UA59358C2 - Спосіб приготування порошкоподібного пульмонологічного порошкоподібного препарату та препарат, одержаний в такий спосіб - Google Patents
Спосіб приготування порошкоподібного пульмонологічного порошкоподібного препарату та препарат, одержаний в такий спосіб Download PDFInfo
- Publication number
- UA59358C2 UA59358C2 UA98084525A UA98084525A UA59358C2 UA 59358 C2 UA59358 C2 UA 59358C2 UA 98084525 A UA98084525 A UA 98084525A UA 98084525 A UA98084525 A UA 98084525A UA 59358 C2 UA59358 C2 UA 59358C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- pulmonary surfactant
- differs
- surfactant
- preparation
- gas
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 38
- 239000003580 lung surfactant Substances 0.000 title claims abstract description 31
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 20
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract description 3
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 title description 6
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims abstract description 27
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims abstract description 25
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 claims abstract description 17
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 claims abstract description 11
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims abstract description 10
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims abstract description 10
- 239000007789 gas Substances 0.000 claims description 19
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 claims description 4
- 238000012876 topography Methods 0.000 claims 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 abstract description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 20
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 17
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 8
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 5
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 5
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 description 3
- LLSDKQJKOVVTOJ-UHFFFAOYSA-L calcium chloride dihydrate Chemical compound O.O.[Cl-].[Cl-].[Ca+2] LLSDKQJKOVVTOJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229940052299 calcium chloride dihydrate Drugs 0.000 description 3
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 3
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 3
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 3
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- KILNVBDSWZSGLL-KXQOOQHDSA-N 1,2-dihexadecanoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC KILNVBDSWZSGLL-KXQOOQHDSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- ATBOMIWRCZXYSZ-XZBBILGWSA-N [1-[2,3-dihydroxypropoxy(hydroxy)phosphoryl]oxy-3-hexadecanoyloxypropan-2-yl] (9e,12e)-octadeca-9,12-dienoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(COP(O)(=O)OCC(O)CO)OC(=O)CCCCCCC\C=C\C\C=C\CCCCC ATBOMIWRCZXYSZ-XZBBILGWSA-N 0.000 description 2
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N alpha-glycerophosphate Natural products OCC(O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 2
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 108010037003 Buserelin Proteins 0.000 description 1
- PYMDEDHDQYLBRT-DRIHCAFSSA-N Buserelin acetate Chemical compound CC(O)=O.CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](COC(C)(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 PYMDEDHDQYLBRT-DRIHCAFSSA-N 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 101000976075 Homo sapiens Insulin Proteins 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical class CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010036590 Premature baby Diseases 0.000 description 1
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 239000003570 air Substances 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 229960005064 buserelin acetate Drugs 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- 238000010411 cooking Methods 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- -1 designated as 5P-C Substances 0.000 description 1
- MWRBNPKJOOWZPW-CLFAGFIQSA-N dioleoyl phosphatidylethanolamine Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC(COP(O)(=O)OCCN)OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC MWRBNPKJOOWZPW-CLFAGFIQSA-N 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000010408 film Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- PBGKTOXHQIOBKM-FHFVDXKLSA-N insulin (human) Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H]2C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3NC=NC=3)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC1=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)=O)CSSC[C@@H](C(N2)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)C1=CN=CN1 PBGKTOXHQIOBKM-FHFVDXKLSA-N 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 210000004043 pneumocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000025160 regulation of secretion Effects 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 238000003892 spreading Methods 0.000 description 1
- 230000008719 thickening Effects 0.000 description 1
- 239000010409 thin film Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/1703—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates
- A61K38/1709—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates from mammals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
- A61K9/0082—Lung surfactant, artificial mucus
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1682—Processes
- A61K9/1688—Processes resulting in pure drug agglomerate optionally containing up to 5% of excipient
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Marine Sciences & Fisheries (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Abstract
Винахід стосується способу приготування порошкоподібного препарату легеневого сурфактанта, який містить гідрофобний протеїн легеневого сурфактанта. Спосіб полягає в тому, що органічний розчин або суспензію, що містить гідрофобний протеїн, піддають процесу розпорошувального сушіння.
Description
Опис винаходу
Винахід стосується способу приготування порошкоподібних препаратів легеневого сурфактанту. 2 Рівень техніки
Легені всіх хребетних тварин містять суміш речовин, яку позначають як "легеневий сурфактант". Він виявляє поверхнево-активні властивості і зменшує поверхневе напруження в альвеолярній зоні легенів настільки значно, що уникається колапс фінальних ділянок дихальних шляхів при видиханні. Ця суміш речовин динамічно регулює поверхневе напруження, так що уникається очікуваний згідно закону Лапласа колапс малих альвеол на користь 70 великим завдяки відповідному пристосуванню поверхневого напруження. Внаслідок цього виникає досить врівноважена, гістологічно і фізіологічно стабільна структура легенів.
Легеневий сурфактант виділяють з альвеолярних пневмоцитів типу І у формі пластинчастих тілець (ІатейПагез родіез). Ця речовина являє собою компактні елементи зі складу подвійних шарів фосфоліпідів (рбіауегтп) з великим вмістом діпалмітоілфосфатіділхоліну (ОРРС) і фосфатіділгліцеріну (РО). З наступних 72 істотних компонентів у легеневому сурфактанті містяться протеїни, які позначають як 5Р-А, 5Р-В і 5Р-С. ЗР-А являє собою високомолекулярний глікопротеїн, який грає вирішальну роль при регуляції секреції.
Гідрофобні протеши 5Р-С і, в незначній мірі, ЗР-В при створенні мономолекулярної поверхневої плівки (у вузькому значенні у сурфактанті) грають роль "термодинамічних каталізаторів". Завдяки присутності цих протеїнів надмірно прикорюєтся кінетика розстилання. По-перше, завдяки цьому стає можливим негайне пристосування складу сурфактанта до будь-яких вимог поверхневого напруження. Ці властивості відбиваються у екстремально гідрофобному характері протеїнів, особливо 5Р-С.
У завчасно народжених малюків легені ще не спроможні, або в недостатній мірі спроможні виробляти легеневий сурфактант, що через недостатність кисню загрожує життю (Іпіапі Кегзрігаюгу Оівігезз Зупаготе,
ІКО5). ІКО5 у завчасно народжених малюків стає головною причиною смерті. с
На протязі багатьох років виявилося придатним лікувати ІКО5 шляхом введення препаратів легеневого Ге) сурфактанту у легені вражених дітей. З результатів контрольних досліджень стало відомо, що препарати легеневого сурфактанту виявляють клінічну ефективність також щодо АКО5 (Аашії Кегзрігагу Оівігезз Зупагот), включаючи АГ І (Асціе І ипа Іп)шгу).
Препарати легеневого сурфактанту можна одержувати з легенів тварин у витратному процесі ектрагування і со центрифугування, або складати з окремих компонентів. ою
У патенті МОУУО 92/06703 описується спосіб приготування синтетичних препаратів легеневого сурфактанту шляхом випарювання розчину хлороформу, що містить фосфоліпіди, такі як діпальмітоіїлфосфатіділхолін (ОРРС) о і діолеїілфосфатіділетаноламін (ОРЕ), і холестерол, на ротаційному випарювачі до тонкої плівки, яка при Ге») бажанні ресуспендує разом з придатними протеїнами у буферному розчині. 3о З патенту МОУУО 92/06703 відомий принцип сгущення органічного розчину препарату легеневого сурфактанту, о що містить виготовлений з допомогою генної технології легеневий сурфактант-протеїн, наступної гідратації його і безпосередньо після цього ліофілізації. Одержаний ліофілізат має той недолік, що він перед використанням має бути регідратованим на протязі 15 хвилин при температурі 37"С, що несе безпосередньо користувачу « відчуття дуже великої складності і можливості припуститися помилки. З 50 У патенті МОЕР 0119056 наведений спосіб приготування препарату легеневого сурфактанту, причому всі с складові частини розчиняють у органічному розчиннику, одержаний розчин згущують в умовах зменшеного тиску з» до сухого стану, одержаний осад на протязі досить довгого проміжку часу ресуспендують у водянистому середовищі при підвищеній температурі і одержану суспензію піддають процесу сублімаційного сушіння. Цей спосіб технічно також дуже витратний.
Патент МоОЕ 3229179 розкриває сутність способу приготування препарату легеневого сурфактанту, що не і-й містить протеїнів, причому складові частини розчиняють у льодяній оцтовій кислоті, а одержаний розчин (се) піддають процесу сублімаційного сушіння. Недоліком цього способу є застосування льодяної оцтової кислоти, через те що це потребує прийняття дуже масштабних заходів щодо безпеки. о У патенті МОЕР 0655237 пропонується виготовляти лікарські препарати, які використовують у формі сл 20 суспензійного аерозолю інгалятивним шляхом, способом розпорошувального сушіння з суміші етанол/вода. Цей спосіб серед інших описаний як придатний для складів, які містять гідрофільні протеши, такі як со екатібантасетат, інсулін для людини і бусерелінацетат.
Опис винаходу
Покладене в основу цього винаходу завдання полягає в тому, щоб розробити спосіб приготування 29 протеїнових порошкоподібних препаратів легеневого сурфактанту, які містять гідрофобні протеїни, як складові
ГФ) частини легеневого сурфактанту, який був би з технічного боку по можливості мало витратним і давав змогу одержувати переважно застосовуваний стабільний при збереженні продукт. о Несподівано було встановлено, що це завдання може бути вирішене завдяки тому, що органічний розчин або суспензії, що містять гідрофобні протеїни, як складові частини легеневого сурфактанту, і по бажанню інші 60 складові частини, піддають процесу розпорошувального сушіння.
Завдяки цьому способу одержують продукт, що довгий час залишається стабільним при збереженні і без особливих витрат може бути ресуспендованим перед застосуванням. Як особливу перевагу одержуваного порошку слід підкреслити незначний розмір його частинок (1-бмкм), що дозволяє застосувати використання іннсалятивним шляхом. Цей аспект набуває особливого значення при застосуванні препаратів легеневого бо сурфактанту у вигляді носія для ліків, які подають у організм через легені.
Дуже дивно і до цих пір ще не з'ясовано, яким чином частково дуже чутливі до температури складові частини легеневого сурфактанту протистоять умовам процесу розпорошувального сушіння. Так, наприклад, відомо, що протеїн, який міститься у легеневому сурфактанті, позначений як 5Р-С, дуже швидко агрегує при температурі вище за -207"С і внаслідок цього стає неактивним. У противагу цьому цей протеїн протистоїть процесу розпорошувального сушіння згідно винаходу без помітного розкладання і існує у вигляді пухкого порошку, що має можливість зберігатися при кімнатній температурі.
Тому об'єктом винаходу є спосіб, який відрізняється тим, що органічний розчин або суспензії, що містять гідрофобні протеїни, як складові частини легеневого сурфактанту, і по бажанню інші складові частини, піддають 7/0 процесу розпорошувального сушіння.
Інші об'єкти винаходу випливають з наступних пунктів формули винаходу.
За гідрофобні протеїни, як складові частини легеневого сурфактанту, до уваги беруть у рівній мірі як синтетичні, включаючи виготовлені з допомогою генної технології, протеїни, зокрема ЗР-В і 5Р-С, так також і їх суміші. Під синтетичними протеїнами слід розуміти також такі протеїни, амінокислотна послідовність яких більш або менш сильно відхиляється від амінокислотної послідовності протеїнів природного походження, що входять складовою частиною до легеневого сурфактанту, включаючи такі з синтетичних протеїнів, які цілком самостійно з погляду на їх властивість втілювати легеневий сурфактант виявляють мало помітну амінокислотну послідовність, таку, яка описана в патентах МОЕЕР 0593094 і МоЕР 92/22315. Ці протеши можуть бути ізольовані відомими способами, синтезовані і очищені.
Як розчинники для приготування органічного розчину або суспензій придатні згідно винаходу спирти, такі як метанол, етанол, 1-пропанол, 2-пропанол, бутаноли, хлорпохідні вуглеводнів, такі як діхлорметан, хлорметан і інші, ацетон, ефір, вуглеводні, бензол, толуол і їх суміші, причому може міститися також вода, в такій мірі, в якій існує властивість змішуватися з водою. Максимальний вміст води досягає 25 вагових- 95. Переважно вміст води складає 5-15 вагових-95. Спеціалістові буде досить легко на основі його професійних знань в галузі сч ов розпорошувального сушіння і в разі необхідності шляхом загальновживаних дослідів вибрати для висушуваних сумішей сурфактанту найбільш придатні розчинники або суміші розчинників. і)
У вигляді інших складових частин препарати легеневого сурфактанту містять звичайні речовини, зокрема фосфоліпіди, карбонові кислоти і буферні субстанції.
Перед початком розпорошувального сушіння розчин можна профільтрувати через стерильний фільтр. со зо Процес розпорошувального сушіння проходить само по собі відомим шляхом. Більш докладний виклад цієї технології поданий у посібниках К. Мазіегв, Зргау Огуїпд Напроок, Бій Ед. 1991, і 3. Вгоаапеаа, 5.К. Едтопа що)
Копап, С.Т. Кподев5, Тпе Зргау Огуіпуд ої Рнагтасеціїсаів, Огид Оем. Іпа. РІрагт. 18, 1169 (1992). Принцип се розпорошувального сушіння полягає в тому, щоб розчин або суспензії висушуваного продукту роздрібнити на найтонкіші крапельки і висушити потоком гарячого газу. Частку твердої . речовини, що залишається після ме) з5 випарювання розчинника виділяють з газового потоку з допомогою циклону і/або фільтрувального пристрою і ю збирають.
Згідно винаходу виявилося доцільним застосовувати у вигляді розчинів спирти і хлорпохідні вуглеводнів, зокрема метанол, етанол, 2-пропанол, і хлороформ та їх суміші, в даному разі з незначною добавкою води (максимально до 25 вагових-9о). Як сушильний газ до уваги беруть зокрема повітря і азот. «
Температуру газу на вході доцільно підтримувати у межах 60-2007С, переважно 90-1507"С. Температуру газу пу с на виході підтримують шляхом відповідного регулювання продуктивності сушіння і/або кількості газу у межах 40-80"С, переважно 50-70". ;» Приклади приготування
Приклад 1 7,0г.01,2-діпальмітоіл-З-вп-фосфатіділхоліну, 2,5г 1-пальмітоіл-2-олеоіл-3-вп-фосфатіділгліцерол натрію, с 205мг кальціумхлорідцігідрату і 250мг пальмітінової кислоти розчиняють при нагріванні до 60"С у ЗО0Омл суміші етанолу з водою (85:15), охолоджують до кімнатної температури і змішують з З5Обмл розчину 5Р-С у суміші ік хлороформу з метанолом у відношенні 9:11 (с-42О9мг/л). Одержаний внаслідок розчин сушать у процесі 2) розпорошувального сушіння у лабораторній розпорошувальній сушарці марки Виспі В 191. Умови 5р розпорошування: сушильний газ - повітря, температура газу на вході 90"С, температура газу на виході 52-5476. о Одержують пухкий порошок. с Приклад 2
Розчин одержуваного з легенів великої рогатої худоби сурфактанту (одержують шляхом екстракції і наступного очищення, як описано, наприклад, у патенті МЕЕР 406732) у суміші хлороформа з метанолом сушать
У процесі розпорошувального сушіння у слідуючих умовах: лабораторна розпорошувальна сушарка марки Виспі
В 191, сушильний газ -азот, температура газу на вході 80"С, температура газу на виході 50-527С. Одержують
Ф) дрібний, жовтуватий порошок. ка Приклад З 10,95г. 1,2-діпальмітоіл-З3-взп-фосфатіділхоліну, 4,бг 1-пальмітоіл-2-олеоіл-3-зп-фосфатіділгліцероламмонію, бо /418мг кальціумхлорідцігідрату ії 750мг пальмітінової кислоти розчиняють при температурі 50"С у З0бмл суміші 2-пропанол/вода (85:15), і після охолодження до 30"С змішують з 620мл розчину 5Р-С у суміші ізопропанол/вода (95:5, с - 484 мг/л). Одержаний внаслідок розчин сушать у процесі розпорошувального сушіння у лабораторній розпорошувальній сушарці марки Виспі В 191. Умови розпорошування: сушильний газ - азот, температура газу на вході 100"С, температура газу на виході 58-60". Одержують порошок без кольору. 65 Приклад 4 3,74г (5,1ммоль) 1,2-діпальмітоіл-3-вп-фосфатіділхоліну, 2,81г (3,7ммоль)
1-пальмітоіл-2-олеоіл-3-вп-холіну, 2,90г (3,Оммоль) 1,2-діпальмітоїілфосфатіділ-3-зп-фосфатіділгліцеролнатрію, 234мг пальмітінової кислоти і 279мг (1,9ммоль) кальціумхлоріддігідрату розчиняють при температурі 50"С у 160мл суміші 2-пропанол/вода (85:15), і після охолодження до З0"С змішують з 5ббмл розчину ЗР-С у суміші ізопропанол/вода (92:18, с-ЗЗОмг/л) при температурі З0"С. Одержаний внаслідок розчин сушать у процесі розпорошувального сушіння у лабораторній розпорошувальній сушарці марки Виспі В 191. Умови розпорошування: сушильний газ - азот, температура газу на вході 90"С, температура газу на виході 58-607С.
Одержують порошок без кольору.
Приклад 5 70 О5г КІШІКІ ІК КС КО (К-Аго, І -ец), 7,125г 1,2-діпальмітоіл-3-вп-фосфатіділхоліну і 2,43г 1-пальмітоіл-2-олеоіл-3-вп-фосфатіділ-гліцерол-аммонію розчиняють у 500мл суміші хлороформа з метанолом у відношенні 1:11 при нагріванні до 457"С і сушать у процесі розпорошувального сушіння у лабораторній розпорошувальній сушарці марки Виспі В 191. Умови розпорошування: сушильний газ - азот, температура газу на вході 85 "С, температура газу на виході 557"С. Одержують порошок без кольору.
Claims (10)
1. Спосіб приготування протеїнового порошкоподібного препарату легеневого сурфактанта, який містить гідрофобний протеїн легеневого сурфактанта, який відрізняється тим, що органічний розчин або суспензію, що містить гідрофобний протеїн легеневого сурфактанта, і, необов'язково, інші компоненти, піддають розпорошувальному сушінню.
2. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що гідрофобний протеїн легеневого сурфактанта в органічному розчині або суспензії являє собою протеїни ЗР-С і/або 5Р- В. сч
3. Спосіб за п. 2, який відрізняється тим, що 5Р-С присутній у вигляді органічного розчину.
4. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що органічний розчин або суспензія містять 5-15 вагових 9о води. (о)
5. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що як інші компоненти містяться фосфоліпіди.
6. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що процес розпорошувального сушіння проводять у нагрітому газі.
7. Спосіб за п. 6, який відрізняється тим, що як газ застосовують повітря або азот. со зо
8. Спосіб за п. 6, який відрізняється тим, що газ має температуру на вході від 60 до 200 "С, а температуру на виході від 40 до 80 С. Іс)
9. Спосіб за п. 6, який відрізняється тим, що газ має температуру на вході від 90 до 150 "С, а температуру со на виході від 50 до 70 С.
10. Порошкоподібний препарат легеневого сурфактанта, одержаний за способом за будь-яким з пп. 1-9. (є) шо , , , ш. Іс) Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2003, М 9, 15.09.2003. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. « ші с з 1 се) (95) с 50 ІЧ е) Ф) іме) 60 б5
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19602332A DE19602332A1 (de) | 1996-01-24 | 1996-01-24 | Verfahren zur Herstellung von pulverförmigen Lungensurfactant-Zubereitungen |
| EP96103442 | 1996-03-06 | ||
| PCT/EP1997/000230 WO1997026863A1 (de) | 1996-01-24 | 1997-01-18 | Verfahren zur herstellung von pulverförmigen lungensurfactant-zubereitungen |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA59358C2 true UA59358C2 (uk) | 2003-09-15 |
Family
ID=26022286
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA98084525A UA59358C2 (uk) | 1996-01-24 | 1997-01-18 | Спосіб приготування порошкоподібного пульмонологічного порошкоподібного препарату та препарат, одержаний в такий спосіб |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6315983B1 (uk) |
| EP (1) | EP0877602B1 (uk) |
| JP (1) | JP3725166B2 (uk) |
| KR (1) | KR100449789B1 (uk) |
| AT (1) | ATE212220T1 (uk) |
| CA (1) | CA2244767C (uk) |
| CY (1) | CY2366B1 (uk) |
| CZ (1) | CZ292186B6 (uk) |
| DE (1) | DE59706180D1 (uk) |
| DK (1) | DK0877602T3 (uk) |
| ES (1) | ES2171883T3 (uk) |
| PT (1) | PT877602E (uk) |
| TR (1) | TR199801408T2 (uk) |
| UA (1) | UA59358C2 (uk) |
| WO (1) | WO1997026863A1 (uk) |
Families Citing this family (42)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20030203036A1 (en) | 2000-03-17 | 2003-10-30 | Gordon Marc S. | Systems and processes for spray drying hydrophobic drugs with hydrophilic excipients |
| AU6014098A (en) * | 1996-12-31 | 1998-07-31 | Inhale Therapeutic Systems | Aerosolized hydrophobic drug |
| US20060165606A1 (en) | 1997-09-29 | 2006-07-27 | Nektar Therapeutics | Pulmonary delivery particles comprising water insoluble or crystalline active agents |
| US6565885B1 (en) * | 1997-09-29 | 2003-05-20 | Inhale Therapeutic Systems, Inc. | Methods of spray drying pharmaceutical compositions |
| ATE365547T1 (de) * | 1998-08-25 | 2007-07-15 | Advanced Inhalation Res Inc | Sprühgetrocknete proteinformulierungen |
| EP1767195A3 (en) * | 1998-08-25 | 2007-04-04 | Advanced Inhalation Research, Inc. | Stable spray-dried protein formulations |
| DE69928279T2 (de) * | 1998-11-10 | 2006-08-17 | Altana Pharma Ag | Lungensurfactant zubereitungen enthaltendes behandlungset |
| CA2372558A1 (en) * | 1999-06-11 | 2000-12-21 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh | Pharmaceutical preparation containing modifications of surfactant protein b (sp-b) and surfactant protein c (sp-c) |
| US7678364B2 (en) | 1999-08-25 | 2010-03-16 | Alkermes, Inc. | Particles for inhalation having sustained release properties |
| EP1210069B1 (en) * | 1999-08-25 | 2004-12-29 | Advanced Inhalation Research, Inc. | Large porous particles obtainable by spray-drying and suitable for pulmonary administration |
| US6749835B1 (en) | 1999-08-25 | 2004-06-15 | Advanced Inhalation Research, Inc. | Formulation for spray-drying large porous particles |
| AU6083899A (en) | 1999-09-16 | 2001-04-17 | Aventis Behring Gmbh | Combination of c1-inh and lung surfactant for the treatment of respiratory disorders |
| DE19957898A1 (de) * | 1999-12-01 | 2001-06-07 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | Neue Verwendung von Lungensurfactant |
| WO2001085136A2 (en) † | 2000-05-10 | 2001-11-15 | Alliance Pharmaceutical Corporation | Phospholipid-based powders for drug delivery |
| US7871598B1 (en) | 2000-05-10 | 2011-01-18 | Novartis Ag | Stable metal ion-lipid powdered pharmaceutical compositions for drug delivery and methods of use |
| US8404217B2 (en) | 2000-05-10 | 2013-03-26 | Novartis Ag | Formulation for pulmonary administration of antifungal agents, and associated methods of manufacture and use |
| US7575761B2 (en) | 2000-06-30 | 2009-08-18 | Novartis Pharma Ag | Spray drying process control of drying kinetics |
| ES2346048T3 (es) | 2001-10-11 | 2010-10-08 | Nycomed Gmbh | Nueva utilizacion de un agente tensioactivo pulmonar. |
| WO2003043603A1 (en) * | 2001-11-20 | 2003-05-30 | Advanced Inhalation Research, Inc. | Particulate compositions for improving solubility of poorly soluble agents |
| MXPA04005865A (es) | 2001-12-19 | 2004-09-13 | Nektar Therapeutics | Suministro de aminoglucosidos a los pulmones. |
| US20030170223A1 (en) * | 2002-02-01 | 2003-09-11 | Board Of Trustees Of Michigan State University | Pulmonary vasodilator surfactant compositions and method of use |
| AU2003213402A1 (en) * | 2002-03-18 | 2003-09-29 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Powdery medicinal compositions for inhalation and process for producing the same |
| US20040184995A1 (en) * | 2003-03-17 | 2004-09-23 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Novel dry powder inhalation for lung-delivery and manufacturing method thereof |
| US20060078506A1 (en) * | 2004-05-20 | 2006-04-13 | Ralph Niven | Methods, systems and devices for noninvasive pulmonary delivery |
| WO2006013183A1 (en) | 2004-08-06 | 2006-02-09 | Altana Pharma Ag | Composition comprising a pulmonary surfactant and a tnf-derived peptide |
| US8337815B2 (en) | 2004-12-23 | 2012-12-25 | Discovery Laboratories, Inc. | Pulmonary surfactant formulations |
| CN101094651B (zh) * | 2004-12-30 | 2011-03-09 | 多贝尔有限公司 | 含有胶原凝集素家族蛋白质或者其变体的喷雾干燥的组合物和其制备方法 |
| US8028697B2 (en) | 2005-04-28 | 2011-10-04 | Trudell Medical International | Ventilator circuit and method for the use thereof |
| EP2009023A1 (en) * | 2007-06-04 | 2008-12-31 | Rentschler Beteiligungs GmbH | Novel peptides and their use for the treatment of edema |
| EP2265309B1 (en) | 2008-03-17 | 2015-12-16 | Discovery Laboratories, Inc. | Ventilation circuit adaptor and proximal aerosol delivery system |
| CA2683353C (en) | 2008-10-22 | 2015-12-15 | Trudell Medical International | Modular aerosol delivery system |
| US9289388B2 (en) | 2008-12-10 | 2016-03-22 | Paka Pulmonary Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for delivery of medicaments to the lungs |
| MX354829B (es) * | 2009-03-26 | 2018-03-22 | Pulmatrix Operating Co Inc | Formulaciones de polvo seco y metodos para el tratamiento de enfermedades pulmonares. |
| EP2308489B1 (en) | 2009-10-05 | 2014-01-01 | Nutri-Fit GmbH & Co. KG | Compositions for use in treating or preventing metabolic stress-induced lung injury and methods for increasing physical capacity of mammalian livestock |
| CA2805602A1 (en) | 2010-08-23 | 2012-03-01 | Takeda Gmbh | Humidified particles comprising a therapeutically active substance |
| DK2723323T3 (en) | 2012-03-28 | 2016-01-11 | Discovery Lab Inc | FREEZE DRYING OF SYNTHETIC liposomal pulmonary surfactant |
| WO2015132172A1 (en) | 2014-03-05 | 2015-09-11 | Takeda Gmbh | Humidifier for humidifying an aerosol |
| KR102399923B1 (ko) | 2014-03-05 | 2022-05-18 | 프라운호퍼-게젤샤프트 추르 푀르데룽 데어 안제반텐 포르슝 에 파우 | 일정한 양의 에어로졸을 제공하기 위한 디바이스 |
| MX2016011881A (es) * | 2014-03-18 | 2016-12-05 | Apeptico Forschung & Entwicklung Gmbh | Medicamento de peptido en polvo seco. |
| MX2018015969A (es) * | 2016-06-24 | 2019-06-10 | Civitas Therapeutics Inc | Formulaciones tensoactivas para inhalacion. |
| MX2020006633A (es) * | 2017-12-21 | 2021-01-15 | Civitas Therapeutics Inc | Formulaciones de surfactantes para inhalacion. |
| EP3727353A4 (en) * | 2017-12-21 | 2021-10-13 | Civitas Therapeutics, Inc. | SURFACTANT FORMULATIONS FOR INHALATION |
Family Cites Families (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS58183621A (ja) * | 1982-04-22 | 1983-10-26 | Teijin Ltd | 肺表面活性物質を有効成分とする粉末剤の調製法 |
| DE3229179C2 (de) | 1982-08-05 | 1986-04-17 | A. Nattermann & Cie GmbH, 5000 Köln | Lungensurfactant |
| JPS59164724A (ja) * | 1983-03-10 | 1984-09-17 | Tokyo Tanabe Co Ltd | サ−フアクタント及びそれを含有する呼吸窮迫症候群治療剤 |
| US5164369A (en) | 1988-01-06 | 1992-11-17 | The Scripps Research Institute | Pulmonary surfactant protein and related polypeptide |
| US5260273A (en) | 1988-01-06 | 1993-11-09 | The Scripps Research Institute | Pulmonary surfactant protein and related polypeptide |
| JPH04506809A (ja) | 1989-07-11 | 1992-11-26 | ジェネンテク，インコーポレイテッド | 界面活性剤組成物および方法 |
| IN172208B (uk) * | 1990-04-02 | 1993-05-01 | Sint Sa | |
| ATE192930T1 (de) | 1990-10-17 | 2000-06-15 | Liposome Co Inc | Synthetische oberflächenaktive agentien auf der lunge |
| US6582728B1 (en) * | 1992-07-08 | 2003-06-24 | Inhale Therapeutic Systems, Inc. | Spray drying of macromolecules to produce inhaleable dry powders |
| EP0655237A1 (de) * | 1993-11-27 | 1995-05-31 | Hoechst Aktiengesellschaft | Medizinische Aerosolformulierung |
| US6051256A (en) * | 1994-03-07 | 2000-04-18 | Inhale Therapeutic Systems | Dispersible macromolecule compositions and methods for their preparation and use |
| DK0748213T3 (da) | 1994-03-07 | 2004-08-02 | Nektar Therapeutics | Fremgangsmåder og sammensætninger til pulmonal indgivelse af insulin |
| US6019968A (en) | 1995-04-14 | 2000-02-01 | Inhale Therapeutic Systems, Inc. | Dispersible antibody compositions and methods for their preparation and use |
| ATE287703T1 (de) * | 1995-04-14 | 2005-02-15 | Nektar Therapeutics | Pulverförmige pharmazeutische formulierungen mit verbesserter dispergierbarkeit |
| US5780014A (en) | 1995-04-14 | 1998-07-14 | Inhale Therapeutic Systems | Method and apparatus for pulmonary administration of dry powder alpha 1-antitrypsin |
| AU6014098A (en) * | 1996-12-31 | 1998-07-31 | Inhale Therapeutic Systems | Aerosolized hydrophobic drug |
| GB9814172D0 (en) | 1998-06-30 | 1998-08-26 | Andaris Ltd | Formulation for inhalation |
| ATE365547T1 (de) | 1998-08-25 | 2007-07-15 | Advanced Inhalation Res Inc | Sprühgetrocknete proteinformulierungen |
-
1997
- 1997-01-18 DK DK97902186T patent/DK0877602T3/da active
- 1997-01-18 PT PT97902186T patent/PT877602E/pt unknown
- 1997-01-18 DE DE59706180T patent/DE59706180D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-01-18 CA CA002244767A patent/CA2244767C/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-01-18 UA UA98084525A patent/UA59358C2/uk unknown
- 1997-01-18 AT AT97902186T patent/ATE212220T1/de active
- 1997-01-18 EP EP97902186A patent/EP0877602B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-01-18 ES ES97902186T patent/ES2171883T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-01-18 US US09/117,142 patent/US6315983B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-01-18 WO PCT/EP1997/000230 patent/WO1997026863A1/de active IP Right Grant
- 1997-01-18 KR KR10-1998-0705598A patent/KR100449789B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1997-01-18 JP JP52650697A patent/JP3725166B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1997-01-18 TR TR1998/01408T patent/TR199801408T2/xx unknown
- 1997-01-18 CZ CZ19982338A patent/CZ292186B6/cs not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-06-24 CY CY0300048A patent/CY2366B1/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR19990081886A (ko) | 1999-11-15 |
| CA2244767C (en) | 2005-11-22 |
| CZ233898A3 (cs) | 1999-02-17 |
| EP0877602B1 (de) | 2002-01-23 |
| EP0877602A1 (de) | 1998-11-18 |
| JP3725166B2 (ja) | 2005-12-07 |
| CA2244767A1 (en) | 1997-07-31 |
| CZ292186B6 (cs) | 2003-08-13 |
| KR100449789B1 (ko) | 2005-02-03 |
| WO1997026863A1 (de) | 1997-07-31 |
| CY2366B1 (en) | 2004-06-04 |
| US6315983B1 (en) | 2001-11-13 |
| TR199801408T2 (xx) | 1998-10-21 |
| ATE212220T1 (de) | 2002-02-15 |
| PT877602E (pt) | 2002-07-31 |
| DE59706180D1 (de) | 2002-03-14 |
| DK0877602T3 (da) | 2002-05-06 |
| ES2171883T3 (es) | 2002-09-16 |
| JP2000503976A (ja) | 2000-04-04 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| UA59358C2 (uk) | Спосіб приготування порошкоподібного пульмонологічного порошкоподібного препарату та препарат, одержаний в такий спосіб | |
| EP1061901B1 (en) | Nicotine inhaler | |
| US7842664B2 (en) | Synthetic lipid mixtures for the preparation of a reconstituted surfactant | |
| US20120042886A1 (en) | Method of producing a nicotine medicament and a medicament made by the method | |
| WO2005105111A1 (ja) | 人工肺サーファクタント組成物およびその使用方法 | |
| EA001382B1 (ru) | Способ получения порошковых препаратов лёгочного поверхностно-активного вещества | |
| CA2265198C (en) | Method of producing a nicotine medicament and a medicament made by the method | |
| EP1529784A1 (en) | Polymeric anhydride of magnesium and proteic ammonium phospholinoleate-palmitoleate. | |
| JPH04504108A (ja) | 熱で脱水したエマルジョン組成物 | |
| JPWO2005105111A1 (ja) | 人工肺サーファクタント組成物およびその使用方法 | |
| KR20020023941A (ko) | 산화방지성 비타민 ｂ6 유사체 | |
| KR20190039933A (ko) | 재구성된 폐 계면활성제 조성물을 포함하는 안정한 약제학적 제제 | |
| KR100191899B1 (ko) | 합성 펩타이드를 이용한 폐 계면활성제 | |
| RU2174002C1 (ru) | Средство, обладающее бронхорасширяющим действием | |
| RU2144925C1 (ru) | Новые синтетические пептиды, легочная поверхностно-активная композиция, лекарственный препарат для лечения респираторного дистресс-синдрома | |
| KR20010101043A (ko) | 항종양제를 제조하는 방법 및 이로부터 수득된 항종양제 | |
| JP2000509036A (ja) | 安定化された抗ｂ型肝炎ワクチンタブレット | |
| JPH04295425A (ja) | ビタミンｃ含有ハード顆粒の製造方法 | |
| JPS5894377A (ja) | 可食性微小藻類の改質方法 |