JP7240178B2 - 吸入用サーファクタント製剤 - Google Patents
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Description
本出願は、2016年6月24日に出願された米国仮特許出願第62/354382号および2016年11月11日に出願された米国仮出願第62/420932号の利益を主張する。上記出願の全教示は、参照により本明細書に組み込まれる。
・ホスファチジルコリン:PC、
・ホスファチジルエタノールアミン:PE、
・ホスファチジルグリセロール:PG、
・ホスファチジルイノシトール:PI、
・ホスファチジルセリン:PS、
・スフィンゴミエリン:SM、
・一般にジパルミトイル-ホスファチジルグリセロール:DPPGとして知られている1,2-ジパルミトイル-sn-グリセロ-3-ホスホグリセロール、
・一般にジパルミトイル-ホスファチジルコリン:DPPCとして知られている1,2-ジパルミトイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン、
・一般にパルミトイル-オレイル-ホスファチジルグリセロール:POPGとして知られている1-パルミトイル-2-オレイル-sn-グリセロ-3-ホスホグリセロール、
・一般にパルミトイル-オレイル-ホスファチジルコリン:POPCとして知られている1-パルミトイル-2-オレイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン、
・一般にジオレイル-ホスファチジルグリセロール:DOPGとして知られている1,2-ジオレイル-sn-グリセロ-3-ホスホグリセロール、
・一般にパルミトイル-リノレイル-ホスファチジルコリン:PLPCとして知られている1-パルミトイル-2-リノレイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン、
・一般にステアロイル-アラキドノイル-ホスホコリン(SAPC)として知られている1-ステアロイル-2-アラキドノイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン、
・1-パルミトイル-2-アラキドノイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン(PAPC)、
・一般にジパルミトイル-ホスファチジルエタノールアミン:DPPEとして知られている1,2-ジパルミトイル-sn-グリセロ-3-ホスホエタノールアミン、
・一般にジステアロイル-ホスファチジルエタノールアミン:DSPEとして知られている1,2-ジステアロイル-sn-グリセロ-3-ホスホエタノールアミン、
・一般にジパルミトイル-ホスファチジルセリン:DPPSとして知られている1,2-ジパルミトイル-sn-グリセロ-3-ホスホ-L-セリン。
i)粒子の少なくとも約30重量%のDPPC;
ii)粒子の約3重量%未満のNaCl;および
iii)ロイシン、乳酸マグネシウム、トレハロース、ラクトース、マンニトール、塩化カルシウム(CaCl2)、アルブミン、脂肪酸または水素化デンプン加水分解物(HSH)のいずれか1つまたは2つ以上からなる群から選択される任意の賦形剤
を含み、
乾燥粉末粒子の全成分は100重量%になる。
(式中、dgは幾何学的直径、例えばMMGDであり、ρは粉末密度である)。
i)粒子の少なくとも約30重量%のDPPC;
ii)粒子の約3重量%未満のNaCl;および
iii)ロイシン、乳酸マグネシウム、トレハロース、ラクトース、マンニトール、塩化カルシウム(CaCl2)、アルブミン、脂肪酸または水素化デンプン加水分解物(HSH)のいずれか1つまたは2つ以上からなる群から選択される任意の賦形剤
を含み、
乾燥粉末粒子の全成分は100重量%になる。
表A
表B
およびアミノ酸レベルで少なくとも70%、好ましくは少なくとも80%、好ましくは少なくとも85%、好ましくは少なくとも90%、好ましくは少なくとも95%の配列同一性を有する前記ペプチドのいずれかと相同な任意のアミノ酸配列。
本発明の他のサーファクタント含有製剤を表Dに示す:
表D
呼吸用乾燥粒子および乾燥粉末は、任意の適切な方法を用いて調製することができる。呼吸用乾燥粉末および粒子を調製するための多くの適切な方法は当技術分野において慣用的であり、これにはシングルおよびダブルエマルジョン溶媒蒸発、噴霧乾燥、粉砕(例えばジェット粉砕)、ブレンド、溶媒抽出、溶媒蒸発、相分離、単純および複合コアセルベーション、界面重合、超臨界二酸化炭素(CO2)の使用を含む適切な方法、ならびに他の適切な方法が含まれる。呼吸用乾燥粒子は、当技術分野において公知のマイクロスフェアまたはマイクロカプセルを調製する方法を用いて調製することができる。これらの方法を、所望の空気動力学的特性(例えば、空気動力学的直径および幾何学的直径)を有する呼吸用乾燥粒子の形成をもたらす条件下で使用することができる。所望であれば、サイズおよび密度などの所望の特性を有する呼吸用乾燥粒子を、ふるい分けなどの適切な方法を用いて選択することができる。
本発明は、以下の例に関連してよりよく理解されるであろう。しかしながら、これらの例は例示目的のみのためのものであり、本発明の範囲を限定することを意図しないことが理解されるべきである。種々の変更および修正が当業者には明らかであり、限定されないが、本発明の製剤および/または方法に関連するものを含むこのような変更および修正を、本発明の精神および添付の特許請求の範囲の範囲から逸脱することなく行うことができる。
略語:
DOPC:1,2-ジ-(9Z-オクタデセノイル)-sn-グリセロ-3-ホスホコリン
DPPC:ジパルミトイルホスファチジルコリン
DPPE:1,2-ジヘキサデカノイル-sn-グリセロ-3-ホスホエタノールアミン
DPPG-Na:1,2-ジパルミトイル-sn-グリセロ-3-ホスホグリセロール、ナトリウム塩
gPSD:平均幾何学的粒径(d50)
L-leuまたはLeu:ロイシン
乳酸Mg:乳酸マグネシウム三水和物
PA:パルミチン酸
n.c.:計算されない
n.d.:検出されない
POPC:1-パルミトイル-2-オレオイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン
POPE:1-パルミトイル-2-オレオイル-sn-グリセロ-3-ホスホエタノールアミン
POPG-Na:1-パルミトイル-2-オレオイル-sn-グリセロ-3-ホスホ-(1’-rac-グリセロール)(ナトリウム塩)
SC-D:脂質二重層による半結晶
SC-DE:脂質二重層および賦形剤による半結晶
SD-30:ポリグリシトール
TGA-120:20℃/分の加熱勾配で120℃まで試料を加熱することによる総重量損失または揮発分
Umまたはμm:マイクロメートル
XRD:X線粉末回折
1.ポリグリシトールStabilite SD-30(Grain Processing Corp.、Muscatine、IA、米国)
2.L-ロイシン(Ajinomoto Aminosciences LLC、Raleigh、NC、米国)
3.DPPC(Lipoid GmbH、Steinhausen、スイス)
4.POPG-Na(Avanti Polar Lipids、Alabaster、AL、米国)
5.POPC(Lipoid GmbH、Steinhausen、スイス)
6.塩化ナトリウム(VWR、Radnor、PA、米国)
7.エタノール、200プルーフ(Pharmco Products Inc、Brookfield、CT、米国)
8.Civitas精製水
9.DOPC
10.DPPE
11.DPPG-Na
12.アルブミン
13.乳酸Mg
14.ラクトース
15.トレハロース
1.GEA Niro PSD、サイズ1(GEA Process Engineering、Soborg、デンマーク)。
2.N2供給およびアコーディオングローブを備えたグローブボックス(Bel-art products、Wayne、NJ)。
3.Buchi B-290噴霧乾燥機。
選択した製剤を以下のパラメータについて試験した:
1.gPSD(ミクロン単位の平均幾何学的粒径(d50));
2.5.6μmおよび/または3.4μm(重量)未満の全用量の微粒子画分;
3.XRPD(X線粉末回折);
4.低T1(20℃/分でのDSC走査中に観察された第1の熱事象の特性温度);
5.低T2(20℃/分でのDSC走査中に観察された第2のセットの熱事象の特性温度);および
6.TGA-120(%)(120℃による揮発分損失)。
2.1 DPPC:SD-30:ロイシン:NaCl(40:40:18:2)
Niro PSD-1で噴霧乾燥した第1の粉末は、40%DPPCおよび60%賦形剤を含有する製剤28である。これは、DPPCおよび賦形剤に特徴的な回折を有する半結晶質マトリックスである(SC-DE)。これはサイズ00およびサイズ2のカプセルで決定されるように高い微粒子画分を有する。表1はエアゾール特性を要約し、表2は固体状態特性を要約し、表3は噴霧乾燥操作に使用されるプロセスパラメータを列挙する。これらのプロセスパラメータは、特に注記しない限り、Niro PSD-1によるその後の製剤化に使用されるデフォルト値であった。
表1-DPPC:SD-30:ロイシン:NaCl(40:40:18:2)のエアゾール特性
表2-DPPC:SD-30:ロイシン:NaCl(40:40:18:2)の固体状態特性
表3-Niro PSD-1で粉末を製造するために使用される初期デフォルトプロセスパラメータ
噴霧乾燥製剤31-4(DPPC:ロイシン:NaCl(80:18:2))をBuchi B-290で製造して、Niro PSD-1で製造した粉末と比較した。Buchi B-290は、より小さい幾何学的サイズおよびより低いFPFを有する粉末を製造した。表4は製剤31-4を噴霧乾燥するために使用したプロセスパラメータを示す。表5はこの評価のために製造された粉末についてのエアゾール特性を要約している。
表4-Buchi B-290を使用した賦形剤を含む脂質を噴霧乾燥するための一次プロセスパラメータ
表5-Buchi B290で製造されたDPPC:Leu:NaCl(80:18:2)のエアゾール特性
粉末特性に対する効果を判断するために、プロセスパラメータをデフォルト値(表3)から変更した。乾燥ガス流を変え、出口温度を40℃に維持してもエアゾール特性に影響を及ぼさなかった。より少ない乾燥ガスは粉末中により多くの残留溶媒をもたらした。
表6-DPPC:ロイシン:NaCl(80:18:2)のエアゾール特性-乾燥ガス流の変更
表7-DPPC:Leu:NaCl(80:18:2)の固体状態特性-乾燥ガス流の変更
粉末特性に対する効果を判断するために、供給流速を初期デフォルト値(表3)から変更した。総供給流速を40ml/分に増加させると、85という高いFPFを有する粉末が得られた(製剤37-2)。そのため、この改良は粉末を噴霧乾燥するための1つの好ましい方法である。表8はプロセスパラメータを要約し、表10はこの評価のために製造された粉末についてのエアゾール特性を要約している。
表8-表3の初期デフォルト値からのDPPC:Leu:NaCl(80:18:2)を噴霧乾燥するためのプロセスパラメータの変更
表9-DPPC:Leu:NaCl(80:18:2)のエアゾール特性-供給流速の増加
表10-DPPC:Leu:NaCl(80:18:2)の固体状態特性-供給流速の増加
粉末特性に対する効果を判断するために、水性:有機供給比率を初期デフォルト値(表3)から変更した。表11はプロセスパラメータを要約し、表12はこの評価のために製造された粉末についてのエアゾール特性を要約している。
表11-表3のデフォルト値からのDPPC:Leu:NaCl(80:18:2)を噴霧乾燥するためのプロセスパラメータの変更
表12-DPPC:Leu:NaCl(80:18:2)のエアゾール特性-
水性:有機供給比率の変更
粉末特性に対する効果を判断するために、総固形分濃度を初期デフォルト値(表3)から変更した。表13はプロセスパラメータの変化およびこの評価のために製造された粉末についてのエアゾール特性を要約している。表14は、エアゾール性能に基づいて、Niro PSD-1で製剤を噴霧乾燥するための改訂プロセスパラメータを示す。
表13-DPPC:Leu:NaCl(80:18:2)のエアゾール特性-総固形分濃度の変更
表14-Niro PSD-1で製剤を噴霧乾燥するための改訂プロセスパラメータ
3.1 DPPC:SD-30:NaCl(DPPCとSD-30の比の変更)
賦形剤としてSD-30を使用して、DPPC組成を変えてエアゾールおよび固体状態特性に対する効果を決定した。これらの粉末を噴霧乾燥するために使用したプロセスパラメータは表3に見出される。DPPC濃度が減少し、SD-30濃度が増加するにつれて、粒子の幾何学的サイズが減少した。より高いDPPC含量は約70℃でより大きな吸熱事象をもたらした。
表15-DPPC:SD-30:NaClのエアゾール特性(DPPCとSD-30の比の変更)
表16-DPPC:SD-30:NaClの固体状態特性(DPPC:SD-30の比の変更)
賦形剤としてロイシンを使用して、DPPC組成を変えてエアゾールおよび固体状態特性に対する効果を決定した。これらの粉末を噴霧乾燥するために使用したプロセスパラメータは表3に見出される。DPPC濃度が減少し、ロイシン濃度が増加するにつれて、粒子の幾何学的サイズが減少した。より高いロイシン含量はより乾燥した粉末を製造した。SD-30と比較して、ロイシン製剤はより高温の吸熱事象を含んでおり、粉末の物理的安定性を低下させ得る。表17はこの評価のために製造された粉末についてのエアゾール特性を要約し、表18は固体状態特性を要約している。
表17-DPPC:Leu:NaClのエアゾール特性(DPPCとロイシンの比の変更)
表18-DPPC:Leu:NaClの固体状態特性(DPPCとLeuの比の変更)
吸入装置測定用に十分な粉末を製造するために、表3に示されるプロセスパラメータでDPPC:ロイシン:NaCl(80:18:2)を噴霧乾燥した。Buchi粉末と比較して(図26および図27)、Niro PSD-1は、より少ない凝集で粉末を製造するように思われた。
DOPCをDPPCの製剤に導入した。これらの粉末を噴霧乾燥するために使用したプロセスパラメータは表3に見出される。DOPCの添加は幾何学的サイズを増大させ、FPFを低下させた。製剤33は、凝集性で、大きな集合体を形成する傾向がある小さい粒子を含有するようである(図32および図33)。表20はこの評価のために製造された粉末についてのエアゾール特性を要約し、表21は固体状態特性を要約している。
表20-DPPC:DOPC:SD-30:ロイシン:NaClのエアゾール特性
表21-DPPC:DOPC:SD-30:ロイシン:NaClの固体状態特性
POPCをDPPCベースの製剤に導入した。これらの粉末を噴霧乾燥するために使用したプロセスパラメータは表3に見出される。粉末はくっつく傾向がある粒子を含有していた(図36および図37)。
表22-DPPC:DOPC:POPC:SD-30:NaCl(50:10:10:28:2)のエアゾール特性
表23-DPPC:DOPC:POPC:SD-30:NaCl(50:10:10:28:2)の固体状態特性
表24-DPPC:POPC(70:30)のエアゾール特性
プロセスパラメータを表25および表26に示す。表27はこの評価のために製造された粉末のエアゾール特性を要約している。
表25-製剤47を噴霧乾燥するためのプロセスパラメータ
表26-製剤61を噴霧乾燥するためのプロセスパラメータ
表27-Buchi B-290で製造されたDPPC:POPC(95:5)およびDPPC:DOPC:SD-30(85:5:10)のエアゾール特性
脂質の混合物を噴霧乾燥して、肺洗浄液からウシサーファクタントの成分を複製した。これらの粉末を噴霧乾燥するために使用したプロセスパラメータは表3に見出される。これにより、高いFPFおよび粘着性粒子を有する粉末が得られた。
表28-製剤2の組成
表29-製剤2のエアゾール特性
表30-製剤2の固体状態特性
CaCl2および乳酸MgをDPPCベースの製剤に組み込んで、固体状態特性および粒子形成が増強され得るかどうかを決定した。これらの粉末を噴霧乾燥するために使用したプロセスパラメータは表3に見出される。これにより、小さな幾何学的サイズの粒子が得られた。粉末は複数の重複する熱事象を含んでいた。
表31-製剤3、5および6の組成
表32-製剤3、5および6のエアゾール特性
表33-ロット224154、224163および224164の固体状態特性
製剤56、57、58、59および60を噴霧乾燥して、蛍光色素:脂質含量の相関を可能にする表面張力測定用の粉末を供給した。表34はこの評価のために製造された粉末についての粉末の組成を要約している。
表34-蛍光色素を含有する脂質製剤の組成
種々の比率のDPPC:POPC:POPG-Naについて賦形剤としてのロイシンおよびSD-30の効果を調べた。これらの粉末を噴霧乾燥するために使用したプロセスパラメータは表3に見出される。製剤7は、高いFPFを有するが、異常に高い平均幾何学的サイズを有する。これは、大きな塊に凝集した大量の小さな粒子を示唆している。表35はこの評価のために製造された粉末についての粉末の組成を要約し、表36はエアゾール特性を要約し、表37は固体状態特性を要約している。
表35-製剤8、11、7、9、および4の組成。
表36-製剤8、11、7、9、および4のエアゾール特性。
表37-製剤8、11、7、9、および4の固体状態特性。
種々の比率のDPPC:POPC:DPPG-Na:POPG-Naについて賦形剤としてのロイシンおよびSD-30の効果を調べた。これらの粉末を噴霧乾燥するために使用したプロセスパラメータは表3に見出される。賦形剤としてSD-30を含む製剤はより高いFPF値を有する。表38はこの評価のために製造された粉末についての粉末の組成を要約し、表39はエアゾール特性を要約し、表40は固体状態特性を要約している。
表38-製剤番号10および12の組成。
表39-製剤10および12のエアゾール特性。
表40-製剤10および12の固体状態特性。
種々の比率のDPPC:POPG-Naについて賦形剤としてのロイシンおよびSD-30の効果を調べた。これらの粉末を噴霧乾燥するために使用したプロセスパラメータは表3に見出される。賦形剤としてSD-30を含む製剤はより高いFPF値を有する。表41はこの評価のために製造された粉末についての粉末の組成を要約し、表42はエアゾール特性を要約し、表43は固体状態特性を要約している。
表41-製剤13および15の製剤成分。
表42-製剤13および15のエアゾール特性。
表43-製剤13および15の固体状態特性。
種々の比率のDPPC:DPPG-Na:POPG-Naについて賦形剤としてのロイシンおよびSD-30の効果を調べた。これらの粉末を噴霧乾燥するために使用したプロセスパラメータは表3に見出される。賦形剤としてSD-30を含む製剤はより高いFPF値を有する。
表44-製剤14および16の組成。
表45-エアゾール特性
表46-固体状態特性
種々の比率のDPPC:DPPE:DPPG-Na:POPG-Naについて賦形剤としてのロイシンおよびSD-30の効果を調べた。これらの粉末を噴霧乾燥するために使用したプロセスパラメータは表3に見出される。賦形剤としてSD-30を含む製剤はより高いFPF値を有する。表47はこの評価のために製造された粉末についての粉末の組成を要約し、表48はエアゾール特性を要約し、表49は固体状態特性を要約している。
表47-製剤17および18の組成
表48-エアゾール特性
表49-固体状態特性
ホスホコリンベースの製剤を噴霧乾燥した。粉末がフィルターバッグから流れなかったので、粉末をフィルターバッグから掻き取った。これらの粉末を噴霧乾燥するために使用したプロセスパラメータは表14に見出される。表50は粉末の組成を要約している。
脂質ベースの製剤用の賦形剤としてのアルブミンを評価した。不飽和脂質の組み込みにより、フィルターバッグから掻き取らなければならない粉末が得られた。これらの粉末を噴霧乾燥するために使用したプロセスパラメータは表14に見出される。表53はこの評価のために製造された粉末についての粉末の組成を要約し、表54はエアゾール特性を要約し、表55は固体状態特性を要約している。
表53-賦形剤としてのアルブミンを含むロットの組成
表54-賦形剤としてのアルブミンを含むロットのエアゾール特性
表55-賦形剤としてのアルブミンを含むロットの固体状態特性
DPPCベースの製剤用の賦形剤としてのラクトースおよびマンニトールを評価した。これにより、高いFPF値を有する粉末が得られた。これらの粉末を噴霧乾燥するために使用したプロセスパラメータは表14に見出される。表56はこの評価のために製造された粉末についての粉末の組成を要約し、表57はエアゾール特性を要約し、表58は固体状態特性を要約している。
表56-製剤41および42の組成。
表57-エアゾール特性
表58-固体状態特性
DPPCベースの製剤用の賦形剤としてのトレハロースを評価した。霧化ガス流速を変えてエアゾール特性への効果を決定した。霧化ガス流速が減少するにつれて、FPFはわずかに減少し、gPSDは増加した。これらの粉末を噴霧乾燥するために使用したプロセスパラメータは表14に見出される。表59はこの評価のために製造された粉末についての粉末の組成を要約し、表60はエアゾール特性を要約し、表61は固体状態特性を要約している。
表59-賦形剤としてのトレハロースを含むロットの組成
表60-賦形剤としてのトレハロースを含むロットのエアゾール特性
表61-賦形剤としてのトレハロースを含むロットの固体状態特性
脂質を最大2%のNaClで噴霧乾燥した。これにより、ステンレス鋼管を被覆するワックス状材料が得られた。これは、優れたエアゾール特性を有する粉末を製造するための賦形剤の必要性を強調している。これらの粉末を噴霧乾燥するために使用したプロセスパラメータは表14に見出される。固体状態試験のための製剤43の量は十分ではなかった。表62はこの評価のために製造された粉末についてのエアゾール特性を要約し、表63は固体状態特性を要約している。
表62-脂質ベース製剤の組成
表63-脂質ベースの製剤のエアゾール特性
nRDSおよび肺機能低下に関連する他の肺疾患の治療に使用するのに必要とされる低い流速および作動時間で粉末を分散させることができる候補設計を特定するために、種々のカプセルベースの低フローエアゾール化チャンバー(LFAC)設計をスクリーニングする試験を開始した。以下のエアゾール化チャンバー設計をこの試験の範囲内に含めた:
・ARCUSサイズ00吸入器(サイズ00カプセル)
・サイズ00 LFACエンジン(サイズ00カプセル)
・ARCUSサイズ2吸入器(サイズ2カプセル)
・サイズ2 LFACエンジン(サイズ2カプセル)
・サイズ0 LFACエンジン(サイズ0カプセル)
表66:吸入器エンジンおよび粉末
表67:吸入器、流速および放出回数による放出量の結果N=3 カプセル/%ED
(CPAP換気等に使用されるような)一定流速での送達に対して、低流速での受動呼吸を模倣する設定において、LFACエンジンの送達効率を評価するために追加の実験セットを行った。呼吸シミュレーター(Copley Scientific呼吸シミュレーターモデルBRS3000)を利用して呼吸プロファイルを提供した。以下の方法を介して、LFAC-00およびLFAC-2エンジンならびにそれらの対応するカプセルを使用して、放出量について使用される粉末を試験した。
A.カプセル調製
2つのサイズ(00および2)のカプセルを放出量試験用に調製した。カプセル調製の手順は以下の通りであった:
1.空のカプセル(サイズ00またはサイズ2)を秤量した。次いで、カプセルに、製剤開発で製造した粉末を充填した。
2.放出量試験の前に、充填されたカプセルを秤量した。適切なサイズの吸入器を用いてカプセルを穿刺した。
3種類の放出量試験を行った:一定流量放出量(図50に示される装置)、呼吸シミュレーター放出量(図51に示される装置)およびアシストフロー放出量(図52に示される装置)。
一定流量放出量を以下のように行った:
1.放出量フィルターを秤量し、放出量コーンに挿入した。
2.調製したカプセルを適切なサイズのエンジン(サイズ00のカプセルの場合はサイズ00のエンジン、サイズ2のカプセルの場合はサイズ2のエンジン)に挿入した。適切なサイズのアダプターを用いてエンジンをEDコーンに接続した。
3.カプセルを、種々の流速(10、7または5LPM)の空気を用いて指定された時間作動させた。作動時間は、作動中にカプセルが経験する空気流の総体積が2Lとなるような流速に基づいた。空気流速を流量制御装置によって制御した。
4.次いで、カプセルをエンジンから取り出し、秤量した。
5.EDフィルターをEDコーンから取り出し、秤量した。
1.放出量フィルターを秤量し、放出量コーンに挿入した。
2.調製したカプセルを適切なサイズのエンジン(サイズ00のカプセルの場合はサイズ00のエンジン、サイズ2のカプセルの場合はサイズ2のエンジン)に挿入した。適切なサイズのアダプターを用いてエンジンをEDコーンに接続した。
3.カプセルを、異なる一回換気量(62.5、43.75、または31.25mL)で指定された回数の呼吸サイクルの間作動させた。呼吸サイクル数は、作動中にカプセルが経験する吸入の総体積が2Lとなるような一回換気量に基づいた。一回換気量および呼吸サイクル数を、Copley Scientific呼吸シミュレーターモデルBRS 3000によって制御した。
4.次いで、カプセルをエンジンから取り出し、秤量した。
5.EDフィルターをEDコーンから取り出し、秤量した。
1.放出量フィルターを秤量し、放出量コーンに挿入した。
2.調製したサイズ00カプセルをサイズ00エンジンに挿入した。エンジンを、エンジンを封入する真っ直ぐな硬質チューブに挿入した。この硬質チューブの一端をレジューサを用いてEDコーンに接続した。他端を、インハウス空気供給源に接続されたフレキシブルチューブに接続した。
3.各作動で、2分間の間、インハウス空気供給源からの正の空気流を、指定された流速(12.0、9.6、および6.4LPM)の1つで供給した。
4.エンジンをチューブから取り出し、カプセルをエンジンから取り出した。次いで、カプセルを秤量した。
5.EDフィルターをEDコーンから取り出し、秤量した。
-DOPC:1,2-ジ-(9Z-オクタデセノイル)-sn-グリセロ-3-ホスホコリン
-DPPC:ジパルミトイルホスファチジルコリン
-DPPE:1,2-ジヘキサデカノイル-sn-グリセロ-3-ホスホエタノールアミン
-DPPG-Na:1,2-ジパルミトイル-sn-グリセロ-3-ホスホグリセロール、ナトリウム塩
-L-leu:ロイシン
-n.c.:計算されない
-n.d.:検出されない
-POPC:1-パルミトイル-2-オレオイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン
-POPE:1-パルミトイル-2-オレオイル-sn-グリセロ-3-ホスホエタノールアミン
-POPG-Na:1-パルミトイル-2-オレオイル-sn-グリセロ-3-ホスホ-(1’-rac-グリセロール)(ナトリウム塩)
-SD-30:ポリグリシトール
実験の第1のセットでは、サイズ00のカプセルとサイズ2のカプセルの両方において3つの粉末を3つの一定流量で試験した。3つの粉末は以下の通りであった:
-製剤7:(40:24:16:18:2)DPPC:POPC:POPG-Na:SD-30:NaCl
-製剤8:(40:24:16:18:2)DPPC:POPC:POPG-Na:L-leu:NaCl
-製剤13:(56:24:18:2)DPPC:POPG-Na:SD-30:NaCl
-12秒間、10リットル/分の空気流
-17.1秒間、7リットル/分の空気流
-24秒間、5リットル/分の空気流
表68-製剤7の一定流量ED試験結果
この実験セットでは、サイズ00のカプセルとサイズ2のカプセルの両方において3つの粉末を3つの異なる呼吸プロファイルで試験した。3つの粉末はパートAと同じであった:
-製剤7:(40:24:16:18:2)DPPC:POPC:POPG-Na:SD-30:NaCl
-製剤8:(40:24:16:18:2)DPPC:POPC:POPG-Na:L-leu:NaCl
-製剤13:(56:24:18:2)DPPC:POPG-Na:SD-30:NaCl。
-10L一回換気量:62.5mL/呼吸;32呼吸サイクル
-7L一回換気量:43.75mL/呼吸;42呼吸サイクル
-5L一回換気量:31.25mL/呼吸;64呼吸サイクル。
表71-製剤7呼吸シミュレーターED試験結果
表72-製剤8-呼吸シミュレーターED試験結果
表73 製剤13 呼吸シミュレーターED試験結果
この実験セットでは、サイズ00カプセルのみを用いて、3つの粉末を3つのアシスト空気流速で試験した。使用した粉末ロットは製剤7(40:24:16:18:2)DPPC:POPC:POPG-Na:SD-30:NaClであった。粉末を、パートAに記載されるように、2分間、以下に概説されるアシスト空気流速で試験した:
-6.4リットル/分
-9.6リットル/分
-12.0リットル/分。
表74は、各作動についての製剤7についてのEP値およびPEF値を示す:
表74-製剤7のアシストフローED試験結果
表面活性(面積当たりの表面圧力として表され、表面圧力は表面張力に反比例する)をラングミュアートロフ法によって評価した。培地(KN1003)KSV NIMAラングミュアートロフ(Biolin Scientific、Paramus、NJ)を使用して、全ての表面圧力等温線を収集した。
20%の賦形剤または30%の賦形剤を含む7:3のDPPC:POPC比、および20%の賦形剤または30%の賦形剤を含む7:3のDPPC:POPG-Na比のいずれかを有する製剤について、加速安定性試験を行った。また、7:3のDPPC:POPC比および7:3のDPPC:POPG-Na比を含む製剤の各ファミリーにおいて、賦形剤ロイシンとSD-30の間で比較を行った。表75~表78は、粉末の組成、加速安定性条件およびエアゾール特性を要約している。全ての製剤を本明細書に記載されるように調製した。
表75-20%の賦形剤を含むDPPC:POPC(7:3)
表76-20%の賦形剤を含むDPPC:POPG-Na(7:3)
表77-30%の賦形剤を含むDPPC:POPC(7:3)
表78-30%の賦形剤を含むDPPC:POPG-Na(7:3)
表79
表81-幾何学的サイズ
SP-Bタンパク質、具体的には配列番号9(Frans Walthers博士、LA BioMedによって提供された)を、アルブミン-プレースホルダー製剤中に置換した。これらの粉末を噴霧乾燥し、カプセルに充填し、ヒートシール性パウチに包装した。加速安定性試験を40℃で行った。これらの製剤の安定性は、粉末が長期保存を実行可能であることを示している。表は試験した製剤の各々のエアゾール特性および固体状態特性を示している。
表81
表82
表83
表84
総固形分濃度(デフォルト値:2g/L)を増加させると、噴霧乾燥実行時間が短くなり、コストが削減されるだろう。総固形分濃度の増加は、製剤65-3、DPPC:POPG-Na:SD-30:NaCl(49:21:28:2)に悪影響を及ぼさなかったが、製剤76、DPPC:POPG-Na:POPC:SD-30:NaCl(49:21:7:21:2)のエアゾール安定性を低下させた。試験した製剤のエアゾール特性は以下の表に見出される。
表85
表86
表87
Claims (25)
- 肺送達用の呼吸用乾燥粉末粒子サーファクタント製剤であって、
i)前記粒子の少なくとも30重量%のDPPC;
ii)前記粒子の0.1~3重量%未満のNaCl;および
iii)ポリアルジトールではない水素化デンプン加水分解物(HSH)である賦形剤
を含み、
前記乾燥粉末粒子の全成分が100重量%になる、呼吸用乾燥粉末粒子サーファクタント製剤。 - DOPC、POPC、DPPE、DPPGまたはPOPGの少なくとも1つまたは2つ以上さらに含む、請求項1に記載の製剤。
- 粒子の1重量%~10重量%の、SP-A、SP-B、SP-CおよびSP-Dまたはその任意の活性断片からなる群から選択されるサーファクタントタンパク質をさらに含む、請求項1に記載の製剤。
- 粒子の1重量%~10重量%の、配列番号1~21またはそれらと相同なアミノ酸配列としてアミノ酸レベルで少なくとも90%の同一性を有するアミノ酸配列からなる群から選択されるサーファクタントタンパク質をさらに含む、請求項1に記載の製剤。
- サーファクタントタンパク質が粒子の5重量%であり、前記サーファクタントタンパク質が配列番号9のアミノ酸配列またはそれと相同なアミノ酸配列としてアミノ酸レベルで少なくとも90%の同一性を有するアミノ酸配列からなる群から選択される、請求項3に記載の製剤。
- HSHがSD-30であり、前記SD-30はポリグリシトールを表す、請求項1に記載の製剤。
- 1重量%~10重量%以下の、SP-A、SP-B、SP-CおよびSP-Dまたはその任意の断片からなる群から選択されるサーファクタントタンパク質をさらに含む、請求項7に記載の製剤。
- 1重量%~10重量%以下の、配列番号1~21またはアミノ酸レベルで少なくとも90%の同一性を有するそれと相同なアミノ酸配列からなる群から選択されるサーファクタントタンパク質をさらに含む、請求項7に記載の製剤。
- サーファクタントタンパク質が5重量%の、配列番号9またはアミノ酸レベルで少なくとも90%の配列同一性を有するそれと相同なアミノ酸配列を含むペプチドである、請求項9に記載の製剤。
- 製剤71中5重量%のアルブミンがSP-Bまたはその任意の断片で置き換えられている、請求項7に記載の製剤。
- 肺サーファクタント療法を必要とする患者を治療するための医薬組成物であって、肺送達によって請求項1および7~11のいずれか一項に記載の少なくとも1つの製剤により投与される、医薬組成物。
- 患者が、肺サーファクタント欠乏症を引き起こす状態を患っている、請求項12に記載の医薬組成物。
- 肺サーファクタント欠乏症が呼吸窮迫症候群(RDS)に起因する、請求項13に記載の医薬組成物。
- 肺サーファクタント欠乏症が喘息、気管支炎、肺移植後の慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性線維症、肺炎、AIDS、急性呼吸窮迫症候群(ARDS)、肺水腫、間質性肺疾患、肺胞蛋白症、心肺バイパス後および喫煙に起因する、請求項13に記載の医薬組成物。
- 患者が成人のヒトまたは小児のヒトである、請求項12に記載の医薬組成物。
- 小児のヒトが未熟児、新生児、乳児、幼児、学齢期の個体または青年期の個体である、請求項16に記載の医薬組成物。
- 小児のヒトが以下の年齢範囲:6歳~11歳、12歳~17歳または6歳~17歳からなる群から選択される、請求項16に記載の医薬組成物。
- DPPCを含み、7:3のDPPC:POPG-Naの比でPOPG-Naをさらに含む、請求項1に記載の製剤。
- HSHがSD-30であり、前記SD-30はポリグリシトールを表す、請求項19に記載の製剤。
- サーファクタントタンパク質をさらに含む、請求項19に記載の製剤。
- サーファクタントタンパク質がSP-Bである、請求項21に記載の製剤。
- DPPC:POPG-Na:SD-30:SP-B:NaCl(49:21:25:3:2)を含む、請求項21に記載の製剤。
- ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸(PA)、ステアリン酸、オレイン酸、リノール酸およびリノレン酸脂肪酸から選択される脂肪酸を含む、請求項1に記載の製剤。
- 脂肪酸がパルミチン酸(PA)である、請求項24に記載の製剤。
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