KR20040093155A - 흡입용 분말 의약조성물 및 이의 제조방법 - Google Patents

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KR20040093155A
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가와이히토시
미즈모토다카오
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야마노우치세이야쿠 가부시키가이샤
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Abstract

본 발명은, 결정상태의 생리활성물질 및 생체적합성의 정전응집 억제물질로 이루어지며, 안전성, 안정성이 우수하며, 우수한 폐내 송달성을 달성한 흡입용 분말 의약조성물을 간편한 방법에 의해 제공하는 것을 가능하게 한 점에서 현저한 효과를 나타내는 것이다. 또한 추가로 소수성 물질을 선택함으로써, 생리활성물질의 특성에 부합되는 서방성도 부여할 수 있다.

Description

흡입용 분말 의약조성물 및 이의 제조방법{Powdery medicinal compositions for inhalation and process for producing the same}
분말 흡입제는, 미세화된 생리활성물질 입자를 직접 폐에 송달하는 것이 가능하기 때문에, 종래부터 천식 등의 폐 국소 질환의 치료제형으로서 널리 이용되어 왔다. 흡입제의 분야에서 취급하는 분말입자는, 폐내(기관지, 세기관지, 폐포)로의 송달을 목적으로 하기 때문에, 일반적으로 경구제의 분야에서 취급하는 분말이나 제제(수십 ㎛ 내지 수백 ㎛)에 비해 대단히 미세(10㎛ 이하)하다. 그러나, 이러한 미세 분말입자는, 입자끼리의 부착응집을 야기하여 기체 상중의 분산성이 뒤떨어지기 때문에, 충분한 폐내 송달이 달성되지 않을 우려가 있다. 또한 가령 양호한 폐내 송달성이 수득된 경우에도, 품질 유지의 관점에서, 보존하에 있어서 경시적으로 부착응집을 일으키지 않는 것이 요망된다.
최근에는, 전신성 즉 혈중으로의 흡수를 목적으로 한 펩타이드나 단백질의 흡입제에 의한 폐내 송달 제제화의 검토도 활발하게 이루어지고 있다. 그러나, 흡입투여는 흡수성이 우수한 반면, 이의 분말입자가 대단히 미세하기 때문에 생리활성물질의 용출이 빠르고, 이에 이어지는 우수한 폐 점막 흡수에 의해, 생리활성물질의 약효의 작용시간이 짧아 부득이하게 자주 투여하는 경우가 있다. 또한 이의 우수한 흡수성 때문에, 강한 작용을 나타내는 생리활성물질의 경우에는 전신성의 부작용 발현이 우려된다.
따라서, 분말 흡입제의 개발에 있어서는, 생리활성물질을 함유하는 흡입용 분말 의약조성물의 폐내 송달성을 개선시킬 뿐만 아니라, 안전성이 높고, 경시적인 안정성이 우수하며, 또한 경우에 따라, 적용하는 생리활성물질에 따라서 작용시간을 연장하기 위한 서방성 부여가 가능한 제제의 개발이 절실하게 요구되고 있다.
종래부터 폐내 송달성 개선을 목적으로 한 검토가 여러 가지 시도되고 있으며, Mokhtar 등은, 생체내 분해성 기제인 폴리락트산을 사용한 서방성의 흡입용 미립구를 조제하고, 이의 폐내 송달성 등에 관해 보고하고 있다[참조: 비특허문헌 1, Int. J. Pharm. 175, 135-145(1998)]. 또한, 탭핑 충전시의 부피 밀도를 나타내는 탭 밀도가 0.4g/cm3미만인 생체분해성 입자를 포함하는 폐로의 송달을 위한 입자 시스템으로서, 5㎛과 30㎛ 사이의 질량평균직경을 갖는 시스템에 관한 발명이 보고되어 있다[참조:특허문헌1, 국제공개 팜플렛 WO 제98/31346호(상응 일본특허출원,일본 국제공개특허공보 2001-526634호)]. 특히, 특정한 공기 역학적 직경을 갖는 입자로 하기 위해서 특정한 탭 밀도 및 특정한 평균직경을 갖는 입자로 설계함으로써 충분히 가벼운 입자가 되며, 입자 응집을 회피하여 폐로의 송달성을 개선시킨 것이 개시되어 있다. 또한, 생리활성물질의 폐내에서의 방출을 제어 가능한 것, 및 콜레스테롤을 배합함으로써, 이의 서방능을 높일 수 있다는 취지도 기재되어 있다.
그러나, 이러한 흡입용 미립구는, 양호한 폐내 송달성을 나타내지만, 생리활성물질을 용해하는 공정이 채용되고 있기 때문에, 생리활성물질에 따라서는 이의 안정성이 확보되지 않고, 경시적으로 미립자의 응집 등을 야기하여 폐내 송달성을 저하시킬 우려가 있다. 또한, 후자의 명세서, 특히 도 6에 제시된 시험관내 용출시험결과에 의하면, 당해 기술의 조성물은, 시험개시후 초기에 40% 이상의 생리활성물질의 일거 방출을 나타내기 때문에, 충분한 용출제어를 달성하는 데에는 이르지 못하고 있으며, 서방성 부여의 관점에서도 개선의 여지가 있다.
다른 기술로서, 생리활성물질과 생체내 분해성 물질을 함유하고, 생체 적합 입자로 이루어지는 탭 밀도가 0.4g/cm3미만으로, 기하학적 입자경이 5 내지 30㎛, 공역학적 입자경이 1 내지 5㎛인 특성을 갖는 폐내 송달용 미립자 조성물이 개시되어 있다[참조: 특허문헌 2, 국제공개 WO 제97/44103호 팜플렛(상응 일본국제공개특허공보 2000-511189호)]. 당해 발명도 상기 발명과 마찬가지로 생리활성물질을 용해시키는 공정을 채용하고 있기 때문에, 이의 안정성 향상이 요구된다.
또한, 폐 송달을 위한 의약의 제조에 있어서의 계면활성제의 사용에서, 당해 의약은, 생리활성제를 포함하는 에어로졸화 의약을 제공하기 위한 흡입 장치를 사용하여 에어로졸화된 복수의 다공성 미세구조를 포함하며, 당해 에어로졸화 의약은, 적어도 당해 에어로졸화 의약을 필요로 하는 환자의 코 또는 폐의 기도의 일부분에 대한 투여형태인 사용에 관한 발명이 개시되어 있다[참조: 특허문헌 3, 국제공개 WO 제99/16419호 팜플렛(상응 일본국제공개특허공보 2001-517691호)]. 당해 발명에 의하면, 표준적인 입자경로, 저부피밀도로, 중공 또는 다공성 미세 구조물로 함으로써, 안정적인 분산성을 가지며, 입자간의 인력을 감소시키고, 분말 흡입제의 사용에 적합한 비교적 낮은 응집력을 나타내는 분말을 제공할 수 있게 한 것이 개시되어 있다. 그러나, 당해 에어로졸화 의약과 같이 다공성의 미세구조를 이루기 위해서는, 휘발성의 물질을 가하는 등, 특수한 제조방법 및 제조조건이 필요하다. 또한, 의약을 용해하는 제조법이기 때문에, 약물이 비정질화될 우려가 있으며, 가혹한 조건하에서의 보존시에 약물 자체의 안정성뿐만 아니라, 입자간 응집을 야기할 우려가 있다.
상기와 같이, 분말 흡입제 분야에서, 분말입자의 폐내 송달성을 개선시키는 시도가 여러 가지 이루어지고 있지만, 안전성이 높고, 경시적인 안정성이 우수하며, 우수한 폐내 송달성을 나타내며, 또한 경우에 따라, 생리활성물질에 따른 서방성의 부여가 가능하고, 간편한 방법에 의해 조제 가능한 흡입용 분말 의약조성물에 관해서는, 개선의 여지가 있다.
발명의 개시
이러한 상황하에 있어서, 본 발명자 등은 상기 과제의 극복을 목적으로 하여 예의 연구한 결과, 콜레스테롤, 수소첨가 레시틴 등의 정전응집을 억제하고, 상 전이온도 및/또는 융점이 40℃ 이상인, 특정한 물질을 선택하여 미세 결정상태의 생리활성물질 분말에 상기 특정물질을 피복했을 때는, 이러한 피복을 실시하지 않은 결정생리활성물질, 또는 결정상태가 아닌 생리활성물질을 포함하는 상기 특정물질에 의해 피복한 분말입자보다도 분말끼리의 응집성이 개선되어, 양호한 폐내 송달성을 나타내며, 고온조건하에 경시적으로 보존한 후에도 우수한 폐내 송달성을 나타내는 것을 알았다. 또한 당해 특정물질 중에서도 소수성 물질을 사용한 경우, 피복입자는, 후술의 용출시험법에 있어서 시험개시초기의 용출을 충분히 억제한 서방성의 용출을 나타내는 것을 밝혀내고, 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
본 발명에 의해서 폐내 송달성이 현저하게 개선되는 메카니즘은 아직 밝혀지고 있지 않지만, 미세한 결정상태의 생리활성물질에 상기 특정물질을 피복함으로써, 분말입자끼리가 접촉하는 부위에 생리활성물질이 노출되지 않아서, 입자끼리의 부착성이 저하된 결과에 의한 것으로 추정된다. 또한 서방성에 관해서는, 비정질의 생리활성물질이 노출되는 기술(비정질의 생리활성물질을 포함하는 매트릭스 기술)에 비해 용출액에 노출되는 생리활성물질의 부분이 적기 때문에 보다 소수적인 환경이 만들어지고, 용출액의 침투 지연 등이 일어난 결과, 서방성을 달성한 것으로 추정된다. 용출시험 개시초기의 생리활성물질의 용출이 억제된 것도, 비정질상태의 생리활성물질이 노출되지 않은 것에 의한 것으로 추정된다.
입자를 미세하게 하는 경우, 표면적의 증대에 의해, 통상적으로는 용출이 빨라지게 되어 심지어 미세한 결정상태의 생리활성물질을 사용한 다음에도 서방성이 달성되며, 또한 안정성, 폐내 송달성도 달성할 수 있었던 것은 예상하지 못한 결과였다.
또 약물을 윤활제와 함께 고분자 수용액중에 현탁시킨 상태에서 미세화하고, 계속해서 분무건조시킴으로써 수득한 분말 흡입제가 개시되어 있다[참조: 특허문헌 3, 일본 공개특허공보 제(평)11-79985호]. 해당 기술은, 윤활제를 약물 위에 고분자로 접착시키고, 윤활제를 약물의 표면 위에 점재시킴으로써 분말분산장치에 대한 부착량을 감소시키고, 기체 상중에서의 분산성을 개선하고자 한 것이며, 이러한 윤활제의 첨가량이 1 내지 3중량%인 점에서, 생리활성물질의 피복을 목적으로 하는 본 발명의 기술적 방법과는 서로 상이한 것이다. 또한 당해 기술에 있어서는 접착기제로서의 고분자물질의 사용이 필수적이며, 사용되고 있는 하이드록시프로필셀룰로스 등은 생체내에서 분해되지 않기 때문에 폐내 축적도 우려된다.
즉, 본 발명은,
1. 입자경이 0.5 내지 8㎛인 결정상태의 생리활성물질을, 융점 및/또는 상 전이온도가 40℃ 이상인 생체적합성의 정전응집 억제물질로 피복하여 이루어지는, 입자경이 0.5 내지 8㎛임을 특징으로 하는 흡입용 분말 의약조성물,
2. 융점 및/또는 상 전이온도가 40℃ 이상인 생체적합성의 정전응집 억제물질이 수소첨가 레시틴, 디스테아로일포스파티딜콜린, 콜레스테롤, 팔미트산콜레스테롤에스테르, 스테아르산콜레스테롤에스테르, 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜 4000, 폴리에틸렌글리콜 6000, 폴리에틸렌글리콜 20000, L-시스틴으로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상인 상기 제1항에 기재된 흡입용 분말 의약조성물.
3. 융점 및/또는 상 전이온도가 40℃ 이상인 생체적합성의 정전응집 억제물질이 수소첨가 레시틴, 콜레스테롤, 디스테아로일포스파티딜콜린, 폴리에틸렌글리콜 4000으로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상인 상기 제2항에 기재된 흡입용 분말 의약조성물,
4. 융점 및/또는 상 전이온도가 40℃ 이상인 생체적합성의 정전응집 억제물질이 수소첨가 레시틴, 콜레스테롤중, 1종 또는 2종인 상기 제3항에 기재된 흡입용 분말 의약조성물,
5. 생리활성물질 0.05 내지 95중량%와 융점 및/또는 상 전이온도가 40℃ 이상인 생체적합성의 정전응집 억제물질 5 내지 99.95중량%를 함유하며, 상기 생리활성물질에 당해 물질을 피복하여 이루어지는 기하학적 입자경이 O.5 내지 8㎛임을 특징으로 하는 상기 제2항에 기재된 흡입용 분말 의약조성물,
6. 입자경이 0.5 내지 8㎛인 결정상태의 생리활성물질을, 융점 및/또는 상 전이온도가 40℃ 이상인 생체적합성의 정전응집 억제물질로 피복하여 이루어지는, 입자경이 0.5 내지 8㎛임을 특징으로 하는 흡입용 분말 의약조성물의 제조방법,
7. 융점 및/또는 상 전이온도가 40℃ 이상인 생체적합성의 정전응집 억제물질이 수소첨가 레시틴, 디스테아로일포스파티딜콜린, 콜레스테롤, 팔미트산콜레스테롤에스테르, 스테아르산콜레스테롤에스테르, 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜 4000, 폴리에틸렌글리콜 6000, 폴리에틸렌글리콜 20000, L-시스틴으로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상인 상기 제6항에 기재된 흡입용 분말 의약조성물의 제조방법,
8. 융점 및/또는 상 전이온도가 40℃ 이상인 생체적합성의 정전응집 억제물질이 수소첨가 레시틴, 콜레스테롤, 디스테아로일포스파티딜콜린, 폴리에틸렌글리콜 4000으로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상인 상기 제7항에 기재된 흡입용 분말 의약조성물의 제조방법,
9. 융점 및/또는 상 전이온도가 40℃ 이상인 생체적합성의 정전응집 억제물질이 수소첨가 레시틴, 콜레스테롤중, 1종 또는 2종인 상기 제8항에 기재된 흡입용 분말 의약조성물의 제조방법,
10. 생리활성물질 0.05 내지 95중량%와 융점 및/또는 상 전이온도가 40℃ 이상인 생체적합성의 정전응집 억제물질 5 내지 99.95중량%을 함유하며, 상기 생리활성물질에 당해 물질을 피복하여 이루어지는 기하학적 입자경이 0.5 내지 8㎛임을 특징으로 하는 상기 제7항에 기재된 흡입용 분말 의약조성물의 제조방법에 관한 것이다.
본 발명에 사용하는 생리활성물질에 관해서, "미세"라는 것은 이의 기하학적 입자경이 0.5 내지 8㎛, 바람직하게는 0.5 내지 5㎛, 더욱 바람직하게는 0.5㎛ 내지 3㎛인, 미세화된 생리활성물질을 의미한다.
여기서 "기하학적 입자경"이란, 분말의 1차 입자의 평균입자경을 나타내며, 예를 들면, 입자가 삼차원적으로 랜덤으로 배향하고 있는 것으로서, 일정한 방향으로 입자의 치수를 측정하여 수득되는 입자경인 정방향 직경의 하나인 훼레(Feret) 직경을 측정함으로써 구할 수 있다. 훼레 직경은, 일정한 방향으로 입자의 최대치수를 재어 측정할 수 있으며, 본 발명에 있어서는, 예를 들면 전자현미경[참조: JSM-5400 니혼덴시사 제조]의 2000배 배율의 화상중에 있는 입자 100개의 훼레 직경을 측정하여, 이의 평균치로부터 구한 값을 의미한다.
"결정상태"란, 본 발명의 생리활성물질이 결정으로서 존재하고 있는 것을 의미하며, 일부 비정질(무정형)의 상태로서 존재하고 있는 형태도 포함할 수 있다. "일부"란 전체의 중량에 대하여, 약 0 내지 약 30%, 바람직하게는 약 0 내지 약 15%, 더욱 바람직하게는 약 0 내지 약 10%의 중량비율을 의미한다.
또한 본 발명에 있어서의 "융점"이란, 특히 고상 상태의 물질이 액상 상태와 평형을 유지할 때의 온도를, "상 전이온도"란, 물질이 다른 상으로 이동하는 온도를 의미하며, 예를 들면 고체상으로부터 액체상으로 이동하는 온도, 또는 유리전이온도를 말한다. "융점 및/또는 상 전이온도"라는 기재는, 융점 또는 상 전이온도중 어느 하나라도 갖는 물질이 존재하기 때문이다. 예를 들면 포스파티딜콜린(융점: 약 235℃, 상 전이온도: -15 내지 -17℃)은 배제된다. 융점 및/또는 상 전이온도가 40℃ 이하인 경우, 당해 물질은 배제된다.
본 발명에 있어서의 "생체적합성"이란, 생체내에 존재하는 물질, 또는 약제학적으로 허용되는 생체내에서 용해, 분해되는 물질을 의미한다. 예를 들면, 일본약전[참조: 제14개정, 히로가와 쇼텐], 의약품 첨가물 사전[참조: 후생성약무국심사과 추천, 일본의약품첨가제협회 편집], USP, EP 및 Inactive Ingredient Guide[참조: by Drug Information Resources]에 게재되어 있는 것 등을 나타내며, 특히 흡입제 및 주사제용의 부형제로서 사용되는 것이 적합한 예이다.
본 발명에 있어서의 "정전응집 억제물질"이란, 예를 들면 당해 물질을 사용하여 결정상태가 미세한 생리활성물질을 피복함으로써 수득된 분말의 정전 전하량을, 하기 시험 실시예에 나타내는 패러데이(Faraday) 게이지법에 의해 측정할 때, O 이상 3 ×10-9Q 이하를 나타내는 물질을 의미한다.
또한 본 발명에서의 "피복"이란, 미세한 생리활성물질에 정전응집 억제물질을 피복하는 것을 의미한다. 즉, 본 발명에 있어서는, 생리활성물질 전체를 상기 물질로 피복하는 형태, 또는 일부를 피복하는 형태 모두를 "피복"이라고 정의한다. 또한 본 발명에 있어서의 "피복"에는, 상기 물질중에 결정상태의 생리활성물질이 분산, 유지되는 형태(소위 매트릭스)도 포함할 수 있다. 그러나, 비정질의 생리활성물질을 포함하는 매트릭스의 형태는 포함하지 않는다. 사용하는 결정상태의 생리활성물질의 입자경에 따라, 수득되는 상기 기재의 형태가 다르기 때문에, 수득된 조성물에는 결정상태의 생리활성물질을 함유하는 상기 각 형태를 전부 포함하는 것도 가능하다.
본 발명에서 "폐내 송달률"이란 공기역학적으로 폐내에 송달 가능하게 되는 분말의 전체 분말에 대한 비율을 의미한다. "공기역학적으로"란 공기중에서의 입자의 특성을 의미한다. 구체적으로는, 다단계 임팩터법[참조: 제24판 미국약전]에 따라서 "폐내 송달률"을 측정한 경우, 컷 오프 직경이 0.43 내지 5.80㎛ 범위의 각플레이트 위에 보충된 분말의 비율을 의미한다. 또한, 트윈 집진장치법[참조: 제23판 미국약전]에 따라서 측정한 경우에는, 단계 2에 송달한 분말의 비율을 의미한다. 특히 본 발명에 기재된 "우수한 폐내 송달성"이란, 이하에 정의하는 개선율이 30% 이상인 것을 의미한다.
개선율(%)= 본 발명 조성물의 폐내 송달률-비교 대조물의 폐내 송달률/비교 대조물의 폐내 송달률 ×100
본 발명에 기재한 "안정성이 우수하다"란, 특정한 조건하에 예를 들면 40℃ 등에서 본 발명의 흡입용 의약분말을 보존했을 때에도 입자의 응집이 확인되지 않는 것, 또는 폐내 송달률이 저하되지 않는 것을 의미한다.
본 발명을 더욱 상세하게 설명한다.
본 발명에서의 조성물의 제조시에 제공하는 생리활성물질의 기하학적 입자경로는, 약 0.5 내지 약 8㎛, 바람직하게는 약 0.5 내지 약 5㎛, 더욱 바람직하게는 약 0.5 내지 약 3㎛이다.
또한 본 발명의 분말의약조성물의 기하학적 입자경로서는, 약 0.5 내지 약 8㎛인 것이 바람직하고, 약 0.5 내지 약 5㎛인 것이 더욱 바람직하다. 또한, 가장 적합한 기하학적 입자경은 약 0.5 내지 약 3㎛이다. 생리활성물질의 기하학적 입자경과 분말 의약조성물의 기하학적 입자경에 차이가 없는 것은, 생리활성물질이 상당한 박막의 정전응집 억제물질로 피복되어 있는 형태, 또는 생리활성물질의 일부만이 피복되어 있는 형태, 둘 모두를 함유할 수 있는 등의 형태가 있는 경우에 의한다.
본 발명의 조성물은, 생체적합성의 정전응집 억제물질로 결정상태가 미세한 생리활성물질을 피복한 형태이다. 예를 들면, 1종 이상의 생체적합성의 정전응집 억제물질로 결정상태가 미세한 생리활성물질을 피복한 구조, 결정상태가 미세한 생리활성물질을 복수의 생체적합성의 정전응집 억제물질로 다층으로 피복한 구조, 또는 복수의 결정상태가 미세한 생리활성물질을 생체적합성의 정전응집 억제물질로 피복한 구조 등을 들 수 있다. 또한, 목적하는 폐내 송달성을 달성하기 위해서, 구조가 다른 상기 조성물을 적절한 비율로 복수 배합하여 제공하는 것도 가능하다.
또한, 흡입제의 영역에서 일반적으로 이용되는 기하학적 입자경이 20㎛ 이상인 유당으로 대표되는 큰 입자(이하 담체라고 기재한다)와 1종 이상의 생체적합성의 정전응집 억제물질로 피복한 결정상태의 생리활성물질을 혼합하여 제공할 수도 있다. 흡입제의 영역에서 일반적으로 이용되는 담체는, 구체적으로는 DMV사 제조의 유당 미립자 Pharmatose 325M(기하학적 평균입자경, 약 60㎛) 등을 들 수 있다.
본 발명에 사용되는 생체적합성의 정전응집 억제물질로는, 생체내에 존재하는 물질, 또는 약제학적으로 허용되는 생체내에서 용해되고 분해되며, 정전응집을 억제하는 생체적합성 분말인 물질이고, 지질, 지방산 및 이의 에스테르, 계면활성제, 폴리에틸렌글리콜 및 아미노산 등을 들 수 있다. 구체적으로는 인지질, 터페노이드, 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜 및 아미노산 등을 들 수 있으며, 융점 및/또는 상 전이온도가 40℃ 이상인 물질이다. 40℃보다 낮은 경우, 제조상 취급이 어렵고, 본 발명의 흡입용 의약조성물의 경시적인 안정화에 기여하지 않는다.
인지질로는 글리세롤 인지질 및 스핑고 인지질, 또는 이들의 혼합물이 바람직하고, 수소첨가 레시틴 및 디스테아로일포스파티딜콜린이 특히 바람직하다. 수소첨가 레시틴에는 수소첨가 대두레시틴 및 수소첨가 난황레시틴 등이 포함된다.
터페노이드로는 스테롤이 바람직하고, 콜레스테롤이 특히 바람직하다.
지방산 에스테르로는, 콜레스테롤의 지방산 에스테르가 바람직하고, 팔미트산 콜레스테롤에스테르, 스테아르산 콜레스테롤에스테르 또는 이들의 혼합물을 들 수 있다.
폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌글리콜로는, 폴리옥시에틸렌(160)-폴리옥시프로필렌(30)글리콜[상품명: 플루로닉 F68, 아사히덴카고교사 제조]이 적합하다.
폴리에틸렌글리콜로는, 폴리에틸렌글리콜 4000, 폴리에틸렌글리콜 6000 및 폴리에틸렌글리콜 20000이 바람직하다.
아미노산으로는 L-시스틴이 적합하다.
상기 생체적합성의 정전응집 억제물질의 1종 또는 2종 이상을 적절하게 배합하여 사용할 수 있다.
서방성의 성질을 부여하는 경우에는, 생체적합성의 정전응집 억제물질로서 소수성 물질을 선택한다. 여기서 "소수성"이란, 20 ±5℃에서 5분마다 강하게 30초간 흔들어 섞을 때, 30분 이내에 용해되는 정도 중에서, 용질 1g을 용해시키는 데 1000mL 이상의 물 또는 붕괴시험액 제2액[참조: 일본약전(제14개정, 히로가와쇼텐)]을 요하는 성질을 의미하여, 일본약전 통칙에 기재된 용해성을 나타내는 용어인, "지극히 용해되기 어렵다" 또는 "거의 용해되지 않는다"를 의미한다.
"서방성"이란, 폐내 체액량 등을 상정한 소량의 용출액을 사용한 시험관내 용출시험방법으로 당해 조성물의 용출을 측정할 때, 2시간, 바람직하게는 6시간, 더욱 바람직하게는 12시간 동안 지속적인 용출을 나타내는 것을 의미한다. 또한 더욱 바람직하게는, 시험개시 30분후의 용출률이 0 내지 30%이고, 시험개시 120분후의 용출률이 0 내지 50%인 것을 의미한다.
소수성 물질로는, 예를 들면, 터페노이드, 인지질, 지방산 에스테르 및 아미노산 등을 들 수 있다. 구체적인 소수성 물질로는, 콜레스테롤, 수소첨가 레시틴, 콜레스테롤의 지방산 에스테르, 예를 들면 팔미트산 콜레스테롤에스테르, 스테아르산 콜레스테롤에스테르 및 L-시스틴 등을 들 수 있다. 물론, 상기 생체적합성의 소수성 물질의 1종 또는 2종 이상을 적절하게 배합하여 사용하는 것도 가능하다.
또한 생체적합성의 정전응집 억제물질의 배합량은, 통상적인 결정상태의 생리활성물질 또는 의약용도(적응증)에 맞추어 적절하게 선정되지만, 바람직하게는 조성물 전체의 3 내지 99.95중량%, 보다 바람직하게는 5 내지 99.95중량%, 더욱 바람직하게는 7.5 내지 99.5중량%, 또한 더욱 바람직하게는 10 내지 95중량%이다.
본 발명의 분말에 사용할 수 있는 생리활성물질로는, 국소적용 또는 전신적용의 흡입약으로서 유용한 생리활성물질이고, 결정상태로 될 수 있는 것이면 특별히 한정되지 않는다. 또한, 1종 또는 2종 이상의 생리활성물질을 적절하게 배합하여 사용하는 것도 가능하다.
예를 들면, 국소적용으로서, 특히 천식, 만성폐색성 호흡기질환(COPD) 및 감염증에 유용하고, 부신피질 호르몬류, β2 아드레노 수용체 효능제, 항콜린작동성기관지 확장제, 항알레르기제, 항히스타민제, 로이코트리엔 길항제/억제제, 트롬복산 길항제/억제제, 로이코트리엔-트롬복산 길항제/억제제, 5-리폭시옥시게나제 억제제, 포스포디에스테라제 Ⅳ 억제제, 포스포리파제 A2 억제제, Ca2+방출-활성화된 Ca2+채널 억제제, 아데노신 A2 효능제, 엔도텔린 A 길항제, 항바이러스제, 낭포성 폐질환 치료제, 거담제 및 폐 계면활성제 등을 들 수 있다.
부신피질 호르몬류로는, 플루티카손, 베클로메타손, 트리암시놀론, 플루니솔리드, 부데소니드, 베타메타손, 덱사메타손, 플루오시놀론플레포니드, 모메타존 등 및 이들의 염을 들 수 있다.
β2 아드레노 수용체 효능제로는, 포르모테롤, 살부타몰, 테르부탈린, 이소프로테레놀, 페노테롤, 아드레날린, 피르부테롤, 살메테롤, 프로카테롤, 프록사테롤 등 및 이들의 염을 들 수 있다.
항콜린성 기관지 확장제로는, (+)-(1S,3'R)-퀴누클리딘-3'-일-1-페닐-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카복실레이트, 이프라트로피움, 티오트로피움 등 및 이들의 염을 들 수 있다.
항알레르기제로는, 크로모글리크산, 네도크로밀산 등 및 이들의 염을 들 수 있다.
항히스타민제로는, 케토티펜, 아젤라스틴, 테르페나딘 등 및 이들의 염을 들 수 있다.
로이코트리엔 길항제/억제제로는, 프란루카스트, 자피르루카스트, 몬테루카스트 등 및 이들의 염을 들 수 있다.
트롬복산 길항제/억제제로는, 세라트로다스트, 오자그렐 등 및 이들의 염을 들 수 있다.
로이코트리엔-트롬복산 길항제/억제제로는, N-[5-[3-[(4-클로로페닐)설포닐]프로필]-2-(1H-테트라졸-5-일메톡시)페닐]-3-[[4-(1,1-디메틸에틸)-2-티아졸릴]메톡시]벤즈아미드 등 및 이의 염을 들 수 있다.
5-리폭시옥시게나제 억제제로는, 자이류톤 등 및 이의 염을 들 수 있다.
포스포디에스테라제 Ⅳ 억제제로는, 3-[4-(3-클로로페닐)-1-에틸-7-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로-1,8-나프틸리딘-3-일]프로판산, 로플루밀라스트, 실로밀라스트 등 및 이들의 염을 들 수 있다.
Ca2+방출-활성화된 Ca2+채널 억제제로는, 4-메틸-4'-[3,5-비스(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]-1,2,3-티아디아졸-5-카복사닐리드 등 및 이의 염을 들 수 있다.
엔도텔린 A 길항제로는,
N-6-메톡시-5-(2-메톡시페녹시)-2-(피리미딘-2-일)피리미딘-4-일]-2-페닐에텐설폰아미데이트 등 및 이의 염을 들 수 있다.
항바이러스제로는, 자나미비르, 오셀타미비르 등 및 이들의 염을 들 수 있다.
낭포성 폐질환 치료제로서, 재조합 사람 데옥시리보뉴클레아제 I(rhDNA아제I) 등을 들 수 있다.
거담제로서, 암브록솔 등 및 이의 염을 들 수 있다.
폐 계면활성제로는, 천연(추출물) 및 합성 폐 계면활성제 등을 들 수 있다.
또한, 전신적용으로서는, 각종 질환에 유용하다고 생각되지만, 당뇨병제(인슐린 및 이의 유도체 등), 진통제(모르핀, 아세트아미노펜 등), 항파킨슨제(레보도파 등), 항관절염제(셀레콕시브, 발데콕시브 등), 항균제(암포테리신 B, 파로페넴나트륨), 폐 고혈압제(프로스타글란딘 E1, 프로스타글란딘 I2(베라프로스트 나트륨 등) 및 이의 유도체 등), 화학요법제(인터페론, 시스플라틴, 독소루비신, 메토트렉세이트, 염산다우노루비신, 플루오로우라실 등), 면역억제제(사이클로스포린, 타클로림스 등), 진해제(코데인, 디하이드로코데인, 에페드린, 메틸에페드린 등), 백신제(폐렴 구균 백신 등) 등을 들 수 있다.
또한 여기에, 펩타이드 및 단백질류(인슐린, LHRH, 글루카곤, 사람 성장호르몬 등), 사이토카인류(인터페론, 인터루킨 등), 유전자약류(플라스미드 DNA 등), 벡터류(바이러스벡터, 비-바이러스성 벡터, 리포솜), 안티센스류(아데노신 A1 수용체의 안티센스 등) 등도 포함된다.
또, 생리활성물질 성분은, 생리활성물질의 혼합물일 수도 있다.
또한 바람직한 화합물로서, 이하의 화합물 A, B, C, D, E를 들 수 있다. 화합물 A는, N-[5-[3-[(4-클로로페닐)설포닐]프로필]-2-(1H-테트라졸-5-일메톡시)페닐]-3-[[4-(1,1-디메틸에틸)-2-티아졸릴]메톡시]벤즈아미드, 화합물 B는, 4-메틸-4'-[3,5-비스(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]-1,2,3-티아디아졸-5-카복사닐리드, 화합물 C는, 3-[4-(3-클로로페닐)-1-에틸-7-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로-1,8-나프틸리딘-3-일]프로판산, 화합물 D는, (+)-(1S,3'R)-퀴누클리딘-3'-일-1-페닐-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카복실레이트 모노석시네이트, 화합물 E는, 포타슘(E)-N-[6-메톡시-5-(2-메톡시페녹시)-2-(피리미딘-2-일)피리미딘-4-일]-2-페닐에텐설폰아미데이트이다.
결정상태의 생리활성물질의 배합량은, 통상적인 생리활성물질 또는 의약용도(적응증)에 맞추어, 치료적으로 유효한 양 또는 예방적으로 유효한 양이 적절하게 선정되고, 일괄적으로는 규정할 수 없지만, 예를 들면, 조성물 전체의 0.05 내지 99.95중량%, 바람직하게는 0.05 내지 99.5중량%, 보다 바람직하게는, 0.05 내지 99중량%, 더욱 바람직하게는 0.05 내지 95중량%를 선택할 수 있다.
본 발명의 조성물을 흡입 투여하는 방법에 관해서는, 특별히 한정되지 않지만, 통상의 흡입제와 동일하게, 본 발명의 조성물을 적당한 캡슐 또는 블리스터에 충전하고 적당한 흡입 장치에 의해 흡입할 수 있다. 또는 본 발명의 조성물을 적당한 용매에 분산하고 분무기에 의해 흡입할 수 있다. 또한, 가압하에서 액화 가능한 무염소의 플루오로탄화수소 HFA 등의 분사제 기체에 분산시키고, 범용되고 있는 정량분무식 흡입기 MDI(Meter Dose Inhaler)로서 흡입할 수도 있다.
또한, 본 발명의 조성물의 제제형태로는, 흡입 장치 등으로 분산한 후, 폐내에 도달 가능한 분말이 되는 것을 선택할 수 있다. 즉, 적절한 수단에 의해, 투여시에 분말 또는 1차 입자로서 존재할 수 있는 미립자가 되는 제제의 형태를 취할 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 조성물은, 캡슐 충전하기 위해 분말의 유동성을더욱 개선하기 위해서, 고형제 분야에서 일반적인 과립물의 형태를 취할 수도 있다. 또한, 담체에 본 발명의 조성물을 적당량 혼합한 형태를 취할 수도 있다.
본 발명의 조성물의 제제화에 있어서는, 이의 폐내 송달 특성에 영향을 미치지 않는 범위에서, 고형 제제화의 공지된 방법을 이용할 수 있고, 종래부터 사용되고 있는 첨가제의 1종 및/또는 2종 이상을 적절하게 배합하여 사용할 수 있다. 이러한 첨가제로는, 결합제, 증량제, 부형제, 윤활제, 향미제 및 향료 등을 들 수 있다. 구체적으로는, 결합제로는 예를 들면 유당, 만니톨, 과당, 포도당, 푸말산, 전분 및 젤라틴을 들 수 있고, 부형제로는, 예를 들면 유당, 말토스, 만니톨, 크실리톨, 글리신, 아스파라긴산, 전분, 젤라틴, 덱스트란 및 시트르산을 들 수 있다. 윤활제로는, 유당, 전분, 젤라틴, 푸말산 및 인산이고, 향미제로는, 유당, 말토스, 만니톨, 과당, 크실리톨 및 시트르산을 구체적인 예로서 들 수 있다.
"폐내 송달 특성에 영향을 미치지 않는 범위에서"란, 흡입시에, 당초의 조성물의 폐내 송달성을 손상시키지 않는 것을 의미한다.
또한, 본 발명에서 사용할 수 있는 결합제는, 본 발명의 정전응집 억제물질을 생리활성물질에 부착할 목적으로 사용하는 경우는 없다.
본 발명의 조성물은, 간단한 제조방법으로 조제할 수 있다. 예를 들면 콜레스테롤 등의 생체적합성의 정전응집 억제물질을 용해한 적당한 용매에 기하학적 입자경을 5㎛ 이하로 제조한 결정상태의 생리활성물질을 현탁한 현탁액을, 스프레이 드라이어에 의한 분무건조법 등에 의해 용매를 증류제거하고, 결정상태의 생리활성물질을 생체적합성의 정전응집 억제물질로 피복한 조성물을 제조할 수 있다. 기하학적 입자경이 5㎛ 이하인 입자의 제조법으로는, 공지된 방법을 이용할 수 있고, 제트밀 또는 마이크로플루다이저(microfluidizer) 등에 의한 미분쇄법, 또는 스프레이 드라이어 또는 이산화탄소 등의 초임계 유체를 사용한 방법(초임계 유체법) 등에 의한 미립자 제조법을 사용할 수 있다.
생체적합성의 정전응집 억제물질을 용해하는 적당한 용매로서, 에탄올, 메탄올 등의 유기용매, 또한 물, CO2등의 초임계유체 등을 들 수 있다. 이들 용매 중에서, 생리활성물질에 따라, 생리활성물질을 용해하지 않고, 정전응집 억제물질을 용해하는 것이 선택된다. 또한 생리활성물질 및 정전응집 억제물질 모두를 용해하는 용매라도, 다른 용매의 혼합, 초임계 유체와 용매의 혼합, 또한 이의 조건 등을 조정함으로써 정전응집 억제물질만을 용해할 수도 있다. 본 발명의 제조방법은, 이러한 제조방법에 의해 한정적으로 해석되는 것은 아니다.
다음에 본 발명의 흡입용 분말 의약조성물의 제조방법을 설명한다.
결정상태의 생리활성물질을 제트밀 분쇄기[참조: 호소카와미크론사 제조 스파이럴제트밀 50AS]로 분쇄공기압력 5.0b, 공급공기압력 5.5b으로 분쇄하여, 기하학적 입자경이 5㎛ 이하인 미립자를 조제한다. 다음에 예를 들면 콜레스테롤[참조: 니치유리포솜사 제조]을 에탄올 및 정제수의 혼합액에 용해시킨 후, 당해 제트밀 분쇄미립자를 가하고 초음파처리를 5분 동안 실시하여 현탁액을 조제한다. 이러한 현탁액을 예를 들면 스프레이 드라이어[제조사: 야마토사, DL-41]로 적절한 조건에 의해 본 발명의 흡입용 분말 의약조성물을 수득한다.
생리활성물질이 결정상태인지 여부는, X선회절 또는 시차주사열량측정법(DSC: Differential Scanning Calorimetry) 등의 방법을 사용하여 확인할 수 있다.
본 발명은, 결정상태의 생리활성물질 및 생체적합성의 정전응집 억제물질로 이루어지며, 안전성, 안정성이 우수하며, 우수한 폐내 송달성을 달성한 흡입용 분말 의약조성물을 간편한 방법에 의해 제공하는 것을 가능하게 한 점에서 현저한 효과를 나타내는 것이다.
또한 소수성 물질을 선택함으로써, 생리활성물질의 특성에 맞춘 서방성의 부여도 가능해졌다.
본 발명은, 폐내 송달성이 개선된 흡입용 분말 의약조성물 및 이의 제조방법에 관한 것이다. 특히 본 발명은, 결정상태가 미세한 생리활성물질에 특정한 정전응집 억제물질을 피복하여 수득되는 우수한 폐내 송달성을 나타내는 흡입용 분말 의약조성물 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
도 1은, 주사형전자현미경(SEM)에 의해 관찰한, 실시예 4에서 제조한 흡입용 분말 의약조성물 입자의 보존 전후의 상태이다.
도 2는, 주사형전자현미경(SEM)에 의해 관찰한, 비교 실시예 3에서 제조한 흡입용 분말 의약조성물 입자의 보존 전후의 상태이다.
도 3은, 제트밀에 의해 제조한 흡입용 분말(비교 실시예 1)의 분말 X선회절 결과이다.
도 4는, 화합물 A 제트밀 분쇄조성물에 콜레스테롤을 피복한 흡입용 분말 의약조성물(실시예 1)의 분말 X선회절 결과이다.
도 5는, 화합물 A 및 콜레스테롤을 함께 용해하여 제조한 흡입용 분말(비교 실시예 5)의 분말 X선회절 결과이다.
도 6은, 주사형전자현미경(SEM)에 의해 관찰한, 실시예 1에서 제조한 흡입용 분말 의약조성물 입자의 보존 전후의 상태이다.
도 7은, 주사형전자현미경(SEM)에 의해 관찰한, 비교 실시예 5에서 제조한 흡입용 분말 의약조성물 입자의 보존전후의 상태이다.
도 8은, 실시예 1 및 비교 실시예 1의 용출시험결과를 도시하는 그래프이다.
하기에, 본 발명의 내용을 예를 들어 설명하지만, 이것에 의해 본 발명이 한정적으로 해석되는 것은 아니다.
실시예 1. 화합물 A(유리체) 미세분말에 콜레스테롤을 25중량% 피복한 흡입용 분말 의약조성물의 조제
콜레스테롤[제조사: 니치유리포솜사] 0.6g, 에탄올 400g 및 정제수 197g을 혼합한 용액에, 비교 실시예 1에서 제조한 화합물 A(유리체) 제트밀 분쇄품을 2.4g을 가하고 5분 동안 초음파처리하여, 고형물 농도 0.5w/w%가 되는 현탁액을 조제하였다. 당해 현탁액을 스프레이 드라이어[제조사: 야마토사, DL-41]로, 분무액량 4g/분, 분무화 공기 3kgf/cm2, 건조화 공기 0.8m3/분, 주입 온도 70℃로 분무건조하여 본 발명의 흡입용 분말 의약조성물을 수득하였다.
실시예 2. 화합물 A(유리체) 미세분말에 콜레스테롤을 11.5중량% 피복한 흡입용 분말 의약조성물의 조제
콜레스테롤[제조사: 니치유리포솜사] 0.3g, 에탄올 200g 및 정제수 100g을 혼합한 용액에, 비교 실시예 1에서 제조한 화합물 A(유리체) 제트밀 분쇄품을 2.7g을 가하고 5분 동안 초음파처리하여, 고형물 농도 1.0w/w% 되는 현탁액을 조제하였다. 당해 현탁액을 스프레이 드라이어[제조사: 야마토사, DL-41]로, 분무액량 2g/분, 분무화 공기 3kgf/cm2, 건조화 공기 0.8m3/분, 주입 온도 67℃로 분무건조하여, 본 발명의 흡입용 분말 의약조성물을 수득하였다.
실시예 3. 화합물 A(유리체) 미세분말에 콜레스테롤을 5.3중량% 피복한 흡입용 조성물의 조제
콜레스테롤[제조사: 니치유리포솜사] 0.15g, 에탄올 200g 및 정제수 100g을 혼합한 용액에, 비교 실시예 1에서 제조한 화합물 A(유리체) 제트밀 분쇄품을 2.85g을 가하고 5분 동안 초음파처리하여, 고형물 농도 1.0w/w% 되는 현탁액을 조제하였다. 당해 현탁액을 스프레이 드라이어[제조사: 야마토사, DL-41]로, 분무액량 2g/분, 분무 공기 3kgf/cm2, 건조 공기 0.8m3/분, 주입 온도 65℃로 분무건조하여, 본 발명의 흡입용 분말 의약조성물을 수득하였다.
실시예 4. 화합물 A(유리체) 미세분말에 수소첨가 레시틴을 25중량% 피복한 흡입용 조성물의 조제
수소첨가 대두레시틴[제조사: 니치유리포솜사] 0.6g을 에탄올 400g에 용해하고 정제수 197g을 혼합한 후, 약 50℃로 가온하였다. 비교 실시예 1에서 제조한 화합물 A(유리체) 제트밀 분쇄품을 2.4g을 가하고 약 50℃로 가온하면서, 5분 동안 초음파처리하여 고형물 농도가 0.5w/w% 되는 현탁액을 조제하였다. 약 50℃의 당해 현탁액을 스프레이 드라이어[제조사: 야마토사, DL-41]로, 분무액량 4g/분, 분무화 공기 3kgf/cm2, 건조화 공기 0.8m3/분, 주입 온도 70℃로 분무건조하여, 본 발명의 흡입용 분말 의약조성물을 수득하였다.
실시예 5. 화합물 A(유리체) 미세분말에 폴리에틸렌글리콜 4000을 25% 피복한 흡입용 조성물의 조제
폴리에틸렌글리콜 4000[제조사: 칸토카가쿠사] 0.6g, 에탄올 200g 및 정제수 397g을 혼합한 용액에, 비교 실시예 1에서 제조한 화합물 A(유리체) 제트밀 분쇄품 2.4g을 가하고 5분 동안 초음파처리하여, 고형물 농도가 0.5w/w% 되는 현탁액을 조제하였다. 당해 현탁액을 스프레이 드라이어[제조사: 야마토사, DL-41]로, 분무액량 4g/분, 분무화 공기 3kgf/cm2, 건조화 공기 0.8m3/분, 주입 온도 70℃로 분무건조하여, 본 발명의 흡입용 분말 의약조성물을 수득하였다.
실시예 6. 화합물 A(유리체) 미세분말에 플루로닉 F68을 25% 피복한 흡입용 조성물의 조제
플루로닉 F68[제조사: 아사히덴카고교사] 0.4g, 에탄올 267g 및 정제수 131g을 혼합한 용액에, 비교 실시예 1에서 제조한 화합물 A(유리체) 제트밀 분쇄품을 1.6g을 가하고 5분 동안 초음파처리하여, 고형물 농도가 0.5w/w% 되는 현탁액을 조제하였다. 당해 현탁액을 스프레이 드라이어[제조사: 야마토사, DL-41]로, 분무액량 4g/분, 분무화 공기 3kgf/cm2, 건조화 공기 0.8m3/분, 주입 온도 70℃로 분무건조하여, 본 발명의 흡입용 분말 의약조성물을 수득하였다.
실시예 7. 화합물 A(유리체) 미세분말에 L-시스틴을 11.5중량% 피복한 흡입용 분말 의약조성물의 조제
L-시스틴[제조사: 니혼리카가쿠사] 0.2g를 0.01N-NaOH 용액 250g에 용해하고 에탄올 135g을 가하여 혼합하였다. 0.1N-HCl를 약 15ml 가하고 약알칼리로 중화시켰다. 화합물 A(유리체) 제트밀 분쇄품을 1.8g을 가하고 5분 동안 초음파처리하여 고형물 농도가 0.5w/w% 되는 현탁액을 조제하고, 스프레이 드라이어[제조사: 야마토사, DL-41]로, 분무액량 4g/분, 분무화 공기 3kgf/cm2, 건조화 공기 0.8m3/분, 주입 온도 70℃로 분무건조하여, 본 발명의 흡입용 분말 의약조성물을 수득하였다.
실시예 8. 화합물 A(유리체) 미세분말에 디스테아로일포스파티딜콜린을 25중량% 피복한 흡입용 분말 의약조성물의 조제
디스테아로일포스파티딜콜린[제조사: 니치유리포솜사] 0.6g, 에탄올 420g 및정제수 197g을 혼합한 용액에, 비교 실시예 1에서 제조한 화합물 A(유리체) 제트밀 분쇄품 2.4g을 가하고 5분 동안 초음파처리하여, 고형물 농도가 0.5w/w% 되는 현탁액을 조제하였다. 당해 현탁액을 스프레이 드라이어[제조사: 야마토사, DL-41]로, 분무액량 8g/분, 분무화 공기 3kgf/cm2, 건조화 공기 0.8m3/분, 주입 온도 80℃로 분무건조하여, 본 발명의 흡입용 분말 의약조성물을 수득하였다.
실시예 9. 화합물 B 미세분말에 폴리에틸렌글리콜 4000을 25% 피복한 흡입용 분말 의약조성물의 조제
폴리에틸렌글리콜 4000[제조사: 칸토카가쿠사] 0.6g, 에탄올 200g 및 정제수 397g을 혼합한 용액에, 비교 실시예 2에서 제조한 화합물 B 제트밀 분쇄품을 2.4g을 가하고 5분 동안 초음파처리하여, 고형물 농도가 0.5w/w% 되는 현탁액을 조제하였다. 당해 현탁액을 스프레이 드라이어[제조사: 야마토사, DL-41]로, 분무액량 4g/분, 분무화 공기 3kgf/cm2, 건조화 공기 0.8m3/분, 주입 온도 70℃로 분무건조하여, 본 발명의 흡입용 분말 의약조성물을 수득하였다.
실시예 10. 화합물 A(유리체) 미세분말에 수소첨가 레시틴을 25중량% 피복한 조성물(실시예 4)을 유당 담체와 혼합하여 제조한 흡입용 분말 의약조성물의 조제
실시예 4에서 제조한 조성물 50mg과 흡입제용 유당미립자 Pharmatose 325M[제조사: DMV사] 200mg를 공전(共栓)부착 유리제 원침관내에서 5분 동안 혼합하여,흡입용 분말 의약조성물을 수득하였다.
실시예 11
수소첨가 레시틴[제조사: 니치유리포솜사] 0.4g, 콜레스테롤[제조사: 니치유리포솜사] 0.2g, 에탄올 400g 및 정제수 197g을 혼합하여 약 50℃로 가온하였다. 화합물 A(유리체) 제트밀 분쇄품(기하학적 입자경 2.2㎛) 2.4g를 가하여 약 50℃로 가온하면서, 5분 동안 초음파처리하여, 고형물 농도가 0.5w/w% 되는 현탁액을 조제하였다. 약 50℃의 당해 현탁액을 스프레이 드라이어[제조사: 야마토사, DL-41]로, 분무액량 8g/분, 분무화 공기 3kgf/cm2, 건조화 공기 0.8m3/분, 주입 온도 80℃로 분무건조하여, 본 발명의 서방성 흡입용 의약조성물을 수득하였다.
실시예 12. 화합물 C 미세분말에 폴리에틸렌글리콜 4000을 25중량% 피복한 흡입용 분말 의약조성물의 조제
폴리에틸렌글리콜 4000[제조사: 칸토카가쿠사] 0.6g, 에탄올 100g 및 정제수 497g을 혼합한 용액에, 비교 실시예 6에서 제조한 화합물 C 제트밀 분쇄품 2.4g을 가하고, 5분 동안 초음파처리하여, 고형물 농도가 0.5w/w% 되는 현탁액을 조제하였다. 당해 현탁액을 스프레이 드라이어[제조사: 야마토사, DL-41]로, 분무액량 8g/분, 분무화 공기 3kgf/cm2, 건조화 공기 0.7m3/분, 주입 온도 85℃로 분무건조하여, 본 발명의 흡입용 분말 의약조성물을 수득하였다.
비교 실시예 1. 화합물 A(유리체) 제트밀 분쇄하여 이루어지는 흡입용 분말의 조제
화합물 A(유리체) 80g를 제트밀 분쇄기[제조사: 오소카와미크론사, 스파이럴제트밀 50AS]로, 분쇄공기압력 5.0b, 공급공기압력 5.5b로 분쇄하여, 흡입용 분말을 수득하였다.
비교 실시예 2. 화합물 B 제트밀 분쇄하여 이루어지는 흡입용 분말의 조제
화합물 B 80g을 제트밀 분쇄기[제조사: 호소카와미크론사, 스파이럴 제트밀 50AS]로, 분쇄공기압력 5.0b, 공급공기압력 5.5b로 분쇄하여, 흡입용 분말을 수득하였다.
비교 실시예 3. 화합물 A(유리체) 미세분말에 상 전이온도가 40℃보다 낮은 난황레시틴을 5중량% 피복한 흡입용 분말의 조제
난황레시틴[제조사: 니치유리포솜사] 0.15g, 에탄올 400g 및 정제수 197g을 혼합한 용액에, 화합물 A(유리체) 제트밀 분쇄품(입자경 2.7㎛)을 2.85g을 가하고, 5분 동안 초음파처리하여, 고형물 농도가 0.5w/w% 되는 현탁액을 조제하였다. 당해 현탁액을 스프레이 드라이어[제조사: 야마토사, DL-41]로, 분무액량 4.5g/분, 분무 공기 3kgf/cm2, 건조화 공기 0.8m3/분, 주입화 온도 60℃에서 분무건조하여, 흡입용 분말을 수득하였다.
비교 실시예 4. 화합물 A(유리체) 제트밀 분쇄품과 유당 담체를 혼합하여 제조하는 흡입용 분말의 조제
비교 실시예 1에서 제조한 화합물 A(유리체) 미세분말 50mg과 유당미립자[제조사: DMV사, Pharmatose 325M] 200mg를 공전부착 유리제 원침관내에서 5분 동안 혼합하여, 흡입용 분말을 수득하였다.
비교 실시예 5. 화합물 A(유리체)/콜레스테롤(8/2)로 이루어지는 비정질의 화합물 A를 포함하는 매트릭스형 흡입용 분말의 조제
화합물 A(유리체) 2.4g, 콜레스테롤[제조사: 니치유리포솜사] 0.6g, 에탄올 507g 및 정제수 90g을 혼합하고, 고형물 농도가 0.5중량% 되는 용액을 조제하였다. 당해 용액을 스프레이 드라이어[제조사: 야마토사, DL-41]로, 분무액량 6g/분, 분무화 공기 1.5kgf/cm2, 건조화 공기 O.8m3/분, 주입 온도 70℃에서 분무건조하여, 흡입용 분말을 수득하였다.
비교 실시예 6. 화합물 C를 제트밀 분쇄하여 제조하는 흡입용 분말의 조제
화합물 C 80g을 제트밀 분쇄기[제조사: 호소카와미크론사, 스파이럴 제트밀 50AS]로, 분쇄공기압력 4.5b, 공급공기압력 6.2b로 분쇄하여, 흡입용 분말을 수득하였다.
비교 실시예 7
디팔미토일포스파티딜콜린 DPPC[제조사: 니혼세이카사] 0.6g, 에탄올 400g 및 정제수 197g을 혼합한 용액에, 화합물 A(유리체) 제트밀 분쇄품(기하학적 입자경 2.2㎛) 2.4g을 가하고, 가온, 5분 동안 초음파처리하여, 고형물 농도가 0.5w/w% 되는 현탁액을 조제하였다. 당해 현탁액을 스프레이 드라이어[제조사: 야마토사, DL-41]로, 분무액량 4g/분, 분무화 공기 3kgf/cm2, 건조화 공기 0.8m3/분, 주입 온도 65℃로 분무건조하여, 흡입용 분말을 수득하였다.
비교 실시예 8
화합물 A(유리체) 10.0g, 메탄올 495g 및 디클로로메탄 495g를 혼합하고, 고형물 농도가 1.0w/w% 되는 용액을 조제하였다. 당해 용액을 스프레이 드라이어[제조사: 야마토사, DL-41]로, 분무액량 10g/분, 분무화 공기 1.0kgf/cm2, 건조화 공기 O.8m3/분, 주입 온도 70℃℃로 분무건조하여, 흡입용 분말을 수득하였다.
시험 실시예 1. 주사형 현미경에 의한 흡입용 분말 의약조성물 및 흡입용 분말의 관찰
실시예 1 내지 5 및 7, 8, 9 및 12의 흡입용 분말 의약조성물 및 비교 실시예 1 내지 3 및 5 및 6에서 조제한 흡입용 분말을, 주사형전자현미경[제조사: 니혼덴시사, JSM-5400]으로 관찰하였다. 어느쪽의 조성물 및 분말도 입자경은 약 0.5 내지 5㎛이고, 흡입용으로서 적합한 입자경이였다.
흡입용 분말 의약조성물 및 흡입용 분말의 기하학적 입자경
시험조성물 기하학적 입자경(μm)
시험 실시예 1 (콜레스테롤 25% 피복) 2.81
시험 실시예 2 (콜레스테롤 11.5% 피복) 2.44
시험 실시예 3 (콜레스테롤 5.3% 피복) 2.22
시험 실시예 4 (수소첨가 레시틴 25% 피복) 3.76
시험 실시예 5 (PEG4000 25% 피복) 2.01
시험 실시예 7 (L-시스틴 11.5% 피복) 1.91
시험 실시예 8 (DSPC 25% 피복) 2.03
시험 실시예 9 (PEG4000 25% 피복) 1.91
시험 실시예 12 (PEG4000 25% 피복) 1.98
비교 실시예 1 (피복없음) 2.16
비교 실시예 2 (피복없음) 0.85
비교 실시예 3 (난황 레시틴 6% 피복) 2.31
비교 실시예 5 (콜레스테롤 매트릭스) 2.27
비교 실시예 6 (피복없음) 0.96
시험 실시예 2. 흡입용 분말 의약조성물 및 흡입용 분말의 정전전하량 및 폐내 송달률
실시예 1, 3, 4, 5, 7, 8, 9 및 12에서 조제한 흡입용 분말 의약조성물 및 비교 실시예 1, 2 및 6에서 조제한 흡입용 분말의 정전전하량은 패러데이 게이지법에 의해 측정하였다. 조성물 및 분말을 IWAKI 폴리프로필렌제 원침관[제조사: 아사히 테크노글라스사] 내에서 격렬하게 진탕한 후, 1g의 정전전하량을 정전전하량계[제조사: 카스가덴키사; KQ-431B]로 측정하였다.
또한, 폐내 송달률을 다단계 임팩터법[참조: 제24판 미국약전]에 따라 측정하였다. 흡입용 분말을 HPMC2호 캡슐에 적량 충전하고, 흡입장치[제조사: 유니시아젝스사, JethalerTM]에 장전하였다. 장치를 다단계 임팩터에 장착하고 흡입(28.3ml/분, 10초)시킨 경우에, 컷 오프 직경이 0.43 내지 5.80㎛인 범위의 각 플레이트 위에 보충된 입자의 중량을 측정하였다. 캡슐 충전량에 대한 상기 컷 오프 직경의 각 플레이트 위의 입자 총중량을 폐내 송달률로 하였다.
흡입용 분말 의약조성물 및 흡입용 분말의 정전전하량 및 이의 폐내 송달성 결과
시험조성물 정전전하량(*10-9Q) 폐내송달율(%) 개선율(%)
실시예 1 (콜레스테롤 25% 피복) 0 29 81
실시예 3 (콜레스테롤 5.3% 피복) - 29 81
실시예 4 (수소첨가 레시틴 25% 피복) 1.5 27 69
실시예 5 (PEG4000 25% 피복) 0.5 28 75
실시예 7 (L-시스틴 25% 피복) 0.5 37 131
실시예 8 (DSCP 25% 피복) 0.5 34 113
실시예 9 (PEG4000 25% 피복) 0 25 317
실시예 12 (PEG4000 25% 피복) 0.7 29 314
비교 실시예 1 (피복없음) 7.5 16 -
비교 실시예 2 (피복없음) 5.4 6 -
비교 실시예 6 (피복없음) 3.4 7 -
정전응집 억제물질로 피복된 흡입용 분말 의약조성물의 정전전하량은, 비교 실시예에 나타내는 피복되어 있지 않은 흡입용 분말과 비교하여 현저히 감소하였고, 이의 폐내 송달성은 유의적으로 개선되었다(표 2). 또한 정전전하량이 0 이상 3 ×10-9Q 이하일 때, 20% 이상의 양호한 폐내 송달률을 나타냈다.
시험 실시예 3. 유당 담체를 사용하여 제조한 흡입용 분말 의약조성물의 폐내 송달률
실시예 10의 흡입용 분말 의약조성물 및 비교 실시예 4에서 조제한 흡입용 분말의 폐내 송달률을, 트윈 집진장치법[참조: 제23판 미국약전]에 따라 측정하였다. 흡입용 분말 의약조성물을 HPMC2호 캡슐에 적량 충전하고, 흡입장치[제조사: 유니시아젝스사, JethalerTM]에 장전하였다. 장치를 트윈 집진장치로, 흡입(60ml/분, 4초)시킨 경우의 단계 2에 송달한 화합물 A량을 HPLC법으로 측정하였다. 캡슐충전량에 대한 단계 2 송달량을 폐내 송달률로 하였다.
유당 담체에 혼합하여 제조한 흡입용 분말의 폐내 송달성 결과
시험조성물 폐송달율(%) 개선율(%)
실시예 10 15 275
비교 실시예 4 4 -
표 3에 기재한 바와 같이, 표면 개질된 분말은 담체를 사용하여 제조한 흡입용 분말에 있어서도, 표면 개질을 실시하지 않은 생리활성물질 미립자에 비해, 높은 폐내 송달률을 나타냈다. 비교 실시예 4에 있어서는, 생리활성물질 미립자의 담체 표면에 대한 부착력이 대단히 강하고, 흡입장치에서의 분말 분산시에 생리활성물질 입자를 담체 표면으로부터 탈착할 수 없어 낮은 폐 송달률을 나타냈다고 생각되었다. 한편, 실시예 10의 조성물에 있어서는 생리활성물질 미립자가 표면 개질됨으로써, 담체에 대한 부착력이 감소되어 이의 분리분산성이 높아졌기 때문이라고 생각되었다.
시험 실시예 4. 가혹조건하 보존시의 안정성 시험결과(실시예 4 대 비교 실시예 3)
상 전이온도가 55℃인 수소첨가 레시틴을 피복한 흡입용 분말 의약조성물(실시예 4)과 상 전이온도가 -15℃인 난황레시틴을 피복한 흡입용 분말(비교 실시예 3)을 각각 HPMC2호 캡슐에 적량 충전하고, 40℃에서 1주일 동안 보존한 후의 형태를 주사형전자현미경(SEM)[제조사: 니혼덴시사, JSM-5400]으로 관찰하였다. 도 1에 도시하는 바와 같이 상 전이온도가 55℃인 수소첨가 레시틴을 피복한 흡입용 분말 의약조성물에서는, 보관전과 보관후의 미립자의 상태에 변화는 확인되지 않았다. 그러나, 도 2에 도시하는 바와 같이 상 전이온도가 40℃보다 낮은 난황레시틴을 피복한 흡입용 분말에서는 40℃ 보존후에 미립자의 응집이 발생하고 있었다.
시험 실시예 5. 흡입용 분말 의약조성물 및 흡입용 분말의 결정상태(실시예 1 대 비교 실시예 1, 5)
분말 X선회절법에 의해, 흡입용 분말 의약조성물 및 흡입용 분말의 결정상태를 시험하였다. 제트밀 분쇄에 의해 제조한 화합물 A(유리체) 흡입용 분말(비교 실시예 1)을 적량, 분말 X선회절 장치[제조사: 리가쿠덴키 가부시키가이샤, RINT-1400]에 장전하고, 측정조건(관구: Cu, 관전압: 40KV, 관전류: 40mA, 주사속도: 3.0°/분, 파장: 1.54056Å)으로 측정하였다. 도 3에 도시하는 바와 같이, 화합물 A(유리체)의 결정에 근거하는 피크가 확인되고, 결정상태인 것이 확인되었다.
마찬가지로, 화합물 A 제트밀 분쇄 조성물에 콜레스테롤을 피복한 흡입용 분말 의약조성물(실시예 1)에 관해서 시험한 결과, 도 4에 도시하는 바와 같이, 비교실시예 1과 동일한 피크가 확인되며, 콜레스테롤의 피복에 의해서도 결정상태가 변화가 없음이 확인되었다. 또한, 화합물 A와 콜레스테롤로 이루어지는 흡입용 분말(비교 실시예 5)에 대해서도 시험해 본 결과, 도 5에 도시하는 바와 같이, 화합물 A 결정 유래의 피크는 확인되지 않았고, 화합물 A는 조성물중에 비정질 상태로 존재하고 있었다.
시험 실시예 6. 가혹조건하 보존시의 안정성 시험결과(실시예 1 대 비교 실시예 5)
결정성의 화합물 A에 콜레스테롤을 피복한 흡입용 분말 의약조성물(실시예 1)과 비정질의 화합물 A가 콜레스테롤중에 분산된 흡입용 분말(비교 실시예 5)을 각각 40℃, 75% 조건하에서 7일 동안 보존하였다. 보존 전후의 상태를 주사형전자현미경(SEM)[제조사: 니혼덴시사, JSM-5400]으로 관찰하였다. 도 6에 도시하는 바와 같이 결정성 생리활성물질에 콜레스테롤을 피복한 흡입용 분말 의약조성물(실시예 1)에서는, 보관전과 보관후의 미립자의 형태에 변화는 확인되지 않았고, 이의 입자경도 거의 변화하지 않았다. 한편, 비정질의 생리활성물질로 이루어지는 흡입용 분말(비교 실시예 5)은, 도 7에 도시하는 바와 같이, 가혹조건하에서 보존한 후, 입자간에 응집이 생겨 입자경이 현저히 증대하였다.
또한, 각각의 조성물을 HPMC 2호 캡슐에 적량 충전하고, 이의 폐내 송달률을 시험 실시예 2와 동일하게 다단계 임팩터법[참조: 제24판 미국약전]에 따라 측정하였다.
가혹조건하 보존시의 안정성
시험조성물 폐내송달율(%)
보존전 보존후
실시예 1 23 15
비교 실시예 5 16 4
표 4에 도시하는 바와 같이, 결정성 생리활성물질에 콜레스테롤을 피복한 흡입용 분말 의약조성물(실시예 1)에서는 가혹조건하에서 보존한 후에도 이의 폐내 송달률의 감소는 낮으며, 양호한 폐내 송달성을 나타냈다. 한편, 비정질의 생리활성물질로 이루어지는 흡입용 분말(비교 실시예 5)에서는, 가혹조건하에서 보존한 후, 입자경증대를 반영하여 이의 폐내 송달률은 현저히 저하되고 있어 흡입제로서 적합하지 않았다.
시험 실시예 7. 시험관내 용출시험방법과 서방성 흡입용 조성물 및 흡입용 분말의 용출시험결과
실시예 1 내지 5 및 7, 비교 실시예 1, 7 및 8에서 조제된 서방성 흡입용 조성물 및 흡입용 분말로부터의 화합물 A의 용출거동은, 무라니시식(村西式) 좌제방출시험기 디솔리즈 TDS-30P[제조사: 토야마산교사]를 사용하여 평가하였다. 시험조건은 하기와 같다.
용출시험액: 0.2% 트윈(Tween) 80 함유 pH 7 인산완충액 250ml
도너측 액량: 2ml
교반속도: 10Orpm
인공막: 여과지 1호[제조사: 아드반테크토요사]
실시예 1 내지 5 및 7, 비교 실시예 1, 7 및 8에서 조제된 흡입용 조성물의 용출시험을 실시하였다. 결정상태의 화합물 A 미세분말을 소수성 기제로 피복한 흡입용 조성물의 용출시험 개시후 30분 및 120분에 있어서의 생리활성물질의 용출률은, 실시예 1에서 각각 13% 및 28%, 실시예 2에서, 9% 및 29%, 실시예 3에서, 18% 및 46%, 실시예 4에서, 16% 및 42%, 실시예 7에서 20% 및 39%이고, 지속적인 용출을 나타냈다. 한편, 피복하지 않은 결정상태의 조성물(비교 실시예 1, 시험개시후 30분 및 120분에 있어서의 생리활성물질의 용출률은, 각각 32% 및 66%) 및 비정질의 조성물(비교 실시예 8, 시험 개시후 30분 및 120분에 있어서의 생리활성물질의 용출률은, 각각 41% 및 75%)에서는, 빠른 용출을 나타냈다. 또한, 친수성물질 폴리에틸렌글리콜 4000으로 피복한 흡입용 조성물(실시예 5, 시험 개시후 30분 및 120분에 있어서의 생리활성물질의 용출률은, 26% 및 57%)에서는, 용출을 충분히 제어할 수 없었다. 또한, 인지질 중에서도 수소첨가 레시틴을 피복한 흡입용 조성물(실시예 4)에서는, 시험 개시후 30분 및 120분에 있어서의 생리활성물질의 용출률은, 각각 16% 및 42%이고, 지속적인 용출이 달성되었지만, DPPC로 피복한 흡입용 조성물(비교 실시예 7)에서는 시험 개시후 30분 및 120분에 있어서의 생리활성물질의 용출률은, 각각 40% 및 65%이고, 용출을 충분히 제어할 수 없었다. 이러한 결과는 전혀 의외의 결과이었다.
본 발명은, 결정상태의 생리활성물질을 패러데이 게이지법에 의해 측정한 조성물의 정전전하가 0 이상 3 ×10-9Q 이하인 생체적합성의 정전응집 억제물질로 피복하여 이루어지며, 안전성, 폐내 송달성의 경시적 안정성이 우수한, 흡입용 분말 의약조성물을 간편한 방법에 의해 제공하는 것을 가능하게 한 점에서 유용하다.

Claims (10)

  1. 입자경이 0.5 내지 8㎛인 결정상태의 생리활성물질을, 융점 및/또는 상 전이온도가 40℃ 이상인 생체적합성의 정전응집 억제물질로 피복하여 수득되는, 입자경이 0.5 내지 8㎛임을 특징으로 하는 흡입용 분말 의약조성물.
  2. 제1항에 있어서, 융점 및/또는 상 전이온도가 40℃ 이상인 생체적합성의 정전응집 억제물질이 수소첨가 레시틴, 디스테아로일포스파티딜콜린, 콜레스테롤, 팔미트산 콜레스테롤에스테르, 스테아르산 콜레스테롤에스테르, 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜 4000, 폴리에틸렌글리콜 6000, 폴리에틸렌글리콜 20000 및 L-시스틴으로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상인 흡입용 분말 의약조성물.
  3. 제2항에 있어서, 융점 및/또는 상 전이온도가 40℃ 이상인 생체적합성의 정전응집 억제물질이 수소첨가 레시틴, 콜레스테롤, 디스테아로일포스파티딜콜린 및 폴리에틸렌글리콜 4000으로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상인 흡입용 분말 의약조성물.
  4. 제3항에 있어서, 융점 및/또는 상 전이온도가 40℃ 이상인 생체적합성의 정전응집 억제물질이 수소첨가 레시틴 및 콜레스테롤로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1종 또는 2종인 흡입용 분말 의약조성물.
  5. 제2항에 있어서, 생리활성물질 0.05 내지 95중량%와 융점 및/또는 상 전이온도가 40℃ 이상인 생체적합성의 정전응집 억제물질 5 내지 99.95중량%를 함유하고, 상기 생리활성물질에 당해 물질을 피복하여 수득되는 기하학적 입자경이 0.5 내지 8㎛임을 특징으로 하는 흡입용 분말 의약조성물.
  6. 입자경이 0.5 내지 8㎛인 결정상태의 생리활성물질을, 융점 및/또는 상 전이온도가 40℃ 이상인 생체적합성의 정전응집 억제물질로 피복하여 수득되는, 입자경이 0.5 내지 8㎛임을 특징으로 하는 흡입용 분말 의약조성물의 제조방법.
  7. 제6항에 있어서, 융점 및/또는 상 전이온도가 40℃ 이상인 생체적합성의 정전응집 억제물질이 수소첨가 레시틴, 디스테아로일포스파티딜콜린, 콜레스테롤, 팔미트산 콜레스테롤에스테르, 스테아르산 콜레스테롤에스테르, 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜 4000, 폴리에틸렌글리콜 6000, 폴리에틸렌글리콜 20000 및 L-시스틴으로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상인 흡입용 분말 의약조성물의 제조방법.
  8. 제7항에 있어서, 융점 및/또는 상 전이온도가 40℃ 이상인 생체적합성의 정전응집 억제물질이 수소첨가 레시틴, 콜레스테롤, 디스테아로일포스파티딜콜린 및폴리에틸렌글리콜 4000으로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상인 흡입용 분말 의약조성물의 제조방법.
  9. 제8항에 있어서, 융점 및/또는 상 전이온도가 40℃ 이상인 생체적합성의 정전응집 억제물질이 수소첨가 레시틴 및 콜레스테롤로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1종 또는 2종인 흡입용 분말 의약조성물의 제조방법.
  10. 제7항에 있어서, 생리활성물질 0.05 내지 95중량%와 융점 및/또는 상 전이온도가 40℃ 이상인 생체적합성의 정전응집 억제물질 5 내지 99.95중량%를 함유하고, 상기 생리활성물질에 당해 물질을 피복하여 수득되는 기하학적 입자경이 0.5 내지 8㎛임을 특징으로 하는 흡입용 분말 의약조성물의 제조방법.
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