KR100449789B1 - 분말형폐계면활성제제의제조방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은, 폐 계면활성제로서 작용하는 소수성 단백질 및 임의의 추가 성분을 포함하는 유기 용액 또는 현탁액을 분무 건조시키는 단계를 포함하는 것이 특징인, 폐 계면활성제로서 작용하는 소수성 단백질을 함유하는 분말형 폐 계면활성 제제의 제조 방법에 관한 것이다. 이 분말 제제는 저장 안정성이 매우 우수하고, 재구성이 용이하며, 흡입 투여에 적합하다.

Description

분말형 폐 계면활성 제제의 제조 방법
모든 포유동물의 폐는 "폐 계면활성제"라 불리는 물질 혼합물을 함유하고 있다. 이 혼합물은 표면 활성을 보유하고 있으며, 호기시 기도의 최종 영역의 허탈(處脫)을 방지할 정도로 폐의 폐포 영역의 표면 장력을 저하시킨다. 이 물질 혼합물은 표면 장력을 역학적으로 조절하여, 라플라스 법칙(Laplace's law)에 따라 예상되는 결과인 소형 폐포가 대형 폐포로 흡수되는 허탈이 적절한 표면 장력의 조절에 의해 방지된다. 그 결과 조직학 및 생리학적으로 안정하며 균형 잡힌 폐 구조가 형성된다.
폐 계면활성제는 박판형의 제II형 폐포 세포로부터 분비된다. 이 계면활성제는 고비율의 디팔미토일포스파티딜콜린(DPPC) 및 포스파티딜글리세롤(PG)을 함유한 인지질 2중층으로 구성된 조밀한 단위체이다. 폐 계면활성제는 또다른 필수성분으로서 SP-A(Surfactant Protein A: 계면활성 단백질 A), SP-B(Surfactant Protein B: 계면활성 단백질 B) 및 SP-C(Surfactant Protein C: 계면활성 단백질 C)로 칭해지는 단백질을 함유한다. SP-A는 폐 계면활성제의 분비 조절에 있어서 결정적 역할을 하는 고분자량의 당단백질이다.
소수성 단백질인 SP-C와, 이보다 덜 소수성인 SP-B는, 단일 분자 표면막(좁은 의미로는 계면활성제)의 형성시 "열역학적 촉매"로서의 역할을 한다. 이들 단백질의 존재로 인해 계면활성제의 분산 속도가 상당히 가속된다. 단지 이러한 이유로 인해, 일반적인 표면 장력 요건에 대한 계면활성 조성물의 지체없는 적응이 가능해진다. 이러한 특성들은 상기 단백질, 특히 SP-C의 극도로 소수성인 특성에 반영된다.
조산아의 폐는 폐 계면활성제를 생산하지 못하거나 또는 그 생산량이 충분하지 못하며, 이로 인하여 생명을 위협하는 산소 부족 증상(소아 호흡 곤란 증후군, IRDS)이 발생하게 된다. IRDS는 조산아의 주요 사인(死因)이다.
다년간 IRDS 소아의 폐 내에 폐 계면활성 제제를 주입함으로써 IRDS를 성공적으로 치료해 왔다. 예비 임상 시험 결과, ALI(급성 폐 손상)를 비롯한 ARDS(성인 호흡 곤란 증후군)에도 폐 계면활성 제제가 임상적 유효성이 있는 것으로 확인되었다.
폐 계면활성 제제는 복잡한 추출 및 원심분리법(폐 세척)에 의해 동물의 폐로부터 얻을 수 있거나, 또는 개별 성분들로 구성할 수도 있다.
WO 92/06703호에는, 인지질[예, 디팔미토일포스파티딜콜린(DPPC)과 디올레일포스파티딜에탄올아민(DOPE)] 및 콜레스테롤을 포함하는 클로로포름 용액을 회전 증발기를 이용하여 박막으로 증발시킨 후, 이것을 필요에 따라 적당한 단백질과 함께 완충액 중에 재현탁시킴으로써 합성 폐 계면활성 제제를 제조하는 방법이 기재되어 있다.
WO 91/00871호에는, 유전자 기술에 의해 제조된 폐 계면활성 단백질을 함유하는 폐 계면활성 제제의 유기 용액을 농축시키고, 이것을 완충액으로 재수화시킨후 이를 동결 건조시키는 방법이 개시되어 있다. 이렇게 제조된 동결 건조물은 투여전에 37℃에서 15분간 재수화시켜야 한다는 단점이 있는데, 이 과정은 사용자에게 매우 지루한 작업으로 실수를 범하기 쉽다.
유럽 특허 제0119056호에는, 유기 용매에 모든 성분들을 용해시키고, 생성된 용액을 감압 하에 농축 건조시키고, 형성된 잔류물은 고온에서 장시간에 걸쳐 수성 매질 중에 재현탁시킨 후, 얻어진 현탁액을 동결 건조시킴으로써 폐 계면활성 제제를 제조하는 방법이 기재되어 있다. 이 방법 역시 기술적인 면에서 매우 복잡하다.
독일 특허 제3229179호에는, 구성 성분을 빙초산에 용해시킨 후 생성된 용액을 동결 건조시킴으로써 단백질이 함유되지 않은 폐 계면활성 제제를 제조하는 방법이 개시되어 있다. 이 방법은, 빙초산을 사용하므로 상당한 안전상의 주의를 요한다는 단점이 있다.
유럽 특허 제0655237호에는, 에탄올과 물의 혼합물을 분무 건조시킴으로써 현탁액 에어로졸 형태로 흡입 투여하는 것을 목적으로 하는 의약을 제조하는 방법이 제시되어 있다. 이 방법은, 특히 친수성 단백질(예, 에카티반트 아세테이트, 사람의 인슐린 및 부세렐린 아세테이트)을 함유하는 폐 계면활성 제제에 적합하다고 기술하고 있다.
본 발명은 분말형 폐 계면활성 제제의 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명의 목적은 소수성 폐 계면활성 단백질이 함유된 단백질 함유의 분말형 폐 계면활성 제제의 제조 방법을 제공하는 것으로서, 이 방법은 기술적인 면에서 가능한 간단하고, 유리한 방식으로 사용될 수 있는 저장 안정성을 가진 제품을 제공한다.
본 발명자들은 상기 목적이 소수성 폐 계면활성 단백질 및 임의의 추가 성분을 포함하는 유기 용액 또는 현탁액을 분무 건조시키는 방법에 의해 달성될 수 있음을 알게 되었다.
이 방법에 의하면, 장기간의 저장 안정성을 지니고 사용하기 전에 특별한 작업을 수행하지 않고 재현탁시킬 수 있는 제품이 제조된다. 제조된 분말의 구체적 장점은 그 입자 크기가 흡입 투여가 가능할 정도로 작다(1∼5 ㎛)는 점이다. 이러한 특징은, 폐 계면활성 제제를 폐 투여 의약용 담체로 사용하는 경우에 특히 중요하다.
폐 계면활성제 중 온도에 매우 민감한 일부 구성성분이 분무 건조 과정의 조건을 견뎌낸다는 것은 매우 놀라운 사실이며, 이에 대해서는 아직까지 명확히 밝혀지지 않은 상태이다. 예를 들어, 폐 계면활성 단백질 SP-C는 -20℃ 이상의 온도에서 급속히 응집되어 불활성화되는 것으로 알려져 있다. 그러나, 본 발명에 따른 분무 건조 과정에서 상기 단백질은 현저히 분해되지 않고 그대로 유지되고, 이후 실온에서의 저장 안정성을 지닌 유리(loose) 분말 상태로 존재한다.
따라서 본 발명의 목적은, 소수성 폐 계면활성 단백질 및 임의의 추가 성분을 포함하는 유기 용액 또는 현탁액을 분무 건조시키는 것을 특징으로 하는 방법을 제공한다.
본 발명의 다른 주제는 청구의 범위를 보면 알 수 있다.
적합한 소수성 폐 계면활성 단백질로는 천연 단백질, 유전자 기술을 비롯하여 합성 기술에 의해 제조된 단백질, 구체적으로 SP-B 및 SP-C, 및 이들의 혼합물을 들 수 있다. 합성 단백질에는 이들의 폐 계면활성제 특성과 관련하여 완전히 독립적으로 구성된 아미노산 서열을 갖는 합성 단백질을 비롯하여, 아미노산 서열이 천연 폐 계면활성 단백질의 아미노산 서열과는 다소 차이가 있는 단백질, 예를 들어 유럽 특허 제0593094호 및 유럽 특허 제92/22315호에 기재된 것이 포함되는 것으로 이해할 수 있다. 이들 단백질은 공지된 방법을 통해 분리하고 합성한 후 정제할 수 있다.
본 발명에 따르면, 유기 용액 또는 현탁액을 제조하는 데 사용되는 용매로는 알콜(예, 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올, 부탄올), 염소 처리된 탄화수소(예, 디클로로메탄, 클로로포름 등), 아세톤, 에테르, 탄화수소, 벤젠, 톨루엔 및 이들의 혼합물이 적합하며, 이들 용매가 물과 혼화성이 있다면 물을 함유할 수도 있다. 최대 함수량은 25 중량%, 바람직하게는 5∼15 중량%이다. 당업자라면 분무건조 분야의 전문 지식에 기초하여, 또 필요에 따라서는 통상의 실험을 통해 건조시키고자 하는 계면활성제 혼합물에 가장 적합한 용매 또는 용매 혼합물을 용이하게 선택할 수 있다.
폐 계면활성 제제 중에 포함되는 또다른 성분으로는 통상의 물질, 예를 들어 인지질, 카르복실산 및 완충제가 있다.
분무 건조 과정을 개시하기 전, 무균 필터에 통과시켜 용액을 여과할 수 있다. 분무 건조 과정은 공지된 방법으로 수행한다. 이 방법에 대해서는, 케이. 매스터즈의 문헌[Spray Drying Handbook, 5판, 1991] 및 제이. 브로드헤드, 에스. 케이. 에드몬드 로난, 시.티. 로드즈의 문헌[The Spray Drying of Pharmaceuticals, Drug Dev. Ind Pharm. 18, 1169(1992)]에 상세히 기재되어 있다. 분무 건조 과정의 원리는, 건조시키고자 하는 생성물의 용액 또는 현탁액을 미세한 액적이 되도록 분무한 후 이를 고온의 기류에서 건조시키는 것이다. 용매의 증발 처리 후의 잔류 고형물은 사이클론 및/또는 여과기를 사용하여 기류로부터 분리하고 수거한다.
본 발명에 따르면, 용매로서 알콜 및 염소 처리된 탄화수소, 특히 메탄올, 에탄올, 2-프로판올, 클로로포름, 및 이들의 혼합물[이들은 필요에 따라 소량의 물(최대 25 중량%)을 함유할 수 있음]을 사용하는 것이 유리한 것으로 입증되었다. 건조 가스로 적합한 가스는 특히 공기와 질소다.
가스 주입 온도는 60∼200℃, 바람직하게는 90∼150℃가 유리하다. 가스 배출 온도는 분무 속도 및/또는 가스량을 적절히 조절함으로써 40∼80℃, 바람직하게는 50∼70℃로 유지시킨다.
실시예 1
1,2-디팔미토일-3-2차-포스파티딜콜린 7.0 g, 1-팔미토일-2-올레오일-3-2차-포스파티딜글리세롤나트륨 2.5 g, 염화칼슘 이수화물 205 mg 및 팔미트산 250 mg을 60℃로 가열하면서 에탄올/물(85:15) 300 ㎖에 용해시키고, 실온으로 냉각시킨 후, 클로로포름/메탄올(9:1) 중의 SP-C 용액(c = 429 mg/ℓ) 350 ㎖와 혼합하였다. 생성된 용액을 실험용 분무 건조기 Buchi B 191에서 분무 건조시켰다[분무 건조 조건: 건조 가스 - 공기, 주입 온도 90℃, 배출 온도 52∼54℃]. 이로써 유리 분말을 얻었다.
실시예 2
소의 폐에서 얻은 계면활성제(예컨대, 유럽 특허 제406732호에 기재된 바와 같이 추출 및 정제 단계를 통해 얻음)를 클로로포름/메탄올에 용해시킨 용액을 다음 조건 하에서 분무 건조시켰다[분무 건조 조건: 실험용 분무 건조기 Buchi B191, 건조 가스 - 질소, 주입 온도 80℃, 배출 온도 50∼52℃]. 이로써 미세한 황색 분말을 얻었다.
실시예 3
1,2-디팔미토일-3-2차-포스파티딜콜린 10.95 g, 1-팔미토일-2-올레오일-3-2차-포스파티딜글리세롤암모늄 4.6 g, 염화칼슘 이수화물 418 mg 및 팔미트산 750 mg을 50℃에서 2-프로판올/물(85:15) 330 ㎖에 용해시키고, 30℃로 냉각시킨후, 이소프로판올/물(95:5) 중의 SP-C 용액(c = 484 mg/ℓ) 620 ㎖와 혼합하였다. 생성된 용액을 실험용 분무 건조기 Buchi B 191에서 분무 건조시켰다[분무 건조 조건: 건조 가스 - 질소, 주입 온도 100℃. 배출 온도 58∼60℃]. 이로써 무색의 분말을 얻었다.
실시예 4
1,2-디팔미토일-3-2차-포스파티딜콜린 3.74 g(5.1 mmol), 1-팔미토일-2-올레오일-3-2차-포스파티딜콜린 2.81 g(3.7 mmol), 1,2-디팔미토일포스파티딜-3-2차-포스파티딜글리세롤나트륨 2.90 g(3.9 mmol), 팔미트산 234 mg 및 염화칼슘 이수화물 279 mg(1.9 mmol)을 50℃에서 2-프로판올/물(85:15) 160 ㎖에 용해시키고, 30℃로 냉각시킨 후, 30℃에서 이소프로판올/물(92:8) 중의 SP-C 용액(c = 330 mg/ℓ) 566 ㎖와 혼합하였다. 생성된 용액을 실험용 분무 건조기 Buchi B 191에서 분무 건조시켰다[분무 건조 조건: 건조 가스 - 질소, 주입 온도 90℃, 배출 온도 58∼60℃]. 이로써 무색의 분말을 얻었다.
실시예 5
RLLLLRLLLLRLLLLRLLLLR(R=아르기닌, L=루신) 0.5 g, 1,2-디팔미토일-3-2차-포스파티딜콜린 7.125 g 및 1-팔미토일-2-올레오일-3-2차-포스파티딜글리세롤암모늄 2.43 g을 45℃로 가열하면서 클로로포름/메탄올(1:1) 500 ㎖에 용해시킨 후 실험용 분무 건조기 Buchi B 191에서 분무 건조시켰다[분무 건조 조건: 건조 가스 - 질소, 주입 온도 85℃, 배출 온도 55℃]. 이로써 무색의 분말을 얻었다.

Claims (11)

  1. 소수성 폐 계면활성 단백질 및 인지질을 포함하는 유기 용액 또는 현탁액을 분무 건조시키는 단계를 포함하는 것이 특징인, 소수성 폐 계면활성 단백질을 함유하는 분말형 폐 계면활성 제제의 제조 방법.
  2. 제1항에 있어서, 유기 용액 또는 현탁액 중에 존재하는 소수성 폐 계면활성 단백질이 SP-C(Surfactant Protein C: 계면활성 단백질 C), SP-B(Surfactant Protein B: 계면활성 단백질 B) 또는 이들 둘 다인 방법.
  3. 제2항에 있어서, 유기 용액 또는 현탁액 중에 존재하는 소수성 폐 계면활성 단백질이 SP-C(Surfactant Protein C; 계면활성 단백질 C)인 방법.
  4. 제1항에 있어서, 유기 용액 또는 현탁액 중의 함수량이 5∼15 중량%인 방법.
  5. 제1항에 있어서, 분무 건조 단계는 가열된 가스 중에서 수행하는 것인 방법.
  6. 제5항에 있어서, 사용된 가스가 공기 또는 질소인 방법.
  7. 제5항에 있어서, 가스의 주입 온도는 60∼200℃이고, 배출 온도는 40∼80℃인 방법.
  8. 제6항에 있어서, 가스의 주입 온도는 90∼150℃이고, 배출 온도는 50∼70℃인 방법.
  9. 제1항 내지 제4항 및 제5항 내지 제8항 중 어느 한 항의 방법에 의해 제조된 분말형 폐 계면활성 제제.
  10. 제9항에 있어서, 입자 크기가 1∼5 ㎛인 분말형 폐 계면활성 제제.
  11. 제9항에 있어서, 흡입 투여에 사용되는 것인 분말형 폐 계면활성 제제.
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