JP2003522138A - 慢性肺疾患の予防および治療のための肺表面活性剤の新規使用 - Google Patents

慢性肺疾患の予防および治療のための肺表面活性剤の新規使用

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JP2003522138A JP2001557534A JP2001557534A JP2003522138A JP 2003522138 A JP2003522138 A JP 2003522138A JP 2001557534 A JP2001557534 A JP 2001557534A JP 2001557534 A JP2001557534 A JP 2001557534A JP 2003522138 A JP2003522138 A JP 2003522138A
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lung disease
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ケラー アンドレアス
ラートゲープ フランク
シャッファー ペーター
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Abstract

(57)【要約】 本発明は、哺乳類における肺疾患の予防または治療のための新規肺表面活性調製物の使用に関する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本発明の技術分野 本発明は、慢性肺疾患の予防または治療のための肺表面活性剤調製物の新規使
用に関する。
【０００２】 先行技術 近年では、慢性肺疾患の長期治療のために種々の治療、例えば、ベータ−２交
感神経興奮薬、コルチコステロイド、副交感神経遮断薬、テオフィリンまたは選
択的に抗アレルギー薬による喘息の薬理学的治療、またはコルチコステロイドを
用いるかまたは酸素長期治療による肺気腫の治療が使用されている。慢性肺疾患
は、しばしば呼吸困難と関連する。この呼吸困難は、特に喘息およびCOPDの場合
には偶発的にも生じ得る。従って、このような悪化は、コルチコステロイドを投
与するか、または選択的に例えば酸素を用いた患者の侵襲性または非侵襲性の換
気を用いて治療されなくてはならない。この場合に、例えば、急性のCOPD悪化の
ケースでは入院中の患者への無痛投与がしばしば不可避となる[Kessler et al.:
Predictive Factors of Hospitalization for Acute Exacerbation in a Serie
s of 64 Patients with Chronic Obstructive Pulmonary Disease, Am J Respir
Crit Care Med, 第159巻、158-164ページ、1999]。しかし、このような緊急治
療は、副作用のリスク、例えば肺への損傷が患者の機械呼吸により生じてしまい
、換気装置を患者から取り外すことがしばしば問題となる[T. Welte et al., We
aning of Patients with Respiratory Failure due to CODP: Noninvasive (Fac
e Mask) versus Invasive(Endotracheal Tube) Ventilation, Eur Respir Top 1
999; 5: 13]。
【０００３】 上記の標準的な治療の他に、より最近では代替となる治療のアプローチが慢性
肺疾患の治療のために追跡されてきた。従って、Kurashima等は、喘息発作のあ
る患者に肺表面活性剤調製物であるSurfacten（Ｒ）の投与における予備的研究
結果を記載している[A Pilot Study of Surfactant Inhalation for the Treatm
ent of Asthmatic Attack, Jpn. J. Allergol. 40(2), 160-163, 1991]。Oetomo
等は、表面活性剤の投与が喘息を患った子供に有利な効果を何も示さないことを
報告している[Surfactant Nebulization Does not Alter Airflow Obstruction
and Bronchial Responsiveness to Histamine in Asthmatic Children, Am. J.
Respir Crit Care Med 1996; 153; 1148-1152ページ]。Wirtz等は、閉塞性換気
疾患を含む気管支肺系の慢性疾患の結果生じる呼吸疾患の場合の外因性表面活性
剤（Survanta（Ｒ））の投与を記載している[Exogenous Surfactant Applicatio
n in Respiratory Failure due to Chronic Obstructive Pulmonary Disease, R
espiration 1995; 62: 157-159ページ]。Lusardi等は、COPDにおいて表面活性剤
を増大する治療の価値に疑問を抱いている[Role of Surfactant in Chronic Obs
tructive Pulmonary Disease: Therapeutic Implications, Respiration 1992;
59(suppl 1): 28-32ページ]。Anzueto等は、安定な慢性気管支炎を患った患者に
おける表面活性剤の効果を記載している[Effects of Aerosolized Surfactant i
n Patients with Stable Chronic Bronchitis, JAMA, 1997, 第278巻、No.17, 1
426-1431ページ]。Griese等は、嚢胞性線維症を患った患者に表面活性剤（Alveo
fact（Ｒ））を投与する予備的研究を記載している[Nebulisation of a Bovine
Surfactant in Cystic Fibrosis: a Pilot Study, Eur Respir J 1997; 10: 198
9-1994ページ]。この研究で、嚢胞性線維症を患った青少年の患者において、急
性または短期間で有利な効果は観察されていない。
【０００４】 本発明の説明 本発明の課題は、哺乳類における慢性肺疾患の予防または治療の代替となる方
法および医薬品の提供である。意外にも、肺表面活性剤調製物、特に組換えによ
り製造された肺表面活性剤タンパク質を含有するものが哺乳類における慢性肺疾
患の予防および治療に好適であることが見出された。特に、肺表面活性剤は慢性
肺疾患の間の急性悪化における緊急治療の意味で使用することもできる。肺表面
活性剤を用いる治療は、良好な相容性と急速な効能により特徴付けられる。通常
の緊急治療の副作用は、減少または回避することができ、かつ患者ならびに病院
での入院患者の換気は短縮または完全に回避することができる。
【０００５】 第１の態様において、本発明は慢性肺疾患を予防または治療するための医薬品
製造用の肺表面活性剤調製物の使用に関する。
【０００６】 本発明の意味での慢性肺疾患とは、特に閉塞性換気疾患（以後COPDとも呼ばれ
る慢性閉塞性肺疾患）、喘息、嚢胞性線維症、肺線維症、肺変性、慢性気管支炎
および肺気腫を含む気管支肺系の慢性疾患のタイプの疾患である。
【０００７】 本発明によれば、慢性肺疾患の予防または治療とは、悪化、とりわけ急性悪化
、例えば急性喘息発作の予防または治療であると解釈される。
【０００８】 本発明によれば、慢性肺疾患の悪化は、特に本発明による慢性肺疾患のうちの
１つの発達、強化または再発であると解釈されるが、この悪化には特に肺機能の
悪化を含めることができる。例えば、喘息の場合には、物理的ストレスにより引
き起こされる悪化、感染関連性悪化、アレルゲンの吸息により引き起こされる悪
化、冷風または毒物の吸息により引き起こされる悪化および急性COPD悪化を挙げ
ることができる。
【０００９】 本発明によれば、哺乳類はヒトであるのが有利である。
【００１０】 天然の肺表面活性剤は、表面活性特性を有し、これは例えば肺胞中の表面張力
を減少させる。肺表面活性剤の表面活性を測定することができる簡単かつ迅速な
in vitro試験は、例えばいわゆるウィルヘルミーバランスである（Willhelmy ba
lance）[Georke, J. Biochim. Biophys. Acta, 344: 241-261ページ(1974), Kin
g R. J. and Clements J. A., Am. J. Physicol. 233: 715-726ページ(1972)]。
この方法は、ほとんど０mN/mの表面張力を達成する肺表面の活性として測定され
る肺表面活性剤の品質における情報を提供する。肺表面活性剤の表面活性を測定
するための他の測定装置は、脈動バブルサーファクトメター(pulsating bubble
surfactometer)である[Possmayer F., Yu S. and Weber M., Prog. Resp. Res.,
Ed. v. Wichert, 第18巻：112-120ページ(1984)]。
【００１１】 肺表面活性剤調製物の活性は、例えば、Haefner等により記載されているin vi
vo試験によっても測定することができる（D. Haefner等：Effects of rSP-C sur
factant on oxygenation and histology in a rat lung lavage model of acute
lung injury. Am L. Respir. Crit. Care Med. 1998, 158: 270-278ページ）。
例えば、肺コンプライアンスの測定により、血液ガス交換または換気圧が必要で
あり、肺表面活性剤の活性における情報を得ることができる。
【００１２】 本発明によれば、肺表面活性剤調製物は、天然の肺表面活性剤の機能を有する
多数の公知の組成物およびそれらの変性体であると解釈される。この場合、有利
な組成物は、例えば上記の試験において活性を有するものである。特に有利な組
成物は、天然の、特にヒトの肺表面活性剤と比較してこのような試験において、
増大した活性を示すものである。これに関連して、これらは、リン脂質だけを含
有する組成物であってもよく、またはリン脂質とは別に、特に付加的に肺表面活
性剤タンパク質を含有する組成物であってもよい。本発明によれば、有利なリン
脂質は、ジパルミトイルホスファチジルコリン（DPPC）、パルミトイルオレイル
ホスファチジルグリセロール（POPG）および／またはホスファチジルグリセロー
ル（PG）である。特に有利には、リン脂質は種々のリン脂質の混合物、特にジパ
ルミトイルホスファチジルコリン（DPPC）とパルミトイルオレイルホスファチジ
ルグリセロール（POPG）との、有利には７対３〜３対７の割合の混合物である。
挙げることのできる市販品は、Curosurf（Ｒ）（Serono, Pharma GmbH, Untersc
hleissheim）、ホモジナイズしたブタの肺からの天然表面活性剤、Survanta（Ｒ ） （Abbott GmbH, Wiesbaden）およびAlveofact（Ｒ）（Boehringer Ingelheim
）−前記抽出物は両方ともウシの肺である−ならびに付形剤含有の合成リン脂質
Exosurf（Ｒ）（Glaxo Wellcome GmbH）である。好適な肺表面活性剤タンパク質
は、天然起源、例えば肺洗浄または羊水からの抽出により得られるタンパク質、
または遺伝子工学または化学合成により製造されたタンパク質の両方である。本
発明によれば、特にＳＰ−ＢおよびＳＰ−Ｃにより特定された肺表面活性剤タン
パク質およびそれらの変性誘導体が特に興味深い。これらの肺表面活性剤タンパ
ク質のアミノ酸配列、それらの遺伝子工学による単離および製造は公知である（
例えば、WO 86/03408、EP-A-0251449、WO 89/04326、WO 87/06943、WO 88/03170
、WO 91/00871、EP-A-0368823およびEP-A-0348967）。数個のアミノ酸を置換す
ることでヒトＳＰ−Ｃとは異なるＳＰ−Ｃにより特定された肺表面活性剤タンパ
ク質の変性誘導体は、例えば、WO 91/18015およびWO 95/32992に記載されている
。これに関連して、特に強調すべきものは、WO 95/32992に開示されている組換
えＳＰ−Ｃ誘導体、特に４と５位でシステインがフェニルアラニンにより置換さ
れ、３２位でメチオニンがイソロイシンにより置換されていることにより、ヒト
ＳＰ−Ｃとは異なっているものである［以後、rSP-C(FF/I)またはラスパルチド
（lusupultide、INN)と表記］。肺表面活性剤タンパク質の変性誘導体は、その
肺表面活性剤特性に関して完全に元のデザインのアミノ酸配列を有するタンパク
質であるとも解釈され、これは例えば、EP-A-0593094およびWO 92/22315に記載
されている。これに関連して、有利には、ポリペプチドKL 4（INN: sinapultide
）を挙げることができる。本発明による肺表面活性剤タンパク質には、種々の肺
表面活性剤タンパク質の混合物も含まれる。EP-B-0100910、EP-A-0110498、EP-B
-0119056、EP-B-0145005およびEP-B-0286011には、調製物の成分として同様に好
適である肺表面活性剤タンパク質を含有または不含のリン脂質組成物が記載され
ている。
【００１３】 肺表面活性剤調製物中に存在することができる他の成分としては、パルミチン
酸のような脂肪酸を挙げることができる。肺表面活性剤調製物は、有利な粘性を
達成するために、電解質、例えばカルシウム、マグネシウムおよび／またはナト
リウム塩（例えば、塩化カルシウム、塩化ナトリウムおよび／または炭酸水素ナ
トリウム）を含有することもできる。本発明による有利な調製物は、リン脂質８
０〜９５質量％、肺表面活性剤タンパク質０．５〜３．０質量％、脂肪酸、有利
にはパルミチン酸３〜１５質量％および塩化カルシウム０〜３質量％を含有する
。
【００１４】 肺表面活性剤調製物は、例えば、WO 95/32992に記載されているような自体公
知かつ当業者に周知の方法で製造される。本発明によれば、肺表面活性調製物は
、有利には凍結乾燥され、特に噴霧乾燥された肺表面活性調製物である。凍結乾
燥された調製物は、例えば、WO 97/35882、WO 91/00871およびDE 3229179に開示
されている。WO 97/26863には、噴霧乾燥による粉末肺表面活性剤調製物の製法
が記載されている。本発明によれば、このように製造された調製物が有利である
。
【００１５】 本発明のもう１つの対象は、哺乳類における慢性肺疾患の予防または治療の方
法である。この場合に、特に本発明による慢性肺疾患の悪化の予防または治療の
方法を挙げることもできる。この方法は、治療的に有効かつ薬理学的に認容性の
量の肺表面活性剤調製物を関連する哺乳類に投与することを含む。肺表面活性剤
調製物は、有利には肺表面活性調製物に慣用の大きさの程度で投与される。
【００１６】 肺表面活性調製物は、当業者に公知の方法で、有利には肺表面活性剤溶液また
は懸濁液の気管内滴注（浸剤または巨丸剤）により、または肺表面活性剤溶液ま
たは懸濁液の噴霧化の形または肺表面活性剤粉末の噴霧化により投与される。有
利には、投与のための本発明による調製物は、特に前記調製物が凍結乾燥または
噴霧乾燥された形で存在する場合には、好適な溶剤または再懸濁媒体中に溶解ま
たは懸濁されている。有利には、好適な再懸濁媒体は、生理食塩水である。懸濁
液１ｍｌ当たりリン脂質１２．５〜１００ｍｇ含有する本発明による調製物の懸
濁液または溶液を投与するのが有利であることが判明した。有利には、本発明に
よる調製物は、リン脂質の量が体重１ｋｇ当たり１２．５〜２００ｍｇの間であ
るような量で適用することにより投与される。原則として、投与は１日に１〜３
回、１〜７日間の間実施される。使用される肺表面活性剤溶液が溶剤１ｍｌ当た
りｒＳＰ-Ｃ（FF/I）０．５〜２．０ｍｇを含有する方法が有利である。使用さ
れる肺表面活性溶液が溶剤１ｍｌ当たりｒＳＰ-Ｃ（ＦＦ／Ｉ）０．７５〜１．
５ｍｇを含有する方法を特に挙げることができる。場合により、本発明による調
製物を投与する前に、有利には希釈された肺表面活性調製物を用いる気管支肺胞
洗浄を実施することもできる。このような方法は、例えば、Gommers等［Broncho
alveolar lavage with a diluted surfactant suspension prior to surfactant
instillation improves the effectiveness of surfactant therapy in experi
mental acute respiratory distress syndrome(ARDS), Intensive Care Med. 19
98, 24: 494-500ページ］およびWO 98/49191に記載されている。
【００１７】 本発明のもう１つの対象は、通常の二次パッケージング、製剤学的調製物を含
む一次パーッケージングおよび場合によりパックインサートから成る市販品であ
り、前記製剤学的調製物は哺乳類における慢性肺疾患の予防または治療に好適で
あり、かつ市販品の二次パッケージングまたはパックインサート上に、哺乳類に
おける慢性肺疾患の予防または治療のための製剤学的調製物としての適性が表示
されており、かつ製剤学的調製物は肺表面活性剤調製物である。そうでない場合
には、二次パッケージング、製剤学的調製物を含有する一次パッケージングおよ
びパックインサートは、当業者がこのタイプの製剤学的調製物に標準であると見
なすものに一致する。好適な一次パッケージングは、例えば、透明なポリエチレ
ンまたはガラスのような好適な材料のアンプルまたはボトルまたは肺へ活性化合
物を投与するために通常使用されるような好適な投与媒体である。例として、活
性化合物溶液または懸濁液の噴霧化物または活性化合物粉末の噴霧化物を投与す
る手段を挙げることもできる。有利には、一次パッケージングは市販のゴム栓ま
たは隔膜で密封できるガラスボトルである。例として挙げられる好適な二次パッ
ケージングは、折畳箱である。
【００１８】 本発明のもう１つの対象は、哺乳類における慢性肺疾患を予防または治療する
ための医薬品であり、これは、慢性肺疾患の治療または予防に好適な他の医薬品
と組合わされた肺表面活性剤調製物を含有する。これに関連して、本発明による
肺表面活性剤調製物は、特に慢性肺疾患の悪化を予防または治療するための他の
医薬品を用いる患者の長期治療のためのサプリメントとして好適である。嚢胞性
線維症の予防または治療に関連して、特に肺表面活性剤調製物と抗生物質、特に
トブラマイシンとの組合せを挙げることができる。
【００１９】 実施例 Ａ） 粉末状の肺表面活性剤調製物の製造 粉末状の肺表面活性剤調製物をWO 97/26863に記載されている方法により製造
した： 例１ １，２−ジパルミトイル−３−sn−ホスファチジルコリン７．０ｇ、１−パル
ミトイル−２−オレイル−３−sn−ホスファチジルグリセロールナトリウム２．
５ｇ、塩化カルシウム二水和物２０５ｍｇおよびパルミチン酸２５０ｍｇを、６
０℃まで加熱しながらエタノール／水（８５：１５）３００ｍｌ中に溶解し、室
温まで冷却し、かつクロロホルム／メタノール９：１（ｃ＝４２９ｍｇ／ｌ）中
のｒＳＰ−Ｃ（FF/I）の溶液３５０ｍｌと混合した。得られた溶液を実験室規模
の噴霧乾燥器Buechi B 191中で噴霧乾燥した。噴霧条件：乾燥空気ガス、入口温
度９０℃、出口温度５２〜５４℃。比較的にゆるい粉末が得られた。
【００２０】 例２ クロロホルム／メタノール中のウシの肺から得られた界面活性剤の溶液（例え
ば、EP 406732に記載されているような抽出および精製工程より得られる）を以
下の条件下で噴霧乾燥した：実験室規模の噴霧乾燥器Buechi B 191、乾燥ガス窒
素、入口温度８０℃、出口温度５０〜５２℃。細かい黄色い粉末が得られた。
【００２１】 例３ １，２−ジパルミトイル−３−sn−ホスファチジルコリン１０．９５ｇ、１−
パルミトイル−２−オレイル−３−sn−ホスファチジルグリセロールアンモニウ
ム４．６ｇ、塩化カルシウム二水和物４１８ｍｇおよびパルミチン酸７５０ｍｇ
を、５０℃で２−プロパノール／水（８５：１５）３３０ｍｌ中に溶解し、３０
℃まで冷却した後、イソプロパノール／水（９５：５、ｃ＝４８４ｍｇ／ｌ）中
のｒＳＰ−Ｃ（FF/I）の溶液６２０ｍｌと混合した。得られた溶液を実験室規模
の噴霧乾燥器Buechi B 191中で噴霧乾燥した。噴霧条件：乾燥窒素ガス、入口温
度１００℃、出口温度５８〜６０℃。無色の粉末が得られた。
【００２２】 例４ １，２−ジパルミトイル−３−sn−ホスファチジルコリン３．７４ｇ（５．１
mmol）、１−パルミトイル−２−オレイル−３−sn−ホスファチジルコリン２．
８１ｇ（３．７mmol）、１，２−ジパルミトイルホスファチジル−３−sn−ホス
ファチジルグリセロールナトリウム２．９０ｇ（３．９mmol）、パルミチン酸２
３４ｍｇおよび塩化カルシウム二水和物２７９ｍｇ（１．９mmol）を、５０℃で
２−プロパノール／水（８５：１５）１６０ｍｌ中に溶解し、３０℃まで冷却し
た後、イソプロパノール／水（９２：８、ｃ＝３３０ｍｇ／ｌ）中のｒＳＰ−Ｃ
（FF/I）の溶液５６６ｍｌと混合した。得られた溶液を実験室規模の噴霧乾燥器
Buechi B 191中で噴霧乾燥した。噴霧条件：乾燥窒素ガス、入口温度９０℃、出
口温度５８〜６０℃。無色の粉末が得られた。
【００２３】 例５ ＫＬ４（INN: sinapultide）０．５ｇ、１，２−ジパルミトイル−３−sn−ホ
スファチジルコリン７．１２５ｇおよび１−パルミトイル−２−オレイル−３−
sn−ホスファチジルグリセロールアンモニウム２．４３ｇを、４５℃まで加熱し
ながらクロロホルム／メタノール１：１ ５００ｍｌ中に溶解し、次に実験室規
模の噴霧乾燥器Buechi B 191中で噴霧乾燥した。噴霧条件：乾燥窒素ガス、入口
温度８５℃、出口温度５５℃。無色の粉末が得られた。
【００２４】 例６ ｒＳＰ−Ｃ（FF/l）の溶液を添加せずに、例１、３または４により得られたリ
ン脂質、パルミチン酸および塩化カルシウム二水和物の溶液を、例１、３または
４による条件に従って噴霧乾燥した。粉末が得られた。
【００２５】 Ｂ）本発明による医薬品の製造 例１ 例１により得られた粉末０．１〜１０ｇを１００〜２５０ｍｌ容量のボトル中
に計量分配し、かつこのボトルを密封した。ボトルをパックインサートと一緒に
好適な折畳箱中に詰めた。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 37/02 Ａ６１Ｋ 37/22 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＥＡ(ＡＭ ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＥ，ＡＬ，ＡＵ，ＢＡ，ＢＧ，ＢＲ，ＣＡ，ＣＮ， ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，Ｊ Ｐ，ＫＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＫ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ ，ＲＯ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＵＡ，ＵＳ，ＶＮ，ＹＵ， ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 フランク ラートゲープ ドイツ連邦共和国 コンスタンツ アレン スバッハー シュトラーセ 23アー (72)発明者 ペーター シャッファー ドイツ連邦共和国 ラドルフツェル テッ ギンガーシュトラーセ 14アー (72)発明者 ヴィルヘルム ヴルスト ドイツ連邦共和国 コンスタンツ ザンク ト−ヴェレーナ−ヴェーク ２ (72)発明者 クリストフ カール ドイツ連邦共和国 コンスタンツ ノイハ ウザー シュトラーセ 12アー Ｆターム(参考） 4C084 AA02 AA03 AA17 BA01 BA44 BA47 NA14 ZA592 ZA612

Claims (10)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 哺乳類における慢性肺疾患を予防または治療するための医薬
    品を製造するための肺表面活性剤調製物の使用。
  2. 【請求項２】 哺乳類はヒトである、請求項１に記載の使用。
  3. 【請求項３】 慢性肺疾患が、慢性閉塞性肺疾患（COPD）、喘息、嚢胞性線
    維症、肺線維症、肺変性、慢性気管支炎または肺気腫を含む気管支肺系の慢性疾
    患のタイプの疾患である、請求項１に記載の使用。
  4. 【請求項４】 肺表面活性剤調製物は、場合により他の付形剤と一緒に、リ
    ン脂質、肺表面活性剤タンパク質ＳＰ−Ｂおよび／またはＳＰ−Ｃおよび／また
    はそれらの変性誘導体を含む、請求項３に記載の使用。
  5. 【請求項５】 肺表面活性剤タンパク質は、組換えにより製造された肺表面
    活性剤タンパク質である、請求項４に記載の使用。
  6. 【請求項６】 肺表面活性剤タンパク質は、ラスパルチドである、請求項５
    に記載の使用。
  7. 【請求項７】 慢性肺疾患の悪化を予防または治療するための医薬品の製造
    に関わる、請求項１に記載の使用。
  8. 【請求項８】 ヒトを含む哺乳類の慢性肺疾患を予防または治療する方法に
    おいて、肺表面活性剤調製物の治療的に有効かつ薬理学的に認容性の量を病気の
    哺乳類に投与することを特徴とする、ヒトを含む哺乳類の慢性肺疾患を予防また
    は治療する方法。
  9. 【請求項９】 肺表面活性剤調製物はリン脂質を含み、かつ肺表面活性剤タ
    ンパク質は、場合により他の付形剤と一緒に、ラスパルチドを含む、請求項８に
    記載の方法。
  10. 【請求項１０】 通常の二次パッケージング、製剤学的調製物を含む一次パ
    ーッケージングおよび場合によりパックインサートを含む市販品において、前記
    製剤学的調製物は哺乳類における慢性肺疾患の予防または治療に好適であり、か
    つ市販品の二次パッケージングまたはパックインサート上に、哺乳類における慢
    性肺疾患の予防または治療のための製剤学的調製物としての適性が表示されてお
    り、かつ製剤学的調製物は肺表面活性剤調製物であることを特徴とする、市販品
    。
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