JP4559731B2 - 肺サーファクタントの新規使用 - Google Patents
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Description
・ 肺のタンパク質構造又は脂質構造を酸化し、ひいてはそれらの機能において妨害しうるより高濃度の遊離酸素ラジカルO*の発生。
・ 高酸素症による肺サーファクタントの損傷、その際、とりわけ、同様に酸化的プロセスは、サーファクタント成分の破壊(例えば脂質過酸化)に関与している。
・ メディエーター放出に伴う炎症カスケードの開始又は強化及び肺組織における免疫細胞活性化。
・ より少なく換気される肺領域には、吸収無気肺(Resorptionsatelektasen)の危険が存在する。吸入ガス混合物が大部分が酸素からなる場合に、これは血液中に吸収されうる(resorbiert)ので、冒された肺胞のガス容積が著しく減少する。無気肺、すなわち肺内短絡の増大の結果を伴う肺胞の虚脱をまねく。(血液が供給されるが、しかし換気されない肺胞は、比例して静脈血を動脈循環に到達させうるので、それにより、動脈血の酸素含量が著しく減少しうる)。
・ 毒性的に高い酸素濃度は、自ずからARDS(成人型呼吸窮迫症候群もしくは急性呼吸窮迫症候群)を引き起こしうる。
・ 肺における不利な微細組織の変化は、高酸素呼吸の24〜48時間後に既に確かめられる。
故に、医師は、常に、できるだけ僅かな吸入気酸素濃度での人工呼吸患者の十分な酸素化を達成しようと努めている。しかしながら、最も磨きをかけた呼吸技術(PEEPの使用、その他の補充措置、呼吸圧力の最適化、呼吸時間比の変化)にもかかわらず、重症の呼吸不全の患者の場合に、FiO2を0.5を上回り1.0までに調節することは、しばしば不可避である。
粉末状肺サーファクタント製剤の製造は、WO97/26863に記載された方法に従って行われる:
例1
1,2−ジパルミトイル−3−sn−ホスファチジルコリン7.0g、1−パルミトイル−2−オレオイル−3−sn−ホスファチジルグリセロール−ナトリウム2.5g、塩化カルシウム二水和物205mg及びパルミチン酸250mgを、60℃に温めながら、エタノール/水(85:15)300ml中に溶解させ、室温に冷却し、かつクロロホルム/メタノール9:1中のrSP−C(FF/I)の溶液(c=429mg/l)350mlと混合する。生じる溶液を、実験室用噴霧乾燥器 Buechi B 191中で噴霧乾燥する。噴霧条件:乾燥ガス 空気、入口温度 90℃、出口温度 52〜54℃。ばらばらの粉末が得られる。
例2
クロロホルム/メタノール中のウシの肺から取得されたサーファクタントの溶液(抽出及び精製工程により得られる、例えばEP 406732に記載されている)を、次の条件下で噴霧乾燥する: 実験室用噴霧乾燥器 Buechi B 191、乾燥ガス 窒素、入口温度 80℃、出口温度 50〜52℃。微細な帯黄色粉末が得られる。
例3
1,2−ジパルミトイル−3−sn−ホスファチジルコリン10.95g、1−パルミトイル−2−オレオイル−3−sn−ホスファチジルグリセロール−アンモニウム4.6g、塩化カルシウム二水和物418mg及びパルミチン酸750mgを、2−プロパノール/水(85:15)330ml中に50℃で溶解させ、30℃に冷却した後で、イソプロパノール/水(95:5、c=484mg/l)中のrSP−C(FF/I)の溶液620mlと混合する。生じる溶液を、実験室用噴霧乾燥器 Buechi B 191中で噴霧乾燥する。噴霧条件:乾燥ガス 窒素、入口温度 100℃、出口温度 58〜60℃。無色粉末が得られる。
例4
1,2−ジパルミトイル−3−sn−ホスファチジルコリン3.74g(5.1mmol)、1−パルミトイル−2−オレオイル−3−sn−ホスファチジルコリン2.81g(3.7mmol)、1,2−ジパルミトイルホスファチジル−3−sn−ホスファチジルグリセロール−ナトリウム2.90g(3.9mmol)、パルミチン酸234mg及び塩化カルシウム二水和物279mg(1.9mmol)を、2−プロパノール/水(85:15)160ml中に50℃で溶解させ、30℃に冷却した後でイソプロパノール/水(92:8、c=330mg/l)中のrSP−C(FF/I)の溶液566mlと30℃で混合する。生じる溶液を、実験室用噴霧乾燥器 Buechi B 191中で噴霧乾燥する。噴霧条件:乾燥ガス 窒素、入口温度 90℃、出口温度 58〜60℃。無色粉末が得られる。
例5
KL4 0.5g(INN:シナプルチド)、1,2−ジパルミトイル−3−sn−ホスファチジルコリン7.125g及び1−パルミトイル−2−オレオイル−3−sn−ホスファチジルグリセロール−アンモニウム2.43gを、クロロホルム/メタノール1:1 500ml中に45℃に温めながら溶解させ、引き続いて実験室用噴霧乾燥器 Buechi B 191中で噴霧乾燥する。噴霧条件:乾燥ガス 窒素、入口温度 85℃、出口温度 55℃。無色粉末が得られる。
例6
例1、3又は4に従って得ることができるリン脂質、パルミチン酸及び塩化カルシウム二水和物の溶液を、−rSP−C(FF/I)の溶液を添加せずに−例1、3又は4による条件に相応して噴霧乾燥する。粉末が得られる。
B.)本発明による医薬の調製
例7
例1に従って得られた粉末0.1〜10gを、体積100〜250mlを有するびんに詰め、びんの蓋をする。びんを、パックインサートと一緒に適している折りたたみ箱中へ包装する。
例8
例1に従って得られた粉末3gを、体積66mlを有するびんに詰め、びんの蓋をする。びんを、パックインサートと一緒に適している折りたたみ箱中へ包装する。
薬理学的調査
ARDSの患者の場合の処置群及び対照群を用いての2つの予定され、多重中心で、無作為化された二重盲検試験の範囲で、意外なことに、特に、有毒な酸素濃度で呼吸される患者が、肺サーファクタント製剤での処置で利益を得ることが示された(使用したのは、Venticute(R)、DPPC(ジホスファチジルコリン)、POPG(パルミトイルオレイルホスファチジルグリセロール)、ルスプルチド、パルミチン酸及び塩化カルシウムを含有している肺サーファクタント製剤であった)。この調査結果は、既に0.5以上のFiO2の値を示した。図1には、説明するために、例示的に、処置の初めに過度に高いFiO2値(0.8を上回るFiO2)を有する直接の肺損傷(肺炎、胃内容物の吸引)に基づく急性呼吸困難症候群(ARDS)の患者を表すグラフが添付されている。吸入気酸素分率(FiO2)は、肺サーファクタント製剤で処置された患者の群において、処置されていない群におけるよりも、あまり有毒でないか又はもはや有毒でない吸入酸素分率(又は酸素濃度)に本質的により迅速に低下されることができた。集中医学における金本位制(Goldstandard)としての死亡率も、28日目に、処置された群(24.1%)において、対照群(37.5%)におけるよりも本質的により僅かであった(図1)。死亡率の減少は、同じように、0.5又はそれ以上の処置の初めでのFiO2値からの患者の場合に示された。
Claims (4)
- 呼吸に使用されるガスの酸素濃度が50体積%又はそれ以上であること(FiO2≧0.5)を特徴とする、人工呼吸され、かつ200mmHg又はそれ未満の動脈酸素分圧及び吸入気酸素濃度(PaO2/FiO2)からの商を有する急性呼吸困難症候群(ARDS)の患者の予防又は処置のための、組み換えられて製造された肺サーファクタントタンパク質を有する肺サーファクタント製剤であって、その際、前記肺サーファクタント製剤が、リン脂質、肺サーファクタントタンパク質SP−C及び/又はルスプルチドを、所望の場合にはさらに助剤と一緒に含んでいる、組み換えられて製造された肺サーファクタントタンパク質を有する肺サーファクタント製剤。
- 呼吸に使用されるガスの酸素濃度が75体積%又はそれ以上である(FiO2≧0.75)、請求項1記載の肺サーファクタント製剤。
- 肺サーファクタントタンパク質がルスプルチドである、請求項1記載の肺サーファクタント製剤。
- 常用の二次包装、薬剤学的製剤を含有している一次包装及び所望の場合にはパックインサートからなる市販製品であって、その際に、薬剤学的製剤が、人工呼吸される重症の呼吸不全の患者の処置に適しており、呼吸に使用されるガスの酸素濃度が50体積%又はそれ以上であり(FiO2≧0.5)、市販製品の二次包装又はパックインサートについて人工呼吸される重症の呼吸不全の患者の予防又は処置のための薬剤学的製剤への適性が示され、かつ薬剤学的製剤が、リン脂質、組み換えられて製造されたSP−C又はルスプルチドおよび所望の場合にはさらに助剤を有する肺サーファクタント製剤であることを特徴とする、ARDSの患者の予防又は処置のための市販製品。
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