CZ292186B6 - Způsob výroby práškového prostředku s obsahem plicní povrchově aktivní látky, práškový prostředek a jeho použití - Google Patents
Způsob výroby práškového prostředku s obsahem plicní povrchově aktivní látky, práškový prostředek a jeho použití Download PDFInfo
- Publication number
- CZ292186B6 CZ292186B6 CZ19982338A CZ233898A CZ292186B6 CZ 292186 B6 CZ292186 B6 CZ 292186B6 CZ 19982338 A CZ19982338 A CZ 19982338A CZ 233898 A CZ233898 A CZ 233898A CZ 292186 B6 CZ292186 B6 CZ 292186B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- pulmonary surfactant
- proteins
- organic solution
- surfactant preparation
- spray
- Prior art date
Links
- 239000003580 lung surfactant Substances 0.000 title claims abstract description 31
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 30
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 6
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims abstract description 19
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims abstract description 19
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 claims abstract description 18
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims abstract description 12
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 claims abstract description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 25
- 239000007789 gas Substances 0.000 claims description 15
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 108010007125 Pulmonary Surfactant-Associated Protein C Proteins 0.000 claims description 11
- 102000007620 Pulmonary Surfactant-Associated Protein C Human genes 0.000 claims description 11
- 239000007921 spray Substances 0.000 claims description 11
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 108010007131 Pulmonary Surfactant-Associated Protein B Proteins 0.000 claims description 5
- 102000000528 Pulmonary Surfactant-Associated Proteins Human genes 0.000 claims description 5
- 108010041520 Pulmonary Surfactant-Associated Proteins Proteins 0.000 claims description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 5
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 3
- 102100032617 Pulmonary surfactant-associated protein B Human genes 0.000 claims description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 abstract description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 8
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 7
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- KILNVBDSWZSGLL-KXQOOQHDSA-N 1,2-dihexadecanoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC KILNVBDSWZSGLL-KXQOOQHDSA-N 0.000 description 5
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LLSDKQJKOVVTOJ-UHFFFAOYSA-L calcium chloride dihydrate Chemical compound O.O.[Cl-].[Cl-].[Ca+2] LLSDKQJKOVVTOJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229940052299 calcium chloride dihydrate Drugs 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 3
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010007100 Pulmonary Surfactant-Associated Protein A Proteins 0.000 description 2
- 102000007615 Pulmonary Surfactant-Associated Protein A Human genes 0.000 description 2
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 description 2
- ATBOMIWRCZXYSZ-XZBBILGWSA-N [1-[2,3-dihydroxypropoxy(hydroxy)phosphoryl]oxy-3-hexadecanoyloxypropan-2-yl] (9e,12e)-octadeca-9,12-dienoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(COP(O)(=O)OCC(O)CO)OC(=O)CCCCCCC\C=C\C\C=C\CCCCC ATBOMIWRCZXYSZ-XZBBILGWSA-N 0.000 description 2
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 2
- 206010069351 acute lung injury Diseases 0.000 description 2
- 208000011341 adult acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 2
- 201000000028 adult respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 description 2
- AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N alpha-glycerophosphate Natural products OCC(O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- 229940066294 lung surfactant Drugs 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 108010037003 Buserelin Proteins 0.000 description 1
- PYMDEDHDQYLBRT-DRIHCAFSSA-N Buserelin acetate Chemical compound CC(O)=O.CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](COC(C)(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 PYMDEDHDQYLBRT-DRIHCAFSSA-N 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 101000976075 Homo sapiens Insulin Proteins 0.000 description 1
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 1
- 208000032571 Infant acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical class CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028974 Neonatal respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000001300 Perinatal Death Diseases 0.000 description 1
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 229960005064 buserelin acetate Drugs 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000010408 film Substances 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- PBGKTOXHQIOBKM-FHFVDXKLSA-N insulin (human) Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H]2C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3NC=NC=3)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC1=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)=O)CSSC[C@@H](C(N2)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)C1=CN=CN1 PBGKTOXHQIOBKM-FHFVDXKLSA-N 0.000 description 1
- 238000003973 irrigation Methods 0.000 description 1
- 230000002262 irrigation Effects 0.000 description 1
- 201000002652 newborn respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N phosphatidylcholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 1
- 210000004043 pneumocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000025160 regulation of secretion Effects 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000003892 spreading Methods 0.000 description 1
- 239000010409 thin film Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/1703—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates
- A61K38/1709—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates from mammals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
- A61K9/0082—Lung surfactant, artificial mucus
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1682—Processes
- A61K9/1688—Processes resulting in pure drug agglomerate optionally containing up to 5% of excipient
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Marine Sciences & Fisheries (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Abstract
eÜen se t²k zp sobu v²roby pr Ükov ho prost°edku obsahuj c ho plicn povrchov aktivn l tku s obsahem hydrofobn ho proteinu jako plicn povrchov aktivn l tky, kter² se vyzna uje t m, e se rozpraÜovac m zp sobem suÜ organick² roztok nebo suspenze obsahuj c hydrofobn plicn povrchov aktivn proteiny a pop° pad dalÜ slo ky. Z skaj se pr Ükov prost°edky, kter jsou vysoce stabiln p°i skladov n a je mo no je snadno rekonstituovat, kter jsou vhodn pro inhala n pod v n .\
Description
Oblast techniky
Vynález se týká způsobu výroby práškových prostředků s obsahem plicní povrchově aktivní látky.
Dosavadní stav techniky
Plíce všech obratlovců obsahují směs látek, označovanou jako plicní povrchově aktivní látka. Má povrchově aktivní vlastnosti a snižuje povrchové napětí v alveolámí oblasti plic do té míiy, že zabrání kolapsu koncových oblastí dýchacích cest při vydechnutí. Tato směs reguluje povrchové napětí dynamickým způsobem, takže se odpovídajícím přizpůsobením povrchového napětí zabrání kolapsu malých alveol ve prospěch větších, jak by se očekávalo podle Laplaceova zákona. Výsledkem tak je dobře vyvážená, histologicky a fyziologicky stabilní struktura plic.
Plicní povrchově aktivní látka je vylučována alveolámími pneumocyty typu Π ve formě lamelárních tělísek. Tyto jsou kompaktními jednotkami z fosfolipidových dvoj vrstev s vysokým podílem dipalmitoylfosfatidylcholinu (DPPC) a fosfatidylglycerolu (PG). V plicní povrchově aktivní látce jsou jako další nezbytné složky obsaženy proteiny, označované jako SP-A, SP-B a SP-C. SP-A je vysokomolekulární glykoprotein, který hraje rozhodující roli při regulaci sekrece.
Hydrofobní proteiny SP-C, a v menší míře SP-B, přebírají při vytváření monomolekulámího povrchového filmu (povrchově aktivní látky v užším smyslu) roli termodynamických katalyzátorů. Přítomností těchto proteinů se enormně urychluje kinetika rozprostírání. Teprve tím je možné bezodkladné přizpůsobení složení povrchově aktivní látky konkrétním požadavkům na povrchové napětí. Tyto vlastnosti se odrážejí v extrémně hydrofobním charakteru proteinů, zvláště SP-C.
U novorozenců nejsou ještě jejich plíce schopny v dostatečné míře produkovat plicní povrchově aktivní látku, což vede k život ohrožujícímu nedostatku kyslíku (dětský syndrom dechové nedostatečnosti (IRDS). IRDS je hlavní příčinou smrti novorozenců.
Již mnoho let byla snaha léčit IRDS zaváděním prostředků obsahujících plicní povrchově aktivní látky do plic postižených dětí. Z pilotních studií je známo, že přípravky s obsahem plicních povrchově aktivních látek jsou klinicky účinné také u syndromu dechové nedostatečnosti dospělých (ARDS) včetně akutního poranění plic (ALI).
Přípravky s obsahem plicních povrchově aktivních látek je možno také získat nákladnou extrakcí a centrifugací (výplachem) zvířecích plic nebo mohou být vytvořeny z jednotlivých složek.
WO 92/06 703 popisuje výrobu syntetických prostředků s obsahem plicních povrchově aktivních látek odpařováním chloroformového roztoku obsahujícího fosfolipidy jako dipalmitoylfosfatidylcholin (DPPC) a dioleylfosfatidylethanolamin (DOPE) a cholesterol v rotační odparce na tenký film, který může být v případě potřeby resuspendován spolu s vhodným proteinem v pufiru.
Z WO 91/00 871 je známo zahušťování organického roztoku prostředku obsahujícího povrchově aktivní látky s obsahem plicního povrchově aktivního proteinu vyrobeného genetickou technologií, jeho rehydratace pufrem a nakonec lyofilizace. Získaný lyofilizát má nevýhodu, že musí být před podáním 15 minut rehydratován při 37 °C, což se pro uživatele ukázalo jako velmi náročné s možností vzniku chyb.
-1 CZ 292186 B6
V EP O 119 056 se popisuje způsob výroby prostředku plicní povrchově aktivní látky, při kterém se složky rozpouštějí v organickém rozpouštědle, získaný roztok se zahustí dosucha za sníženého tlaku a zbytek se po delší dobu resuspenduje ve vodném médiu při zvýšené teplotě a získaná suspenze se lyofilizuje. Také tento způsob je technicky velmi náročný.
DE 3 229 179 uveřejňuje způsob výroby bezproteinového prostředku plicní povrchově aktivní látky, při kterém se složky rozpustí v ledové kyselině octové a získaný roztok se lyofilizuje. Nevýhodou tohoto způsobu je použití ledové kyseliny octové, což vyžaduje dodržování obsáhlo lých bezpečnostních podmínek.
V EP 0 655 237 se navrhuje vyrábět farmaceutické prostředky podávané inhalačně formou suspenzních aerosolů rozprašovacím způsobem sušení směsí ethanol/voda. Tento způsob se mj. jako výhodný popisuje pro farmaceutické prostředky, které obsahují hydrofilní proteiny, jako např. ecatibantacetát, lidský inzulín a buserelinacetát.
Podstata vynálezu
Úlohou předkládaného vynálezu je poskytnutí způsobu výroby práškových prostředků plicních povrchově aktivních látek obsahujících proteiny s obsahem hydrofobních plicních povrchově aktivních proteinů, kteiý je technicky pokud možno co nejméně náročný a vede k výhodně použitelnému produktu schopnému dlouhodobého skladování.
Překvapivě bylo nyní zjištěno, že tento úkol je možno splnit tím způsobem, že se rozprašovacím způsobem suší organický roztok nebo suspenze obsahující hydrofobní plicní povrchově aktivní proteiny a v případě potřeby další složky.
Tímto způsobem se získá produkt, který je dlouhodobě stabilní při skladování a může být bez 30 zvláštních nároků resuspendován před použitím. Zvláštní výhodou získaných prášků je velmi malá velikost částic (1 až 5 pm). která dovolí inhalační podávání. Tento aspekt je zvláště významný při použití plicních povrchově aktivních prostředků jako nosičů pro léčiva aplikovaná plícemi.
Je velmi podivné a dosud není vysvětleno, proč zčásti teplotně velmi citlivé složky plicních povrchově aktivních látek vydrží podmínky rozprašovacího způsobu sušení. Tak je například známo, že plicní povrchově aktivní protein SP-C vytváří při teplotě vyšší než - 20 °C agregáty a tím se inaktivuje. Naproti tomu rozprašovací způsob sušení podle vynálezu vydrží tento protein bez významného rozkladu, přičemž se získá ve formě sypkého prášku, který je schopný sklado40 vání při pokojové teplotě.
Předmětem vynálezu je tedy způsob, který se vyznačuje tím, že se rozprašovacím způsobem suší organický roztok nebo suspenze obsahující hydrofobní plicní povrchově aktivní proteiny a v případě potřeby další složky.
Dalším předmětem vynálezu jsou práškové prostředky plicní povrchově aktivní látky připravené způsobem podle vynálezu a jejich použití pro výrobu léčiva.
Jako hydrofobní plicní povrchově aktivní proteiny přicházejí v úvahu stejnou měrou jak proteiny 50 přirozeného původu, tak i proteiny vyrobené synteticky včetně genetické technologie, zvláště proteiny SP- B a SP-C a jejich směsi. Pod syntetickými proteiny je třeba rozumět také takové proteiny, jejichž sekvence aminokyselin se ve větší nebo menší míře odchyluje od aminokyselinové sekvence v přírodě se vyskytujících plicních povrchově aktivních proteinů, včetně tako
-2CZ 292186 B6 vých syntetických proteinů, které mají zcela specifickou aminokyselinovou sekvenci koncipovanou s ohledem na jejich vlastnosti jako plicních povrchově aktivních látek, jak se například popisuje vEP 0 593 094 a WO 92/22 315. Tyto proteiny se známým způsobem izolují, syntetizují a čistí.
Jako rozpouštědlo pro výrobu organického roztoku nebo suspenze jsou podle vynálezu vhodné alkoholy jako methanol, ethanol, 1-propanol, 2-propanol, butanoly, chlorované uhlovodíky jako dichlormethan, chloroform apod., aceton, ether, uhlovodíky, benzen, toluen ajejich směsi, přičemž směs může obsahovat také vodu, pokud vyhovuje podmínkám mísitelnosti s vodou. Maximální obsah vody je 25 % hmotnostních. Výhodný je obsah vody od 5 do 15 % hmotnostních. Odborník v oboru může snadno zvolit na základě svých odborných znalostí v oblasti rozprašovacího způsobu sušení a v případě nutnosti obvyklými pokusy nejvhodnější rozpouštědlo, popřípadě směs rozpouštědel, pro rozprašovací způsob sušení.
Jako další složky obsahují plicní povrchově aktivní prostředky obvyklé látky, zvláště fosfolipidy, karboxylové kyseliny a pufrovací látky.
Před začátkem rozprašovacího způsobu sušení je možno také roztok filtrovat sterilním filtrem. Rozprašovací sušení probíhá známými způsoby. Podrobný popis této techniky se nalézá v publikaci K. Masters. Spray Drying Handbook, 5. vydání 1991, a J. Broadhead, S. K. Edmond Ronan, C. T. Rhodes, The Spray Drying of Pharmaceuticals.,Drug Dev. Ind. Pharm. 18, 1169 (1992). Podstata rozprašovacího způsobu spočívá vtom, že se roztok nebo suspenze sušeného produktu rozdělí do jemných kapiček a suší se proudem horkého plynu. Pevný podíl, který zůstane po odpaření rozpouštědla se oddělí od proudu plynu pomocí cyklónu a/nebo filtrační jednotkou.
Podle vynálezu se ukázalo jako účelné používat jako rozpouštědla alkoholy a chlorované uhlovodíky, zvláště methanol, ethanol, 2-propanol a chloroform ajejich směsi, popřípadě v přítomnosti malého množství vody (až maximálně 25 % hmotnostních). Jako sušicí plyny přicházejí v úvahu zvláště vzduch a dusík.
Vhodná teplota vstupního plynuje 60 až 200 °C, s výhodou 90 až 150 °C. Teplota vystupujícího plynu se udržuje odpovídajícím řízením rozstřikovacího výkonu a/nebo množstvím plynu na 40 až 80 °C, s výhodou na 50 až 70 °C.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
7,0 g l,2-dipalmitoyl-3-sn-fosfatidylcholinu, 2,5 g sodné soli l-palmitoyl-2-oleoyl-3-snfosfatidylglycerolu, 205 mg dihydrátu chloridu vápenatého a 250 mg kyseliny palmitové bylo rozpuštěno za zahřívání na 60 °C v 300 ml směsi ethanol/voda (85:15), ochlazeno na pokojovou teplotu asmíseno s 350 ml roztoku SP-C ve směsi chloroform/methanol 9:1 (c = 429 mg/1). Získaný roztok se suší rozprašovacím způsobem v laboratorní rozprašovací sušárně Biichi B 191. Podmínky rozprašovacího sušení: sušicí plyn vzduch, vstupní teplota 90 °C, výstupní teplota 52 až 54 °C. Získá se sypký prášek.
Příklad 2
Roztok povrchově aktivní látky získané z hovězích plic (získané extrakcí a čištěním podle popisu vEP 406732) ve směsi chloroform/methanol se suší rozprašovacím způsobem za následujících
-3 CZ 292186 B6 podmínek: laboratorní rozprašovači sušárna Bíichi B 191, sušicí plyn dusík, vstupní teplota 80 °C, výstupní teplota 50 až 52 °C. Získá se jemný nažloutlý prášek.
Příklad 3
10,95 g l,2-dipalmitoyl-3-sn-fosfatidylcholinu, 4,6 g amonné soli l-palmitoyl-2-oleoyl-3-snfosfatidylglycerolu, 418 mg dihydrátu chloridu vápenatého a 750 mg kyseliny palmitové bylo rozpuštěno při 50 °C v 330 ml směsi 2-propanol/voda (85:15), ochlazeno na 30 °C asmíseno 10 s 620 ml roztoku SP-C ve směsi izopropanol/voda (95:5, c = 484 mg/1). Získaný roztok se suší rozprašovacím způsobem v laboratorní rozprašovací sušárně Bíichi B 191. Podmínky rozprašovacího sušení: sušicí plyn dusík, vstupní teplota 100 °C, výstupní teplota 58 až 60 °C. Získá se bezbarvý prášek.
Příklad 4
3,74 g (5,1 mmol) l,2-dipalmitoyl-3-sn-fosfatidylcholinu, 2,81 g (3,7 mmol) l-palmitoyl-2oleoyl-3-sn-fosfatidylcholinu, 2,90 g (3,9 mmol) sodné soli l-palmitoyl-2-oleoyl-3-sn-fosfa20 tidylglycerolu, 234 mg kyseliny palmitové a 279 mg (1,9 mmol) dihydrátu chloridu vápenatého bylo rozpuštěno při 50 °C v 160 ml směsi 2-propanol/voda (85:15), ochlazeno na 30 °C a smíšeno při teplotě 30 °C s 566 ml roztoku SP-C ve směsi izopropanol/voda (92:8, c = 330 mg/1). Získaný roztok se suší rozprašovacím způsobem v laboratorní rozprašovací sušárně Buchi B 191. Podmínky rozprašovacího sušení: sušicí plyn dusík, vstupní teplota 90 °C, výstupní teplota 58 až 25 60 °C. Získá se bezbarvý prášek.
Příklad 5
0,5 g RLLLLRLLLLRLLLLRLLLL (R = Arg, L = Leu), 7,125 g l,2-dipalmitoyl-3-sn-fosfatidylcholinu a 2,43 g amonné soli l-palmitoyl-2-oleoyl-3-sn-fosfatidylglycerolu bylo rozpuštěno za zahřívání na 45 °C v 500 ml směsi chloroform/methanol 1:1 a sušeno rozprašovacím způsobem v laboratorní rozprašovací sušárně Bíichi B 191. Podmínky rozprašovacího sušení: sušicí plyn dusík, vstupní teplota 85 °C, výstupní teplota 55 °C. Získá se bezbarvý prášek.
Způsob výroby podle vynálezu má ve srovnání se způsoby podle dosavadního stavu techniky výhodu v tom, že je technicky méně komplikovaný, snáze proveditelný a přitom překvapivě nedochází k rozkladu plicních povrchově aktivních proteinů. Způsobem podle předkládaného vynálezu byly také ve všech příkladech získány prášky s velikostí částic 1 až 5 pm, dlouhodobě 40 stabilní při skladování, které bylo možno bez většího úsilí resuspendovat. Vhodná velikost částic prášku dovoluje jeho inhalační podávání.
Claims (14)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Způsob výroby práškového prostředku plicní povrchově aktivní látky obsahujícího hydrofobní plicní povrchově aktivní proteiny, vyznačující se tím, že se organický roztok nebo suspenze obsahující hydrofobní plicní povrchově aktivní proteiny a popřípadě další složky suší rozprašováním.
- 2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím,že jako hydrofobní plicní povrchově aktivní proteiny se použijí proteiny SP-C a/nebo SP-B v organickém roztoku nebo suspenzi.
- 3. Způsob podle nároku 2, vyznačující se tím, že se použije protein SP-C v organickém roztoku nebo suspenzi.
- 4. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se použije organický roztok nebo suspenze obsahující 5 až 15 % hmotnostních vody.
- 5. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím,že jako další složky se použije fosfolipidů.
- 6. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se rozprašovací sušení provádí v ohřátém plynu, který má na vstupu teplotu od 60 do 200 °C.
- 7. Způsob podle nároku 6, v y z na čující se tím, že jako ohřátý plyn se použije vzduch nebo dusík.
- 8. Způsob podle nároku 6, vyznačující se tím,že ohřátý plyn má na vstupu teplotu od 60 do 200 °C a na výstupu teplotu od 40 do 80 °C.
- 9. Způsob podle nároku 7, vyznačující se tím,že ohřátý plyn má na vstupu teplotu od 90 do 150 °C a na výstupu teplotu od 50 do 70 °C.
- 10. Práškové prostředky plicní povrchově aktivní látky připravené způsobem podle nároků 1 až9.
- 11. Prostředek připravený způsobem podle některého z nároků laž9, vyznačující se t í m, že plicní povrchově aktivní látka zahrnuje látku zvolenou ze skupiny SP-C a SP-B.
- 12. Prostředek připravený způsobem podle některého z nároků laž9, vyznačující se t í m, že dále obsahuje fosfolipid.
- 13. Použití prostředku plicní povrchově aktivní látky podle nároku 10 pro výrobu léčiva pro inhalační podávání.
- 14. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se použije organický roztok nebo suspenze obsahující až do 25 % hmotnostních vody.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19602332A DE19602332A1 (de) | 1996-01-24 | 1996-01-24 | Verfahren zur Herstellung von pulverförmigen Lungensurfactant-Zubereitungen |
| EP96103442 | 1996-03-06 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ233898A3 CZ233898A3 (cs) | 1999-02-17 |
| CZ292186B6 true CZ292186B6 (cs) | 2003-08-13 |
Family
ID=26022286
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19982338A CZ292186B6 (cs) | 1996-01-24 | 1997-01-18 | Způsob výroby práškového prostředku s obsahem plicní povrchově aktivní látky, práškový prostředek a jeho použití |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6315983B1 (cs) |
| EP (1) | EP0877602B1 (cs) |
| JP (1) | JP3725166B2 (cs) |
| KR (1) | KR100449789B1 (cs) |
| AT (1) | ATE212220T1 (cs) |
| CA (1) | CA2244767C (cs) |
| CY (1) | CY2366B1 (cs) |
| CZ (1) | CZ292186B6 (cs) |
| DE (1) | DE59706180D1 (cs) |
| DK (1) | DK0877602T3 (cs) |
| ES (1) | ES2171883T3 (cs) |
| PT (1) | PT877602E (cs) |
| TR (1) | TR199801408T2 (cs) |
| UA (1) | UA59358C2 (cs) |
| WO (1) | WO1997026863A1 (cs) |
Families Citing this family (47)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20020052310A1 (en) | 1997-09-15 | 2002-05-02 | Massachusetts Institute Of Technology The Penn State Research Foundation | Particles for inhalation having sustained release properties |
| JP2001507700A (ja) * | 1996-12-31 | 2001-06-12 | インヘイル・セラピューティック・システムズ | 疎水性エアゾール薬剤 |
| US20030203036A1 (en) * | 2000-03-17 | 2003-10-30 | Gordon Marc S. | Systems and processes for spray drying hydrophobic drugs with hydrophilic excipients |
| US7052678B2 (en) | 1997-09-15 | 2006-05-30 | Massachusetts Institute Of Technology | Particles for inhalation having sustained release properties |
| US6309623B1 (en) | 1997-09-29 | 2001-10-30 | Inhale Therapeutic Systems, Inc. | Stabilized preparations for use in metered dose inhalers |
| US6565885B1 (en) | 1997-09-29 | 2003-05-20 | Inhale Therapeutic Systems, Inc. | Methods of spray drying pharmaceutical compositions |
| US20060165606A1 (en) | 1997-09-29 | 2006-07-27 | Nektar Therapeutics | Pulmonary delivery particles comprising water insoluble or crystalline active agents |
| DK1107743T3 (da) * | 1998-08-25 | 2007-10-22 | Advanced Inhalation Res Inc | Stabile, spraytörrede proteinformuleringer |
| EP1767195A3 (en) * | 1998-08-25 | 2007-04-04 | Advanced Inhalation Research, Inc. | Stable spray-dried protein formulations |
| US6956021B1 (en) | 1998-08-25 | 2005-10-18 | Advanced Inhalation Research, Inc. | Stable spray-dried protein formulations |
| ATE308976T1 (de) * | 1998-11-10 | 2005-11-15 | Altana Pharma Ag | Lungensurfactant zubereitungen enthaltendes behandlungset |
| CA2372558A1 (en) * | 1999-06-11 | 2000-12-21 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh | Pharmaceutical preparation containing modifications of surfactant protein b (sp-b) and surfactant protein c (sp-c) |
| US6749835B1 (en) | 1999-08-25 | 2004-06-15 | Advanced Inhalation Research, Inc. | Formulation for spray-drying large porous particles |
| EP1210069B1 (en) * | 1999-08-25 | 2004-12-29 | Advanced Inhalation Research, Inc. | Large porous particles obtainable by spray-drying and suitable for pulmonary administration |
| US7678364B2 (en) | 1999-08-25 | 2010-03-16 | Alkermes, Inc. | Particles for inhalation having sustained release properties |
| CA2384861A1 (en) | 1999-09-16 | 2001-03-22 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh | Combination of c1-inh and lung surfactant for the treatment of respiratory disorders |
| DE19957898A1 (de) * | 1999-12-01 | 2001-06-07 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | Neue Verwendung von Lungensurfactant |
| TWI290473B (en) | 2000-05-10 | 2007-12-01 | Alliance Pharma | Phospholipid-based powders for drug delivery |
| US8404217B2 (en) | 2000-05-10 | 2013-03-26 | Novartis Ag | Formulation for pulmonary administration of antifungal agents, and associated methods of manufacture and use |
| US7871598B1 (en) | 2000-05-10 | 2011-01-18 | Novartis Ag | Stable metal ion-lipid powdered pharmaceutical compositions for drug delivery and methods of use |
| US7575761B2 (en) | 2000-06-30 | 2009-08-18 | Novartis Pharma Ag | Spray drying process control of drying kinetics |
| EP1435994B1 (de) | 2001-10-11 | 2010-05-19 | Nycomed GmbH | Neue verwendung von lungensurfactant |
| AU2002346472A1 (en) * | 2001-11-20 | 2003-06-10 | Advanced Inhalation Research, Inc. | Particulate compositions for improving solubility of poorly soluble agents |
| EP1455755B1 (en) | 2001-11-20 | 2013-04-17 | Civitas Therapeutics, Inc. | Improved particulate compositions for pulmonary delivery |
| MXPA04005865A (es) | 2001-12-19 | 2004-09-13 | Nektar Therapeutics | Suministro de aminoglucosidos a los pulmones. |
| US20030170223A1 (en) * | 2002-02-01 | 2003-09-11 | Board Of Trustees Of Michigan State University | Pulmonary vasodilator surfactant compositions and method of use |
| CA2477592A1 (en) * | 2002-03-18 | 2003-09-25 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Powdery medicinal compositions for inhalation and process for producing the same |
| US20040184995A1 (en) * | 2003-03-17 | 2004-09-23 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Novel dry powder inhalation for lung-delivery and manufacturing method thereof |
| EP1755720A1 (en) * | 2004-05-20 | 2007-02-28 | Discovery Laboratories, Inc. | Methods , systems and devices for noninvasive pulmonary delivery |
| DE602005019416D1 (de) | 2004-08-06 | 2010-04-01 | Nycomed Gmbh | Zusammensetzung aus einem pulmonalen surfactant und einem von tnf stammenden peptid |
| US8337815B2 (en) | 2004-12-23 | 2012-12-25 | Discovery Laboratories, Inc. | Pulmonary surfactant formulations |
| EP1830810A4 (en) * | 2004-12-30 | 2011-02-02 | Dobeel Co Ltd | SPRAY-DRYED COMPOSITION WITH PROTEINS OF THE COLLECTIN FAMILY OR VARIATIONS THEREOF AND METHOD OF PREPARATION THEREOF |
| US8028697B2 (en) | 2005-04-28 | 2011-10-04 | Trudell Medical International | Ventilator circuit and method for the use thereof |
| EP2009023A1 (en) * | 2007-06-04 | 2008-12-31 | Rentschler Beteiligungs GmbH | Novel peptides and their use for the treatment of edema |
| ES2565219T3 (es) * | 2008-03-17 | 2016-04-01 | Discovery Laboratories, Inc. | Adaptador de circuito de ventilación y sistema proximal de administración de aerosol |
| EP2179760B1 (en) | 2008-10-22 | 2013-02-27 | Trudell Medical International | Modular Aerosol Delivery System |
| EP2370068A4 (en) | 2008-12-10 | 2015-09-23 | Paka Pulmonary Pharmaceuticals Inc | METHOD AND COMPOSITIONS FOR DELIVERING MEDICAMENTS TO THE LUNG |
| RU2577698C2 (ru) * | 2009-03-26 | 2016-03-20 | Пулмэтрикс, Инк. | Сухие порошкообразные составы и способы лечения легочных заболеваний |
| EP2711004A1 (en) | 2009-10-05 | 2014-03-26 | Nutri-Fit GmbH & Co. KG | Methods for increasing physical capacity of mammalian livestock |
| JP6324069B2 (ja) | 2010-08-23 | 2018-05-16 | フラウンホーファー−ゲゼルシャフト ツル フェルデルング デル アンゲヴァンテン フォルシュング エー ファウＦｒａｕｎｈｏｆｅｒ−Ｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ ｚｕｒ Ｆｏｅｒｄｅｒｕｎｇ ｄｅｒ ａｎｇｅｗａｎｄｔｅｎ Ｆｏｒｓｃｈｕｎｇ ｅ．Ｖ． | 治療学的に有効な物質を含む加湿された粒子 |
| BR112014024057A8 (pt) | 2012-03-28 | 2018-01-16 | Discovery Lab Inc | processo para fabricar um tensoativo pulmonar sintético liofilizado, composição de tensoativo pulmonar sintético liofilizado, e, tensoativo pulmonar sintético liofilizado |
| JP6590826B2 (ja) | 2014-03-05 | 2019-10-16 | フラウンホファー ゲセルシャフト ツール フェールデルンク ダー アンゲヴァンテン フォルシュンク エー．ファオ． | 一定量のエーロゾルを提供するデバイス |
| US11123513B2 (en) | 2014-03-05 | 2021-09-21 | Fraunhofer-Gesellschaft zur Förderung der angewandten Forschung e.V. | Humidifier for humidifying an aerosol |
| WO2015140125A2 (en) * | 2014-03-18 | 2015-09-24 | Apeptico Forschung Und Entwicklung Gmbh | Dry-powder peptide medicament |
| WO2017223502A1 (en) * | 2016-06-24 | 2017-12-28 | Civitas Therapeutics, Inc. | Surfactant formulations for inhalation |
| MX2020006633A (es) * | 2017-12-21 | 2021-01-15 | Civitas Therapeutics Inc | Formulaciones de surfactantes para inhalacion. |
| AU2018392461B2 (en) * | 2017-12-21 | 2024-10-31 | Merz Pharmaceuticals, Llc | Surfactant formulations for inhalation |
Family Cites Families (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS58183621A (ja) * | 1982-04-22 | 1983-10-26 | Teijin Ltd | 肺表面活性物質を有効成分とする粉末剤の調製法 |
| DE3229179C2 (de) | 1982-08-05 | 1986-04-17 | A. Nattermann & Cie GmbH, 5000 Köln | Lungensurfactant |
| JPS59164724A (ja) * | 1983-03-10 | 1984-09-17 | Tokyo Tanabe Co Ltd | サ−フアクタント及びそれを含有する呼吸窮迫症候群治療剤 |
| US5164369A (en) | 1988-01-06 | 1992-11-17 | The Scripps Research Institute | Pulmonary surfactant protein and related polypeptide |
| US5260273A (en) | 1988-01-06 | 1993-11-09 | The Scripps Research Institute | Pulmonary surfactant protein and related polypeptide |
| WO1991000871A1 (en) | 1989-07-11 | 1991-01-24 | Genentech, Inc. | Surfactant compositions and methods |
| IN172208B (cs) * | 1990-04-02 | 1993-05-01 | Sint Sa | |
| ATE192930T1 (de) | 1990-10-17 | 2000-06-15 | Liposome Co Inc | Synthetische oberflächenaktive agentien auf der lunge |
| US6582728B1 (en) * | 1992-07-08 | 2003-06-24 | Inhale Therapeutic Systems, Inc. | Spray drying of macromolecules to produce inhaleable dry powders |
| EP0655237A1 (de) * | 1993-11-27 | 1995-05-31 | Hoechst Aktiengesellschaft | Medizinische Aerosolformulierung |
| US6051256A (en) * | 1994-03-07 | 2000-04-18 | Inhale Therapeutic Systems | Dispersible macromolecule compositions and methods for their preparation and use |
| MX9603936A (es) | 1994-03-07 | 1997-05-31 | Inhale Therapeutic Syst | Metodos y composiciones para el suministro pulmonar de insulina. |
| CA2218074C (en) * | 1995-04-14 | 2002-10-08 | Mohammed Eljamal | Powdered pharmaceutical formulations having improved dispersibility |
| US5780014A (en) | 1995-04-14 | 1998-07-14 | Inhale Therapeutic Systems | Method and apparatus for pulmonary administration of dry powder alpha 1-antitrypsin |
| US6019968A (en) | 1995-04-14 | 2000-02-01 | Inhale Therapeutic Systems, Inc. | Dispersible antibody compositions and methods for their preparation and use |
| JP2001507700A (ja) * | 1996-12-31 | 2001-06-12 | インヘイル・セラピューティック・システムズ | 疎水性エアゾール薬剤 |
| GB9814172D0 (en) | 1998-06-30 | 1998-08-26 | Andaris Ltd | Formulation for inhalation |
| DK1107743T3 (da) | 1998-08-25 | 2007-10-22 | Advanced Inhalation Res Inc | Stabile, spraytörrede proteinformuleringer |
-
1997
- 1997-01-18 KR KR10-1998-0705598A patent/KR100449789B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1997-01-18 UA UA98084525A patent/UA59358C2/uk unknown
- 1997-01-18 DK DK97902186T patent/DK0877602T3/da active
- 1997-01-18 PT PT97902186T patent/PT877602E/pt unknown
- 1997-01-18 JP JP52650697A patent/JP3725166B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1997-01-18 TR TR1998/01408T patent/TR199801408T2/xx unknown
- 1997-01-18 AT AT97902186T patent/ATE212220T1/de active
- 1997-01-18 US US09/117,142 patent/US6315983B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-01-18 DE DE59706180T patent/DE59706180D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-01-18 WO PCT/EP1997/000230 patent/WO1997026863A1/de active IP Right Grant
- 1997-01-18 EP EP97902186A patent/EP0877602B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-01-18 ES ES97902186T patent/ES2171883T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-01-18 CZ CZ19982338A patent/CZ292186B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-01-18 CA CA002244767A patent/CA2244767C/en not_active Expired - Lifetime
-
2003
- 2003-06-24 CY CY0300048A patent/CY2366B1/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0877602A1 (de) | 1998-11-18 |
| JP3725166B2 (ja) | 2005-12-07 |
| DK0877602T3 (da) | 2002-05-06 |
| US6315983B1 (en) | 2001-11-13 |
| KR100449789B1 (ko) | 2005-02-03 |
| JP2000503976A (ja) | 2000-04-04 |
| CZ233898A3 (cs) | 1999-02-17 |
| KR19990081886A (ko) | 1999-11-15 |
| CA2244767C (en) | 2005-11-22 |
| CY2366B1 (en) | 2004-06-04 |
| CA2244767A1 (en) | 1997-07-31 |
| WO1997026863A1 (de) | 1997-07-31 |
| PT877602E (pt) | 2002-07-31 |
| EP0877602B1 (de) | 2002-01-23 |
| ATE212220T1 (de) | 2002-02-15 |
| TR199801408T2 (xx) | 1998-10-21 |
| UA59358C2 (uk) | 2003-09-15 |
| ES2171883T3 (es) | 2002-09-16 |
| DE59706180D1 (de) | 2002-03-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ292186B6 (cs) | Způsob výroby práškového prostředku s obsahem plicní povrchově aktivní látky, práškový prostředek a jeho použití | |
| KR100432461B1 (ko) | 흡입용프로리포좀분말 | |
| US6797258B2 (en) | Compositions and methods for the pulmonary delivery of aerosolized macromolecules | |
| KR20000076419A (ko) | 폐 투여용 무아연 인슐린 결정 조성물 | |
| HU226958B1 (en) | Process for producing compositions containing at least one glucocorticoid in combination with a pulmonary surfactant for the treatment of irds and ards | |
| JP2001526221A (ja) | カンナビノイドを有する組成物 | |
| AU706027B2 (en) | Pharmaceutical composition for oral administration of flavonoids | |
| AU714998B2 (en) | Process for producing pulverulent pulmonary surfactant preparations | |
| WO1995015980A1 (en) | Novel synthetic peptide, lung surfactant containing the same, and remedy for respiratory distress syndrome | |
| EP1131055B1 (en) | Treatment set containing lungsurfactant compositions | |
| JP2003522138A (ja) | 慢性肺疾患の予防および治療のための肺表面活性剤の新規使用 | |
| CA2128242C (en) | Moulded bodies, in particular pellets, containing one or more plant extracts, and the pharmaceutical or cosmetic use of such pellets | |
| HK1020016B (en) | Process for the production of powdered pulmonary surfactant preparations | |
| KR102395835B1 (ko) | 재구성된 폐 계면활성제 조성물을 포함하는 안정한 약제학적 제제 | |
| JP4762466B2 (ja) | サーファクタントタンパク質ｃエステル | |
| US20210244805A1 (en) | Pharmaceutical for prevention of bleomycin-induced pulmonary fibrosis | |
| HK1185274A1 (en) | Reconstituted surfactants having improved properties | |
| HK1185274B (en) | Reconstituted surfactants having improved properties |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20170118 |