CN102475695B - 扎那米韦胶囊型吸入粉雾剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种扎那米韦胶囊型吸入粉雾剂及其制备方法，该胶囊型吸入粉雾剂包括胶囊壳和胶囊内容物，胶囊内容物由5重量份的扎那米韦超微粉、10份-18份的吸入用结晶乳糖和2份-10份的吸入用研磨乳糖40M组成，且扎那米韦超微粉的平均粒径小于5μm，赋形剂粒径在40μm-100μm的范围内。本发明的扎那米韦胶囊型吸入粉雾剂，制备工艺简单、流动性好、吸湿性小、含量均匀度高和有效部位沉积量高。

Description

扎那米韦胶囊型吸入粉雾剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种预防和治疗流感病毒的药物，具体的说，本发明涉及一种扎那米韦胶囊型吸入粉雾剂及其制备方法。

背景技术

扎那米韦(zanamivir)，化学名为5-乙酰氨基-4-[(氨基亚氨基甲基)-氨基]-2-[(1R，2R)-2，6-脱水-3，4，5-三去氧-D-丙三醇基-D-半乳糖-2-烯醇酸，是神经氨酸苷酶(NA)的类似物，是根据病毒的脂质膜红血球凝聚素和NA的晶体结构的X射线检测结果合成的，它是流行性感冒病毒NA的慢结合高亲和力的竞争性抑制剂。扎那米韦能有效抑制A型和B型流感病毒，对许多依赖神经氨酸酶的致病菌病毒性流行具有同样的治疗效果。

扎那米韦具有选择性高、毒性小、活性强、使用剂量小、作用范围广、预防效果好等优点。但是由于其在胃肠道不稳定，口服的生物利用度很低(＜5％)，目前针对扎那米韦的制剂研究目标主要非胃肠道给药，这种传递方式针对流行性感冒这类呼吸道疾病可以有效的增加局部药物浓度和滞留时间，见效快，疗效明显。比如，中国专利CN101229122A公开了一种经鼻腔给药的扎那米韦原位凝胶剂，由扎那米韦的原形药物、环境敏感的亲水凝胶材料和其他药剂学上可接受的辅料制成。中国专利CN101773468A公开了一种扎那米韦鼻用纳米混悬剂，制剂处方中含有5～50％的扎那米韦、1～40％的表面活性剂、1～40％的助悬剂、0～20％的其它药学上可接受的添加剂及余量的水，并采用高压均质法制备出扎那米韦鼻用纳米混悬剂。中国专利CN101773491A公开了一种扎那米韦吸入溶液，该扎那米韦吸入溶液是在溶液中加有一定剂量的表面活性剂和渗透压调节剂，溶液的组成及重量百分比为扎那米韦0.1％-10％wt，表面活性剂0.01％-0.5％wt，渗透压调节剂0.9％-8％wt，其余为水。该吸入溶液通过超声雾化形成小粒径的气溶胶颗粒，传递至患者肺部，使药物发挥疗效。

美国专利US5648379提及了一种扎那米韦的吸入粉雾剂，它是将重量比为60％的扎那米韦超细粉与40％的乳糖混合而成。然而，该文献所提及的扎那米韦粉雾剂，其颗粒流动性较差，引湿性较大，含量均匀度、排空率和有效部位沉积量等指标较低，。

发明内容

本发明的目的在于提供一种制备工艺简单、流动性好、吸湿性小、含量均匀度高、有效部位沉积量高的扎那米韦胶囊型吸入粉雾剂。

为了实现本发明的目的，发明人通过大量试验摸索扎那米韦胶囊型吸入粉雾剂的原料、赋形剂、粒径及其用量，最终获得了如下技术方案：

一种扎那米韦胶囊型吸入粉雾剂，主药为扎那米韦原料超微粉，赋形剂为吸入用研磨乳糖40M(微粒的平均粒径为40μm)及吸入用结晶乳糖。胶囊内容物由下述重量比的组分组成：

扎那米韦超微粉        5份

吸入用结晶乳糖        10份-18份

吸入用研磨乳糖40M     2份-10份

优选地，上述扎那米韦胶囊型吸入粉雾剂，其中各组分的重量比为：

扎那米韦超微粉        5份

吸入用结晶乳糖        12份-16份

吸入用研磨乳糖40M     4份-8份

进一步优选地，上述扎那米韦胶囊型吸入粉雾剂，其中各组分的重量比为：

扎那米韦超微粉        5份

吸入用结晶乳糖        15份

吸入用研磨乳糖40M     5份

上述任意一种扎那米韦胶囊型吸入粉雾剂的处方，其中扎那米韦超微粉的平均粒径小于5μm，赋形剂粒径在40μm-100μm的范围内。

根据本发明具体实施方式的实施例1-4和对比实施例1-2的比较可以看出，当扎那米韦超微粉和吸入乳糖的比例在本专利规定的重量比范围之内时，制得的扎那米韦吸入粉雾剂的各项结果均良好，当扎那米韦超微粉和吸入乳糖的比例在本专利规定的重量比范围之外时，所制得的吸入粉雾剂的流动性较差或者有效部位沉积量较小，不能满足中国药典规定的吸入粉雾剂的要求或者工业化生产的需求；由以上实施例1-4和对比实施例3(专利US5648379处方)的比较可以看出，本发明的扎那米韦吸入粉雾剂比专利US5648379所提及的粉雾剂具有更好的颗粒流动性，较小的引湿性，较高的含量均匀度、排空率和有效部位沉积量。

本发明的第二个目的在于提供上述任意一种扎那米韦胶囊型吸入粉雾剂的制备方法，包括如下步骤：

(1)称取处方量的扎那米韦原料，用气流粉碎机粉碎，所述气流粉碎机所需压缩空气为0.6-1.6MPa，频率为50-80HZ；

(2)按赋形剂配方比例称取各组分，取其中的研磨乳糖，按等量递加法与扎那米韦微粉混合均匀，再与赋形剂中的结晶乳糖按等量递加法混合均匀。

(3)按处方设计，取混匀的粉末用微量胶囊充填机充填于胶囊中，即得。

本发明采用气流粉碎机制备扎那米韦超微粉，其中粉碎后得到粒径均匀，且为5μm以下的超微粉。然后与从干粉吸入用乳糖供应商购得的吸入用研磨乳糖40M和吸入用结晶乳糖按要求的重量比混合，每次等量递加所需混合时间为5-10分钟。混匀后用微量胶囊充填机充填于胶囊，即得扎那米韦胶囊型吸入粉雾剂。本发明采用的制备工艺简单易行，对技术设备没有特殊要求，适合于国内一般制药企业的工业化大生产。采用本发明制得的扎那米韦胶囊型吸入粉雾剂，颗粒流动性好，引湿性小，含量均匀度和有效部位沉积量高，远远超过中国药典规定的吸入粉雾剂的各项要求。

胶囊型吸入粉雾剂是将载药超微粉与适宜的赋形剂以胶囊形式，利用干粉吸入装置，能够主动吸入雾化至肺部的制剂。一般认为粒径0.5-7μm的药物微粒才能到达肺部发挥药效，因此制得的吸入粉末中药物微粒的粒径应控制在10μm以下，其中大多数应在5μm以下，本发明扎那米韦超微粉粒径均在5μm以下。中国药典2010年版(二部)附录规定有效部位沉积量应大于10％。本发明有效部位沉积量在25％以上。

吸入粉雾剂中赋形剂的作用多为吸附药物微粒。赋形剂与药物微粒的吸附既不能太紧密也不能过于疏松，太紧密则药物微粒与赋形剂无法在吸入气流扰动中有效分离，含药赋形剂大部分沉积于上呼吸道，导致药物无法到达肺深部发挥药效；太疏松则可能在吸入过程中与赋形剂过早分离而吸附于胶囊壳或吸入装置上，导致剂量降低，对于本发明中如此小剂量的药物影响尤为明显。

吸入粉雾剂赋形剂的粒径应为30-200μm，粒径增大则对呼吸道的刺激性增加，降低病人使用顺应性，粒径减少则流动性变差，排空率下降，影响药效。本发明控制赋形剂粒径在40-100μm的范围内，刺激性小且排空率高。

乳糖为常用粉雾剂赋形剂，水溶性好，对呼吸道刺激性较低，吸入粉雾剂用结晶乳糖，流动性好，排空率高，而有效部位沉积量较低；吸入粉雾剂用研磨乳糖，流动性稍差，排空率低，但有效部位沉积量高。本发明结合了两种乳糖的优点，首先以研磨乳糖充分吸附药物微粒，再以结晶乳糖改善粉末的流动性，本发明经过大量的实验摸索，证实了当扎那米韦超微粉5mg，吸入用结晶乳糖10mg-18mg，吸入用研磨乳糖40M 2mg-10mg时，都能制得流动性好，引湿性小，活性成分分布均匀，排空率和有效部位沉积量高的吸入粉雾剂。其中当扎那米韦超微粉5mg，吸入用结晶乳糖12mg-16mg，吸入用研磨乳糖40M4mg-8mg时，尤其是当扎那米韦超微粉5mg，吸入用结晶乳糖10mg，吸入用研磨乳糖40M5mg时，制得的粉雾剂流动性最好，引湿性最小，活性成分分布最均匀，排空率最高，有效部位沉积量亦高的扎那米韦粉雾剂。

本发明的检测指标与方法：

(1)扎那米韦超微粉的粒径检测：取本发明干粉，用少量无水乙醇调匀，涂于载玻片上，加盖玻片，置电镜下检测。

(2)干粉的流动性检测：干粉的流动性以休止角表示，测定方法采用固定漏斗法，即将漏斗固定在适宜高度(H)，将本发明干粉置漏斗中，自然漏下成堆，直到圆锥体的尖端将要接触到漏斗的出口为止，然后测出圆锥底面的半径r，休止角＝arctg(H/r)。

(3)干粉吸湿性检测：精密称取该发明干粉各3份，置于20℃，相对湿度为92.5％密闭容器中24小时后检测相对增重。

(4)含量均匀度：取本品一粒，将内容物完全倾入50ml量瓶中，加入乙腈-水(50∶50)适量，超声溶解，放冷，加乙腈-水(50∶50)稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液作为供试品溶液；另精密称取经105℃干燥至恒重的扎那米韦对照品适量，加乙腈-水(50∶50)溶解并稀释制成每1ml中含扎那米韦约100μg的溶液，作为对照品溶液。按含量测定项下的方法测定含量，计算，除限度为±20％外，应符合规定(中国药典2010年版二部附录XE)。

(5)排空率：取本品10粒，分别精密称定，逐粒置于吸入装置内，以每分钟60L±5L的气流抽吸4次，每次1.5秒，取出胶囊，称定重量，用小刷或者适宜用具拭净残留内容物，再分别称定囊壳重量，求出每粒的排空率，排空率应不低于90％。

(6)有效部位沉积量：照吸入粉雾剂有效部位沉积量测定法(中国药典2010年版二部附录XH)测定。在第一级沉积瓶D中，加入乙腈-水(50∶50)7ml作吸收液，在第二级沉积瓶H中，加入乙腈-水(50∶50)7ml作接受液。

取本品1粒，置吸入装置内，吸入装置经适宜橡胶接口与模拟喉部B呈水平紧密相接，用手指掀压装置两侧按钮，将胶囊两端刺破，开启真空泵，10秒钟后取下吸入器，重新安置1粒胶囊。如此共抽吸10粒胶囊，关闭真空泵，拆除装置。用少量乙腈-水(50∶50)清洗导入下部锥形瓶的导管内、外壁及垫片凸出物的表面，洗液与下层接受液合并，加乙腈-水(50∶50)定容至100ml，摇匀，滤过，取续滤液作为供试品溶液；另精密称取经105℃干燥至恒重的扎那米韦对照品适量，加乙腈-水(50∶50)溶解并稀释制成每1ml中含扎那米韦约100μg的溶液，作为对照品溶液。按含量测定项下的方法测定，雾滴药物量应不少于每吸主药含量标示量的10％。

(7)含量测定：照高效液相色谱法(中国药典2010年版二部附录VD)测定。

色谱条件与系统适应性试验  用苯磺酸基阳离子交换键合硅胶为填充剂；以乙腈-0.02mol/L醋酸缓冲液(pH3.5)(60∶40)为流动相，检测波长为235nm，柱温为40℃；理论塔板数按扎那米韦峰计应不低于2000。

测定法取本品20粒，精密称定，倾出内容物，将胶囊用小刷或其它适宜用具拭净，再称定囊壳的重量。精密称取内容物适量(约含扎那米韦5mg)，置50ml量瓶中，加乙腈-水(50∶50)适量，超声溶解，放冷，加乙腈-水(50∶50)稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液作为供试品溶液；另精密称取经105℃干燥至恒重的扎那米韦对照品适量，加乙腈-水(50∶50)溶解并稀释制成每1ml中含扎那米韦约100μg的溶液，作为对照品溶液；分别精密量取对照品溶液和供试品溶液各20ul，注入液相色谱仪，记录色谱图，按外标法以峰面积计算，即得。

(8)干粉组合物对呼吸道粘膜刺激性检测：

①单次给药呼吸道粘膜刺激性试验：

取实验兔10只，体重为2.1-2.8公斤，试验时将本发明干粉组合物喷入动物口腔及咽部，每只兔喷34.3g，使受试物与其粘膜接触至少4小时，然后于24小时时处死动物，取出局部粘膜组织，观察有无充血，红肿等现象。

②重复多次给药呼吸道粘膜刺激性试验：

取实验兔10只，体重为2.1-2.8公斤，试验时将本发明干粉组合物喷入动物口腔及咽部，每日一次，每次每兔喷34.3g，连续七天，使受试物与其粘膜接触至少4小时，末次给药后24小时时处死动物，取出局部粘膜组织，观察有无充血，红肿等现象。

具体实施方式

以下是本发明的具体实施例，对本发明的技术方案做进一步作描述，但是本发明的保护范围并不限于这些实施例。凡是不背离本发明构思的改变或等同替代均包括在本发明的保护范围之内。

实施例1扎那米韦吸入粉雾剂的制备

扎那米韦超微粉      100g

研磨乳糖            100g

结晶乳糖            300g

共制成              20000粒

将扎那米韦原料粉碎，称取处方量的扎那米韦超微粉，与处方量的研磨乳糖混合均匀，再与处方量的结晶乳糖混合均匀，测含量，计算装量，用微量胶囊充填机充填于3号胶囊。

实施例1样品检测结果

1.干粉的粒径：扎那米韦的粒径为3.31μm±0.11μm。

2.休止角：49°。

3.引湿性：相对增重2.1％。

4.含量均匀度：±3.0％。

5.排空率：99.8％。

6.有效部位药物沉积量：29％。

7.对呼吸道粘膜的刺激性：未见明显的刺激作用。

实施例2扎那米韦吸入粉雾剂的制备

扎那米韦超微粉      100g

研磨乳糖            200g

结晶乳糖            200g

共制成              20000粒

将扎那米韦原料粉碎，称取处方量的扎那米韦超微粉，与处方量的研磨乳糖混合均匀，再与处方量的结晶乳糖混合均匀，测含量，计算装量，用微量胶囊充填机充填于3号胶囊。

实施例2样品检测结果

1.干粉的粒径：扎那米韦的粒径为3.67μm±0.41μm。

2.休止角：55°。

3.引湿性：相对增重4.8％。

4.含量均匀度：±3.1％。

5.排空率：99.1％。

6.有效部位药物沉积量：31％。

7.对呼吸道粘膜的刺激性：未见明显的刺激作用。

实施例3扎那米韦吸入粉雾剂的制备

扎那米韦超微粉      100g

研磨乳糖            40g

结晶乳糖            360g

共制成              20000粒

将扎那米韦原料粉碎，称取处方量的扎那米韦超微粉，与处方量的研磨乳糖混合均匀，再与处方量的结晶乳糖混合均匀，测含量，计算装量，用微量胶囊充填机充填于3号胶囊。

实施例3样品检测结果

1.干粉的粒径：扎那米韦的粒径为3.97μm±0.44μm。

2.休止角：48°。

3.引湿性：相对增重2.9％。

4.含量均匀度：±3.9％。

5.排空率：99.8％。

6.有效部位药物沉积量：20％。

7.对呼吸道粘膜的刺激性：未见明显的刺激作用。

实施例4扎那米韦吸入粉雾剂的制备

扎那米韦超微粉      100g

研磨乳糖            140g

结晶乳糖            260g

共制成              20000粒

将扎那米韦原料粉碎，称取处方量的扎那米韦超微粉，与处方量的研磨乳糖混合均匀，再与处方量的结晶乳糖混合均匀，测含量，计算装量，用微量胶囊充填机充填于3号胶囊。

实施例4样品检测结果

1.干粉的粒径：扎那米韦的粒径为3.87μm±0.11μm。

2.休止角：53°。

3.引湿性：相对增重3.5％。

4.含量均匀度：±3.7％。

5.排空率：99.5％。

6.有效部位药物沉积量：29％。

7.对呼吸道粘膜的刺激性：未见明显的刺激作用。

对比实施例1扎那米韦吸入粉雾剂的制备

扎那米韦超微粉      100g

研磨乳糖            20g

结晶乳糖            380g

共制成              20000粒

将扎那米韦原料粉碎，称取处方量的扎那米韦超微粉，与处方量的研磨乳糖混合均匀，再与处方量的结晶乳糖混合均匀，测含量，计算装量，用微量胶囊充填机充填于3号胶囊。

对比实施例1样品检测结果

1.干粉的粒径：扎那米韦的粒径为3.41μm±0.22μm。

2.休止角：47°。

3.引湿性：相对增重2.5％。

4.含量均匀度：±4.5％。

5.排空率：99.9％。

6.有效部位药物沉积量：8％。

7.对呼吸道粘膜的刺激性：未见明显的刺激作用。

对比实施例2扎那米韦吸入粉雾剂的制备

扎那米韦超微粉      100g

研磨乳糖            220g

结晶乳糖            180g

共制成              20000粒

将扎那米韦原料粉碎，称取处方量的扎那米韦超微粉，与处方量的研磨乳糖混合均匀，再与处方量的结晶乳糖混合均匀，测含量，计算装量，用微量胶囊充填机充填于3号胶囊。

对比实施例2样品检测结果

1.干粉的粒径：扎那米韦的粒径为3.56μm±0.31μm。

2.休止角：65°。

3.引湿性：相对增重2.8％。

4.含量均匀度：±3.4％。

5.排空率：99.0％。

6.有效部位药物沉积量：31％。

7.对呼吸道粘膜的刺激性：未见明显的刺激作用。

对比实施例3(专利US5648379处方)

扎那米韦吸入粉雾剂的制备

扎那米韦超微粉    40份

乳糖              60份

共制成            20000粒

将扎那米韦原料粉碎，称取处方量的扎那米韦超微粉，与处方量的乳糖按重量比(40∶60)混合均匀，测含量，计算装量，用微量胶囊充填机充填于3号胶囊。

对比实施例3样品检测结果

1.干粉的粒径：扎那米韦的粒径为3.75μm±0.39μm。

2.休止角：75°。

3.引湿性：相对增重6.7％。

4.含量均匀度：±9％。

5.排空率：99.0％。

6.有效部位药物沉积量：6％。

7.对呼吸道粘膜的刺激性：未见明显的刺激作用。

由以上实施例1-4和对比实施例1-2的比较可以看出，当扎那米韦超微粉和吸入乳糖的比例在本专利规定的重量比范围之内时，制得的扎那米韦吸入粉雾剂的各项结果均良好，当扎那米韦超微粉和吸入乳糖的比例在本专利规定的重量比范围之外时，所制得得吸入粉雾剂的流动性较差或者有效部位沉积量较小，不能满足中国药典规定的吸入粉雾剂的要求或者工业化生产的需求；由以上实施例1-4和对比实施例3(专利US5648379处方)的比较可以看出，本发明的扎那米韦吸入粉雾剂比专利US5648379所提及的粉雾剂具有更好的颗粒流动性，较小的引湿性，较高的含量均匀度、排空率和有效部位沉积量。

Claims (4)

1.一种扎那米韦胶囊型吸入粉雾剂，包括胶囊壳和胶囊内容物，其特征在于所述胶囊内容物由下述重量比的组分组成：

扎那米韦超微粉        5份

吸入用结晶乳糖        10份-18份

吸入用研磨乳糖40M     2份-10份，

其中，扎那米韦超微粉的平均粒径小于5μm，赋形剂粒径在40μm-100μm的范围内。

2.根据权利要求1所述的扎那米韦胶囊型吸入粉雾剂，其特征在于所述胶囊内容物由下述重量比的组分组成：

扎那米韦超微粉        5份

吸入用结晶乳糖        12份-16份

吸入用研磨乳糖40M     4份-8份。

3.根据权利要求2所述的扎那米韦胶囊型吸入粉雾剂，其特征在于所述胶囊内容物由下述重量比的组分组成：

扎那米韦超微粉        5份

吸入用结晶乳糖        15份

吸入用研磨乳糖40M     5份。

4.根据权利要求1-3任一所述的扎那米韦胶囊型吸入粉雾剂的制备工艺，其特征包括如下步骤：

（1）称取处方量的扎那米韦原料，用气流粉碎机粉碎，所述气流粉碎机所需压缩空气为0.6-1.6MPa，频率为50-80HZ；

（2）按赋形剂配方比例称取各组分，取其中的研磨乳糖，按等量递加法与扎那米韦微粉混合均匀，再与赋形剂中的结晶乳糖按等量递加法混合均匀；

（3）按处方设计，取混匀的粉末用微量胶囊充填机充填于胶囊中。