、抗新生物薬、抗ウイルス薬、食欲抑制剤、制吐薬、抗コリン作用薬、抗ヒスタミン薬、片頭痛薬、骨変調剤、気管支拡張薬及び抗ぜんそく薬、キレート化剤、解毒剤及び拮抗薬、造影剤、コルチコステロイド、粘液溶解薬、咳止め及び鼻詰まりの薬、脂質調整薬、全身麻酔薬、局所麻酔薬、筋肉弛緩剤、栄養剤、副交感神経興奮薬、プロスタグランジン、放射性医薬品、利尿剤、不整脈治療剤、制吐薬、免疫調節薬、造血剤、抗凝血剤及び血栓溶解薬、冠血管拡張薬、脳血管拡張薬もしくは末梢血管拡張剤、ホルモン、避妊薬、利尿剤、抗高血圧薬、強心剤等の心・血管作動薬、麻酔剤、ビタミン、ワクチン等を含む。

好ましくは、使用される活性剤は、高用量療法のものである。そのような高用量療法は、アミカシン、ゲンタマイシン、コリスチン、トブラマイシン、アンフォテリシンＢ等の抗生物質を含むであろう。他には、例えば、Ｎ−アセチルシステイン、Nacystelyn、alginase、メルカプトエタノール等の粘液溶解薬を含むであろう。リバビリン、ガンシクロビル等の抗ウイルス薬、ペンタミジン等のジアミジン、及び、抗体等のタンパク質も企図される。

好ましい活性剤は、肺界面活性剤（ＬＳ）等の、肺の予防もしくは救助療法のために用いられる物質又は物質の組合せである。

天然ＬＳは、成熟したほ乳類の肺の肺胞上皮を覆う。天然ＬＳは、「リポタンパク複合物」として記述されており、その理由は、それがリン脂質及びアポタンパク質の両方を含むからであり、リン脂質及びアポタンパク質は、肺の空気−液体境界面における表面張力を調整することに共同して作用し、肺胞を安定させてそれらの崩壊を防ぐ。四つのタンパク質、すなわち、ＳＰ−Ａ、ＳＰ−Ｂ、ＳＰ−Ｃ及びＳＰ−Ｄが肺界面活性剤と関係があることが分かった（Ma et al., Biophysical Journal 1998, 74:1899-1907）。特に、ＳＰ−Ｂは、適切な肺脂質と関連した場合、肺界面活性剤の最大限の生物物理的性質を与えるように思われる。ＳＰ−Ｂが無いことが出生時の呼吸不全と関係する。ＳＰ−Ａ、ＳＰ−Ｂ、ＳＰ−Ｃ及びＳＰ−Ｄは、動物源から（動物性）又は合成して得ることができるカチオンペプチドである。動物派生界面活性剤が用いられる場合、ＬＳは、しばしば、牛又は豚から引き出される。

本明細書中で用いる用語「ＬＳ」は、自然発生の及び合成した肺界面活性剤を意味する。ここで用いる合成ＬＳとは、無タンパク質肺界面活性剤と、合成ペプチド又は事前発生の界面活性剤タンパク質のペプチド擬態を含む肺界面活性剤との両方のことをいう。現在使用されている、又は、今後、ＲＤＳ及び他の肺で起こる症状に用いるために開発されるいかなるＬＳも、本発明での使用に適している。現在のＬＳ製品は、lucinactant（Surfaxin（登録商標）, Discovery Laboratories, Inc., Warrington, PA）、poractant alfa（ポラクタント）（Curosurf（登録商標）, Chiesi Farmaceutici SpA, Parma, Italy）、beractant（Survanta（登録商標）, Abbott Laboratories, Inc., Abbott Park, IL)、及び、colfosceril palmitate（Exosurf（登録商標）, GlaxoSmithKline, plc, Middlesex, U.K.）を含むが、これらには限定されない。

本発明の方法及びシステムは、上述したような肺界面活性剤組成物、抗生物質、抗ウイルス薬、粘液溶解薬等の活性剤（活性物質）の使用を企図するが、好ましい活性剤は合成肺界面活性剤である。薬理的観点から、治療に使用する最適な外因性ＬＳは、実験質で完全に合成されるであろう。この点に関して、有用であると判明しているＳＰ−Ｂの一つの擬態はＫＬ４であり、これは２１アミノ酸カチオンペプチでである。特に、該ＫＬ４ペプチドは、急速な表面張力調整を可能にし、また、圧縮されたリン脂質単層を安定させるのを支援する。ＫＬ４は、例えば米国特許第５，２６０，２７３号に記述されるＬＳ擬態ペプチド類の代表である。該特許文献は、あらゆる目的のために参照により本明細書中にそっくりそのまま組み込まれる。好ましくは、該ペプチドは、リン脂質及び遊離脂肪酸もしくは脂肪アルコールの水性分散、例えば、ＤＰＰＣ（ジパルミトイル ホスファチジルコリン）及びＰＯＰＧ（パルミトイルオレイル ホスファチジルグリセロール）及びパルミチン酸（ＰＡ）の水性分散中に存在する。例えば、米国特許第５，７８９，３８１号参照。該文献は、あらゆる目的のために参照により本明細書中にそっくりそのまま組み込まれる。

好ましい実施形態において、ＬＳはlucinactant、又は、合成界面活性剤タンパク質KLLLLKLLLLKLLLLKLLLL（ＫＬ４）を含む別のＬＳ調合物である。好ましいＬＳ、lucinactantは、ＤＰＰＣ、ＰＯＰＧ、パルミチン酸（ＰＡ）及びＫＬ４ペプチドの組合せである。ある実施形態において、製剤は、リン脂質含有量が、例えば１０、２０及び３０ｍｇ／ｍｌの濃度で配合される。他の実施形態において、製剤は、より高濃度、例えば、リン脂質含有量が６０、９０、１２０ｍｇ／ｍｌ又はこれ以上で配合され、ＫＬ４濃度の増加も伴う。

好ましくは、界面活性剤が本発明の方法の実施に利用される場合、界面活性剤は、これらが適用される上皮表面の液体／空気境界面の表面張力を有効に調整するのに十分な量で存在するように選択される。

本発明は、ＫＬ４界面活性剤を超える他のカチオンペプチドの使用を企図する。好ましくは、カチオンペプチドは、少なくとも約１０、好ましくは少なくとも１１で、かつ、せいぜい約６０、より一般的には約３５より少ない、好ましくは約２５より少ないアミノ酸残基から成る。

多くのカチオンペプチドは技術的に開示されている。例えば、米国特許第５，１６４，３６９号、同第５，２６０，２７３号、同第５，４０７，９１４号、及び同第６，６１３，７３４号参照。これら各文献は、あらゆる目的のために参照により本明細書中にそっくりそのまま組み込まれる。カチオンペプチドの例は、KLLLLKLLLLKLLLLK（ＫＬ４，ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１）、DLLLLDLLLLDLLLLDLLLLD（ＤＬ４， ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２）、RLLLLRLLLLRLLLLRLLLLR（ＲＬ４， ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３）、RLLLLLLLLRLLLLLLLLRLL（ＲＬ８， ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４）、RRLLLLLLLRRLLLLLLLRRL（Ｒ２Ｌ７， ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５）、RLLLLCLLLRLLLLLCLLLR（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６）、RLLLLLCLLLRLLLLCLLLRLL（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７）及びRLLLLCLLLRLLLLCLLLRLLLLCLLLRDLLLDLLLDLLLDLLLDLLLD（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８）、及び、ポリリシン、マガイナン（magainans）、ディフェンシン、イセガナン、ヒスタチン等を含む。好ましくは、カチオンペプチドは、ＬＳ擬態、ＫＬ４である。

本明細書中で用いる「ＬＳ擬態ペプチド」とは、ゼロ未満の、好ましくは−１以下の、より好ましくは−２以下の合成疎水性を有するアミノ酸残基配列を持つポリペプチドのことをいう。ペプチドに対する合成疎水性値は、「Hopp, et al. Proc. Nati. Acad. Sci., 78: 3824-3829 (1981)」に記述されるように、ペプチドの各アミノ酸残基にその対応する親水性値を与えることによって決定される。該文献は、参照により組み込まれる。ある一定のペプチドでは、疎水性値は総計され、該総計が合成疎水性値を表す。

これらの疎水性ポリペプチドは、既知のＬＳアポタンパク質であるＳＰ１８の疎水性領域の官能基を実行する。ＳＰ−１８は、「Glasser, et al., Proc. Nail. Acad. Sci., 84:4007-4001(1987)」により詳細に記述される。該文献は参照により本明細書中に組み込まれる。好ましい実施形態において、アミノ酸配列は、ＳＰ１８の疎水性及び親水性残基のパターンを擬態する。

好ましいＬＳ擬態ペプチドは、交互疎水性及び親水性アミノ酸残基領域を有するポリペプチドを含み、式：（Ｚ_aＵ_b）_cＺ_dで能わされる式で示される少なくとも１０のアミノ酸残基を有するものとして特徴付けられる。Ｚ及びＵはアミノ酸残基であり、各発生においてＺ及びＵは独立に選択される。Ｚは、親水性アミノ酸残基であり、好ましくは、Ｒ、Ｄ、Ｅ及びＫから成る群から選択される。Ｕは、疎水性アミノ酸残基であり、好ましくは、Ｖ、Ｉ、Ｌ、Ｃ、Ｙ及びＦから成る群から選択される。語「ａ」、「ｂ」、「ｃ」及び「ｄ」は、親水性及び疎水性残基の数を示す数字である。語「ａ」は、約１〜約５、好ましくは約１〜約３の平均値を有する。語「ｂ」は、約３〜約２０、好ましくは約３〜約１２、最も好ましくは約３〜約１０の平均値を有する。語「ｃ」は、１〜１０、好ましくは２〜１０、最も好ましくは３〜６である。語「ｄ」は、１〜３、好ましくは１〜２である。

Ｚ及びＵによって表されるアミノ酸残基が独立に選択されることを述べることにより、各発生において特定の基からの残基が選択されることを意味する。すなわち、「ａ」が例えば２の場合、Ｚで表される親水性残基各々は独立に選択され、そのため、ＲＲ、ＲＤ、ＲＥ、ＲＫ、ＤＲ、ＤＤ、ＤＥ、ＤＫ等を含み得る。「ａ」及び「ｂ」が平均値を有することを述べることにより、循環配列（Ｚ_aＵ_b）内の残基の数がペプチド配列内でいくぶん変化し得るけれども、「ａ」及び「ｂ」の平均値は、それぞれ約１〜約５及び約３〜約２０であろうことを意味する。

上記式の模範的な好ましいポリペプチドは、ＬＳ擬態ペプチドの表に示される。

ＬＳ擬態ペプチドの表

本発明が与える組成物において有益なリン脂質の例は、天然及び／又は合成のリン脂質を含む。使用可能なリン脂質は、ホスファチジルコリン、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルセリン、ホスファチジン酸、及びホスファチジルエタノールアミンを含むが、これらに限定されない。模範的なリン脂質は、ジパルミトイル ホスファチジルコリン（ＤＰＰＣ）、ジラウリル ホスファチジルコリン（ＤＬＰＣ）Ｃ１２：０、ジミリストイル ホスファチジルコリン（ＤＭＰＣ）Ｃ１４：０、ジステアロイル ホスファチジルコリン（ＤＳＰＣ）、ジフィタノイル ホスファチジルコリン、ノナデカノイル ホスファチジルコリン、アラキドイル ホスファチジルコリン、ジオレオイル ホスファチジルコリン（ＤＯＰＣ）（Ｃ１８：１）、ジパルミトオレオイル ホスファチジルコリン（Ｃ１６：１）、リノレオイル ホスファチジルコリン（Ｃ１８：２）、ジパルミトイルホスファチジルエタノールアミン（ＤＰＰＥ）、ジオレオイルホスファチジルエタノールアミン（ＤＯＰＥ）、ジオレオイル ホスファチジルグリセロール（ＤＯＰＧ）、パルミトイルオレオイル ホスファチジルグリセロール（ＰＯＰＧ）、ジステアロイルホスファチジルセリン（ＤＳＰＳ）ダイズレシチン、卵黄レシチン、スフィンゴミエリン、ホスファチジルセリン、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジルイノシトール、ジホスファチジルグリセロール、ホスファチジルエタノールアミン、及びホスファチジン酸、卵ホスファチジルコリン（ＥＰＣ）を含む。

これらの混合物に有用な脂肪酸及び脂肪アルコールの例は、パルチミン酸、セチルアルコール、ラウリン酸、ミリスチン酸、ステアリン酸、フィタン酸、ジパルミチン酸等を含むが、これらには限定されない。

用語「媒体（又は培地）」とは、水性媒体及び非水性媒体の両方のことをいう。好ましい媒体は、与えられる活性剤の生物活性に悪影響を及ぼさないように選択される。

好ましくは、非水溶性媒体は、例えば、水素含有クロロフルオロカーボン、フルオロカーボン、及びこれらの混合剤を含み得る。ある付加呼吸補助を与えるため、及び排気された状態において効率的な肺充満を与えるため、ペルフルオロカーボン液は、約４０ｍｌ／ｌ００ｍｌを超える酸素溶解度を有するべきである。代表的なペルフルオロカーボン液は、ＦＣ−８４、ＦＣ−７２、ＲＭ−８２、ＦＣ−７５（3M Company, Minneapolis, Minn.）、ＲＭ−１０１（MDI Corporation, Bridgeport, Conn.）、ジメチルアダマンタン（Sun Tech, Inc.）、トリメチルボラビシクロノナン（Sun Tech, Inc.）、及びパーフルオロデカリン（Green Cross Corp., Japan）を含む。

好ましくは、水性媒体が用いられる場合、該媒体は水含有液体である。適切な媒体は、生理学的ｐＨ（７．３）の１pH unit以内まで緩衝された等張イオン溶液を含む。該媒体は、病原体及び他の有害物が無いものであるべきであり、純水から成り得るが、随意的に約２０体積％まで、好ましくは約５体積％まで無毒性の有機液体、例えば、アルコール、エステル、エーテル、ケトン等を含むオキシ基等をも含み得る。有機成分の選択において、中毒、鎮静等の望ましくない反応を引き起こす可能性のある物質を避けることが重要である。好ましくは、媒体は、食塩水又はトロメタミン緩衝液である。

本発明は、エアゾール化された活性剤を患者に送出する方法を提供する。一般に、このような方法は、エアゾール化された活性剤を作り出すため、エアゾール発生器を用いて粒子群の流れを発生させる工程を含む。ある実施形態によれば、該方法は、エアゾール化された活性剤を気体の流れと衝突させる工程を含む。気体の流れが用いられる実施形態において、エアゾール化された活性剤は、好ましくは、均一な態様、例えば実質的に半径方向に対称的な態様で該気体によって衝突させられる。エアゾール化された活性剤を、例えば実質的に半径方向に対称的な態様で衝突させることにより、該気体は、エアゾール化された活性剤を送出出口へと誘導することができる。

ある実施形態において、上記気体の流れは、調整システムの一部である。該調整システムは、エアゾールを、例えば吸気気体流へと向けるために上記気体を用い、これを、以下、調整ガスと呼ぶ。ある実施形態において、調整ガスは、エアゾール化された活性剤の流れを調整するのみならず、活性剤混合物の一又は複数の特性を変える。例えば、ある実施形態において、調整ガスは、エアゾールによって発生したエアゾールの少なくとも一部の特性を変え、第２のエアゾールを作り出す。変えられ得るエアゾールの特性の例には、エアゾール粒径及び活性剤対媒体比が含まれる。いずれかの特定の理論に拘束されることは望まないが、粒径を縮小することにより、生体外サイトでの析出は減少され得ると考えられ、その理由は、カオス的流れレジームが最小化されるからである。また、調整ガスは、ある実施形態において、粒子に存在する媒体の一部を蒸発させると考えられる。従って、調整ガスは、ある実施形態において、エアゾール流を、成形し、拘束し（束ね）、及び／又は誘導することができ、その際、エアゾールと送出装置の物理的壁との間に緩衝帯を作り出すことができる。

呼吸療法の当業者には理解されるように、好ましくは、気体すなわち調整ガスの流れとは、空気、及び、空気、酸素ガス、窒素ガス、ヘリウムガス、酸化窒素ガス及びこれらの組合せを含む他の加工されたガス状調合物（例えば、ヘリオックス、又は、ヘリウム、酸素及び窒素から成る「トライミックス」）のことをいう。好ましくは、気体は、空気及び酸素ガスの調合物であり、ここで、酸素含有量は、総ガス組成の約２０％〜約１００％で変化する。ガス調合物における酸素量は、担当臨床医によって容易に求められ得る。

用語「シースガス」及び「調整空気」は、「調整ガス」と同義で用いられる。

本明細書中で用いる用語「拘束する（束ねる）、成形する、及び誘導する」及び「成形、拘束及び誘導」は、エアゾールにおける粒子群の流れに対して調整ガスによって行われる調整のことをいう。これは、図８に最も明確に示される。特に、エアゾールにおける粒子群の流れは、調整ガスと接触させられる。調整ガスは、ある例において、粒子群の流れを、凝縮ガスによって拘束された（束ねられた）より凝縮して集束した流れへと成形することができる（すなわち、粒子群のエアゾール流に対し指向性コヒーレンスを与える）。図８に示されるように、この成形されて拘束された（束ねられた）粒子群の流れは送出装置へと誘導される。当業者は、エアゾールと「調整ガス」との衝突の効果は、エアゾール、設備構成及び動作パラメータの特性に応じて変化し得ることを容易に理解するであろう。従って、図８に例示される調整は、単なる例示であり、本発明の範囲を限定することを企図しない。

ある実施形態において、エアゾールのかなりの割合が調整ガスによって調整される。かなりの割合とは、エアゾールの約１０％以上、好ましくは約２５％以上、より好ましくは約５０％以上、更に好ましくは約９０％以上のことをいう。

好ましくは、上記ガスは、乱れたガス流を作り出さないようにある流量で加えられる。好ましくは、調整ガス流の単位時間当たりの量（容積）は、約０．１〜約６ｌ／ｍｉｎであり、患者によって決まる。該流れは、噴霧器から発生させられるエアゾールの量に基づいて最適化される。より詳しくは、調整器及び送出領域の他の部分におけるエアゾール析出が最小化され得、並びにエアゾールの希釈を最小にする速度へと最適化される。

粒子に存在する媒体の一部を蒸発させるために調整ガスが用いられる実施形態において、粒子が発生させられる噴霧器から患者に対して送出する地点へと粒子が移動する際、調整ガスは、エアゾール中における粒子からの媒体の蒸発を加速させることができると考えられる。この蒸発は、調整ガスが、加熱される場合、及び／又は比較的低い水分（湿気）レベルで与えられる場合に促進させられ得る。好ましくは、調整ガスの温度は約３７℃〜約５０℃、より好ましくは約３７℃〜約４２℃である。好ましくは、調整ガスは、３７℃で６０％未満の相対湿度、より好ましくは約２０％未満、更に一層好ましくは約５％未満の相対湿度を有する。あるいは、調整ガスは、１００％の相対湿度までを含むより高い相対湿度を有し得る。

本発明のある側面において、調整ガスは、粒子が実質的に媒体が無いように（媒体から解放されるように）粒子を蒸発させる。実質的に無いとは、送出されているエアゾールが、かなりの量の媒体を含んでいないことを意味する。

本発明のある側面において、機械的換気（人工呼吸器）と組み合わせてのエアゾール化された活性剤の投与が企図される。上述したように、人工呼吸器（機械的換気器）は、病気の、負傷した又は麻酔された患者の肺内へ及び肺外への呼吸ガス（気体）流を助長するために使用される。一般に、人工呼吸器は、吸気相の後に呼気相が続く、換気流の繰り返しのサイクリング（循環）を与える。

換気器サイクルの吸気相は、換気器回路を通って患者の肺内へ至る陽圧吸気ガス流の動きによって特徴付けられる。換気器サイクルの呼気相は、肺収縮が起こることを許容する程長い陽圧吸気流の中断によって特徴付けられる。呼気ガスは、一般に呼気弁を通って換気器回路から抜かれる。肺及び胸部筋肉組織が通常のコンプライアンス（伸展性）を示す患者において、呼気の活動は、通常、換気器からの機械的補助無しで自発的に生じることが許容される。

換気器からのガス流は、可変圧力での固定ガス量、可変ガス量での固定ガス圧、又は、固定量と固定圧の組合せに設定され得る。

「換気モード」は、案者の臨床症状、及び機械的換気の目的全体（すなわち、長期換気、短期換気、換気器からの離脱等）に基づいて選択又は処方される。種々の従来の及び新規な機械的換気モードの更なる検討のために、「Hess and Kacmarek, supra」が参照される。

同期的間欠的強制換気法（ＳＩＭＶ）、圧補助、圧補助付きＳＩＭＶ、持続陽圧気道圧（ＣＰＡＰ）、制御機械的換気（ＣＭＶ）、及び支援／制御（Ａ／Ｃ）を含む種々の換気モードが本発明によって企図されるが、それらに限定されない。これらの換気モードは、米国特許第６，５２６，９７０号に詳細に記述されている。該文献は、そっくりそのまま参照により本明細書中に組み込まれる。換気モードの更なる例示は、「Hess and Kacmarek, supra」において与えられる。

ＳＩＭＶは、患者の呼吸と連動して動作する換気器モードである。患者が息をしようとする際、換気器は、事前設定速度で事前固定１回呼吸（換気）気体量の同期した息を送出する。１回呼吸量とは、各呼吸で吸い込んで吐き出す空気の量のことをいう。各付加的トリガ（起動）試行に対し、換気器は、サポートされた換気器ではなく患者の努力によって指示（要求）される可変の１回呼吸量の息を送出する。一般に、これは、成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）に苦しむ患者に対して選択される換気モードである。上記モードにおいて、換気器は、患者の呼吸を検出することができる。該検出は、横隔膜上のセンサーを含むいろいろな方法で行われ得る。

圧補助換気のモードは、一般に、患者による吸気時の事前設定圧力ブーストによって特徴付けられる。送出される１回呼吸量は、肺、胸壁、換気器システムコンプライアンス及び患者の努力に基づいて変化する。患者の換気要求は、吸気時間、ピーク吸気の流れ、量及び速度を決定する。圧補助は、患者による自発的な呼吸を必要とする。

ＳＩＭＶ及び圧補助は、患者の自発的呼吸が低減又は停止した場合に、バックアップ（予備／支援）速度による圧補助の利益を提供する。このモードにおいて、圧補助は、患者がマイナスの吸気努力を引き起こすごとに送出される。

ＣＰＡＰは、患者による自発的な呼吸の期間中に一般的に使用され、より詳しくは、患者の呼吸窮迫症が、腹部手術後の粘液詰まりもしくは横隔膜のスプリンティング等の肺拡張不全のため、又は和らげられた肺水腫量のためである場合に使用される。ＣＰＡＰは、患者による自発的な呼吸の期間中に試用される。患者に送出される圧力は、患者の呼吸終末陽圧（ＰＥＥＰ）に相当する。

ＣＰＡＰは、患者の自発的な呼吸サイクルの吸気相及び呼気相の両方の間の連続的な陽圧気道圧の維持によって特徴付けられ、従って、一定の流れパターンを有する。これはまた、圧補助と共に使用され得る。ＣＰＡＰの使用は、機能的残気量の増加及び酸素付加の改善を可能にすることが示されている。喉頭は拡張され、声門上気道抵抗は通常である。呼吸胸腹運動の同期（共時）性の改善、及び気道閉塞後のヘーリング−ブロイアー膨張反射の向上もある。

ＣＭＶ換気モードにおいて、すべての呼吸は、機械によって開始され指示される。固定１回呼吸量は、いかなる自発的換気努力無しで送出される。この換気モードは、一般に手術室で利用される。

支援／制御換気は、患者による各付加的トリガ試行に対し、事前設定速度で固定１回呼吸量を送出する。このモードは、呼吸不全に対して好ましく選択される。

換気器は、別個の制御可能な呼気弁を備え得る。該呼気弁は、肺拡張不全を防止するために又は患者の換気を別の方法で改善するために呼気背圧が望まれる場合、望ましいパターン又は量のそのような呼気背圧を働かせるように事前設定され得る。

後に詳しく述べるように、本発明の多くの実施形態は、陽圧気道圧の管理を含む別の肺呼吸療法と共に、エアゾール化された活性剤の送出を含む。用語「非侵襲性肺呼吸療法」は、侵襲性機械的換気を用いない呼吸療法を意味する。侵襲性肺呼吸療法は、ＣＰＡＰ、二相性陽圧気道圧（ＢｉＰＡＰ）、同期的間欠的強制換気法（ＳＩＭＶ）等を含み得る。そのような療法の使用は、当業者によって認識されるであろう種々の気体の使用を含む。非侵襲性肺呼吸療法に使用される呼吸ガスは、本明細書中、時には、「ＣＰＡＰガス」、「ＣＰＡＰ空気」、「換気ガス」、「換気空気」、又は単に「空気」と呼ばれる。しかしながら、これらの用語は、非侵襲性肺呼吸療法に通常使用されるいかなる種類のガスをも含むことを企図し、該ガスは、調整ガスとして使用するための上記したガス及びガス状の組合せを含むが、これらに限定されない。ある実施形態において、非侵襲性肺呼吸療法に使用するためのガスは、調整ガスと同じものである。他の実施形態において、それぞれのガスは互いに異なるものである。

ある実施形態において、本発明の肺送出方法は、本明細書中に記載されるＣＰＡＰ等の陽圧換気と共に使用される。例えば、ＣＰＡＰの使用は、機能的残気量の増加及び酸素付加の改善を可能にすることが示されている。喉頭は拡張され、声門上気道抵抗は通常である。呼吸胸腹運動の同期（共時）性の改善、及び気道閉塞後のヘーリング−ブロイアー膨張反射の向上もある。ＣＰＡＰは、睡眠時無呼吸、いびき、ＡＲＤＳ、ＩＲＤＳ等の種々の状態の処置に有益であることが示されている。

選択された換気モードにかかわらず、陽圧生成空気流は、一般に、フレッシュ加湿ガスのジョットからの運動エネルギーを陽圧気道圧へ転換することにより、気道付近に引き起こされる。約５〜約１２リットル／分の呼吸ガスの連続流量は、対応する約２〜約１０ｃｍＨ₂ＯのＣＰＡＰを発生させる。種々の変更がこのシステムに適用され得、これは、患者の要求に基づいて圧力量を個別に扱い得るようにするセンサーを含む。

担当臨床医によって考慮され設定されるべき他のパレメータは、呼吸数（呼吸速度）、１回呼吸量、ＰＥＥＰ、吸入酸素圧（ＦｌＯ₂）、１回呼吸量が送出される速度もしくはピーク流、患者の呼吸を検出する換気器の感度である。

一般に、適切な流量及び圧力は、処置されている患者の特性に基づく。本発明の方法による処置にさらされている患者は、新生児、乳児、少年少女及び大人であり得る。一般に、新生児は、早産で又は他の方法で生まれた生後４週間以下の乳児である。乳児とは、一般に、生後４週間以上で２歳以下の幼児のことをいう。未成年者とは、２歳以上で１１歳以下の者をいう。大人は１１歳以上である。

適切な流量及び圧力は、担当臨床医によって容易に計算され得る。本発明は、換気ガスに対する種々の流量の使用を包含する。この流量は、低流量、中程度の流量及び高流量を含む。あるいは、エアゾールは、付加陽圧を伴わずに、すなわち、ＣＰＡＰ又は本明細書中に記載した同時呼吸療法のような他の呼吸療法を伴わずに供給され得る。

好ましくは、患者に送出されている陽圧発生空気流は、肺及び気道の受け入れがたい乾燥レベルを防ぐ水分レベルを有する。従って、陽圧発生空気は、しばしば、好ましくは約７０％を超える相対湿度を実現する加湿器等による泡立ちによって加湿される。より好ましくは、該湿度は約８５％を超え、更に一層好ましくは９８％を超える。

呼吸数は、オペレータ又は患者によって制御され得る。患者は、自発的に呼吸することができ、また、最新の換気器により、これらの呼吸は、患者の努力と同期して制御された呼吸のファクシミリを送ること、又は、患者により自覚的（個人的）な制御を許容することのいずれかにより、支援される。圧力補助は、患者が換気器をトリガ（起動）する流れサイクル換気の形態であり、圧力制限ガス流が送出される。患者は、呼吸の継続時間及び１回呼吸量を決定し、これは、呼吸ごとに変化し得る。

ＣＰＡＰ誘導空気流の適切な源は、水中管ＣＰＡＰ（水中呼気抵抗）ユニットである。これは、一般に、バブルＣＰＡＰと呼ばれる。

別の好ましい圧力源は呼気流弁であり、これは、ＣＰＡＰ回路の呼気リムにおける可変抵抗弁を用いる。これは一般に換気器を介して実現される。

別の好ましい源は、Infant Flow Driverすなわち「ＩＦＤ」（Electro Medical Equipment, Ltd., Brighton, Sussex, UK）である。ＩＦＤは、鼻レベルで圧力を発生させ、慣用の流源及び圧力計を使用して、ＣＰＡＤ効果を作り出すことができる高圧供給ジェットを発生させる。次の点が文字通り提案される。すなわち、該高圧供給ジェットの方向は、患者の努力により、鼻腔に作用した圧力に応答し、これは、吸気サイクル中の空気圧の変動を低減する。

上述したシステムと同様の機能を含むものを含む他のシステムも本発明によって企図される。

本発明に従って発生したエアゾールストリームは、患者が陽圧呼吸療法を受けているのと同じ通路、例えば気管内管（患者が侵襲性機械的換気を用いて経口的に換気されている場合）を通って送出され得る。別の好ましい実施形態において、エアゾールは、陽圧呼吸療法を送出するものとは別個の送出装置を通じて送出される。

本発明に従って発生したエアゾールストリームは、鼻送出装置によって患者に好ましく送出され得る。鼻送出装置は、例えば、マスク、単一鼻カニューレ、両鼻側カニューレ、鼻咽頭カニューレ、鼻排管等を含み得る。送出装置は、外傷を最小にし、エアゾールの無駄を避けるシールを維持し、かつ患者が呼吸するために行わなければならない作業を最小にするように選択される。好ましくは、両鼻側カニューレが用いられる。

エアゾールストリームはまた、口径的に送出され得る。好ましくは、口腔送出インターフェースは、マスク、カニューレ等を含む。

本発明の方法、システム及び装置は、エアゾール化された活性剤を肺に送出する。ある実施形態において、エアゾール化された活性剤は、送出される前に調整される。すなわち、調整ガス又は他の調整手段と衝突させられる。

図１に概略的に例示されるように、本発明は、媒体と活性剤の混合物を使用する。この混合物は、ライン１０及び１４それぞれを介して活性剤及び媒体を、混合容器１２内に加えることによって形成され得る。付加の順番は重要ではない。この例において、活性剤及び媒体は、実質的に均質な望ましい混合物を提供するため、混合ブレード１３により混合される。媒体及び活性剤は、現在の改良されたエアゾール化法により患者に送出される際に有効となる濃度を与えるのに十分な量で加えられる。これらは、回分式で又は連続プロセスで混合され得る。

別の実施形態において、媒体及び活性剤は事前に混合される。図２に示されるように、事前混合は容器２２内にある。

活性剤及び媒体の混合物は、ライン１６を通って調整器１８に送られ、次いで、後述するように処理される。

ほとんどのエアゾール粒子は、粒子に斥力（反発作用）従って析出（付着）をもたらし得るいくらかの電荷を有している。そのようなものとして、別の実施形態において、噴霧器２４及び以下に述べる調整器の種々の構成要素は、粒子の析出及び／又は斥力を低減可能な金属でコーティングされ得る。この材料は、好ましくは湿らせることができ、また、エアゾールに対する静電気制御剤としての役割を果たすことができる。あるいは、該材料は、添加剤と混合されて、押出し合成により作り出され得る。

析出及び／又は斥力を低減する別のアプローチは、エアゾールと、コロナ放電又は放射線によって作り出した高濃度の双極性イオンとを混合することであろう。該エアゾール中和物は、噴霧器２４の下流に配置され得、又は、調整ガスが後述するように調整器内に入る前に調整ガスと混合され得る。

該混合物は、ライン１６を通って調整器１８内に供給される。調整器１８の操作は、図１及び８に示され、両方が参照されるべきである。調整器１８は、調整容器２６と液密連通する噴霧器（エアゾール発生器）２４とを含む。一実施形態において、エアゾール発生器は、超音波噴霧器又は振動膜噴霧器又は振動ふるい噴霧器である。本方法はあらゆるタイプの噴霧器又はアトマイザに適用され得るけれども、一般に、ジェット噴霧器は使用されない。一実施形態において、エアゾール発生器は、Aeroneb（登録商標）プロフェッショナル噴霧器（Aerogen Inc., Mountain View, CA, USA）である。噴霧器２４は、高濃度でまとまりのない（調整されていない）混合物の粒子群ストリームを発生させる。エアゾール粒子の大きさは本発明にとって重要ではない。代表的な非限定的な粒子ＭＭＡＤ範囲のリストは、大きさが、約０．５〜約１０ミクロン、約１〜約１０ミクロン、約０．５〜約８ミクロン、約０．５〜約６ミクロン、約０．５〜約３ミクロン、及び約０．５〜約２ミクロンのものを含む。０．５ミクロン未満又は１０ミクロンを超えるＭＭＡＤを有するエアゾール粒子も本発明によって同様に企図される。

別の実施形態において、エアゾール発生器は毛細管エアゾール発生器であり、その例は、Chrysalis Technologies, Richmond, VA（T.T. Nguyen, K.A. Cox, M. Parker and S. Pham （2003）Generation and Characterization of Soft-Mist Aerosols from Aqueous Formulations Using the Capillary Aerosol Generator, J. Aerosol Med. 16:189）から市販されるソフトミスト発生器である。

本発明のいくつかの実施形態は、ガス又は調整ガスのストリームの使用を含み、また別の実施形態は、図面及びそれらの記述から明らかとなるように、そのようなストリームを含まない。調整ガスの使用を含むある実施形態において、調整されていないエアゾール２０は、開口５０（図３参照）を通って調整容器２６に送られ、ここで、エアゾールは、図１でガスストリーム２１〜２１ｇとして示される調整ガスにより調整される。図１及び８が示すように、調整ガス流２１〜２１ｇは、ある実施形態において、粒子から媒体を蒸発させることができ、好ましくは、それらの大きさの、第１ＭＭＡＤから第２のより小さいＭＭＡＤへの縮小を加速し得、その結果、より小さい液滴が該送出装置を通過して肺へと送出される可能性がより高まる。粒子が大きさを縮小するにつれ、これら粒子が表面に遮られる可能性が低減し、これは、それらの慣性が低下するからである。調整ガスは、ある実施形態において、粒子群ストリームが拘束され（束ねられ）、成形され、更に誘導されて、調整容器２６においてより収束されたコヒーレントストリーム２８（図８参照）になるようにすることができる。本発明は、アゾール化された活性剤がエアゾール発生器から患者への送出地点まで本質的に変化しないいくつかの方法、実施形態及び装置を含むことに留意されたい。

図３及び８に示されるように、一実施形態において、噴霧器２４は出口スリーブ３０を含み、出口スリーブ３０は、調整容器２６の入口本体３４に対して密なすべりばめシールを成すことを可能にする内径３２を有する。使用される特定の噴霧器に基づき、噴霧器２４と調整容器２６との間の接続部は適宜変更され得る。この構成には示されないが、噴霧器２４は、調整容器２６から離隔され、フレキシブルな管類等を介して接続され得る。図３に最も良く示されるように、調整容器２６は、二つの部分、すなわち、調整ガス入口ユニット３６及び調整流ノズル３８から構成される。これら二つのユニットの詳細は、図３、４、５、６、６Ａ、６Ｂ及び７に例示される。調整ガスストリームは、開口４１を有する入口４０及び４２ラインを通って調整ガスユニット入口３８に入る。開口４１は、調整ガス流を室４４内へと送出する。好ましくは、その流量は、非乱流を保証するように設定される。既述したように、調整ガスは、ある場合、その温度が調整され、その湿気（水分）レベルが監視され、また、粒子２０が調整ガス流と接触する際に粒子２０からの媒体の適切なレベルの蒸発を生じさせるように修正される可能性が高い。患者の換気設定においてこの温度及び湿気レベルの調整を実現する装置は技術的に知られており、図面には示されない。

図３に示すように、調整ガスは、室４４内を循環して隣接する室４６へと上方へ向かい、ここで、該調整ガスは、テーパー付けされた円錐壁４７で規定されたエアゾール流域５０を囲む。壁４７は、複数の開口４９がある領域４８を含む。図３において、これらの開口は、壁４７が規定する流域５０を囲む一連の孔群として示される。室４６からの調整ガスは、次に、領域４８の開口４９を通過する。領域４８の開口４９が穿孔設計で示されるが、本発明は、均一な分布（分配）（すなわち、好ましくは半径方向に対称な流れ）を可能にする他の設計、例えばスリット等を考慮する。開口４９を通る調整ガス流路は、図１及び８に流れ２１〜２１ｇとして概略的に示される流路である。これらの図に示されるように、調整ガスの流路は、好ましくは非乱流レジームを供給するように調整され、該非乱流レジームは、テーパー壁４７が規定するエアゾール流域からノズル５２を通って外部に出る。活性剤−媒体混合物の粒子のエアゾールは、調整ガスによって拘束され、成形され、更に誘導され、また、調整ガスユニット３６からノズル５２を通って、噴霧器２４が最初に発生させた粒子群２０に比べて縮小したサイズを有するコヒーレント粒子群流としてノズル外へ運ばれる。

調整ガス発生器は、本発明のシステムが超過加圧された場合を認識する機能を有し、また、調整ガス流を適切に調整することが理解される。

開口４９を通って送出された調整ガスは、流域５０の壁４７と未調整のエアゾールとの間のバッファ（緩衝物）としての役割を果たし、従って、壁４７上へのエアゾール固体又は凝縮液の蓄積によるノズル５２の目詰まりを減少させる。このバッファ効果は、例えばノズル５２を経由し、送出装置を通じて連続する。

ある実施形態において、調整ガスは、エアゾールの流れを拘束し、成形し、かつ誘導することによってのみならず、粒子２０から液体媒体を蒸発させて、エアゾール中に存在する粒子の平均粒径（ＭＭＡＤ）を縮小することによっても、調整されたエアゾールを作り出す。液体媒体の蒸発は、粒子量の変化につながり、また、粒子量の変化は、粒子直径の変化の３乗の関数であることが認識されるべきである。

所望により、その調整ガスを伴うこのエアゾール流は、周知の機器（単なる例として、マスク、単一鼻カニューレ、両鼻側カニューレ、鼻咽頭カニューレ、鼻肺管等を含む）により口又は鼻の通路に直接送出され得る。図１２に示す本発明の実施形態は、両鼻側カニューレ１００の使用を例示する。図１２Ａは、鼻カニューレ１００が乳児の両鼻腔に挿入された本発明の模範的な実施形態を示す（図１２Ａの参照番号は後述される）。機器は、治療されている障害及び患者に基づいて選択される。好ましくは、選択した機器は、該機器と患者との間にシールを保ち、これにより、エアゾール生成物の喪失を回避し、また、重要なことには、連続的な陽空気圧を維持する。

調整ガスの流量及びノズル５２からの流量を設定する場合、当業者は、処置中の患者の性質及び投与のルート（鼻なのか口なのか）をも考慮に入れるであろう。ノズル５２の一般的な流量は担当臨床医によって容易に求められる。

一般的に、調整ガス及び調整されたエアゾールは、約２０〜４０℃の送出温度で患者に送出される。送出温度とは、エアゾール及び空気が患者に受け取られる温度のことをいう。そのようなものとして、調整ガスは、一般に、送出温度よりも約０〜約２５℃高い温度で調整器に入る。好ましくは、調整ガスは、約３７〜約４５℃の初期温度を有する。

上述した投与方法に加えて、本発明は、同時に他の形態の陽圧呼吸療法を施しながら、調整されたエアゾールを患者に送出することを企図する。他の実施形態において、治療法は機械的換気である。別の実施形態において、治療法は侵襲性機械的換気を利用する。別の実施形態において、治療法は非侵襲性機械的換気を利用する。別の実施形態において、患者による吸息性動作に応じて陽圧が変化する、ある形態の同期性療法が利用される。

陽圧生成空気流と同時にエアゾールを送出する際、患者への送出前に、調整されたエアゾールと陽圧生成空気流との接触を最小にすることが望ましい。該二つの要素が送出前に広範に混合される場合、問題が生じ得る。主として、該二つの流れの接触は、いくつかの例において、陽圧生成空気流によるエアゾールの希釈により、患者に送出されるエアゾール量の低下を招き得る。

このため、本発明は、陽圧生成空気流と調整されたエアゾールとの早すぎる接触を最小にするように設計された陽圧生成空気流及び調整エアゾールの同時送出に対するいくつかのアプローチを企図する。これらは、図９〜１１及び図９Ａ〜１１Ａに概略的に示される。これらの実施形態は、鼻カニューレ設計を示すが、設計の原理に基づいて、鼻マスク又は口腔送出機器による同様の送出をもたらすためには、軽微な変更のみを要することが予期される。例えば、調整されたエアゾール及び陽圧発生空気流が経口的に送出されている場合、二つの別個のラインを鼻カニューレに類似した態様で適合させるため、適切な変更が口腔送出機器になされ得る。

以下の実施形態では、陽圧生成発生器（図示せず）が、ライン６０を介して送出される陽圧生成空気６２の適切な流れを発生させる。ライン５４は、調整されたエアゾール２８を送出する。

一実施形態において、陽圧生成発生器及び調整ガス発生器は、同じ換気器様機械であり、流れスプリッタが使用されるか、又は、換気器様機械が二つガス出口ポートを有する。流れスプリッタの使用は、陽圧生成ガスと調整ガスが、同じガス成分、温度、湿度等を有することを可能にし、該二つの流れは互いに独立に変えられる。

別の実施形態において、陽圧生成空気流及び調整ガスは、独立の加熱源によって加熱され、これは、陽圧生成空気流が加熱されると共に加湿される一方、調整ガスは加熱のみされることを可能にする。調整ガスは、エアゾールと接触するやいなやわずかに加湿されることに留意すべきである。

本発明はまた、エアゾールが送出されない間、陽圧気道圧が維持されることを可能にする完全にシールされた環境を与えるために使用可能な隔離弁又は他の機構を使用することを企図する。換言すれば、該弁は、エアゾールの送出の有無にかかわらず陽圧の連続的な操作を維持するために使用され得る。エアゾールが送出されない状況は、噴霧器の交換、調整器の洗浄、又は、有効性が達成された場合の界面活性剤治療の完全停止を含む。

図９及び９Ａに示す一実施形態において、調整されたエアゾール２８及びＣＰＡＰ６２は、患者への送出直前に混合される。ライン６０を通って送られる陽圧空気流６２と、ライン５４を通って送られる調整されたエアゾールとは、患者に送出される直前に混合機６４内で混合される。図９Ａはその断面図である。調整されたエアゾール２８とＣＰＡＰ６２は、鼻カニューレ６３及び６３ａの両方を通って患者に混合物として送出される。

図３Ａは、図９に参照される混合機又は流体流コネクタ６４の一実施形態を例示する。混合機又は流体流コネクタ６４は、例えば図１に示されるエアゾール発生器／調整器のノズル５２とシール結合するように設計された入口６６を含む。発生器／調整器で作り出されたエアゾール５４の流れは、室７２に入る。陽圧誘導ガス流は、陽圧空気流供給ライン７０から室７２内に供給される。一般に、ライン７０と直列に並んだ出口が存在する。組み合わされた流れは、オリフィス５４を通って鼻カニューレ又は既述した他の同様の送出機器へと送られる。室７２には、エアゾールを出口に向けると共に、調整されたエアゾールと陽圧生成空気流との早すぎる接触を最小にする、６８のようなバッフルが随意的に装備される。別の実施形態において、バッフルは用いられない。更に、室７２は、乱流や該二つの流れの混合を最小にするように設計される。室７２はまた、固体又は凝縮液体が鼻カニューレ等の送出機器を閉塞するか又は患者の気道に入る可能性を最小にするように設計され、例えば、収集及び／又は抽出容器としての役割を果たす固体／液体トラップ７３を含むことができる。トラップ７３に集められるいかなる材料も、抜き出されてリサイクルされ得るが、通常は廃棄される。あるいは、液体除去を可能とするポートが組み込まれ得る。

図１０及び１０Ａに示す別の実施形態において、調整されたエアゾール２８及び陽圧生成空気流６２は、患者への送出前には混合されないが、その代わり、ライン５４及び６０を通ってそれぞれ別々に別個の鼻カニューレ６３及び６３ａに送出される。

図１１及び１１Ａに示す更に別の実施形態において、ライン５４を通って供給された調整されたエアゾール２８と、ライン６０を通って供給された機械的換気空気流６２とは最小の混合で別々に送出され、機械的換気生成空気流が調整されたエアゾールストリームを同軸的に囲む。これは、調整空気流と初期エアゾールとの間に存在するものと本質的に同じ形態であることが認識される。そのためには、流れに追加の同軸機械的生成空気を加えるために、調整ユニットに類似の装置を使用し得る。あるいは、いくつかのケースでは、調整ガスが患者に陽圧状態を誘発することができるであろう程度まで調整ガス流を増やすことが可能であり得る。

次に図１８〜２１を参照すれば、模範的な流体流コネクタ２００が、一連のポート（そのいくつかは随意的である）が配置された閉じた室２０２の形態で示される。コネクタ２００は、本明細書中の他の箇所で「混合機」又は「カニューレ（プロング）アダプタ」と呼ばれる。これは、鼻カニューレが随意的に該室に接続され得るためである。室２０２は、流体流コネクタ２００に直接又は間接的に接続され得るエアゾール発生器（図示せず）によってエアゾール化された活性剤を受け入れるためのエアゾール入口２０４を含む。エアゾール化された活性剤を供給するため、いかなる数の機器、例えば、管類、管類付属品（例えばニップル）又は接合コネクタも、エアゾール入口２０４に挿入され得る。エアゾール入口２０４は弁を使用可能である。単なる例示の目的で、クロススリット弁２０３が環状チャネル２０５に取り付けられ得る（図２１参照）。エアゾール化された活性剤は、送出出口２０６を通って室２０２を出る。送出出口２０６は、好ましくは、一対の鼻カニューレと流体連通する。送出出口も、マスク、散布器、又は、患者の口及び／又は鼻の近くに配置される当業者に知られている、エアゾール化された活性剤の吸入のための他の任意の機器との連結のために構成され得る。ある実施形態において、送出出口は、一対の鼻カニューレ、又は、エアゾール化された活性剤の吸入のための他の機器と間接的に接続される。例えば、流体流コネクタ２００の送出出口２０６は、ある実施形態において、エアゾール化された活性剤を別の機器又は導管へと送り得る。該別の機器又は導管は、例えば、一対の鼻カニューレと流体連通するが、エアゾール化された活性剤と関連した析出を集めるようには必ずしも構成されていない。

好ましい実施形態において、流体流コネクタ及びそれらの随意的な機能及び構成要素は、エアゾール発生器と患者との間の流路に沿うエアゾール析出の固着を最小にするように設計される。例えば、図２１を参照して、コネクタ２００を通って流れるエアゾールの少なくともいくらかの部分は、エアゾール入口２０４から送出出口２０６までの主たる（すなわち実質的にまっすぐな）エアゾール流路ＭＡＦＰを辿る。エアゾールの一部は、主流路ＭＡＦＰの外部にある通路に沿って流れる可能性があり、これは、図２１に含まれる追加の模範的なエアゾール流路の矢印で例示される。エアゾール流路における急な曲がりは、固着を誘発し得るので、主流路ＭＡＦＰが９０度未満の角度αを有することが好ましい。９０度の角度は、Ｔ字接続を使用する場合に一般的である。角度αは、参照線（コネクタ２００に入る際のエアゾール流に平行）と、エアゾール入口２０４が室２０２と出会うエアゾール入口の中心軸点と送出出口２０６が室２０２と出会う送出出口の中心軸点との間に定義される線と、の間で測定される。角度αは、好ましくは約７５度未満であり、より好ましくは６０度未満である。

種々のエアゾール導管において急な曲がりがたとえ無くても、エアゾール粒子の固着は送出前に依然として生じ得、その結果、患者への活性剤の効果的な送出を損ない得る析出をもたらす。本発明に従う流体流コネクタは、大人及び乳児両方用の鼻カニューレに対する接続のために適合され得る。鼻カニューレ（他の送出機器が使用可能である）を通ってエアゾール化活性剤を送出する場合、鼻カニューレ自体が、これらの比較的小さい内径のために、析出の蓄積に対する問題の領域となり得る。

好ましい流体流コネクタは、鼻カニューレにおける析出蓄積の発生を低減するか、及び／又は、著しい析出蓄積前の投与時間を増やすことを目的として、鼻カニューレの「上流」で析出の捕獲を促進するように設計される。再び図２１を参照して、主エアゾール流路ＭＡＦＰが示され、該流路では、少なくともエアゾールのかなりの部分が、エアゾール入口２０４を通ってコネクタ室２０２に入り、次いで、送出出口２０６に向かって曲がる。いずれか一つの理論に限定されることなく、比較的大きいエアゾール粒子は、主エアゾール流路から分離されるようになり、実質的にまっすぐな線に沿って進み、次いで対向する室２０２面に衝突し得ると考えられる。好ましい実施形態において、この衝突する面は、析出をトラップするように構成され得る。ほんの一例として、室２０２は、凹部２１０を含む内面２０８を有する。内面２０８の形態は、室２０２を通って流れるエアゾールから分離されるようになる析出を受け入れるためのトラップにして、エアゾールによりコネクタ２００に運ばれる、該システムの他の箇所で作り出された析出を集めるための液体トラップ２０９を形成するのを支援する。

流体流コネクタ内の析出を集めるための領域、例えば凹部２１０は、好ましくは、主エアゾール流路の少なくとも部分的外部に配置され、これにより、集められた析出は、患者に対する活性剤送出を乱さない。これを実現する一つの態様は、析出収集領域（又はその一部）を送出出口２０６から離隔することである。本発明のコネクタの実施形態は、特定の領域の析出を好ましく集めるように設計され構成される。しかしながら、当業者は、析出がコネクタのありとあらゆる面で生じ得ることを容易に理解するであろう。

患者への活性剤の送出の途絶を最小にする更なる試みにおいて、流体流コネクタの実施形態は、エアゾール主流路から分離した集められた析出を保持するための種々の手段を使用することができる。一つの手段は、コネクタ室の壁に形成される凹部（例えば、室２０２に形成された凹部２１０を参照）を含む。別の手段は、コネクタ送出出口付近に配置されるリップ（例えばリップ２１１参照）を含む。コネクタ２００は、凹部及びリップを有して示されるが、別の実施形態はどちらか一方のみを組み入れ得る。

著しい析出の蓄積（いかなる特定の量にも限定されない）がある場合、室２０２は廃棄され、新しい室と交換され得る。あるいは、析出は、シリンジ又は適切な機器を用いてエアゾール入口２０４又は他の適切なポート（ポートは好ましくはシールされる）を介して室２０２から除去され得る。あるいは、後述するように、室は、析出がとどまるようになる使い捨て又は脱着可能なインサートを含み得る。とどまった析出を含むインサートは取り外され、新しいインサートと交換され得る。エアゾール化された活性剤を患者に投与しながら、又は活性剤の複数回投与間の非送出期間に、析出は室２０２から取り出される。

上記観点から、本発明のある好ましい実施形態において、析出収集位置を制御すること、活性剤送出の途絶を最小にするために集めた析出を主エアゾール流路から分離すること、及び、廃棄のため又は連続的なもしくはその後の活性剤送出のために析出を集めることが可能である。

本発明の流体流コネクタから取り出された析出は、患者への送出のために再度エアゾール化され得る。例えば、析出は、手動で取り出され、エアゾール発生器内に入れられ得る。析出はまた、流体流コネクタの実質的に下方に配置されるエアゾール発生器リザーバに自動的に送り返される。ここで、エアゾールは上方のコネクタ内へと送られ、該コネクタにおいて、少しでも析出があれば、接続機能（例えば傾斜した底面）、析出出口ポート及び柔軟な管類又は他の伝達機器を通じて下方のエアゾール発生器リザーバへと自動的に送り戻される。

本発明のある実施形態において、エアゾール化された活性剤を患者に送出すると同時に、他の形態の非侵襲性呼吸療法を施すことを企図する。一つの好ましい実施形態において、該呼吸療法は機械的換気である。ある好ましい実施形態において、機械的換気は侵襲性機械的換気である。他の好ましい実施形態において、機械的換気は非因襲性機械的換気である。一つの好ましい実施形態において、呼吸療法は、同期的間欠的強制換気法（ＳＩＭＶ）である。別の好ましい実施形態において、呼吸療法は、本明細書中に述べたようにＣＰＡＰ（ｎＣＰＡＰを含む）である。そのため、室２０２は、随意的なポート２１２及び２１４を有して示され、これらポートそれぞれは、換気ガス入口及び換気ガス出口としての役割を果たす。ＣＰＡＰが組み込まれる実施形態において、ＣＰＡＰガスとエアゾール化された活性剤との混合を最小にするか及び／又は遅らせることが望まれ得る。これを実現する一つの方法は、エアゾール入口の先端部（すなわち、エアゾール入口と室内部との間の境界）と換気ガス（ＣＰＡＰ）入口との間にバッフル又は分流器を組み込むことである。例えばバッフル２０７が組み込まれた図２２を参照のこと。バッフル２０７は、換気ガスの流れを、少なくとも最初、ＶＰＷで示される流体流通路に沿って誘導する。エアゾールは、一般に、ＡＰＷで示される流体流路を辿る。該二つの流体流通路は、排出出口２０６付近の領域で合流する。

二つの他の随意的ポート２１６及び２１８が、室２０２から突出して示される。ポート２１６は、ＣＰＡＰの投与に関連した基端圧力測定のために利用され得る。ポート２１８は、エアゾール入口２０４に挿入される機器を取り外す必要なしに、室２０２にトラップされる析出を除去するために利用され得る。この用途のため、ポート２１８は、標準の針及びシリンジで貫通され得る隔壁を使用し得る。

当業者は、室２０２に関連した機能（上述したものを含む）の数、構成、寸法及び形態が、その有益な作用を外さずかつ特許請求の範囲を逸脱することなく、かなり変更可能であることを容易に理解するであろう。

他の実施形態において、エアゾール化された活性剤は、機械的換気と共には送出されない。更に他の実施形態において、エアゾール化された活性剤は、他の形態の呼吸療法の同時送出無しに送出される。

析出を含む流体流コネクタを棄てるか、又は、コネクタの追加の利用を可能にするために析出を除去するよりはむしろ、室は、衝突（固着）した析出の患者への伝達を助長する一つ又は複数の機能を含み得る。すなわち、エアゾール化された活性剤及び析出の両方が、活性剤の送出効率を最大するために患者に送出され得る。例えば、図２３に参照して、別の模範的流体流コネクタ３００が、室３０２を含むように示され、室３０２は、送出出口３０６に向かう方向に下方に角度付けられた内側面３０８を有する。内側面３０８に衝突する析出は、本質的に、重力の補助により送出出口３０６に対し下方に滑り得る。また、随意的に内側面３０８に湿潤剤が適用される。流れるエアゾールに関連する圧力及び（もし加え入れられていれば）ガスも、角度付けされた面３０８の下方に析出を「押す」傾向にある。

コネクタ２００及び３００それぞれは、コネクタ上方から、すなわち上方壁に配置されたエアゾール入口を通じて、エアゾール化された活性剤を受け入れるように構成され図示される。しかしながら、エアゾール発生器は、流体流コネクタの下方又はそばに配置され得る。すなわち、例えば、エアゾール入口がコネクタの側壁又は底壁にそれ相応に位置付けられるようにされ得る。これらの実施形態において、底面を含むか又は底面以外の一つ又は複数の内側面は、エアゾール化された活性剤及び析出の両方が患者に送出されるように、エアゾール化された活性剤と関連した析出をトラップするため、又は送出出口へ析出を送るために構成される衝突面としての役割を果たし得る。効果的にエアゾールを上方向に「発射する」ように、流体流コネクタの下方にエアゾール発生器を有することの一つの潜在的利点は、重力がエアゾールを減速し、衝突及びの結果生じる内側室面上での析出の蓄積を低減することである。上記したように、エアゾール発生器が流体流コネクタの下方に配置される場合、コネクタに最初に集められたいかなる析出も、再エアゾール化のためにエアゾール発生器に随意的に送り戻され得る。

図２４及び２５を参照して、別の流体流コネクタ４００が示され、該コネクタは、室２０２（図１８〜２１に関連して示され記述されるような）と、エアゾール入口２０４内に挿入されたエアゾール調整容器４０２とを含む。当然のことながら、流体流コネクタ２００及び３００がエアゾール調整容器が無しで示される理由は、調整容器が随意的機能であるからであり、該容器を特に記載していない請求項に該機能が読み込まれるべきではない。

エアゾール調整容器４０２は、エアゾール化された活性剤を受け入れるための入口４０４と、エアゾール入口２０４と流体連通する出口４０６と、調整ガス入口４０８とを有する。調整ガスは、独立源から供給され得、又は、これも入口２１２を介して室２０２に導入されているＣＰＡＰ換気ガスからの「分離」であり得る。換気ガスの一部が調整容器に供給されている場合、換気管類からの管類が使用され得、また、該管類は入口４０８に接続される。あるいは、導管又はチャネル（内部又は外部に配置される）がコネクタ２００によって使用され得る。コネクタ２００は、室２０２から調整容器へと延び、いくらかの調整ガスを調整容器へと送る。

調整容器４０２は、好ましくは、直径に沿う両側の二つのガス入口４０８を有するが、該容器は、一つのみ又は三つ以上のガス入口を使用し得る。二つ以上のガス入口が存在する場合、調整容器内への実質的に均一なガス流を助長するため、それら入口を調整容器の円周に対称（「放射状に対称」）に配置することが好ましい。不均一なガス流は、調整容器の側壁上に析出を生じさせ得る。しかしながら、非対称の設計も依然として本発明の範囲内にあり、臨床医は、ある用途において不均一なガス流を望み得ることに留意すべきである。一つだけのガス入口を用いる調整容器の実施形態は、調整ガス流の放射状対称を維持するように設計され得る。例えば、調整ガス入口は、エアゾール発生器の背後に置かれ、調整ガス流はエアゾールと同じ方向に向けられ得る。この実施形態において、調整ガスは、エアゾール発生器周りを通り、次いで、エアゾールストリームと再び出会って覆い、調整ガス及びエアゾールは、同じ方向に移動する。放射状対称は、調整ガスが壁に対してエアゾールが吹かないように維持され得る。あるいは、調整容器は、エアゾールと連通する前に、シースガスが一度容器内部に入れば、シースガス流の放射状対称性を保証するため、内部機能（例えば、メッシュ、又はスリットのセット、散布器としての役割）を含み得る。

図２６に示すように、エアゾール調整容器４０２は、互いに連結されるか又は共に形成された基本的に二つの円筒体である。円筒体４１０は、調整容器を通って流れるエアゾール化された活性剤と関連した析出を集めるための環状液体トラップ４１４を形成するように円筒体４１２内で部分的に突出する。エアゾール調整容器４０２は、液体トラップ４１４に集められた析出を取り出すためのポート（図示せず）を使用することができる。

再び図２４を参照して、調整容器４０２は、別個に製造される構成要素であり、好ましくはクロススリット弁を通じてエアゾール入口２０４に取り外し可能に挿入されるように設計されるが、他のタイプのシール、ガスケット等が、エアゾール化された活性剤のかなりの漏出を防止するために使用可能である。ある実施形態において、調整容器は、室２０２と摩擦及び寸法拘束による係合で単に保持される。しかしながら、操作中、エアゾールは、構成要素表面を潤滑にすることができ、これにより、調整容器が室２０２から分離するようになる箇所に対する摩擦ばめを低減する。早すぎる離脱を防ぐため、ロック機能（図示せず）が各構成要素に含まれ得る。例えば、調整容器が挿入され、次いで回転させられてしっかりとした係合をもたらすように、構成要素は、それぞれの係合面に接続ねじ山を有し得る。好ましい一実施形態において、エアゾール入口２０４はＬ字形溝を有し、調整容器は、その溝に嵌合可能なポストを有する。これにより、調整容器は、軸方向に挿入され、次いで回転させられて（例えば１／４回転）、それら構成要素を所定箇所にロックする。

別の実施形態において、調整容器及び室の少なくとも一部は、（例えば射出成形により）共に形成される。この一体型設計は、エアゾール化された活性剤と関連した析出を集めるための一つ又は複数の液体トラップ、及び、該析出を取り出すための一つ又は複数のポートを使用することができる。別の実施形態において、エアゾール発生器、流体流コネクタ及び随意的に調整容器は、一体型設計として共に形成される。これらの構成要素はまた、別個に製造され、次いで互いに恒久的に取り付けられ得る。

調整容器は、エアゾール化された活性剤の流れを変えるため、エアゾールの特性を変えるため、又はその両方のために使用され得る。調整ガスは、本発明の流体流コネクタを通るようにエアゾールの流れを誘導を支援することができる。すなわち、エアゾール粒子群のストリームの方向（指向性）コヒーレンスを高めることができる。調整ガスは、ある実施形態において、例えば、活性剤対媒体比を変更することにより、又はエアゾール粒子の空気動力学的直径を縮小することにより、入ってくるエアゾールの特性を変えることができる。

活性剤濃縮室は、本発明の流体流コネクタと共に利用され得る。これらの濃縮室は、一般に、エアゾール発生器と上述したコネクタの主室（例えば２０２及び３０２）との間に配置されるであろう。例えば、流体流コネクタ５１０上方に配置された模範的な濃縮室５００が図２７に示される。好ましい濃縮室は、高濃度エアゾール雲の生成を促進するように企図される。該雲は、次いで、活性剤の送出速度を最大にするため、患者に伝達され得る。高濃度エアゾール雲を発生させる一つの方法は、エアゾール発生器からのエアゾールの流れを流体流コネクタと関連した送出室に制限することであり、これにより、送出前に活性剤が濃縮される。例えば、一方向弁を含む単純な可撓性管（又は他の室）がエアゾール発生器と送出室との間に配置され得る。一方向弁（例えば図２７の弁５２０参照）は、通常閉じられ、また、患者の吸入によって発生する陰圧が弁を作動させ、エアゾール化された活性剤の濃縮された部分が送出されることを許容する。エアゾールを制限することは、エアゾール発生器と送出室との間に一方向弁を組み込むもの以外の多くの技術によっても実現され得る。

本発明の流体流コネクタは、収集リザーバを使用することができ、該リザーバは、エアゾール化された活性剤と関連した析出を隔離するため、送出室の下方に配置される。収集リザーバは、シリンジ又は他の適切な機器による手動除去と比べ、流体流コネクタの室からの析出の「自動的」除去を可能にする。収集リザーバは、析出を集める付加的手段として使用され得、又は、既述した析出収集機能の別の選択肢としての役割を果たし得る。収集リザーバは、送出室に対し直接又は間接的に（例えば導管を用いて）接続され得る。ある形態において、収集リザーバは使い捨てであり、例えば、一杯の（部分的に又は完全に）収集リザーバが取り外され、新しいリザーバが、その後の析出を受け入れるために連結され得る。収集リザーバは、例えば吸収性不織布パッド等の使い捨てインサートを受け入れるように構成され得る。これらはまた、析出を取り出すための及び／又は圧力を逃がすためのポートを含み得る。図２８を参照すれば、模範的な収集リザーバ６００が示される。収集リザーバ６００は、導管６２０を介して流体流コネクタ６１０に接続される。流体流コネクタ６１０は凹部６１２を含むので、析出は、最初に凹部６１２に集められ、次いで、収集リザーバ６００へと徐々に排出され得る。この「排出」効果は、集められた析出をエアゾール主流路から分離して保つための更に別の手段を提供する。

図面及び記述は、エアゾール発生器、流体流コネクタ及び随意的な調整容器が患者付近に配置される実施形態に焦点を合わせているが、別の構成要素の配置が本発明によって企図される。例えば、エアゾール発生器及び流体流コネクタ（これらの例が図示され、また上述された）は、患者から遠位に配置され得、エアゾール化された活性剤は、可撓性管類、随意的第２コネクタ（析出をトラップするように設計され得、又はそのように設計され得ない）及び適切なインターフェース（例えば鼻カニューレ等）を介して患者に送られる。

本明細書中に記述した方法及びシステムは、ＲＤＳの乳児及びＡＲＤＳの大人の救助及び予防処置に特に有益である。活性剤の実際の投与量は、もちろん、露顕の程度や患者の特定の状態（例えば、患者の年齢、身長や体重、適応性、症状の程度、感染しやすさ等のファクター）等の要因に従って変更される。本明細書中、「有効投与量」は、投与が施されることに対して効果を生み出す投与量を意味する。正確な投与量は、既知の技術を用いて当業者が確認できる。模範的な一実施形態において、本方法によって患者へ送出するための肺界面活性剤の有効投与量は、約２ｍｇ／ｋｇ界面活性剤ＴＰＬ〜約１７５ｍｇ／ｋｇ界面活性剤ＴＰＬとなる。処置時間の長さも当業者が確認でき、これは、活性剤の投与量及び送出速度に依存する。例えば、患者に対するエアゾールの送出速度が約０．６ｍｇ／ｍｉｎである実施形態において、３時間タイムフレーム未満で１００ｍｇを超えるエアゾールが送出され得る。当業者には理解されるように、より低い送出速度がより長い投与時間に対応し、また、より高い送出速度がより短い投与時間に対応する。同様に、投与量の変更が処置時間に変化をもたらす。

更に、本方法及びシステムはまた、例えば、嚢胞性線維症、伝染性プロセスのための診療、気管支梢炎等の、乳児や他の小児科の患者に見られるような他の臨床的障害の治療に有益である。

本明細書中に述べた方法及びシステムから利益を受け得る患者は、約２４週妊娠期間で生まれた早産児から大人までにわたる。乳児が成熟するにつれ、彼らは鼻吸排気菅から口吸排気菅へと移行し、そういうものとして、送出システムの本質は、フェースマスク等を含む口腔送出システムを介する使用のために変更されるであろうことを企図する。

閉塞型睡眠時無呼吸症候群、上気道抵抗症候群及び他の障害に苦しむ大人の患者は、種々の機械的換気治療（例えばＣＰＡＰ）によって少なくとも部分的に治ることが更に企図される。そういうものとして、大人も利益を得る。

他の呼吸器疾病に苦しむ患者は、本発明の方法及びシステムから利益を得る。それらの呼吸器疾病は、例えば、新生児肺高血圧症、新生児気管支肺異形成症、慢性閉塞性肺疾患、急性及び慢性気管支炎、気腫、気管支梢炎、気管支拡張症、放射線肺臓炎、過敏性肺（臓）炎、急性炎症喘息、急性気道熱傷、熱肺外傷、喘息、例えば、アレルギー喘息及び医原性喘息、ケイ肺症、気道閉塞、嚢胞性線維症、気泡タンパク症、アルファ１−プロテアーゼ欠損、肺炎症性疾患、肺炎、急性呼吸窮迫症候群、急性肺外傷、突発性呼吸窮迫症候群、特発性肺線維症、静脈洞炎、鼻炎、気管炎、中耳炎からの障害を含むが、これらに限定されない。従って、本発明は、患者のそれらの病気を治療するための方法、システム及び装置を提供する。

模範的実施形態
別に規定されない限り、すべての温度はセ氏温度である。また、これらの実施例及び他の箇所において、略語は次の意味を持つ。
ｂｐｍ ＝呼吸／分
ｃｍ ＝センチメートル
ＤＰＰＣ ジパルミトイル
ホスファチジルコリン
１／ｍｉｎ ＝リットル／分
ｍｇ ＝ミリグラム
ｍｉｎ ＝分
ｍｌ ＝ミリリットル
ｍＭ ＝ミリモル
ｍｍ ＝ミリメートル
ＰＡ ＝パルミチン酸
ＰＯＰＧ ＝パルミトイルオレオイル
ホスファチジルグリセロール
ｒｐｍ ＝回転／分
μｌ ＝マイクロリットル
μｍ ＝マイクロメートル

実施例１
ＫＬ４を含む模範的な肺界面活性剤の調製
組成の主成分は、ＤＰＰＣと、ＰＯＰＧと、パルミチン酸（ＰＡ）と、リジン−ロイシン（４）リピートから成る、２１マーペプチド、sinapultide（ＫＬ４）との組合せである。ペプチドは、慣用の固層ｔ−Ｂｏｃ化学によって作り出され、フリーベースとして２４６９．３４単位の分子量を有する。成分は、室温でｐＨ７．６に調整された水溶性trimethamine（２０ｍＭ）及び塩化ナトリウム（１３０ｍＭ）緩衝液中に安定したコロイド分散を作り出すため、ＤＰＰＣ：ＰＯＰＧ：ＰＡ：ＫＬ４として質量比７．５：２．５：１．５：０．２６７で下記のように組み合わされた。１０、２０及び３０ｍｇ／ｍｌのリン脂質含有率の濃度が作り出された。

正確に計量したＤＰＰＣ、ＰＯＰＧ、ＰＡ及びＫＬ４の粉末は、該成分を溶解するために十分加熱された４５℃のエタノールを含む適切な大きさの丸底フラスコに順次加えられた。該エタノールは、１２０：１（体積：質量）を超えて存在する。各アクティブは、水浴中での５分バーストの超音波処理と同時に加えられた。すべてのアクティブが加えられた後、更なる５分バーストの超音波処理が適用された。該エタノール溶液は、次いで回転蒸発させられ（温度５０〜５５℃、回転速度５０ｒｐｍ、及び真空度０ｍｂａｒ）、フラスコの底部に難分解性（持続性）の薄いフィルム（薄膜）を作り出した。余りのエタノールは、次いで、少なくとも１２時間、空乾燥器中にフラスコを保管することによって除去された。

乾燥したフィルムは、トリス−アセテートにおいて水和され、次いで、５０〜５５℃で水和後に塩が加えられた。これは、ほぼ３０分間の水浴音波処理と組み合わされて行われ、該音波処理は、フィルムの完全な水和及び最終的な水性分散に目に見える凝集体が無いことを確実に保証する。

逆相高性能液体クロマトグラフ（ＨＰＬＣ）分析が、上記調製に用いたリン脂質（ＤＰＰＣ、ＰＯＰＧ）及び遊離脂肪酸（ＰＡ）の結合性及び回収を確立するために使用された。分析はクロマトグラフワークステーション（HP1100, Agilent Technologies, Palo Alto, CA）において行われた。Zorbax-C18カラム（５μ、２５０ｘ４．６ｍｍ）が、１ｍｌ／ｍｉｎで稼働しかつ体積で９０％のメタノール、６％アセトニトリル、４％の水、及び０．２％のトリフルオロ酢酸から成る移動相を用いて配合成分を分離し分解するために使用された。カラム温度は６０℃に保たれた。注入量は２０μｌであった。蒸発光錯乱検出器が、該化合物の検出のために用いられた。

分散のアリコートは、その後、ホウケイ酸塩ガラス瓶に移され、２〜８℃で保管された。

実施例２
調整されたエアゾールと調整していないエアゾールの比較
実施例１の組成は１５ｍｇ／ｍｌの濃度で調製された。図１２は、使用したシステムを概略的に例示する。ライン７０と直列の出口（図示せず）が存在することに留意すべきである。特に、Aeronebプロ噴霧器（Aerogen, Inc., Mountain View, CA）が、該組成をエアゾール化するために使用された。該エアゾールは、本システムによって調整され、また、調整されたエアゾールは、鼻カニューレ（Fisher-Paykel, NZ）に向けた誘導された。換気器は、ＣＰＡＰ生成ガス流を作り出すために用いられ、流量６ｌ／ｍｉｎ及び５ｃｍＨ₂Ｏ ＣＰＡＰに設定された。乳児の呼吸パターンが換気器を用いてまねられ、これは、５４ｂｐｍ及び１回呼吸量６．４ｍｌに設定された。換気器は、収集システム（図示せず）の下流に接続された。シースガス無しでは、無視してよいエアゾールが鼻カニューレを通過し、エアゾールのほとんどがシステム構成要素に析出した。調整ガス流量が室温で１ｌ／ｍｉｎに設定された場合、１０分の作動期間（ｎ＝２）にわたり平均０．６４ｍｇ／ｍｉｎの調整されたエアゾールが集められた。

結果は図１３に表示され、該図は、調整しないシステム及び模範的に調整したシステムにおいて集めた調整されたエアゾールの割合（レート）を示す。

実施例３
鼻カニューレを通って出てくるエアゾール量に対する調整ガス流量及び温度の影響
実施例２で用いたものと同じ実験セットアップ及び実験条件が、送出装置から出てくるエアゾール量に対する調整ガス流量及び温度の影響（効果）を調整するために使用された。この例において、鼻カニューレが用いられた。１ｌ／ｍｉｎの調整ガス流量で、２５℃から３７℃へのガス温度の上昇が、カニューレを通って出てくる（フィルタに集められた）調整されたエアゾールの量を約３８％だけ増加させた。結果が図１４に表示される。この例において、より高い調整ガス温度が、液滴における湿気を蒸発させるためにより多くのエネルギーを供給して、より小さい液滴を作り出し、従って、粒子合体及び／又は面上への析出による析出ロスを低減した。同じガス温度（３７℃）において、１ｌ／ｍｉｎから２ｌ／ｍｉｎへと調整ガス流量を高めると、フィルタに集まるエアゾール量が約３３％低減した。これは、より高いガス流量でのより高いエアゾール希釈のためである。図１５は、異なる調整ガス流量及び温度でカニューレを通過した調整されたエアゾールの割合を示す。すなわち、２５℃で１ｌ／ｍｉｎでは１９％、３７℃で１ｌ／ｍｉｎでは２５％、及び、３７℃で２ｌ／ｍｉｎでは１６％である。

実施例４
鼻カニューレを通って出てくるエアゾールサイズに対する調整ガス流量及び温度の影響
実施例２で用いたものと同じ実験セットアップ及び条件が用いられた。調整されたエアゾールサイズ及びサイズ分布がレーザー回析分析（Sympatec Helos/BF, Sympatec, Princeton, NJ）を用いて測定された。図１６及び１７に示されるように、調整ガス温度を２５℃から３７℃に上げると、エアゾール体積中位径（ｄ５０）が減少した。すなわち、１ｌ／ｍｉｎでは３．５μｍから３．１μｍ、及び、２ｌ／ｍｉｎのシースガス流量を用いると３．１７μｍから２．０μｍである。エアゾールサイズに対する調整ガス温度の影響は、より高いガス流量においてより顕著になる。

図１７において、「ｌｐｍ」はリットル／分を意味し、「ＥＴ」は高められた温度すなわち３７℃を意味し、また、「ＲＴ」は室温すなわち２５℃を意味する。

実施例５
健康な大人におけるエアゾール化されたＫＬ４肺界面活性剤の肺析出の影響
本発明の模範的な装置を用いて健康な人間の大人の調査が行われた。肺に析出したエアゾール化されたＫＬ４肺界面活性剤のわずかな量が測定された。表１は、このデータの概要を示し、エアゾール化された該薬剤の１６〜２５％が健康な人間の大人の肺に析出したことを示す。

表１．健康な大人におけるエアゾール化されたＫＬ４肺界面活性剤の部分肺析出

実施例６
Surfaxin（登録商標）エアゾールＣＰＡＰ試行
平均在胎週数３０．７週で、出生時体重が１０９５〜１７４４グラムの範囲の四人の被験者、すなわち、三つのラテンアメリカ系の女性及び一人の白人の男性が、本発明の模範的な装置を用いてSurfaxin（登録商標）エアゾールで処置された。アプガースコアは、１分で７〜９から５分で８〜９の範囲であった。Surfaxin（登録商標）エアゾール処置時間は、３時間１９分から４時間２２分に及んだ。ベースラインでの被験者１に対するＦｉＯ₂は０．４０であった。Surfaxin（登録商標）エアゾールによる一つの処置後、被験者１に対するＦｉＯ₂は０．２１まで低下した。ベースラインでの被験者２に対するＦｉＯ₂は０．６０であった。Surfaxin（登録商標）エアゾールによる一つの処置後、被験者２に対するＦｉＯ₂は０．２４まで低下した。同様に、被験者３及び４に対するＦｉＯ₂は、ベースラインでそれぞれ０．２８及び０．４０であった。被験者３では、Surfaxin（登録商標）エアゾールによる二つの処理を行ったが、同様にＦｉＯ₂に低減が見られ、ＦｉＯ₂は、それぞれ０．２２及び０．２３まで低下した。次の模範的プロトコルに従った。

１．加温小児用ベッドにSurfaxin（登録商標）の一つのガラス瓶を挿入した。
２．約１５〜２０分間温めた。
３．２０ｍｇ／ｍＬの濃度を達成するために、１０ｍＬシリンジ内へと６ｍＬを引き入れた。
４．３ｍＬの防腐剤の無い食塩水を上記シリンジ内へと引き入れた。
５．１ｍＬの空気を上記シリンジ内へと引き入れた。
６．Surfaxin（登録商標）と食塩水を混合するためにシリンジを穏やかに旋回させた。
７．支持固定具を新生児用かご型ベッドに配置した。十分に詰め込んだ。
８．適切な大きさの鼻カニューレをカニューレアダプタの出口ポートに取り付けた。
９．換気器回路のＣＰＡＰ吸息ライン呼気ラインをカニューレアダプタにおける大きな開放ポートに接続した。
１０．圧力センサラインから雄型継手を引き出し、管類を１／４インチから１／２インチ切断した。ＣＰＡＰ圧力センサ管類を、カニューレアダプタにおける最小ポート（基端圧力ポート）に接続した。ぴったりとしたはまりを確実にした。
１１．カニューレアダプタを乳児に対して位置付け、鼻カニューレを乳児の鼻孔に適切に配置した。
１２．換気器管類の吸気ライン及び呼気ラインを、支持固定具におけるチャネルを通るように滑らせた。支持固定具の各側部においてホルスターの高さを望ましいレベルまで調整した。換気器管類（吸気及び呼気ライン）を適切なホルスター内に挿入した。換気器管類を支持固定具へとカチっとはめた。鼻カニューレが乳児の鼻孔に確実にとどまるようにした。
１３．Pall FilterをＣＰＡＰ回路の呼気ラインに取り付けた。
１４．吸気ラインの先端部をFisher Paykel加湿器に取り付けた。吸気及び呼気ラインの電熱線を加湿器における適切な接続部に接続した。
１５．基端温度プローブ及び先端温度プローブを換気器回路に挿入した。
１６．適切な寸法の経鼻胃管を配置した。該経鼻胃管は、乳児の出生時体重に対応し、乳児の胃内の空気に開放する。
１７．ＣＰＡＰ換気を開始し、５〜６ｃｍＨ₂Ｏの作動圧力に対し適切な流量に調整した。
１８．ＮＩＣＵに移送した。
１９．Aeronebプロ制御モジュールケーブルをAeronebプロ噴霧器ヘッドに接続した。制御モジュールケーブルの反対側端部がAeronebプロ制御モジュールに接続されたことを確実にした。
２０．Aeronebプロ制御モジュールが標準１１０ｖ電気コンセントに差し込まれ、動作可能となったことを確認した。
２１．二本の１／４インチＩＤ管（８インチ長）を、Ｙ字コネクタから、調整システムの側部における二つのポートへと接続した。残りの１／４インチＩＤ管（６イン長）を、Ｙ字コネクタから、Infant Star換気器の混合ガス出口に取り付けられたFloTec流量計に接続されたアダプタの反矢じり端部へと接続した。この時点で、空気流は全く流れ始めていないべきである。
２２．混合ガス出口に取り付けられた（換気器の背部の）FloTec流量計を、「１」がディスプレイに示されるまで黒いダイヤルを回すことにより、１リットル／分まで開けた。
２３．Aeronebプロ噴霧器ヘッドからオレンジ色の保護キャップを外した。Aeronebプロ噴霧器ヘッドを、調整システムの入口ポートに直接取り付けた。
２４．カニューレアダプタのスリット弁ポートに調整システムの出口ポートを挿入することにより、調整システムを噴霧器ヘットと共に取り付けた。調整システムをカニューレアダプタ内に挿入しながら、カニューレアダプタの底部を支持した。鼻カニューレが乳児の鼻孔にとどまることを確実にした。
２５．Surfaxin（登録商標）が希釈された１０ｍＬシリンジから１６ゲージ針を取り外した。希釈された９ｍＬSurfaxin（登録商標）２０ｍｇ／ｍＬをシリンジのleur-tipを通じて、噴霧器ヘッドのリザーバ中に加えた。
２６．症例記録表に噴霧器に加えられたSurfaxin（登録商標）の量を記録した。
２７．Surfaxin（登録商標）薬剤送出システムは、次に、操作の準備が整った。
２８．シースガス空気流メーターが１リットル／分に設定され、正確に設定されない場合は調整することを確認した。ＣＰＡＰ圧力が維持されることを確実にした。
２９．「ブルーボタン」を押して３秒まで保持することにより、Aeronebプロ制御モジュールを作動させた。該モジュールにおける「３０ｍｉｎ」マークの次に表示灯が照光した。制御モジュールは、３０分ごとに再始動されなければならない。
３０．エアゾール化を開始した。エアゾールが、Surfaxin（登録商標）送出システムを通じて発生していることを監視した。
３１．Surfaxin（登録商標）のガラス瓶を加熱ブロック内に挿入した。
３２．必要時に、しかし少なくとも３０分ごとに幼児の口を吸引した。
３３．Aeronebプロ制御モジュールにおける噴霧器を止め（ブルーボタン、一度押して放す）、噴霧器付き調整システムを、クロススリット弁を通じてカニューレアダプタから取り去った。プロングアダプタが動かないことを確実にしつつまっすぐ上に引いた。抵抗があった場合、該装置を取り外し続けながら、これを軽く左右に回転させた。調整システム及び噴霧器を脇に置いた。
３４．使い捨ての殺菌した３ｍｌシリンジ（針の無いもの）を、カニューレアダプタの上部のクロススリット弁に挿入し、また、水滴トラップから蓄積した材料を除去した。該弁は、ＣＰＡＰが中断されないことを保証するため、シリンジの周りを十分に堅く閉じるべきである（いくらの空気流が該弁を通ると感じられるが、これは通常であり、ＣＰＡＰに影響を及ぼさないはずである）。
３５．噴霧器ヘッドからAeronebプロ制御モジュールケーブルを静かに取り外した。
３６．調整システムの上部から噴霧器ヘッドを静かに取り外した。
３７．使用した調整システムから新たな調整システムへとシースガス管類を切り換えた。使用した調整システムを適切な医療廃棄物容器に廃棄した。
３８．Pall filterを交換した。古いフィルタから呼気ラインを素早く引き離す準備ができたら、それを取り外し、新規フィルタの呼気ラインに再接続する。この新規フィルタが所定位置にある場合、ＣＰＡＰは、数分のうちに初期設定ポイントへと再調整する。
３９．噴霧器の底面を滅菌水ですすぐ。
４０．Aeronebプロ噴霧器ヘッドを新しい調整システムにそっと取り付けた。
４１．Aeronebプロ制御モジュールケーブルをAeronebプロ噴霧器ヘッドに接続した。
４２．新しい調整システムを噴霧器ヘッドと共にカニューレアダプタのスリット弁ポートに挿入した。少しでも抵抗があったら、調整システムを挿入しつつ左右に回転させた。新しい調整システム及び噴霧器ヘッドを挿入しながら、カニューレアダプタの底部を支持した。
４３．噴霧器ヘッドにおけるフィルタキャップを持ち上げた。噴霧器ヘッドのリザーバにSurfaxin（登録商標）２０ｍｇ／ｍＬを注入した。Surfaxin（登録商標）が希釈された１０ｍＬシリンジから１６ゲージ針を取り去った。希釈された９ｍＬSurfaxin（登録商標）２０ｍｇ／ｍＬを、シリンジのルアーチップ及びフィルタキャップを通じ、噴霧器ヘッドのリザーバ内に加えた。終了時にフィルタキャップを閉じた。
４４．「ブルーボタン」を３秒まで押してAeronebプロ制御モジュールを作動させた。モジュールにおける「３０ｍｉｎ」マークの次に表示灯が照光した。制御モジュールは、３０分ごとに再始動されなければならない。
４５．Aeronebプロ制御モジュールにおける噴霧器を止めた（ブルーボタンを押した）。
４６．カニューレアダプタから噴霧器ヘッド付き調整システムを取り外した。
４７．Aeronebプロ噴霧器ヘッドを調整システムから取り外した。
４８．Ｙ字形管類（１／４インチｘ６インチｘ６インチ）を換気器から切り離し、病院のプロトコルに準拠した処分した。
４９．ＣＰＡＰ回路は、更に何らかの変更を伴うことなく使用可能なままであり得る。しかしながら、完全に装置を取り外すため、次の工程が続く。
ａ．乳児スター換気器を止めた。
ｂ．装置支持ユニットから換気器管を除去し、乳児の鼻孔から鼻カニューレを取り外した。
５０．噴霧器ヘッドからAeronebプロ制御モジュールケーブルを抜いた。

実施例７
気管内管を通って現れるエアゾール量についての調合物濃度の影響
実施例２で用いたものと同じ実験セットアップ及び実験条件が用いられた。実施例１の組成が濃度１０及び３０ｍｇ／ｍｌで調製された。調合物濃度を高めると、図３３に示すように気管内管から現れる総リン脂質量が増えた（１０ｍｇ／ｍｌ調合物に対して４．１ｍｇ／ｍｉｎまで、対、３０ｍｇ／ｍｌ調合物に対して５．５ｍｇ／ｍｉｎまで）。

上述より、当業者に対し、組成及び方法における種々の変形及び変更が行われる。特許請求の範囲内のそのような変更はすべて、その範囲に含まれることが企図される。

図面及び本発明を実施するための特定の実施形態の実施例は、単なる例示目的のために与えられ、本発明の範囲を決して制限することを企図しない。上述より、当業者に対し、方法、装置及びシステムに種々の変形及び変更が行われる。特許請求の範囲内のそのような変更はすべて、その範囲に含まれることが企図される。

本明細書中に引用した全ての刊行物、特許及び特許出願の開示は、参照によりそっくりそのまま本明細書中に組み込まれる。

本発明の方法と共に使用され得る代表的システムの概略図である。 活性剤と媒体が事前混合される場合の、本発明と共に使用されるシステムの別の実施形態の概略図である。 噴霧器及び調整容器の一部断面一部分解図である。 エアゾール化された活性剤と同時にＣＰＡＰが施される場合の、調整容器と結合されるＣＰＡＰアダプタの断面図である。 図３の４−４線区域によって示される調整ガスユニットの部分の断面図である。 調整ガスユニットの平面図である。 調整ガスユニットの上面側斜視図及び調整室の上面側斜視図である。 調整ガスユニット及び調整室の下面側斜視図であり、該ユニットの底板が取り去られている。 底板が所定位置にある図６Ａと同じ下面側斜視図である。 図３の７−７線区域によって示される調整ガスユニットの部分の断面図である。 調整ガスによって拘束、成形及び誘導されながら、噴霧器から調整容器を通って移動するエアゾールの概略図である。 ＣＰＡＰ及びエアゾールの同時供給を行う態様の概略図であり、二つの成分が患者への送出直前に混ぜられる。 上記送出方法を利用した鼻カニューレの断面図である。 ＣＰＡＰ及びエアゾールの同時供給を行う第２の態様の概略図であり、エアゾールが一方の鼻カニューレを通じて、ＣＰＡＰが他方の鼻カニューレを通じて送出される。 上記送出方法を利用した鼻カニューレの断面図である。 ＣＰＡＰ及びエアゾールの同時供給を行う第３の態様の概略図であり、二つの成分が別々であるが同軸状に各鼻カニューレ内へと送出される。 上記送出方法を利用した鼻カニューレの断面図である。 本発明の模範的システムの概略図である。 乳児に用いた図１２の模範的システムの例示である。 調整されていないシステムにおけるエアゾール化された界面活性剤及び調整されたシステムにおけるエアゾール化された界面活性剤の収集レートの比較を示す。 調整ガス流量及び温度を変化させての調整されたエアゾールの収集レートの比較である。 調整ガス流量及び温度を変化させての調整されたエアゾールの収集効率のレートの比較を示す。 調整ガス温度及び流量が変化した場合の調整されたエアゾール体積中位径の変化を示す。 調整ガス流量及び温度が変化した場合の調整されたエアゾールの大きさ分布を示す。 本発明に従う一つの好ましい流体流コネクタ実施形態の斜視図である。 図１８に示す流体流コネクタの底面図である。 図１８に示す流体流コネクタの側面図である。 図１８のＸＸＩ−ＸＸＩ線に沿う流体流コネクタの断面図である。 本発明によって与えられる第２の好ましい流体流コネクタ実施形態の断面図である。 本発明の第３の好ましい流体流コネクタ実施形態の断面図である。 本発明の第４の好ましい流体流コネクタの斜視図である。この実施形態はエアゾール調整容器を含む。 図２４に示す流体流コネクタの断面図である。 本発明に従う模範的なエアゾール調整容器の上方斜視図である。 本発明の流体流コネクタに接続される模範的なエアゾール濃縮室の部分断面図である。 本発明に従う模範的な析出収集リザーバの部分断面図である。 Ｔ字形アダプタと比較した、本発明の模範的装置を用いて乳児に送出される界面活性剤の割合の比較を示す。 異なる寸法の鼻カニューレによって送出されるエアゾール化された肺界面活性剤の量を示す。 本発明の好ましいコネクタを通じて、さまざまな換気ガス流量と共に、エアゾール化された活性剤を送出する効率を示す。 さまざまなエアゾール発生器出力レートにおいて患者の肺へ送出されるＫＬ４肺界面活性剤の量を示す。 気管内管を通過後のエアゾール化された界面活性剤の収集レートの比較を示す。

符号の説明

１０、１４、１６ ライン
１２ 混合容器
１３ 混合ブレード
１８ 調整器
２０ 調整されていないエアゾール
２１〜２１ｇ 調整ガスストリーム
２４ 噴霧器（エアゾール発生器）
２６ 調整容器
３０ 出口スリーブ
３４ 入口本体
３６ 調整ガス入口ユニット
３８ 調整流ノズル
４０ 入口
４１ 開口
４４，４６ 室
４７ テーパー壁
４９、５０ 開口
５２ ノズル

Claims (64)

1. エアゾール化された活性剤を患者に送出する方法であって、
   媒体中の混合物として活性剤を得る工程と、
   エアゾール化された活性剤を作り出すため、エアゾール発生器により前記混合物の粒子群のストリームを発生させる工程と、
   患者に対してエアゾール化された活性剤を送出するための出口を含む流体流コネクタへと該コネクタを通るようにエアゾール化された活性剤を送る工程とを含み、
   流体流コネクタは、エアゾール化された活性剤を主エアゾール流路に沿って前記出口へと向けるように構成されると共に、主エアゾール流路の少なくとも部分的外部に設けられる領域に、エアゾール化された活性剤に関連した析出を集めることができるように構成され、これによりエアゾール化された活性剤を患者に送出する方法。
2. 患者に陽圧呼吸療法を施す工程を更に含む請求項１の方法。
3. 前記陽圧呼吸療法は機械的換気である請求項２の方法。
4. 前記機械的換気は、侵襲性機械的換気である請求項３の方法。
5. 前記機械的換気は、非侵襲性機械的換気である請求項３の方法。
6. 前記機械的換気は、同期的間欠的強制換気法（ＳＩＭＶ）である請求項２の方法。
7. 前記患者に陽圧呼吸療法を施す工程を行うと同時に、集めたいかなる析出をも流体流コネクタから取り出す工程を更に含む請求項２の方法。
8. 前記流体流コネクタへと該コネクタを通るようにエアゾール化された活性剤を送る工程は、集めたいかなる析出をも流体流コネクタから取り出す工程の間停止される請求項７の方法。
9. 前記エアゾール化された活性剤は肺界面活性剤を含む請求項１の方法。
10. 前記肺界面活性剤は、動物性又は合成界面活性剤である請求項９の方法。
11. 前記合成界面活性剤は、ＫＬ４、ＲＬ４、ＲＬ８、Ｒ２Ｌ７、ＲＬ４ＣＬ３、ＲＬ５ＣＬ３、ＲＬ３ＣＬ３、ポリリシン、マガイナン、ディフェンシン、イセガナン、ヒスタチン、及びこれらの組合せから成る群から選択される疎水性ペプチドを含む請求項１０の方法。
12. 前記疎水性ペプチドはＫＬ４である請求項１１の方法。
13. 前記疎水性ペプチドは、リン脂質及び遊離脂肪酸又は脂肪アルコールの水性分散に懸濁される請求項１２の方法。
14. 前記混合物は湿潤剤を含む請求項１の方法。
15. 前記媒体は食塩水である請求項１の方法。
16. 集めたいかなる析出をも前記流体流コネクタから取り出す工程を更に含む請求項１の方法。
17. 前記エアゾール化された活性剤の追加量を作り出すため、前記析出をエアゾール化する工程と、
    前記エアゾール化された活性剤の追加量を患者に送出する工程とを更に含む請求項１６の方法。
18. 第１及び第２のエアゾール化された活性剤を患者に送出するための方法であって、
    媒体中の混合物として活性剤を得る工程と、
    第１のエアゾール化された活性剤を作り出すため、エアゾール発生器により前記混合物の粒子群の第１ストリームを発生させる工程と、
    患者に対して第１のエアゾール化された活性剤を送出するための出口を含む流体流コネクタへと第１のエアゾール化された活性剤を送る工程にして、流体流コネクタが、前記出口から実質的に離隔した流体流コネクタ部分内及び該部分上において前記エアゾール化された活性剤に関連した析出を集めながら、前記エアゾール化された活性剤を前記出口に向けるように構成される該工程と、
    第１のエアゾール化された活性剤を患者に送出する工程と、
    流体流コネクタから析出を取り出す工程と、
    第２のエアゾール化された活性剤を作り出すため、エアゾール発生器により前記混合物の粒子群の第２ストリームを発生させる工程と、
    第２のエアゾール化された活性剤を患者に送出する工程とを含む方法。
19. エアゾール化された活性剤を患者に送出するための方法であって、
    媒体中の混合物として活性剤を得る工程と、
    エアゾール化された活性剤を作り出すため、エアゾール発生器により前記混合物の粒子群のストリームを発生させる工程と、
    エアゾール化された活性剤のある量を、鼻カニューレを含む流体流コネクタに送り、かつエアゾール化された活性剤を患者に送出する工程と、
    エアゾール化された活性剤に関連した析出の少なくともいくらかを流体流コネクタから除去する工程と、
    エアゾール化された活性剤の追加量を作り出すため、前記析出を再度エアゾール化する工程と、
    前記エアゾール化された活性剤の追加量を、前記患者への送出のために前記流体流コネクタに送る工程とを含む方法。
20. 前記流体流コネクタは、析出を集めるためのトラップを含む請求項１９の方法。
21. 前記流体流コネクタは、該コネクタ内に集めた析出を取り出すためのポートを含む請求項１９の方法。
22. 前記エアゾール化された活性剤の第１の量に関連した析出の少なくともいくらかを流体流コネクタから除去する工程、及び、前記エアゾール化された活性剤の第２の量を、前記患者への送出のために前記流体流コネクタに送る工程は、実質的に同時に行われる請求項１９の方法。
23. 前記エアゾール化された活性剤の第１の量に関連した析出の少なくともいくらかを流体流コネクタから除去する工程は、流体流コネクタに接続された収集リザーバを介して自動的に行われる請求項１９の方法。
24. エアゾール化された活性剤を患者に送出する方法であって、
    媒体中の混合物として活性剤を得る工程と、
    エアゾール化された活性剤を作り出すため、エアゾール発生器により前記混合物の粒子群のストリームを発生させる工程と、
    エアゾール化された活性剤から分離した析出を集める工程と、
    エアゾール化された活性剤を患者に送出する工程と、
    前記集めた析出の少なくともいくらかを患者に送出する工程とを含む方法。
25. エアゾール化された活性剤を患者に送出する方法であって、
    媒体中の混合物として活性剤を得る工程と、
    エアゾール化された活性剤を作り出すため、エアゾール発生器により前記混合物の粒子群のストリームを発生させる工程と、
    前記エアゾール化された活性剤を実質的に放射状に対称な態様でガスのストリームと衝突させる工程と、
    粒子群の前記ストリームを患者に送出する工程とを含む方法。
26. 前記ガスのストリームは、約３７℃〜約４５℃の初期温度を有する請求項２５の方法。
27. エアゾール化された活性剤を患者に送出する方法であって、
    媒体中の混合物として活性剤を得る工程と、
    前記活性剤及び媒体を含む第１エアゾールを作り出すため、エアゾール発生器により前記混合物の粒子群のストリームを発生させる工程と、
    第２エアゾールを作り出すため、第１エアゾールの少なくとも一部の特性を変える工程と、
    前記第２エアゾールを患者に送出する工程とを含む方法。
28. 前記第２エアゾールを作り出すため、第１エアゾールの少なくとも一部の特性を変える工程は、第１エアゾールをガスの調整流と接触させることによって少なくとも部分的に成し遂げられる請求項２７の方法。
29. 前記第２エアゾールに関連した粒子の空気動力学的中央粒子径は、第１エアゾールに関連した空気動力学的中央粒子径よりも小さい請求項２７の方法。
30. 活性剤対媒体比は、第１エアゾールに比べて第２エアゾールにおいて大きい請求項２７の方法。
31. 前記第２エアゾールを規定する粒子ストリームの指向性コヒーレンスは、第１エアゾールを規定する粒子ストリームの指向性コヒーレンスよりも高い請求項２７の方法。
32. 患者の呼吸器疾患を治療する方法であって、
    エアゾール化された肺界面活性剤を患者に投与する工程を含み、患者の肺環境中に析出される界面活性剤の量が患者の呼吸器疾患を治療するのに有効である方法。
33. 前記患者は乳児である請求項３２の方法。
34. エアゾール化された活性剤を患者に送出するために有益なシステムであって、
    エアゾール化された活性剤を形成するためのエアゾール発生器と、
    エアゾール化された活性剤を送出するための送出手段と、
    エアゾール化された活性剤から分離した析出を集めるため、エアゾール発生器と送出手段との間に置かれるトラップとを備え、
    前記トラップの少なくとも一部は、エアゾール化された活性剤の主流路の実質的外部に配置されるシステム。
35. 前記トラップは流体流コネクタ内に形成され、前記送出手段は、流体流コネクタから延びる鼻カニューレである請求項３４のシステム。
36. 前記トラップから離隔した第２トラップを更に備えた請求項３４のシステム。
37. 前記トラップは流体流コネクタ内に形成され、前記第２トラップは、流体流コネクタと流体連通するエアゾール調整容器内に形成される請求項３６のシステム。
38. 患者へのエアゾール化された活性剤の送出のために有益な流体流コネクタであって、該流体流コネクタは、
    エアゾール入口と、送出出口と、エアゾール入口と送出出口との間に形成されるエアゾール流路と、エアゾール化された活性剤に関連した析出を集めるための領域とを含む室を備え、該析出を集めるための領域は、析出が集められかつ流体流コネクタを通って流れているエアゾール化された活性剤から実質的に分離され得るように、エアゾール流路の少なくとも部分的外部に設けられる流体流コネクタ。
39. 患者へのエアゾール化された活性剤の送出のために有益な流体流コネクタであって、該流体流コネクタは、
    エアゾール入口と、送出出口と、エアゾール入口と送出出口との間の形成されるエアゾール流路と、エアゾール化された活性剤に関連した析出をエアゾール流路から離れた状態に保つための手段とを含む室を備える流体流コネクタ。
40. 前記活性剤をエアゾール流路から離れた状態に保つための手段は、前記室の底部に形成される凹部を含む請求項３９の流体流コネクタ。
41. 前記活性剤をエアゾール流路から離れた状態に保つための手段は、送出出口付近に配置されるリップを含む請求項３９の流体流コネクタ。
42. 患者へのエアゾール化された活性剤の送出のために有益な流体流コネクタであって、該流体流コネクタは、
    室と、エアゾール化された活性剤を室内へ送るためのエアゾール入口と、エアゾール化された活性剤を室外へ送るための送出出口と、エアゾール入口から送出出口へと延びるエアゾール流路とを備え、
    前記エアゾール化された活性剤は、約９０度未満の角度で前記エアゾール流路を通って流れ、該流路の角度は、エアゾール入口が室と出会うエアゾール入口の中心軸点から送出出口が室と出会う送出出口の中心軸点へと測定される流体流コネクタ。
43. 前記流路の角度は、約７５度未満である請求項４２の流体流コネクタ。
44. 前記流路の角度は、約６０度未満である請求項４２の流体流コネクタ。
45. 患者へのエアゾール化された活性剤の送出のために有益な流体流コネクタであって、該流体流コネクタは、
    エアゾール入口と、送出出口と、エアゾール化された活性剤に関連した析出が衝突し得る内側面とを含む室を備え、該内側面は、析出をトラップするか及び／又は送出出口への析出の送りを促進するために構成される流体流コネクタ。
46. 前記内側面は、析出をトラップすることができる凹部を含む請求項４５の流体流コネクタ。
47. 前記内側面は、送出出口に対する方向に下方に角度付けされ、これにより、重量及び／又は表面特性が析出を衝突位置から送出出口へと送ることができる請求項４５の流体流コネクタ。
48. 前記室は、換気ガス入口及び換気ガス出口を更に含む請求項４５の流体流コネクタ。
49. 前記エアゾール入口と送出出口との間に第１流体路が延び、該流体流コネクタは、換気ガスを送出出口へと送るための第２流体路を形成し、かつ第１流体路に沿って流れるエアゾール化された活性剤との換気ガスの混合を遅らせるため、前記換気ガス入口とエアゾール入口との間に配置されるバッフルを更に備える請求項４８の流体流コネクタ。
50. 前記室に接続されるエアゾール調整容器を更に備え、該エアゾール調整容器は、エアゾール発生器からエアゾール化された活性剤を受け入れるための容器入口と、前記室のエアゾール入口と流体連通する容器出口とを含む請求項４５の流体流コネクタ。
51. 前記エアゾール調整容器は前記室に恒久的に接続される請求項５０の流体流コネクタ。
52. 前記室の一部及びエアゾール調整容器の一部は一体に形成される請求項５０の流体流コネクタ。
53. 前記エアゾール調整容器は、該エアゾール調整容器周りに放射状に対称である複数のガス入口を含む請求項５０の流体流コネクタ。
54. 前記エアゾール調整容器は、エアゾール化された活性剤に関連した析出を受け入れるためのトラップを含む請求項５０の流体流コネクタ。
55. エアゾール入口と流体連通する活性剤濃縮室を更に備えた請求項４５の流体流コネクタ。
56. 前記活性剤濃縮室とエアゾール入口との間に一方向弁が配置される請求項５５の流体流コネクタ。
57. 前記室は、該室内の流体流を誘導するための一つ又は複数のバッフルを含む請求項４５の流体流コネクタ。
58. エアゾール化された活性剤に関連した析出を受け入れるための、前記室の下方に該室と流体連通する収集リザーバを更に備えた請求項４５の流体流コネクタ。
59. 患者へのエアゾール化された活性剤の送出のために有益な流体流コネクタであって、該流体流コネクタは、
    エアゾール入口と、送出出口と、換気ガス入口と、換気ガス出口とを含む室を備え、該エアゾール入口及び送出出口は、互いに実質的に平行である流体流コネクタ。
60. 前記エアゾール入口は送出出口から横方向に片寄る請求項５９の流体流コネクタ。
61. エアゾール化された活性剤を患者に送出するためのシステムであって、
    エアゾール発生器と、
    エアゾール発生器に接続される流体流コネクタとを備え、
    該流体流コネクタは、室と、エアゾール入口と、送出出口と、エアゾール化された活性剤に関連した析出を集めるためのトラップとを含み、エアゾール入口と送出出口との間にエアゾール流路が形成され、該エアゾール流路は約９０度以上の角度を有さないシステム。
62. 前記送出出口に接続される一組の鼻カニューレを更に備え、該鼻カニューレは、約１０ｍｍ以下の内径を有する請求項６１のシステム。
63. 前記各鼻カニューレは約５ｍｍ以下の内径を有する請求項５９のシステム。
64. 前記各鼻カニューレは約３ｍｍ以下の内径を有する請求項５９のシステム。

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