KR19990081886A - 분말형 폐 계면활성제의 제조 방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은, 폐 계면활성제로서 작용하는 소수성 단백질 및 임의의 추가 성분을 함유한 유기 용액 또는 현탁액을 분사 건조시키는 것이 특징인, 폐 계면활성제로서 작용하는 소수성 단백질을 함유한 분말형 폐 계면활성제 제제의 제조 방법에 관한 것이다. 이 분말 제제는, 매우 양호한 저장 안정성을 지니고 재구성이 용이하며 취입 투여에 적합하다.
Description
모든 포유 동물의 폐에는, "폐 계면활성제"로 칭해지는 혼합물이 함유되어 있다. 이 물질은 표면 활성을 가지며 폐포의 표면 장력을 저하시키므로써, 호흡시 최종 기도 영역의 허탈(虛脫)을 방지한다. 이 혼합물은 표면 장력을 역학적으로 조절하므로써, 표면 장력을 적절히 조절하여 라플라센 법칙(Laplaceschen Gesetz)에 따라 예상되는 소 폐포의 허탈을 상당히 방지한다. 이로써, 상당히 균형적이고 조직학적 및 생리학적으로 안정한 폐 구조가 얻어지게 된다.
폐 계면활성제는 박판형의 타입 II 폐포 세포로부터 분비된다. 이 계면활성제는 고함량의 디팔미토일포스파티딜콜린(DPPC) 및 포스파티딜글리세린(PG)을 함유한 2층 구조의 인지질로 구성된 소형 단일체이다. 폐 계면활성제 중에는 또다른 주 성분으로서 SP-A, SP-B 및 SP-C로 칭해지는 단백질이 함유되어 있다. SP-A는 고분자 당단백질로서, 이것은 폐 계면활성제의 분비 조절과 관련하여 결정적인 기능을 수행한다.
소수성 단백질인 SP-C와, 이보다 소량 존재하는 SP-B는, 단일 분자 표면막(보다 포괄적으로는 계면활성제)의 형성시 "열역학적 촉매"로서의 기능을 수행한다. 이들 단백질이 존재함으로 인해 계면활성제의 퍼짐 속도가 상당히 가속화된다. 이로써 표면 장력의 필요시 계면활성제 조성물이 바로 적용될 수 있다. 이러한 성질은, 상기 단백질, 특히 SP-C가 상당한 소수성이라는 점을 다시 한 번 말해준다.
조산아는 폐에서 폐 계면활성제를 충분량 생성해내지 못하므로, 이로써 생명을 위협하는 산소 결핍 증상(유아 호흡 곤란 증후군, IRDS)이 발생하게 된다. IRDS는 조산아의 주요 사인(死因)이 된다.
놀란 소아의 폐 내에 폐 계면활성제를 주입하므로써 IRDS를 치료하는 방법이 다년간 이용되어 왔다. 학술 연구 결과, ALI(급성 폐 손상)를 비롯한 ARDS(성인 호흡 곤란 증후군)에도 역시 폐 계면활성제가 임상적인 효과가 있는 것으로 밝혀졌다.
폐 계면활성제는 동물의 폐로부터 추출한 후 원심분리(폐 세척)하므로써 제조하거나, 또는 개별 성분들을 혼합하여 제조한다.
WO 92/06703호에는, 인지질[예, 디팔미토일포스파티딜콜린(DPPC)과 디올레일포스파티딜에탄올아민(DOPE)] 및 콜레스테롤을 함유한 클로로포름 용액을 회전 증발기에서 박층으로 증발 건조시킨 후, 필요에 따라 완충액 중에서 적당한 단백질과 혼합하여 완충액 중에 재현탁시키므로써 합성 폐 계면활성제를 제조하는 방법이 기재되어 있다.
WO 91/00871호에는, 상기 기술을 통해 제조된, 폐 계면활성제로서 작용하는 단백질을 함유한 계면활성제의 유기 용액을 농축시키고, 완충액으로 재수화시킨 후, 적당히 동결 건조시키는 방법이 개시되어 있다. 이로써 제조된 동결 건조물은 투여 전에 37℃ 하에서 15 분 동안 재수화시켜야 하는데, 이러한 점은 사용자에게 매우 번거로우며 실수를 범하기 쉬운 것으로 밝혀졌다.
유럽 특허 제0119056호에는, 유기 용매 중에 모든 성분을 용해시키고, 제조된 용액을 감압하에 건조 농축시키고, 형성된 잔류물은 고온 하에서 장시간에 걸쳐 수성 매질 중에 재현탁시킨 후, 수득된 현탁액을 동결 건조시키므로써 폐 계면활성제 제제를 제조하는 방법이 기재되어 있다. 이 방법 역시 매우 번거롭다.
독일 특허 제3229179호에는, 구성 성분을 빙초산 중에 용해시킨 후 생성된 용액을 동결 건조시키므로써 단밸질이 함유되지 않은 폐 계면활성제를 제조하는 방법이 개시되어 있다. 이 방법은, 빙초산을 사용하므로 상당한 주의를 요한다는 단점이 있다.
유럽 특허 제0655237호에는, 에탄올과 물의 혼합물로부터 분사 건조시키므로써 현탁액 에어로졸 취입제 형태의 의약을 제조하는 방법이 제시되어 있다. 이 방법은, 특히 친수성 단백질(예, 사람의 인슐린)을 함유한 폐 계면활성제의 조제시 적합한 것으로 기재되어 있다.
본 발명은 분말형 폐 계면활성제의 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명의 목적은, 폐 계면활성제로서 작용하는 소수성 단백질이 함유된 단백질 함유의 분말형 폐 계면활성제의 제조 방법을 제공하는 것으로서, 이 방법은 수행이 간단하며, 적당한 저장 안정성을 가진 제품을 제공할 수 있다.
폐 계면활성제로서 작용하는 소수성 단백질 및 임의의 추가 성분을 함유한 유기 용액 또는 현탁액을 분사 건조시키면 상기 목적이 달성된다는 놀라운 사실이 밝혀졌다.
이 방법에 의하면, 장기간의 저장 안정성을 지니고 사용하기 전에 특별한 작업을 수행하지 않고도 재현탁 상태로 유지되는 제품이 제조된다. 제조된 분말의 구체적 잇점은 그 입자 크기가 취입 투여가 가능할 정도로 작다는 점(1 ㎛ 내지 5 ㎛)이다. 이러한 특징은, 폐 계면활성제를 폐 투여성 의약용 담체로 사용하는 경우에 특별한 의미를 갖는다.
폐 계면활성제 중 온도에 매우 민감한 일부 구성분이 분사 건조 처리 과정을 견뎌낸다는 것은 매우 놀라운 사실이며 이에 대해서는 아직까지 명확히 밝혀지지 않은 상태이다. 예를 들어, 폐 계면활성제 단백질 SP-C는 -20℃ 이상의 온도에서 매우 급속히 응집되어 불활성화되는 것으로 알려져 있다. 그러나, 본 발명에 따른 분사 건조처리 과정에서도 상기 단백질은 분해되지 않고 그대로 유지됨에 따라, 실온에서 저장 안정성을 지닌 거친 분말 상태로 존재한다.
따라서 본 발명의 목적은, 소수성 계면활성제 단백질 및 임의의 추가 성분을 함유한 유기 용액 또는 현탁액을 분사 건조시키는 것을 특징으로 하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 상세한 목적은 특허청구 범위를 보면 명백히 알 수 있다.
소수성 폐 계면활성제 단백질로는 천연 추출 단백질, 상기 기술을 통해 제조된 단백질(특히, SP-B 및 SP-C)을 비롯한 합성 단백질 및 이들의 혼합물을 들 수 있다. SP-B 및 SP-C를 비롯한 합성 단백질이란, 그 아미노산 서열이 천연 폐 계면활성제 단백질의 서열과 상당히 다른 것을 의미하며, 이들 합성 단백질은 각각 폐 계면활성제 특성을 가진 아미노산 서열을 갖는다[EP 0593094 및 EP 92/22315 참조]. 이들 단백질은 공지된 방법을 통해 분리하고 합성한 후 정제할 수 있다.
유기 용액 또는 현탁액의 제조용 용매로는 본 발명에 따른 알콜(예, 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올, 부탄올), 염소 처리된 탄화수소(예, 디클로로메탄, 클로로포름 등), 아세톤, 에테르, 탄화수소, 벤졸, 톨루올, 및 이들의 혼합물이 적당하며, 이들 용매는 물과의 혼화성을 가진 경우에 한해 수분을 함유할 수 있다. 최대 수분 함량은 25 중량%, 바람직하게는 5 중량% 내지 15 중량%이다. 당업자라면, 분사 건조 분야의 전문 지식에 기초하여, 필요에 따라서는 건조된 계면활성제 혼합물에 대한 통상의 실험을 통해 최선의 적합한 용매 또는 용매 혼합물을 선택할 수 있다.
폐 계면활성제 제제 중에 함유된 또다른 성분으로는 통상의 성분, 예를 들어 인지질, 탄산 및 분쇄제가 있다.
분사 건조 과정을 개시하기 전, 무균 필터를 통해 용액을 여과한다. 분사 건조 과정은 공지된 방법으로 수행한다. 이 방법에 대해서는, 케이. 매스터즈의 문헌 [Spray Drying Handbook, 5판, 1991] 및 제이. 브로드헤드, 에스. 케이. 에드몬드 로난, 시.티. 로드즈의 문헌 [The Spray Drying of Pharmaceuticals, Drug Dev. Ind. Pharm. 18,1169(1992)]에 상세히 기재되어 있다. 분사 건조 과정의 원리는, 건조시키고자 하는 생성물의 용액 또는 현탁액을 미세한 소적(小滴)으로 분쇄한 후 고온의 기류를 사용하여 건조시키는 것이다. 용매의 증발 처리 후의 잔류 고형물은 저압 하의 기류를 사용하거나 또는 여과기를 통해 분리하여 수거한다.
본 발명에 따르면, 용매로서 알콜 및 염소 처리된 탄화수소, 특히 메탄올, 에탄올, 2-프로판올, 클로로포름, 및 이들의 혼합물[이들은 소량의 수분(최대 25 중량%)을 함유할 수 있음]을 사용하는 것이 유리한 것으로 입증되었다.
가스 주입 온도는 60℃ 내지 200℃, 바람직하게는 90℃ 내지 150℃가 유리하다. 가스 주입 온도는 분사 과정 및/또는 가스량을 적절히 조절하므로써 40℃ 내지 80℃, 바람직하게는 50℃ 내지 70℃로 유지시킨다.
실시예 1
1,2-디팔미토일-3-2차-포스파티딜콜린 7.0 g, 1-팔미토일-2-올레오일-3-2차-포스파티딜글리세롤 나트륨 2.5 g, 염화칼슘 이수화물 205 mg 및 팔미틴산 250 mg을 60℃로 가온하면서 에탄올/물(85:15) 300 ml 중에 용해시키고, 실온으로 냉각시킨 후, 클로로포름/메탄올(9:1, c = 429 mg/l) 중의 SP-C 용액 350 ml와 혼합하였다. 생성된 용액을 실험용 분사 건조기 Buchi B 191에서 분사 건조시켰다[분사 건조 조건: 건조 가스 - 공기, 주입 온도 90℃, 배출 온도 52∼54℃]. 이로써 거친 분말을 얻었다.
실시예 2
소의 폐에서 얻은 계면활성제(예, EP 406732에 기재된 바와 같이 추출 및 정제 단계를 통해 얻음)를 클로로포름/메탄올 중에 용해시킨 용액을 다음 조건 하에서 분사 건조시켰다[분사 건조 조건: 건조 가스 - 질소, 주입 온도 80℃, 배출 온도 50∼52℃]. 이로써 미세한 황색 분말을 얻었다.
실시예 3
1,2-디팔미토일-3-2차-포스파티딜콜린 10.95 g, 1-팔미토일-2-올레오일-3-2차-포스파티딜글리세롤 암모늄 4.6 g, 염화칼슘 이수화물 418 mg 및 팔미틴산 750 mg을 50℃ 하에 2-프로판올/물(85:15) 330 ml 중에 용해시키고, 30℃로 냉각시킨 후, 이소프로판올/물(95:5, c = 484 mg/l) 중의 SP-C 용액 620 ml과 혼합하였다. 생성된 용액을 실험용 분사 건조기 Buchi B 191에서 분사 건조시켰다[분사 건조 조건: 건조 가스 - 질소, 주입 온도 100℃, 배출 온도 58∼60℃]. 이로써 무색의 분말을 얻었다.
실시예 4
1,2-디팔미토일-3-2차-포스파티딜콜린 3.74 g(5.1 mmol), 1-팔미토일-2-올레오일-3-2차-포스파티딜콜린 2.81 g(3.7 mmol), 1,2-디팔미토일포스파티딜-3-2차-포스파티딜글리세롤-나트륨 2.90 g(3.9 mmol), 팔미틴산 234 mg 및 염화칼슘 이수화물 279 mg(1.9 mmol)을 50℃ 하에 2-프로판올/물(85:15) 160 ml 중에 용해시키고, 30℃로 냉각시킨 후, 30℃에서 이소프로판올/물(92:8, c = 330 mg/l) 중의 SP-C 용액 566 ml과 혼합하였다. 생성된 용액을 실험용 분사 건조기 Buchi B 191에서 분사 건조시켰다[분사 건조 조건: 건조 가스 - 질소, 주입 온도 90℃, 배출 온도 58∼60℃]. 이로써 무색의 분말을 얻었다.
실시예 5
RLLLLRLLLLRLLLLRLLLLR(R=아르기닌, L=류신) 0.5 g, 1,2-디팔미토일-3-2차-포스파티딜콜린 7.125 g 및 1-팔미토일-2-올레오일-3-2차-포스파티딜글리세롤-암모늄 2.43 g을 45℃로 가온하면서 클로로포름/메탄올(1:1) 500 ml에 용해시킨 후 실험용 분사 건조기 Buchi B 191에서 분사 건조시켰다[분사 건조 조건: 건조 가스 - 질소, 주입 온도 85℃, 배출 온도 55℃]. 이로써 무색의 분말을 얻었다.
Claims (10)
- 폐 계면활성제로서 작용하는 소수성 단백질 및 임의의 추가 성분을 함유한 유기 용액 또는 현탁액을 분사 건조시키는 것을 특징으로 하는, 소수성 폐 계면활성제 단백질을 함유한 분말형 폐 계면활성제의 제조 방법.
- 제1항에 있어서, 폐 계면활성제로서 작용하는 소수성 단백질인 SP-C 및/또는 SP-B가 유기 용액 또는 현탁액 상태로 존재하는 것이 특징인 제조 방법.
- 제2항에 있어서, SP-C가 유기 용액 또는 현탁액 상태로 존재하는 것이 특징인 제조 방법.
- 제1항에 있어서, 유기 용액 또는 현탁액 중의 수분 함량이 5 중량% 내지 15 중량%인 것이 특징인 제조 방법.
- 제1항에 있어서, 추가의 성분으로서 인지질을 함유하는 것이 특징인 제조 방법.
- 제1항에 있어서, 가온 가스를 사용하여 분사 건조 과정을 수행하는 것이 특징인 제조 방법.
- 제6항에 있어서, 공기 또는 질소 가스를 사용하는 것이 특징인 제조 방법.
- 제6항에 있어서, 가스의 주입 온도가 60℃ 내지 200℃이고, 배출 온도는 40℃ 내지 80℃인 것이 특징인 제조 방법.
- 제7항에 있어서, 가스의 주입 온도가 90℃ 내지 150℃이고, 배출 온도는 50℃ 내지 70℃인 제조 방법.
- 제1항 내지 제9항 중 어느 하나의 항의 방법을 통해 제조되는 분말형 폐 계면활성제.
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