CN106511279B - 多孔结构的载体颗粒及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种多孔结构的载体颗粒及其制备方法和应用。该多孔结构的载体颗粒由小分子糖醇、致孔剂和溶剂制备而成，所述小分子糖醇和致孔剂的质量比为1:9‑9:1；所述小分子糖醇选自海藻糖、甘露醇、乳糖、半乳糖、木糖醇和葡萄糖中的至少一种；所述致孔剂选自碳酸铵和碳酸氢铵中的至少一种。该多孔结构的载体颗粒没有添加剂和有机溶剂的残留，同时具有密度低、比表面积大的特点，作为干粉吸入剂载体可有效提高干粉吸入剂的雾化和传递性能，从而有效提高干粉吸入剂的药物有效沉积率。本发明的制备方法可一步制备得到多孔结构的载体颗粒，操作简单，参数可控性好，适用于工业化批量生产。
Description
技术领域
本发明涉及药物制剂技术领域，特别是涉及一种多孔结构的载体颗粒及其制备方法和应用。
背景技术
随着人类对于肺部的结构功能、生理特征以及疾病研究的不断深入，肺部药物传递系统(pulmonary drug delivery system，PDDS)已逐渐成为备受青睐的新型药物传递系统。PDDS是将药物有效输送到肺部，并使其直接作用于传递部位或在传递部位吸收入血，从而达到预防、治疗或诊断疾病的目的。PDDS具有以下优点：(1)给药无胃肠道刺激和酶解作用；(2)避免肝脏首过作用，且局部酶活性低，尤其适用于蛋白质、多肽类药物；(3)肺泡吸收表面积大，药物吸收迅速，可直接吸收入血，起效快。
现阶段，肺部药物传递系统已经广泛应用于肺炎、哮喘、非囊性纤维化、慢性阻塞性肺疾病等肺部疾病的治疗。肺部给药具有广阔的市场前景，美国调研机构BCC Research于2014年发布报告预测，全球肺部给药系统市场将在未来五年内保持每年6.2％复合增长率，2018年将增至6080亿美元。
用于PDDS的药物制剂主要包括喷雾剂、压力定量气雾剂(pressurized meter-dose inhalers,pMDIs)和干粉吸入剂(dry powder inhalers,DPIs)三种。其中DPIs由于具有携带和使用方便，制剂稳定好而成为PDDS中的新宠。DPIs是指将载体和微粉化的药物或者直接将微粉化的药物装入吸入装置中，由患者自行吸入药物颗粒的一种给药体系。
DPIs可分为载体型和无载体型。对于DPIs，其所含主药的用量一般较低，故而纯药物(无载体)型的DPIs在制备过程中常常产生分剂量不准确的情况。而且，由于DPIs中药物颗粒细小，表面能巨大，容易发生聚集，影响制剂的稳定性和均一性。因此，需要通过加入载体来规避这些问题。加入一定的载体可以改善药物在填充胶囊过程中的流动性和增加药物在喷射或吸入过程中的分散性，并对于低剂量药物起稀释作用。目前市售的DPIs产品中，90％以上含有载体。以大量实践经验观之，含载体的DPIs更易获得较高的肺部有效沉积率(fine particle fraction，FPF)。
决定DPIs的FPF的因素主要有3个：颗粒性质、吸入装置和呼吸气流速率。由于后两个因素可变性低，因此为了提高DPIs的FPF，目前的研究大多是针对颗粒性质。而由于药物的加工性能一般劣于载体，故更多考虑改善载体的性质以提高FPF。
发明内容
基于此，本发明提供了一种多孔结构的载体颗粒。该多孔结构的载体颗粒具有密度低、比表面积大的特点，作为干粉吸入剂载体可有效提高DPI的药物沉积效率。
具体技术方案如下：
一种多孔结构的载体颗粒，由小分子糖醇、致孔剂和溶剂制备而成，所述小分子糖醇和致孔剂的质量比为1:9-9:1；所述小分子糖醇选自海藻糖、甘露醇、乳糖、半乳糖、木糖醇和葡萄糖中的至少一种；所述致孔剂选自碳酸铵和碳酸氢铵中的至少一种。
在其中一些实施例中，所述小分子糖醇和致孔剂的质量比为1-7:1。
在其中一些实施例中，所述小分子糖醇和致孔剂的质量比为2-5:1。
在其中一些实施例中，所述小分子糖醇和致孔剂的质量比为2.5-3.5:1。
在其中一些实施例中，所述小分子糖醇为甘露醇；及/或所述致孔剂为碳酸铵；及/或所述溶剂为水。
本发明还提供了上述多孔结构的载体颗粒的制备方法。该制备方法简单，可一步制备得到多孔结构的载体颗粒产品。
具体技术方案如下：
一种上述多孔结构的载体颗粒的制备方法，包括以下步骤：将小分子糖醇和致孔剂溶于溶剂中，得到溶液A；将溶液A进行喷雾干燥，即得所述多孔结构的载体颗粒；所述溶液A中小分子糖醇和致孔剂的总浓度为10-50mg/ml；所述喷雾干燥的条件为：进风温度115-145℃，出风温度60-90℃，雾化压力50-120KPa，进料速度5-15ml/min。
在其中一些实施例中，所述喷雾干燥的条件包括：进风温度125-135℃，出风温度70-80℃，雾化压力为85-95KPa。
在其中一些实施例中，所述进风温度为128-132℃，所述出风温度为73-77℃。
在其中一些实施例中，所述雾化压力为88-92KPa
在其中一些实施例中，所述进料速度为9-11ml/min。
在其中一些实施例中，所述溶液A中小分子糖醇和致孔剂的总浓度为20-30mg/ml。
本发明还提供了上述多孔结构的载体颗粒的应用。
具体技术方案如下：
上述的多孔结构的载体颗粒作为干粉吸入剂载体在制备干粉吸入剂中的应用。本发明的多孔结构的载体颗粒具有密度低、比表面积大的特点，作为干粉吸入剂载体可有效提高DPI的药物沉积效率。
本发明还提供了一种干粉吸入剂。该干粉吸入剂的药物有效沉积率高。
具体技术方案如下：
一种干粉吸入剂，由药物与干粉吸入剂载体制备而成，所述干粉吸入剂载体为上述的多孔结构的载体颗粒。
在其中一些实施例中，所述药物为盐酸环丙沙星或布地奈德。
在其中一些实施例中，所述药物与干粉吸入剂载体的质量比为1:10-50。
在其中一些实施例中，所述药物与干粉吸入剂载体的质量比为1:25-35。
本发明通过选择特定的小分子多糖醇和致孔剂以特定比例配合制备得到具有多孔结构的载体颗粒，该多孔结构的载体颗粒具有密度低，比表面积大的特点，将其作为干粉吸入剂载体能有效提高干粉吸入剂的药物有效沉积率。其原理如下：
空气动力学直径(aerodynamic diameter,dae)反映雾化颗粒肺部沉降的固有趋势，由颗粒形态、密度和几何大小决定，通常由质量中值空气动力学直径(mass medianaerodynamic diameter,MMAD)表征。目前，公认的适合肺部传递药物颗粒的MMAD应在0.5～5um之间，该粒径范围内，颗粒粒径越小，药物肺部总沉积率(FPF)越大。在药物颗粒的粒径固定时，密度将对空气动力学直径(dae)的大小将起决定性作用，这是根据dae的计算公式(公式(1))得出的结论：
式(1)中，ρ为颗粒的密度，ρ1为固定值1g/cm3，x为球形粒子参数(默认为1)，d为颗粒的几何粒径。在颗粒的粒径固定时，密度将对dae的大小将起决定性作用。降低密度，将得到更低的空气动力学直径。同时，低密度的载体更易被分散，所需吸入速度小，更易进入下呼吸道，从而提高FPF。
现有方法通常通过改变载体的晶型，选择密度较低的晶型来降低载体密度；或者通过加入其他低密度的载体(如亮氨酸)降低整个载体体系的平均密度，但是载体本身可能不具有多晶型现象，或各种晶型之间密度差异不大，而第三组分的加入除了对密度产生影响，也会导致颗粒的粒径和粗糙度等其他因素发生改变，难以控制过程参数，使问题复杂化。本发明通过蚀刻孔洞(多孔化)的方法降低载体颗粒的密度，具有如下优点：可显著降低载体颗粒的密度，可以降低载体颗粒的内聚力，从内降低粉末的聚集；提高孔隙率，显著增大载体颗粒的比表面积，从而提高表面粗糙度，降低药物和载体间的脱附力，而且有利于药物吸入后在肺部肺泡液中的溶出；对载体颗粒的晶型和粒径基本没有影响；该多孔结构的载体颗粒作为干粉吸入剂载体可有效提高干粉吸入剂的雾化和传递性能。
本发明采用喷雾干燥法制备多孔结构的载体颗粒，克服了双乳液溶剂挥发法、渗透压法、合成法以及相分离法存在的步骤繁琐、有机溶剂残留、不安全添加剂过多的问题，且克服了盐滤法制备的多孔载体孔洞不一，难以批量制备的问题，本发明的制备方法操作简单、基本没有有机溶剂以及添加剂的残留，参数可控性好，适用于工业化批量生产。
因此，本发明的多孔结构的载体颗粒及其制备方法和应用具有以下优点和有益效果：
(1)本发明的多孔结构的载体颗粒具有密度低，比表面积大的特点，作为干粉吸入剂载体可有效提高干粉吸入剂的雾化和传递性能，从而有效提高干粉吸入剂的药物有效沉积率。
(2)本发明的多孔结构的载体颗粒基本没有添加剂的残留，特别是当优选水为溶剂时，不但能获得效果更好的载体颗粒，而且不使用任何有机溶剂，不存在任何有机溶剂的残留。
(3)本发明的制备方法可一步制备得到多孔结构的载体颗粒，操作简单，参数可控性好，适用于工业化批量生产。通过对制备方法中工艺条件的进一步优化，可以制备得到成型性更好，效果更佳的多孔结构的载体颗粒，将其用于干粉吸入剂载体可以更有效的提高干粉吸入剂的药物有效沉积率。
附图说明
图1为实施例1中以不同质量比的甘露醇和碳酸铵制备的多孔结构载体颗粒的扫描电镜图，其中a-f分别对应于表1中的M1-M6；
图2为新一代药用撞击器(NGI)的示意图；
图3为实施例1中载体颗粒的密度和布地奈德干粉吸入剂的FPF之间的相关性图；
图4为实施例1中不同质量比的甘露醇和碳酸铵制备的多孔结构载体颗粒的XRD图谱；
图5为实施例1中不同质量比的甘露醇和碳酸铵制备的多孔结构载体颗粒的DSC图谱；
图6为实施例1中加入与不加入碳酸铵制备的甘露醇载体颗粒的红外图谱；
图7为实施例1中加入与不加入碳酸铵制备的甘露醇载体颗粒的热重曲线；
图8为实施例1中加入与不加入碳酸铵制备的甘露醇载体颗粒的的XPS图谱；
图9为实施例4中不同溶剂对多孔结构的载体颗粒成型性影响的结果图；
图10为实施例5中不同雾化压力对多孔结构的载体颗粒成型性影响的结果图；
图11为实施例6中不同进风温度对多孔结构的载体颗粒成型性影响的结果图，其中a为120℃、b为130℃、c为140℃；
图12为实施例7中不同载药量对布地奈德干粉吸入剂药物有效沉积率的影响结果图；
图13为实施例8中布地奈德干粉吸入剂在SD大鼠中的药物动力学研究结果图，A为肺中药物浓度；B为血中药物浓度。
具体实施方式
以下将结合具体实施例和附图对本发明的多孔结构的载体颗粒及其制备方法和应用做进一步详细的说明。
实施例1
将甘露醇和碳酸铵按不同的质量比(1:1、2:1、3:1、4:1、5:1、7:1)或者单独的甘露醇溶解在水中，分别配制成浓度为25mg/ml(甘露醇和碳酸铵的总浓度)的溶液，然后采用喷雾干燥机对上述溶液进行喷雾干燥制备载体颗粒，喷雾干燥的条件如下：进风温度为130℃，出风温度为75℃，泵液速率为10ml/min，喷嘴直径为0.71mm，雾化压力为90Kpa，气流量为0.60m3/h。对该条件下得到的甘露醇载体颗粒进行如下评价或表征。
(1)密度测定，具体方法为：称取适量的载体m g置于1ml精密注射器中，记录载体的初始体积V0，则载体的松密度为ρb＝m/V0；轻敲注射器至载体体积不变，记录载体的振实体积Vt，则载体的堆密度为ρt＝m/Vt。结果如表1所示。从表中可以看到，随着碳酸铵的加入以及比例的增大，颗粒载体的密度先减小，再增大，当甘露醇/碳酸铵的质量比＝3/1时，颗粒载体的密度最小，最利于肺部药物的传递。
表1不同质量比的甘露醇和碳酸铵对载体颗粒性质的影响
(2)载体形态：采用扫描电镜对载体颗粒表面形态进行表征，结果如图1所示。结果显示：不同质量比的甘露醇和碳酸铵对载体颗粒的多孔形态有显著的影响。当碳酸铵的比例偏大时(甘露醇/碳酸铵＝1/1、2/1)，会出现较多的碎片，载体颗粒的球形度不好，且不是均一的孔洞，会有一些很大的孔，可能是由于碳酸铵比例过大，碳酸铵在受热过程中挥发产气过于剧烈，在甘露醇球形表面某一处强行冲破微球球壁，致使微球变成碎片，或者孔洞不均一；当甘露醇/碳酸铵＝3/1时，球形度很好，球体表面遍布密密麻麻的孔洞，孔径均一，几乎无碎片；而随着碳酸铵比例的减小，当甘露醇/碳酸铵＝4/1，微球表面依然出现孔洞，但孔洞数量开始变少，孔洞的深度也逐渐变小，微球的大小不再均一，当碳酸铵的比例过低时(甘露醇/碳酸铵＝5/1、7/1),在微球表面的孔洞继续变少到几乎没有，孔洞的深度也继续变小到几乎看不到。
(3)载体比表面积：采用N2吸附-脱吸附法测定载体颗粒的比表面积，结果如表1所示。结果显示，不同质量比的甘露醇和碳酸铵对载体颗粒的比表面积具有显著差异，当甘露醇/碳酸铵＝3/1时，比表面积最大，由此可见，多孔结构的载体颗粒可以明显提高载体比表面积。
(4)药物有效沉积率FPF：将喷雾干燥后的载体颗粒与微粉化的布地奈德药物颗粒以质量比30：1混合，装入3号hpmc胶囊中(10±0.5mg/颗)，即得布地奈德干粉吸入剂，采用新一代药用撞击器(NGI，图2)测定干粉吸入剂的体外药物沉积率。
测定方法：取上述布地奈德干粉吸入剂的供试品胶囊1粒，装到吸入装置TurbospinTM内，用手指揿压装置底端的按钮，将胶囊底端刺破，开启真空泵，设定气流量为60L/min(由吸入装置TurbospinTM的固有内阻决定)；吸入装置与适配器连接并插入Induction port(喉)，抽气4秒钟后取下吸入器，重新安置1粒胶囊。如此共抽吸10粒胶囊。
用无水乙醇分别收集适配器、喉、预分离器、s1、s2、s3、s4、s5、s6、s7、MOC(s1-s7、MOC分别对应于第1-8级收集盘)中的干粉制剂并测定含量。可吸入细颗粒部分(FineParticle Fraction,FPF，即药物有效沉积率)反映药物传递至肺部的能力，因此作为筛选干粉吸入剂载体的最重要指标。具体地，FPF等于s3至s6四个收集盘收到的药物量除以装置中总药物量。将载体颗粒的密度和干粉吸入剂的FPF之间的相关性进行拟合，结果如表1以及图3所示。结果显示：载体颗粒的多孔结构(密度以及比表面积)与药物的沉积率呈现一定的正性相关，当载体颗粒表面孔洞越多越均匀时，其密度最低，比表面积最大，其药物有效沉积率也越高。由此可见，多孔结构的载体颗粒可以明显提高药物的有效沉积率。
(5)粒径测定：采用激光粒度分析仪干法测定载体颗粒的粒径，分散压力为3.5bar，每份平行测定3次，结果如表1所示。结果表明：不同质量比的甘露醇和碳酸铵对载体颗粒的粒径影响不大，无统计学差异。
(6)晶型评价：采用X射线粉末衍射仪XRD和差示扫描量热仪DSC测定载体颗粒的晶型，结果分别如图4和图5所示。结果表明：当加入不同比例的碳酸铵后对甘露醇的晶型没有影响。
(7)载体颗粒中碳酸铵残留量的检测：①采用红外光谱仪对干燥的样品进行检测，结果如图6所示；②采用同步热分析测定载体在20-200℃下的热重曲线，结果如图7所示；③采用X射线光电子能谱(XPS)对载体表面元素分布进行测定，结果如图8所示。结果显示，多孔结构的载体颗粒(甘露醇/碳酸铵＝3:1(M3))和无孔甘露醇载体颗粒(甘露醇/碳酸铵＝1:0(M0))的红外图谱中在1700cm-1左右无N元素的明显吸收，而在929cm-1,959cm-1,和1029cm-1都具有典型的甘露醇稳定β晶型的吸收，说明多孔结构的载体颗粒和无孔甘露醇载体颗粒都处于稳定晶型；碳酸铵通常受热在62℃～72℃分解，挥发成CO2，H2O,NH3，热重结果显示在20～200℃下多孔结构的载体颗粒(甘露醇/碳酸铵＝3:1(M3))的质量没有变化，和无孔甘露醇载体颗粒(甘露醇/碳酸铵＝1:0(M0))的曲线类似，证明碳酸铵在制备过程中已经完全挥发，多孔结构的载体颗粒中无任何碳酸铵和水的残留。XPS结果中，多孔结构的载体颗粒(甘露醇/碳酸铵＝3:1(M3))和无孔甘露醇载体颗粒(甘露醇/碳酸铵＝1:0(M0))的元素分析中C、O无明显差异，多孔结构的载体颗粒中无N元素存在，证明碳酸铵已完全挥发，无残留。
实施例2
将小分子糖醇(乳糖、甘露醇或海藻糖)和碳酸胺按3:1的质量比溶解于水中，分别配制成浓度为25mg/ml(小分子糖醇与碳酸胺的总浓度)的溶液，然后采用喷雾干燥机对上述溶液进行喷雾干燥制备多孔结构的载体颗粒，喷雾干燥的条件如下：进风温度为130℃，出风温度为75℃，泵液速率为10ml/min，喷嘴直径为0.71mm，雾化压力为90Kpa，气流量为0.60m3/h。
将喷雾干燥后的多孔结构的载体颗粒与微粉化的盐酸环丙沙星药物颗粒、布地奈德药物颗粒分别以质量比30：1混合，装入3号胶囊中(10±0.5mg/颗)，即得盐酸环丙沙星干粉吸入剂或布地奈德干粉吸入剂，采用新一代药用撞击器(NGI)对盐酸环丙沙星干粉吸入剂的体外药物沉积率做出评价。
检测方法：取上述盐酸环丙沙星干粉吸入剂或布地奈德干粉吸入剂的供试品胶囊1粒，装到吸入装置TurbospinTM内，用手指揿压装置底端的按钮，将胶囊底端刺破，开启真空泵，设定气流量为60L/min(由吸入装置TurbospinTM的固有内阻决定)；吸入装置与适配器连接并插入Induction port(喉)，抽气4秒钟后取下吸入器，重新安置1粒胶囊。如此共抽吸10粒胶囊，
用水溶液/乙醇溶液分别收集适配器、喉、预分离器、s1、s2、s3、s4、s5、s6、s7、MOC(s1、s2、s3、s4、s5、s6、s7、MOC分别对应于第一级、第二级、第三级、第四级、第五级、第六级、第七级、第八级收集盘)中的干粉制剂并测定含量，可吸入细颗粒部分(Fine ParticleFraction,FPF，即药物有效沉积率)等于s3至s6四个收集盘收到的药物量除以装置中总药物量。该指标为筛选干粉吸入剂载体的最重要指标。
结果如表2、3所示：以甘露醇和碳酸胺为原料制备的多孔结构的载体颗粒，可以获得更高的药物有效沉积率。
表2不同载体的盐酸环丙沙星干粉吸入剂的药物的体外有效沉积率(n＝3)
表3不同载体的布地奈德干粉吸入剂的药物的体外有效沉积率(n＝3)
实施例3
将甘露醇和致孔剂(碳酸铵或碳酸氢铵)以质量比3：1溶解在水中，分别配制成浓度为25mg/ml(甘露醇和致孔剂的总浓度)的溶液，然后采用喷雾干燥机对上述溶液进行喷雾干燥制备多孔结构的载体颗粒，喷雾干燥的条件如下：进风温度为130℃，出风温度为75℃，泵液速率为10ml/min，喷嘴直径为0.71mm，雾化压力为90Kpa，气流量为0.60m3/h。喷雾干燥后的多孔结构的载体颗粒的中值粒径、松密度和堆密度见表4。结果表明：以碳酸铵作为热分解型致孔剂制备的多孔结构的载体颗粒，其中值粒径和以碳酸氢铵作为致孔剂时的中值粒径差异不大，但是松密度和堆密度却显著下降，密度越低，越能提高药物的体外沉积率，说明以碳酸铵作为致孔剂制备的多孔结构的载体颗粒作为干粉吸入剂的载体时可以获得更高的药物有效沉积率。
表4不同致孔剂对载体颗粒粒径、密度的影响。
实施例4
将甘露醇和碳酸铵按3:1的质量比溶解在一定浓度的乙醇-水溶液或者水中，分别配制成浓度为25mg/ml(甘露醇和碳酸铵的总浓度)的溶液，然后采用喷雾干燥机对上述溶液进行喷雾干燥制备多孔结构的载体颗粒，喷雾干燥的条件如下：进风温度为130℃，出风温度为75℃，泵液速率为10ml/min，喷嘴直径为0.71mm，雾化压力为90Kpa，气流量为0.60m3/h。将喷雾干燥得到的多孔结构的载体颗粒采用扫描电镜拍照。结果如图9所示：溶剂的种类对载体颗粒的成型性有影响，乙醇的浓度越低，载体颗粒的成型性越好，以水为溶剂时载体颗粒的成型性比乙醇水溶液好。同时以水为溶剂更加绿色安全，使制备得到的载体颗粒不存在任何有机溶剂的残留。
实施例5
将甘露醇和碳酸铵按3:1的质量比溶解在水中，配制成浓度为25mg/ml(甘露醇和碳酸铵的总浓度)的溶液，然后采用喷雾干燥机对上述溶液进行喷雾干燥制备多孔结构的载体颗粒，固定如下喷雾干燥条件：进风温度为130℃，出风温度为75℃，泵液速率为10ml/min，喷嘴直径为0.71mm，气流量为0.60m3/h。改变雾化压力，将其分别设为50Kpa、70Kpa、90Kpa、120Kpa。将不同喷雾压力条件下得到的多孔结构的载体颗粒采用扫描电镜拍照。扫描电镜结果如图10所示。发明人在实验过程中发现：喷雾压力对颗粒的成型性以及颗粒形态有较大影响，喷雾压力过高、过低都不利于多孔结构颗粒的形成。当喷雾压力过大时，最初喷雾出的液滴过小，会使形成的颗粒粒径过小，而刚形成的微球球壁不均匀，碳酸铵在短时间内产气偏快，可能在微球球壁最薄弱处找到一个突破点，强烈排出气体，导致部分多孔微球的破碎；当喷雾压力过小时，液滴变大，导致粒径偏大，球形度不够好，且气体产生偏慢，刚形成的孔洞可能会被逐渐干燥的液体逐渐填补，所形成的载体微球颗粒的多孔结构不太明显，无法很好地保证每个微球都能形成明显的多孔结构。当喷雾压力在50-120Kpa的范围内均可制备得到一定量的多孔结构的载体颗粒，其中，当喷雾压力为90kpa时，液滴大小最合适，所形成的载体颗粒大小最合适，球形度最好，气体产气速度和液滴干燥的速度相匹配，所以制备得到的多孔结构的载体颗粒的成型性最好。
实施例6
将甘露醇和碳酸铵按3:1的质量比溶解在水中，分别配制成浓度为25mg/ml(甘露醇和碳酸铵的总浓度)的溶液，然后采用喷雾干燥机对上述溶液进行喷雾干燥制备多孔结构的载体颗粒，固定如下喷雾干燥条件：泵液速率为10ml/min，喷嘴直径为0.71mm，气流量为0.60m3/h，雾化压力为90Kpa。改变喷雾干燥进风温度，将其设为120℃、130℃、140℃，对应的出风温度为65℃、75℃、85℃，将不同进风温度条件下得到的多孔结构的载体颗粒采用扫描电镜拍照。结果如图11所示。发明人在实验过程中发现：进风温度对载体颗粒的成型性以及载体颗粒的形态有较大影响，进风温度过高、过低都不利于多孔结构颗粒的形成，当进风温度过低时，碳酸铵挥发偏慢，所形成的多孔结构不够明显，或者可能出现一个整个大孔的结构；当进风温度过高时，碳酸铵受热挥发、产气偏快，强行通过颗粒表面，可能致使部分多孔颗粒表面的破碎；当进风温度在120-140℃的范围内均可制备得到一定量的多孔结构的载体颗粒，其中，当进风温度为130℃时，载体颗粒的成型性最好，能够形成完整无破碎的多孔结构载体颗粒，且粒径均一，大小合适，孔量多，孔洞明显，孔径均一。
实施例7
将甘露醇和碳酸铵按3:1的质量比溶解在水中，配制成浓度为25mg/ml(甘露醇和碳酸铵的总浓度)的溶液，按实施例1所述的喷雾干燥条件，制备甘露醇多孔结构的载体颗粒。将制得的载体颗粒与微粉化的布地奈德按1:10、1:20、1:30、1:40和1:50的质量比进行混合制备布地奈德干粉吸入剂，按实施例3的方法测定药物有效沉积率，结果如表5、图12所示。
表5不同载药量对布地奈德干粉吸入剂药物有效沉积率的影响(n＝3)
实施例8
将甘露醇、甘露醇和碳酸铵按3:1质量比溶解在水中，分别配制成浓度为25mg/ml(甘露醇和碳酸铵的总浓度)的溶液，然后采用喷雾干燥机对上述溶液进行喷雾干燥制备载体颗粒，喷雾干燥的条件如下：进风温度为130℃，出风温度为75℃，泵液速率为7ml/min，喷嘴直径为0.71mm，雾化压力为90Kpa，气流量为0.60m3/h。将喷雾干燥后的两种载体颗粒(以甘露醇制备的无孔结构的载体颗粒、以甘露醇和碳酸铵制备的多孔结构的载体颗粒)分别与微粉化的布地奈德药物颗粒以质量比30：1进行混合，装胶囊，制备成两种布地奈德干粉吸入剂，备用。
取162只雄性SD大鼠(体重180-220g)，随机分成三组，采用Pen-century公司为大鼠肺部给药设计的给药装置DP-4R给药，给药剂量为174ug/200g，第一组给予以无孔结构的载体颗粒为干粉吸入剂载体制备的布地奈德干粉吸入剂，第二组给予以多孔结构的载体颗粒为干粉吸入剂载体制备的布地奈德干粉吸入剂，第三组予以市售布地奈德干粉吸入剂普米都可保中的药粉，采集给药后0-8小时的血样和肺组织测定血和肺组织中布地奈德的浓度(每个时间点6只SD大鼠)。
结果表明(表6，图13)，在肺组织中，三组达峰时间相同，肺部消除半衰期相当、但第一组和第二、三组相比略有差异，第二组比第一组和第三组的达峰浓度高，且肺组织药时曲线下面积明显高于第一、三组；在血中，三组达峰时间相近，血中滞留时间相当、但消除半衰期略有差异，第二组比第一组和第三组的达峰浓度高，且血药时曲线下面积也明显高于第一、三组。由此可见，布地奈德药物颗粒在大鼠体内的传递效果，第二组明显优于第一组以及第三组的市售制剂，即以多孔结构的载体颗粒作为干粉吸入剂的载体，其药物传递效果明显优于无孔结构的甘露醇载体颗粒。
表6布地奈德干粉吸入剂在SD大鼠的药动学结果(n＝6)
以上所述实施例的各技术特征可以进行任意的组合，为使描述简洁，未对上述实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述，然而，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，都应当认为是本说明书记载的范围。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。
Claims (9)
1.一种多孔结构的载体颗粒，其特征在于，由小分子糖醇、致孔剂和溶剂制备而成；所述小分子糖醇为甘露醇；所述致孔剂为碳酸铵; 所述小分子糖醇和致孔剂的质量比为3:1；
所述多孔结构的载体颗粒的制备方法包括以下步骤：
将小分子糖醇和致孔剂溶于溶剂中，得到溶液A；将溶液A进行喷雾干燥，即得所述多孔结构的载体颗粒；所述溶剂为水；
所述溶液A中小分子糖醇和致孔剂的总浓度为10-50 mg/ml；
所述喷雾干燥的条件包括：进风温度120-140℃，出风温度60-90 ℃，雾化压力50-120KPa，进料速度5-15ml/min。
2.根据权利要求1所述的多孔结构的载体颗粒，其特征在于，所述喷雾干燥的条件包括：进风温度125-135℃，出风温度70-80 ℃，雾化压力为85-95 KPa。
3.一种权利要求1所述的多孔结构的载体颗粒的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：将小分子糖醇和致孔剂溶于溶剂中，得到溶液A；将溶液A进行喷雾干燥，即得所述多孔结构的载体颗粒；
所述溶液A中小分子糖醇和致孔剂的总浓度为10-50 mg/ml；
所述喷雾干燥的条件包括：进风温度120-140℃，出风温度60-90 ℃，雾化压力50-120KPa，进料速度5-15ml/min。
4.根据权利要求3所述的多孔结构的载体颗粒的制备方法，其特征在于，所述喷雾干燥的条件包括：进风温度125-135℃，出风温度70-80 ℃，雾化压力为85-95 KPa。
5.根据权利要求4所述的多孔结构的载体颗粒的制备方法，其特征在于，所述进风温度为130℃。
6.根据权利要求4所述的多孔结构的载体颗粒的制备方法，其特征在于，所述溶液A中小分子糖醇和致孔剂的总浓度为20-30mg/ml。
7.权利要求1或2所述的多孔结构的载体颗粒作为干粉吸入剂载体在制备干粉吸入剂中的应用。
8.一种干粉吸入剂，由药物与干粉吸入剂载体制备而成，其特征在于，所述干粉吸入剂载体为权利要求1或2所述的多孔结构的载体颗粒。
9.根据权利要求8所述的干粉吸入剂，所述药物为盐酸环丙沙星或布地奈德。
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