CN104188941B - 一种制备盐酸克仑特罗吸入粉雾剂的方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种制备盐酸克仑特罗吸入粉雾剂的方法，该方法先将一部分盐酸克仑特罗，按递加稀释法与200目乳糖或甘露醇充分混合，过60目筛,混合均匀；再将另一部分盐酸克仑特罗，按递加稀释法与60目乳糖或甘露醇充分混合，然后再总混，装入3号胶囊中即得盐酸克仑特罗吸入粉雾剂。该方法改善了现有技术的休止角、含量均匀度和沉积率等质量参数。

Description

一种制备盐酸克仑特罗吸入粉雾剂的方法

技术领域

本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种治疗哮喘病的盐酸克仑特罗吸入粉雾剂的制备方法。

背景技术

哮喘是儿童和老年人的常见病，其发病率分别是3.47％和2.6％。哮喘病已经成为严重威胁人体健康的高发病症之一，其防治已在世界范围内引起普遍重视和关注。治疗和缓解哮喘病的药物较多，β2-受体激动剂因具有在扩张气管、缓解哮喘方面作用迅速，起效快，毒副作用小等诸多优点，为目前治疗支气管哮喘病的首选药物。

盐酸克仑特罗是强效选择性β2-受体激动剂，是目前临床应用最广泛的平喘药物之一。口服15分钟起效，作用维持6-8小时，能缓解支气管平滑肌痉挛，其支气管扩张作用约为奥西那林的25倍、沙丁胺醇的100倍，作用较罗布他林约强170倍，并能增强支气管纤毛运动，促进痰液排出，有助于提高平喘效果，且能显著而持久地改善肺功能和呼吸困难症状，对心血管系统的影响很小，被认为是目前比较安全有效的平喘药。

目前国内已有盐酸克仑特罗的片剂、栓剂和气雾剂生产。片剂起效较慢，全身发挥作用，副作用大，但使用方便。栓剂存在使用不便和全身发挥作用的问题，但适合儿童使用。气雾剂含有氟利昂，将造成大气污染，同时气雾剂存在呼吸道刺激和患者使用配合问题，即使经过指导，也约有30％的病人不能正确使用，不利于发挥治疗作用。

CN1650848A公开了一种盐酸克仑特罗吸入粉雾剂，由盐酸克仑罗0.03％-0.10％和药用载体99.97％-99.90％组成，制备方法是将盐酸克仑特罗可通过400型全钢玉超音速气流粉碎机在压缩空气10(m³/min)、工作压力0.7(Mpa)、粉碎产量80-250(Kg/h)、进料粒径≥60(目)条件下，高速研磨成粒径为5μm粉末。将药用载体：乳糖、甘露醇、木糖醇、葡萄糖、蔗糖、果糖、山梨醇、麦芽糖醇和氨基酸通过300型卧式风选粉碎机主机在进料粒度10-15(mm)、最大物料硬度6.5以下、物料含水量6％以下、粉碎产量30-200(kg/h)、主机转速2940(转/分)条件下，粉碎成粒径为120μm(120目)粉末，然后对制取的上述盐酸克仑特罗、药用载体的超微干粉采用等量递增法混合均匀，填充在3号胶囊中。本发明发现,由于盐酸克仑特罗含量只有2g,与药用载体的量相差500-1000倍，采用传统的等量递增法混合难以达到含量均匀，肺部沉积率低，严重影响治疗效果。

发明内容

本发明的目的在于提供了一种制备盐酸克仑特罗吸入粉雾剂的方法，该方法制备的盐酸克仑特罗吸入粉雾剂含量均匀，肺部沉积率高。

为实现本发明的目的，提供如下实施方案。

在一实施方案中，本发明的一种制备盐酸克仑特罗吸入粉雾剂的方法,所述粉雾剂包含盐酸克仑特罗0.03％-0.10％和药用载体99.97％-99.90％，其中，所述药用载体由重量比为1-3：1的200目乳糖或甘露醇和60目乳糖或甘露醇组成，该方法包括以下步骤：

1)将盐酸克仑特罗原料药粉碎成平均粒径≤5μm的粉末；

2)200目乳糖或甘露醇全部通过9号筛,但90％不能过10号筛，60目乳糖或甘露醇全部通过3号筛,但90％不能过5号筛；

3)称取2/3处方量的盐酸克仑特罗，按递加稀释法与步骤2)的200目乳糖或甘露醇充分混合，过60目筛,混合均匀；

4)称取1/3处方量的盐酸克仑特罗，按递加稀释法与60目乳糖或甘露醇充分混合，过60目筛，混合均匀；

5)将步骤3)和步骤4)混合均匀的粉末充分混合，过60目筛2次,混合均匀，得到盐酸克仑特罗吸入粉末；

6)将步骤5)的吸入粉末装入3号胶囊中即得盐酸克仑特罗吸入粉雾剂。

在上述本发明的方法中，所述递加稀释法为：将乳糖或甘露醇分别按处方量的2-3％、4-6％、9-11％、24-26％、28-32％、48-54％依次加入到盐酸克仑特罗粉末中混合均匀。优选的，所述递加稀释法为：将乳糖或甘露醇分别按处方量的2.5％、5％、10％、25％、30％、50％依次加入到盐酸克仑特罗粉末中混合均匀。

在上述本发明的方法中，所述药用载体由重量比为2：1的200目乳糖或甘露醇和60目乳糖或甘露醇组成。优选的，所述药用载体由重量比为2：1的200目乳糖和60目乳糖组成。

在上述本发明的方法中，所述200目乳糖或甘露醇为全部通过9号筛,但90％不能过10号筛的粉末；所述60目乳糖或甘露醇为全部通过3号筛,但90％不能过5号筛的粉末。

在一具体实施方案中，本发明的一种制备盐酸克仑特罗吸入粉雾剂的方法,所述粉雾剂包含盐酸克仑特罗0.03％-0.10％和药用载体99.97％-99.90％，其中，所述药用载体由重量比为2：1的200目乳糖和60目乳糖组成，该方法包括以下步骤：

1)将盐酸克仑特罗原料药粉碎成平均粒径≤5μm的粉末；

2)200目乳糖全部通过9号筛,但90％不能过10号筛，60目乳糖全部通过3号筛,但90％不能过5号筛；

3)称取2/3处方量的盐酸克仑特罗，按递加稀释法与步骤2)的200目乳糖充分混合，过60目筛,混合均匀；

4)称取1/3处方量的盐酸克仑特罗，，按递加稀释法与60目乳糖充分混合，过60目筛，混合均匀；

5)将步骤3)和步骤4)混合均匀的粉末充分混合，过60目筛2次,混合均匀，得到盐酸克仑特罗吸入粉末；

6)将步骤5)的吸入粉末装入3号胶囊中即得盐酸克仑特罗吸入粉雾剂。

在上述具体实施方案中，本发明的方法，所述递加稀释法为：将乳糖分别按处方量的2.5％、5％、10％、25％、30％、50％依次加入到盐酸克仑特罗粉末中混合均匀。

在上述具体实施方案中，本发明的方法，所述200目乳糖为全部通过9号筛,但90％不能过10号筛的粉末；所述60目乳糖为全部通过3号筛,但90％不能过5号筛的粉末。

在上述具体实施方案中，本发明的方法，优选的，盐酸克仑特罗含量为0.067％。

在一优选具体实施方案中，本发明的一种制备盐酸克仑特罗吸入粉雾剂的方法,所述粉雾剂每10万粒胶囊包含盐酸克仑特罗2g和药用载体3000g，其中，所述药用载体由200目乳糖2000g和60目乳糖1000g组成，该方法包括以下步骤：

1)将盐酸克仑特罗原料药粉碎成平均粒径≤5μm的粉末；

2)200目乳糖全部通过9号筛,但90％不能过10号筛，60目乳糖全部通过3号筛,但90％不能过5号筛；

3)称取2/3处方量的盐酸克仑特罗，按递加稀释法与步骤2)的200目乳糖充分混合，所述递加稀释法包括：盐酸克仑特罗1.33g与200目乳糖50g充分混合、过60目筛5次，然后依次加入200目乳糖100g、250g、600g、1000g，分别充分混合均匀、过60目筛5次，得1号粉末；

4)称取1/3处方量的盐酸克仑特罗，，按递加稀释法与60目乳糖充分混合，所述递加稀释法包括：盐酸克仑特罗0.67g与60目乳糖25g充分混合、过60目筛5次，然后依次加入60目乳糖50g、125g、300g、500g，分别充分混合均匀、过60目筛5次，得2号粉末；

5)将步骤3)的1号粉末和步骤4)的2号粉末充分混合，过60目筛2次,混合均匀，得到盐酸克仑特罗吸入粉末；

6)将步骤5)的吸入粉末装入3号胶囊中即得盐酸克仑特罗吸入粉雾剂。

本发明的方法，有益效果：按本发明的方法得到的盐酸克仑特罗吸入粉雾剂，使盐酸克仑特罗经给药装置直接吸入呼吸道及肺部，使其在呼吸道直接发挥解痉作用，从而达到安全、靶向、速效、高效的治疗目的。该吸入粉雾剂使用方便，不含抛射剂，药物呈干粉状，稳定性好，安全性好。该盐酸克仑特罗吸入粉雾剂中盐酸克仑特罗含量均匀，肺沉积率高，特别适合大规模生产。盐酸克仑特罗为高活性药物，如果药物含量不均匀，制剂中盐酸克仑特罗含量或过高或过低，过高会导致毒性，出现严重副作用，过低导致治疗效果差。本发明的方法，制得的盐酸克仑特罗吸入粉雾剂克服现有技术中药物含量不均的问题，改善了流动性，同时提高了排空率和肺部沉积率，保障了吸入粉雾剂的质量和治疗效果。

具体实施方式

以下实施例用于进一步解释和理解本发明的实质，但不以此限制本发明的范围。

实施例1

处方:

盐酸克仑特罗 2g

200目乳糖 2000g

60目乳糖 1000g

制成10万粒胶囊粉雾剂，盐酸克仑特罗0.02mg/粒

制备工艺：包括以下步骤：

1)将盐酸克仑特罗原料药通过超音速气流粉碎机在压缩空气10(m³/min)、工作压力0.7(Mpa)、进料粒径≥60(目)条件下，高速研磨成平均粒径≤5μm的粉末；

2)将200目乳糖全部通过9号筛,但90％不能过10号筛，60目乳糖全部通过3号筛,但90％不能过5号筛；

3)称取1.33g盐酸克仑特罗与200目乳糖50g充分混合、过60目筛5次，然后依次加入200目乳糖100g、250g、600g、1000g，分别充分混合均匀、过60目筛5次，得1号粉末；

4)称取0.67g盐酸克仑特罗与60目乳糖25g充分混合、过60目筛5次，然后依次加入60目乳糖50g、125g、300g、500g，分别充分混合均匀、过60目筛5次，得2号粉末；

5)将步骤3)的1号粉末和步骤4)的2号粉末充分混合,过60目筛2次，加入V型混合机中(型号VH-14L)以额定转速15转/min，甩混60分钟，混合均匀，得盐酸克仑特罗吸入粉雾剂总混药粉；

6)将步骤5)的总混药粉装入3号胶囊中即得盐酸克仑特罗吸入粉雾剂，每粒胶囊含0.02mg盐酸克仑特罗。

实施例2

处方

盐酸克仑特罗 2g

200目甘露醇 2000g

60目甘露醇 1000g

制成10万粒胶囊粉雾剂，盐酸克仑特罗0.02mg/粒。

制备工艺：同实施例1。

对比实施例1

处方同实施例1，制备方法，包括以下步骤(等量递加法)：

1)将盐酸克仑特罗原料药可通过超音速气流粉碎机在压缩空气10(m³/min)、工作压力0.7(Mpa)、进料粒径≥60(目)条件下，高速研磨成平均粒径≤5μm的粉末；

2)将200目乳糖全部通过9号筛,但90％不能过10号筛，60目乳糖全部通过3号筛,但90％不能过5号筛,将200目乳糖和60目乳糖混合均匀，得到混合乳糖；

3)称取2g盐酸克仑特罗与混合乳糖100g充分混合、过60目筛5次，然后依次加入乳糖100g、200g、400g、800g、1400g，分别充分混合均匀、过60目筛5次，混合均匀，得盐酸克仑特罗吸入粉雾剂总混药粉；

4)将步骤5)的总混药粉装入3号胶囊中即得盐酸克仑特罗吸入粉雾剂，每粒胶囊含0.02mg盐酸克仑特罗。

质量参数测定：

1.干粉流动性检测：干粉的流动性以休止角表示，测定方法采用固定漏斗法，即将漏斗固定在适宜高度(H)，将本发明干粉置漏斗中，自然漏下成堆，直到圆锥体的尖端将要接触到漏斗的出口为止，然后测出圆锥底面的半径r，休止角＝arctg(H/r)。

2、含量均匀度检测：取样品1粒，将内容物倾入5ml量瓶中，用流动相溶解，加流动相稀释至刻度，摇匀，过滤(滤膜为0.45μm)，取滤液，照含量测定项下的方法测定，限度为±25％，应符合规定(中国药典2000年版二部附录X E)。

3.排空率检测：取样品10粒，照排空率测定法(中国药典2000年版二部附录I L)检查，每粒的排空率应不低于90％。

4.有效部位药物沉积量检测：照有效部位药物量测定法(中国药典2000年版二部附录XH)检查，以流动相为接受液。取本品胶囊1粒，置吸入装置内，用手旋扭吸入装置，将胶囊扭开或扭破，开启真空泵；吸入装置经适宜橡胶接口与模拟喉部呈水平紧密相接，10秒钟后取下吸入器，重新安置1粒胶囊。如此共抽吸10粒胶囊，关闭泵，拆除装置。用空白接受液清洗导入下部锥形瓶的导管内、外壁及垫片凸出物的表面，洗液与下层接受液合并，定容至50ml量瓶中，摇匀，过滤(滤膜为0.45μm)，取滤液，照含量测定项下的方法测定，并计算含量，所得结果除以10，并与标示含量相比，即为有效部位药物沉积量。

以上测定结果见下表。

表：实施例1和2及对比例1的休止角、均匀度、排空率和沉积率测定结果

上表的结果表明，本发明的方法，相比传统的等量稀释法制得的盐酸克仑特罗吸入粉雾剂，在休止角(流动性)、含量均匀度、排空率和有效部位沉积率方面明显优异，同时也改善了现有技术CN1650848A的休止角、含量均匀度、排空率和有效部位沉积率等质量参数。

在本发明的精神实质的基础上进行简单的变通和修改，都属于本发明的范围。

Claims (2)

1.一种制备盐酸克仑特罗吸入粉雾剂的方法,所述粉雾剂每10万粒胶囊包含盐酸克仑特罗2g和药用载体3000g，其中，所述药用载体由200目乳糖2000g和60目乳糖1000g组成，该方法包括以下步骤：

1)将盐酸克仑特罗原料药粉碎成平均粒径≤5μm的粉末；

2)200目乳糖全部通过9号筛,但90％不能过10号筛，60目乳糖全部通过3号筛,但90％不能过5号筛；

3)称取2/3处方量的盐酸克仑特罗，按递加稀释法与步骤2)的200目乳糖充分混合，所述递加稀释法包括：盐酸克仑特罗1.33g与200目乳糖50g充分混合，过60目筛5次，然后依次加入200目乳糖100g、250g、600g、1000g，分别充分混合均匀，过60目筛5次，得1号粉末；

4)称取1/3处方量的盐酸克仑特罗，按递加稀释法与60目乳糖充分混合，所述递加稀释法包括：盐酸克仑特罗0.67g与60目乳糖25g充分混合，过60目筛5次，然后依次加入60目乳糖50g、125g、300g、500g，分别充分混合均匀，过60目筛5次，得2号粉末；

5)将步骤3)的1号粉末和步骤4)的2号粉末充分混合，过60目筛2次,混合均匀，得到盐酸克仑特罗吸入粉末；

6)将步骤5)的吸入粉末装入3号胶囊中即得盐酸克仑特罗吸入粉雾剂。

2.一种制备盐酸克仑特罗吸入粉雾剂的方法,所述粉雾剂每10万粒胶囊包含盐酸克仑特罗2g和药用载体3000g，其中，所述药用载体由200目甘露醇2000g和60目甘露醇1000g组成，该方法包括以下步骤：

1)将盐酸克仑特罗原料药粉碎成平均粒径≤5μm的粉末；

2)200目甘露醇全部通过9号筛,但90％不能过10号筛，60目甘露醇全部通过3号筛,但90％不能过5号筛；

3)称取2/3处方量的盐酸克仑特罗，按递加稀释法与步骤2)的200目甘露醇充分混合，所述递加稀释法包括：盐酸克仑特罗1.33g与200目甘露醇50g充分混合，过60目筛5次，然后依次加入200目甘露醇100g、250g、600g、1000g，分别充分混合均匀，过60目筛5次，得1号粉末；

4)称取1/3处方量的盐酸克仑特罗，按递加稀释法与60目甘露醇充分混合，所述递加稀释法包括：盐酸克仑特罗0.67g与60目甘露醇25g充分混合，过60目筛5次，然后依次加入60目甘露醇50g、125g、300g、500g，分别充分混合均匀，过60目筛5次，得2号粉末；

5)将步骤3)的1号粉末和步骤4)的2号粉末充分混合，过60目筛2次,混合均匀，得到盐酸克仑特罗吸入粉末；

6)将步骤5)的吸入粉末装入3号胶囊中即得盐酸克仑特罗吸入粉雾剂。