KR19990022221A - 분산성 미세 분말을 가공 처리하기 위한 방법 및 시스템 - Google Patents

Abstract

본 발명은 미세 입자 단위체를 포함하는 응집 조성물, 및 이의 제조 및 사용 방법 및 용도에 관한 것이다. 응집 조성물의 단위체는 1㎛ 내지 5㎛의 평균 입자 크기를 갖는 미세 입자로 구성되어 있고, 일반적으로 약제 분말을 포함한다. 응집 단위체는 200㎛ 내지 500㎛의 평균 크기를 갖으며 10 내지 60의 파쇄 지수를 갖는다.

Description

분산성 미세 분말을 가공 처리하기 위한 방법 및 시스템

약제를 위한 건조 분말 분산 장치는 미국 특허 제 4,137,914 호, 제 4,174,712 호, 제 4,524,769 호, 제 4,667,688 호; 영국 특허 출원 번호 제 2,156,738 호; 유럽 특허 출원 번호 87850060.2 호; 및 PCT 출원 번호 PCT/SE93/00389, PCT/SE93/01053 및 PCT/DK90/00005를 비롯하여, 각종 특허 문서에 개시되어 있다.

수용성 미세화된 물질을 제조하는 방법은 유럽 특허 출원 제 92850062.8 호에 개시되어 있다.

포유 동물에게 리포좀을 투여하는 시스템은 유럽 특허 출원 제 87850273.1 호에 개시되어 있다.

미국 특허 제 5,376,359 호에는 안정화된 에어로졸 약물 제제를 제조하는 방법이 개시되어 있다.

영국 특허 제 1,151,017 호에는 세분된 금속 분말을 제조하는 방법이 개시되어 있다.

S.P. Newman 등의 문헌[Deposition and clinical efficacy of turbutaline sulphate from Turbuhaler, a new multi-dose powder inhaler, Eur Respir J, 1989, 2:247-252]; S. Pedersen의 문헌[How to use a Rotahaler, Arch Dis Child, 1986, 61:11-14]을 비롯한 각종 간행물에 다양한 분말 흡입기가 개시되어 있다.

Dr. Gabrie M. H. Meesters의 문헌[Not so dusty]에는 응집을 통한 자유 유동 분말에 대한 시장 수요를 기술하고 있다.

생성물 팜플렛 [Fine-granulation Technology, LCI Corporation, Processing Division, 샤롯데, 노스 캘로라이나 및 Agglomeration: sizing up the agglomeration percess, BEPEX Corporation, 미네폴리스, 미네소타, 1992]에는 응집 입자를 생성하는 방법이 개시되어 있다.

E.M. Phillips 등의 문헌[Formulation Development of Spray Dried Powder for Inhalation(요약서), Pharm. Res., 11(10), S-158, 1995]에는 분사 건조된 분말의 에어로졸화를 기재하고 있다.

본 발명은 일반적으로 미세 분산성 분말을 처리하는 시스템 및 방법에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 가공 처리를 더 용이하게 하기 위해 미세 분말화된 약제를 응집물로 형성시키기 위한 시스템 및 방법에 관한 것이며, 폐내 전달 또는 기타 미세 분말이 유익한 용도가 요구되는 경우 응집물은 쉽게 분말로 분쇄된다.

임의의 성공적인 의약품 처치의 중요한 측면은 환자에게 약물을 효과적으로 전달시키는 것이다. 다양한 전달 경로가 있으며, 각각은 장점 및 단점을 갖는다. 정제, 캡슐, 엘릭시르 등의 경구 약물 전달이 가장 편리한 방법이나, 다수의 약물이 흡수되기 전에 소화계에서 분해된다. 이러한 분해는 특히 소화계에서 단백질 분해 효소에 의해 신속하게 분해되는 최신 단백질 약물의 경우 문제가 된다. 피하 주사는 종종 단백질 전달을 비롯한 전신 약물 전달의 효과적인 경로이지만, 적은 수의 환자만이 이를 받아들인다. 인슐린과 같이 하루에 한 번 이상 자주 약물을 주사할 필요성이 있는 경우 이는 환자의 불량한 적응성의 원인이 될 수 있으므로, 경피, 비강내, 직장내, 질내, 및 폐내 전달을 비롯한 각종 대안 투여 경로가 개발되어왔다.

특히 본 발명의 관심은 분산물내의 활성 약물이 폐의 단부(폐포)에 도달할 수 있도록 환자가 약물 분산물 또는 에어로졸을 흡입하여 폐내에 약물을 전달하는 과정이다. 일부 약물은 폐포를 통하여 직접 혈액 순환내로 용이하게 흡수된다는 것이 밝혀졌다. 폐내 전달은 특히 기타 투여 경로로 전달하기 어려운 단백질 및 폴리펩티드의 전달에 유망하다. 폐내 전달은 폐의 질병을 치료하기 위한 전신 전달 및 국부 전달에 모두 효과적일 수 있다.

액체 분무기, 계량된 용량 흡입기(MDI's) 및 건조 분말 분산 장치를 비롯하여, 상이한 접근 방법으로 폐내에 약물을 전달(전신 및 국부)할 수 있다. 건조 분말 분산 장치는 특히 건조 분말로 용이하게 제제화될 수 있는 단백질 및 폴리펩티드 약물을 전달하는데 유망하다. 다수의 기타 불안정한 단백질 및 폴리펩티드는 단독 또는 적절한 분말 담체와 조합하여 동결 건조된 분말 또는 분사-건조된 분말로 안정하게 저장할 수 있다.

그러나 건조 분말 형태로 단백질 및 폴리펩티드를 전달할 수 있는 능력은 일부 측면에서 문제가 있다. 다수의 단백질 및 폴리펩티드 약물의 복용량은 종종 중요하기 때문에, 임의의 건조 분말 전달 시스템은 의도하는 약물의 양을 정확하고 정밀하게(반복가능하게) 전달할 필요가 있다. 더구나, 다수의 단백질 및 폴리펩티드 약물은 고가이며, 전형적으로 1회-복용 주성분에서 통상적인 약물보다 다수배 더 비싸다. 따라서, 약물의 최소 손실로 건조 분말을 폐의 목표하는 부위에 효과적으로 전달하는 능력이 중요하다.

폐에 건조 분말 약제를 효과적으로 전달하는 건조 분말 분산 장치의 예는 1994년 9월 21에 출원된 공계류중인 미국 특허 일련 번호 제 08/309,691호(대리인 문서 번호 15225-5)에 개시되어 있으며, 참고로 인용하였다. 상기 분산 장치는 구멍을 낼 수 있는 덮개 및 기타 통로 표면을 갖는 리셉터클(receptacle)내에서 분말 약제를 받도록 구조화되어 있다. 상기 리셉터클은 장치내에 위치하며, 공급관은 리셉터클의 덮개를 관통하여 내부에 있는 분말화된 약제에 접근할 수 있게 한다. 이어서, 고속 기체류를 흐르게하여 유출부 단부와 같은 관을 지나 리셉터클로부터 관을 통해 분말을 끌어내고, 환자가 흡입할 수 있는 에어로졸을 형성하기 위한 유동 기체류내로 흐르게한다.

본 발명의 특별히 중요한 점은 상기 장치에 의해서 전달될 수 있는 미세 분말의 물리적 특성, 및 특히 미세 분말의 유동성이다. 대부분의 미세 분말은 분말을 가공(예, 이동 및 계량)하고자 할 때 종종 문제가 될 수 있는 불량한 유동성을 갖는다. 예를 들어, 미세 분말 약제의 경우, 불량한 유동성은 분말 흡입기에서 사용할 분말화된 약제를 단위 복용량으로 리셉터클에 충전하는 시간의 증가 및/또는 정확도의 감소를 야기한다. 그러므로, 분말 유동성을 상당히 개선하면 충전 가공처리의 성공 가능성을 증가시킬 수 있을 것이다.

미세 분말 약제의 유동성을 개선시키기 위해서, 용이한 취급성 및 유동 특성을 갖는 조립(즉, 25㎛초과) 락토스 입자 같은 거대 담체 입자와 분말화된 약제를 조합 또는 혼합하는 혼합 공정을 사용할 것을 제안한다. 그러나, 담체의 사용은 약물의 희석, 공급할 약물 복용량에 비해 더 많은 분산액 용적의 필요, 혼합물의 불량한 함량 균일 가능성을 비롯한 다양한 문제를 야기한다.

유동성을 개선하기 위한 또 다른 제안 방법은 미세 분말을 거대-크기의 응결된 단위체로 조합시키는 응집에 의해서 작은 입자의 크기를 증가시키는 것이다. 상기 응결된 단위체는 저 전단 과립화, 고 전단 과립화, 롤러 치밀화 또는 건조 과립화, 및 압출을 비롯한 각종 방법으로 형성할 수 있다. 응결된 단위체 형태의 흡입 분말 제제의 특히 중요한 점은 형성되는 응결 단위체의 파쇄도(즉, 미세 분말로 다시 파쇄되는 응결 단위체의 능력)이다. 응결 단위체가 충분히 파쇄되지 않으면, 폐내 전달에 사용될 때 흡입기에 의해 충분히 분쇄될 수 없다. 응결 단위체 형태의 흡입 분말의 제제에 관한 또 다른 중요한 점은 생성되는 크기이다. 응결 단위체는 흡입 장치에 존재할 때 이용할 수 있도록 한정된 크기 분포를 갖아야 한다. 예를 들어, 응결 단위체가 너무 크면, 보유 리셉터클내에 포집되어 폐로 전달될 수 없다.

압출 과정은 저압을 이용하여 특정 크기 범위내에 있는 응결 단위체를 신속하게 형성할 수 있다는 점에서 기타 응집 방법보다 우수하다. 압출 과정에서, 미세 분말을 결합액이라고 칭하는 액체로 습윤시킨 후 압출물을 형성하도록 스크린을 통과시킨다. 이어서, 압출물을 건조하고 체로 쳐서 압출물을 응결 단위체로 분쇄한다. 전형적으로, 물, 에탄올, 글리세린, 이소-프로판올, 또는 메탄올을 결합액으로 사용한다. 상기 액체를 사용하는데 있어 한가지 단점은 단백질의 상당 부분이 알칸올에 노출되어 변성되기 쉽다는 것이다. 알칸올 및 물은 분말내에 탄수화물 및 완충염과 같은 부형제를 또한 용해시킬 수 있다. 결합액에 의해서 용해되는 부형제는 입자사이에 강한 결정 가교를 형성시킬 수 있으며, 따라서 응결 단위체를 강화시키고 분산을 더 어렵게 만든다.

따라서, 이들 및 기타 이유에서 상기 문제를 극복할 수 있거나, 또는 상당히 감소시킬 수 있도록 응결 단위체로 미세 분말을 응집시키는 개선된 시스템 및 방법을 제공하는 것이 바람직하다. 상기 시스템 및 방법은 응결 단위체가 한정된 크기 분포로 생성되고 적당한 파쇄 정도(즉, 너무 높지도 너무 낮지도 않은 정도)를 갖도록 하여 응결 단위체가 흡입 전에 응결 단위체의 분쇄를 요하는 건조 분말 흡입기에 존재하면서 사용될 수 있다. 일양태에서, 또한 분말의 친수성 또는 친지성 성분과 상호 작용하지 않는 결합액과 응집 분말을 형성하기 위한 시스템 및 방법을 제공하는 것이 바람직하다.

도 1은 본 발명에 따라서 미세 입자를 응집시키는 예시적 방법으로 나타낸 플로우 차트이다.

특정 일양태의 상세한 설명

본 발명은 응결된 미세 입자 단위체로 구성된 응집 조성물 및 이의 제조 및 사용 방법을 제공한다. 응집 조성물은 광범위하게 응용할 수 있으나, 환자가 약물 분산물을 흡입했을 때 분산물내의 활성 약물을 폐의 폐포에 도달할 수 있도록 하는 폐내 약물 전달 과정에서 가장 큰 유용성을 갖을 것이다.

응집 조성물은 미세 입자의 취급 및 공정에 개선된 능력을 제공한다. 미세 입자를 함께 결합시켜 응결 단위체를 형성하므로서, 입자의 유동성이 개선된다. 개선된 유동성은 입자의 전달 및 계량을 용이하게 한다는 점에서 바람직하다. 응결 단위체는 미세 입자를 결합제와 결합시켜 형성되며, 상기 결합은 취급 및 공정처리 과정에서는 미세 분자를 함께 보유할 정도로 충분히 강하지만, 필요시에는 응결 단위체가 미세 입자로 분쇄될 수 있도록 충분히 약하며, 일반적으로 폐로 입자를 전달하기 위해서 에어로졸내로 분산시킨다.

본 발명에 사용된 미세 입자는 환자가 흡입한 경우 폐의 폐포에 효과적으로 전달되도록 충분히 작은 크기를 갖는다. 상기 입자는 매우 미세하며, 일반적으로 1㎛ 내지 5㎛의 평균 크기를 갖는다. 상기 작은 입자는 입자의 취급 및 계량이 어렵다. 예를 들어, 입자의 전달은 종종 깔대기를 통하여 일어난다. 깔대기를 통하여 이동할 때, 입자는 종종 덩어리를 형성하여 깔대기를 막는다. 응집 형태로 입자를 형성하므로서, 유동성이 개선되어 입자의 이동을 수월하게 한다.

본 발명의 바람직한 일양내에서, 입자는 약제 분말을 포함한다. 약제 분말의 예는 단백질, 핵산, 펩티드, 완충염, 기타 생체 분자 등을 포함하며, 탄수화물과 같은 담체 물질도 포함할 수 있다. 특히 바람직한 약제 분말은 분말 형태로 전달시 효과를 나타내는 인슐린이다.

본 발명의 응결 단위체는 바람직하게는 50㎛ 내지 600㎛, 더 바람직하게는 150㎛ 내지 500㎛, 가장 바람직하게는 200㎛ 내지 500㎛의 평균 크기를 갖는다. 이 입자는 분말에 개선된 취급성 및 유동성을 준다. 이 후 상술하는 바와 같이, 입자 크기 또한 흡입 장치에 사용될 때 효과적일 수 있도록 충분히 작아야 한다. 유동성을 더 개선시키기 위해서, 응결 단위체는 선택적으로 구형으로 제공될 수 있다. 응결 단위체를 형성할 때, 거의 전부, 즉 약 90% 이상이 제한된 크기 분포, 즉, 약 ±250㎛, 더 바람직하게는 약 ±150㎛, 가장 바람직하게는 약 ±100㎛에 있는 것이 바람직하다. 상기 한정된 크기 분포는 응결 단위체가 흡입기내에서 더 수월하게 분산되도록 한다.

미세 입자를 응결 단위체로 결합시키기 위해서, 결합액을 사용한다. 결합액을 입자에 첨가하고, 액체의 표면 장력으로 입자가 함께 보유된다. 습윤되면 과립 또는 페이스트가 형성되어, 입자는 원하는 모양 및 크기를 갖는 응결 단위체로 형성 또는 성형된다. 이어서 응결 단위체를 건조시켜 결합액을 제거하고 원하는 모양의 응결 단위체를 제공한다.

생성 응결 단위체는 일련의 결합에 의해서 함께 유지되며, 이 결합은 정상적인 취급 및 계량 과정에서는 함께 응결 단위체를 형성할 수 있을 만큼 충분히 강하다. 동시에 상기 결합은 필요시에 미세 입자로 분쇄될 수 있도록 충분히 약하다(즉, 응결 단위체가 적절한 파쇄 정도를 갖는다). 충분한 파쇄도는 폐에 전달시 미세 입자로 분쇄되는 응결 단위체를 갖는 것이 바람직한 흡입 장치에서 특히 중요하다. 본 명세서에서 사용한 바와 같이, 응결 단위체의 파쇄도는 하기의 파쇄 시험에 의해 측정된다. 파쇄 시험은 특정 진동수 및 진폭을 사용하여 특정 시간동안 단위체를 진탕한 후에 체 더미를 통과시켜 응결 단위체의 마멸을 측정한다.

체 더미는 7개의 수직적으로 배열된 스크린을 포함한다. 각 스크린은 3인치 직경이며, 이웃하는 스크린과 1.25인치 떨어져있다. 상부에서 차례대로 하부까지 스크린의 크기는 하기와 같다: 1000㎛, 500㎛, 425㎛, 355㎛, 300㎛, 250㎛, 및 150㎛. 150㎛ 미만의 스크린은 수거 팬이다. 파쇄도를 시험하기 위해서, 0.4g 내지 0.5g의 응결 단위체의 양을 측정하여 처음 중량 W₁로 한다. 중량을 측정한 응결 단위체는 다시 1000㎛ 스크린에 놓고, 약 1cm의 진폭 및 5Hz의 진동수에서 전체 더미를 20분 동안 진동시킨다. 20분 후에, 진동을 멈추고, 미세 입자로 분쇄되지 않은 응결 단위체를 수거하여 중량을 측정하고 중량 W₂로 한다. 미세 입자는 팬에서 수거하거나 또는 스크린을 코팅하기 때문에 체더미에 이를 부어서 용이하게 수거할 수 있다. 이어서 최종 중량 W₂를 처음 중량 W₁으로 나누어 미세 입자로 분쇄되지 않은 응결 단위체의 백분 지수를 얻는다. 백분율의 특정 수치를 파쇄 지수라고 한다. 예를 들어, 응결 단위체의 50%가 파쇄도 시험에서 파쇄되었다면, 이 응결 단위체의 파쇄지수는 50이다. 전술한 폐내 분말 흡입기를 위한 바람직한 파쇄 지수는 약 10 내지 60이다.

함께 응집을 유지하는 것 외에도, 결합액은 또한 분말에 도포할 때 분진의 농도, 또는 생성물의 손실을 감소시킨다. 상기 방법으로, 분말화된 약제의 낭비를 감소시킨다.

결합액의 예는 비수성 용매, 바람직하게는 플루오로탄소 액체, 더 바람직하게는 퍼플루오로데카린 또는 퍼플루오로옥틸 브롬화물을 포함하며, 가장 바람직한 것은 퍼플루오로데카린이다. 기타 비수성 용매의 예는 톨루엔, 크실렌, 벤젠, 아세톤, 헥산, 옥탄, 클로로포름, 및 염화 메틸렌을 포함한다. 비수성 용매의 사용은 탄수화물 및 단백질이 일반적으로 이들 용매에서 용해성이 불량하고, 따라서 입자 사이에 결정 가교의 형성을 최소화 한다는 점에서 바람직하다. 추가로, 대부분의 비수성 용매는 필요시 응집물이 미세 입자로 더 용이하게 분쇄되도록 저 표면 장력을 갖는다. 더구나, 다수의 비수성 용매는 저 비등점, 및 이에 따른 고 증기압을 가지므로, 응집물에서 용매를 수월하게 제거할 수 있다. 추가의 양태에서, 일부 비수성 용매는 단백질을 변성시키지 않는다.

플루오로탄소 액체의 사용은 소수성이고 탄수화물 또는 단백질을 용해시키지 않는다는 점에서 특히 바람직하다. 플루오로탄소 액체는 또한 소지성이며, 단백질과 상호작용하지 않는다. 추가로, 플루오로탄소 액체는 저 표면 장력을 가지며, 이로 인해 입자 사이에 약한 결합을 형성하여 응집물에 대한 원하는 정도의 파쇄도를 얻을 수 있다. 플루오로탄소 액체는 또한 고 증기압을 갖으며, 따라서 액체를 응집물에서 제거하기가 쉽다. 플루오로탄소 액체는 불소를 함유하지 않으므로 오존에 해가 되지 않는 것이 추가의 장점이다. 추가의 일양태에서, 플루오로탄소 액체는 혈액 대용물 및 영상 보조제와 같은 대부분의 약학적 제제와 생체 혼화가능하다. 적절한 플루오로탄소 액체로는 PCR 인코오포레이티드(플로리다, 게인스빌에 소재), 시그마 케미칼 컴패니(미주리, 세인트 루이스 소재), 및 알드리치 케미칼 컴패니 인코오포레이티드(위스콘신, 밀워키 소재)를 비롯한 여러 공급회사의 시판품이 있다.

일반적으로 흡입 장치를 사용하여 폐에 분말화된 약제를 전달할 수 있으며, 상기 흡입 장치는 공기류내로 분말화된 약제를 유체화시켜 환자가 흡입할 때 환자의 폐에 약제를 전달할 수 있다. 그러므로, 폐내 전달 이전에, 응결 단위체를 분말화된 약제로 분쇄해야만 한다. 원하는 파쇄도로 응결 단위체를 제공하므로서, 응결 단위체를 흡입기내에서 분말화된 형태로 파쇄할 수 있다. 이런 방법으로, 분말화된 약제는 흡입기에 의한 폐내 전달에 필요할 때까지 계량 및 취급을 위해서 응집물 형태로 존재할 수 있다.

일반적으로 응집된 단위체는 보통 블리스터 팩(blister pack) 또는 카트리지라고 부르는 단위 복용량 리셉터클내의 흡입기로 전달된다. 블리스터 팩의 제조는 약학적 포장업계에 공지되어 있고, 본 명세서에서는 추가로 기술할 필요가 없다. 응결 단위체를 리셉터클로부터 추출하기 위해서, 리셉터클가 흡입기내에 있을 때 리셉터클의 벽을 관통시킨다. 흡입기의 예는 1994년 9월 21에 출원된 미국 특허 출원 일련번호 제 08/309,691 호에 개시되어 있으며, 참고로 인용하였다. 리셉터클가 개방되면, 응결 단위체를 미세 입자로 분쇄하기 위해 충분한 파열력을 갖는 기체류내로 응결 단위체를 추출한다. 원하는 파쇄도를 갖는 경우, 기체류가 응결 단위체를 분쇄하는데 필요한 적절한 전단력을 제공하기 위해서 충분한 속도로 기체류를 유동시키면 응결 단위체는 미세 입자로 분쇄된다. 상기 기체류는 충분한 파열력을 제공하기 위해서 음속으로 흐르는 것이 바람직하다. 선택적으로, 응결 단위체가 블리스터 팩에 위치하면, 블리스터 팩은 진동 에너지를 받기 쉽다. 흡입기에 의해 추출되기 전에 응결 단위체가 진동 에너지를 받으면 블리스터 팩내의 응결 단위체가 미세 분말로 분쇄되는 것을 보조한다. 이런 방법으로, 응결 단위체를 더 작은 파쇄 지수를 갖도록 생산할 수 있으며, 이는 폐내 전달 과정에 유용하다.

리셉터클로부터 추출된 응결 단위체는 환자가 흡입하기 전에 이 단위체를 거의 완전히(즉, 30% 이상, 바람직하게는 50%이상, 및 가장 바람직하게는 70%이상) 1㎛내지 5㎛로 분쇄한다. 응결 단위체가 약 10 내지 60의 파쇄 지수를 갖으면, 미세 입자로의 분해가 가능하다. 200㎛ 내지 500㎛의 원하는 평균 크기를 갖을 때, 리셉터클 내부의 응결 단위체는 거의 전부(일반적으로 55중량% 이상, 바람직하게는 70 중량% 이상, 더 바람직하게는 90 중량% 이상)가 제거된다. 더 큰 응결 단위체가 리셉터클의 관통된 벽 뒤에 포집되는 경향이 있기 때문에 약 600㎛이상의 평균 크기를 갖는 응결 단위체의 형성은 공기류에 의해 리셉터클로부터 제거되는 분말의 백분율을 감소시킨다.

도 1에서 미세 입자를 응집시키기 위한 예시적인 방법이 개시되어 있다. 상기 방법에 따르면, 결합액을 미세 입자의 분말에 첨가하여 습윤 분말 덩어리를 형성한다. 바람직하게는, 미세 입자는 1㎛ 내지 5㎛의 평균 입자 크기를 갖는 약제 분말이며, 결합액은 비수용성 용매, 바람직하게는 플루오로탄소, 및 더 바람직하게는 퍼플루오로카린이다. 과립 또는 페이스트는 결합액의 균일한 분포를 유지하기 위해서 혼합한다. 혼합 후에, 과립 및 페이스트는 이를 더 작은 용적으로 분할하기 위해서 압출시킨다. 40㎛ 내지 650㎛, 바람직하게는 약 150㎛ 내지 500㎛, 더 바람직하게는 250㎛ 내지 400㎛의 구멍을 갖는 스크린으로 과립 또는 페이스트를 통과시켜 과립 또는 페이스트를 압출하는 것이 바람직하다. 당업계에 공지된 바와 같이 금속 박막 시이트의 기계적인 펀칭, 전기적인 방전, 또는 레이저 드릴을 이용하여 500㎛ 미만의 구멍을 갖는 압출 스크린을 제공할 수 있다. 압출 스크린내의 구멍은 페이스트가 스크린을 통하여 압축될 때 압출물의 신장된 실린더형 부분을 형성시키기 위해서 기하학적 원형이 바람직하다.

이어서, 압출물을 건조시켜 압출물로부터 결합액을 제거한다. 250mmHg 내지 650mmHg의 진공 및 15℃ 내지 40℃의 온도를 갖는 진공 챔버 또는 15℃ 내지 40℃의 온도를 갖는 강제 대류하에 압출물을 두는 것을 비롯한 각종 방법으로 건조 단계를 수행한다. 건조 후에, 압출물을 응집 입자 단위체로 분쇄하여 선별하고 크기별로 응집 입자 단위체를 분류한다. 바람직하게, 체는 150㎛ 내지 1000㎛ 크기의 구멍을 갖으며, 0.5Hz 내지 10Hz의 진동수 및 5mm 내지 50mm의 진폭으로 진동시키거나, 또는 대안적으로 횡운동 및/또는 타일링(tiling) 운동 또는 원 회전과 조합된 태핑 작용으로 수행할 수 있다.

생성 응집 입자 단위체는 바람직하게는 50㎛ 내지 600㎛, 더 바람직하게는 150㎛ 내지 600㎛, 가장 바람직하게는 200㎛ 내지 500㎛의 평균 크기를 갖는다. 필요에 따라, 응집 입자 단위체는 응집 단위체를 구형화하는 구형화 공정을 받을 수 있다. 구형화는 응집 입자 단위체의 유동성을 개선시킬 수 있으므로 종종 바람직하다. 구형화는 응집 입자 단위체를 금속 용기 또는 유리 용기 등의 내부에서 회전시켜 유도할 수 있다.

약제 분말에 첨가되는 결합액의 양은 일반적으로 하기 실시예에 예시한 바와 같이 미세 입자의 표면적을 기준으로한다. 1㎛ 내지 5㎛의 평균 입자 크기를 갖는 미세 입자와 함께 결합액으로서 플루오로탄소 액체를 사용할 때, 첨가되는 플루오로탄소의 양은 미세 입자 1g 당 0.5g 내지 5g이 바람직하다.

본 발명은 하기의 비제한 실시예에 의해서 더 상세히 설명된다.

발명의 개요

본 발명은 제조 및 사용 방법에 의해 미세 입자의 응결 단위체로 구성된 응집 조성물을 제공하는 것이다. 응결 단위체라는 용어는 수많은 미세 입자가 단일 기하학적 배열로 함께 결합하는 것을 의미한다. 상기 다수의 단위체를 응결 단위체로 칭한다. 응결 단위체는 서로 연결되어 있지 않으며 집합적으로 응집 조성물을 형성한다. 응결 단위체는 일반적으로 50㎛ 내지 600㎛, 바람직하게는 약 150㎛ 내지 500㎛, 더 바람직하게는 200㎛ 내지 500㎛의 평균 크기를 갖으며, 1㎛ 내지 5㎛의 평균 입자 크기를 갖는 미세 입자로 구성되어 있다. 이런 방식으로 미세 입자를 응결 단위체로 형성시키면 미세 입자의 유동성이 개선되고, 따라서 입자의 가공처리 및 취급이 용이해진다. 응결 단위체가 10 내지 60의 파쇄 지수(후술)를 갖도록 응집 조성물을 형성한다. 바람직하게는, 입자는 폐내 약물 전달 과정에 유용한 약제 분말을 포함하며, 이 약제 분말를 환자가 흡입하면 분말내의 활성 약물이 폐의 단부에 도달하게 된다. 바람직한 약제 분말은 단백질, 핵산, 탄수화물, 완충염, 펩티드, 기타 생체분자, 소분자 약물등과 같은 약제를 갖는 것들을 포함한다. 약제 분말을 응집 조성물내로 형성시키므로서, 환자의 폐에 전달할 필요가 있을 때 수월하게 미세분자로 분쇄할 수 있는 능력도 갖으면서 약제를 더 용이하게 이동시키고 흡입 전에 계량할 수 있다.

본 발명의 일양태에서, 응결 단위체를 형성하는 미세 입자로 구성된 응집 조성물을 제공하며, 상기 미세 입자는 1㎛ 내지 5㎛의 평균 입자 크기를 갖는다. 응결 단위체는 200㎛ 내지 500㎛의 평균 크기를 갖으며, 비수성 용매 결합액을 사용하므로서 형성된다. 비수성 용매의 사용은 약제 분말의 탄수화물 및 단백질이 전형적으로 상기 용매내에서 불량한 용해성을 갖는다는 점에서 바람직하다. 불량한 용해성은 입자 사이의 결정 가교 형성을 최소화하므로 바람직하다. 결정 가교를 최소화시키면 응결 단위체를 필요에 따라 미세 분말로 분쇄시킬 수 있다. 다수의 비수성 용매는 또한 저 비등점, 및 이에 의한 고 증기압을 갖기 때문에 용이하게 응결 단위체에서 제거될 수 있다. 추가적으로, 대부분의 비수성 용매는 저 표면 장력을 갖고, 따라서 입자 사이에 약한 결합을 형성하여 필요에 따라 응집 단위체가 미세 입자내에서 분쇄되도록 한다. 추가로, 일부 비수성 용매는 단백질을 변성시키지 않을 것이다. 바람직한 비수성 용매는 톨루엔, 크실렌, 벤젠, 아세톤, 헥산, 옥탄, 클로로포름, 염화 메틸렌 및 플루오로탄소를 포함하지만 이에 한정되는 것은 아니다.

응결 단위체를 형성하는데 플루오로탄소 액체를 사용하는 것은 플루오로탄소 액체가 친지성 및 친수성 화합물을 용해시키지 않기 때문에 특히 바람직하다. 추가로, 플루로오탄소 액체는 응결 단위체의 미세 입자 사이에 상대적으로 약한 결합을 형성하는 저 표면 장력을 가지므로 응결 단위체는 필요에 따라 용이하게 미세 입자로 분쇄된다. 플루오로탄소 액체는 추가로 고 증기 압을 갖고, 따라서 응결 단위체의 형성 과정에서 입자로 부터 수월하게 제거된다. 플루오로탄소 액체는 또한 다수의 약학적 제제와 생체 혼화가능하다. 바람직한 플루오로탄소 액체는 퍼플루오로데카린 및 퍼플루오로옥틸 브롬화물을 포함하나 이에 한정되는 것은 아니다.

본 발명의 또 다른 일양태에서, 리셉터클은 밀폐된 내부 용적 및 관통할 수 있는 벽을 갖도록 제공된다. 밀폐된 내부 용적내에는 전술한 바와 같은 응집 조성물의 양이 존재한다. 응집 조성물의 양은 약제의 1단위 복용량이 바람직하다. 응집 약제로 충전시키는 경우, 리셉터클로부터 응집 조성물을 회수하는 기체류를 사용한 흡입 장치에서는 리셉터클가 유용하며, 리셉터클내의 응결 단위체는 환자의 폐에 전달되기 위해서 미세 입자로 분쇄된다.

본 발명의 한 방법에 따라서, 상기 리셉터클은 미세 분말 응집 조성물과 함께 제공되며, 미세 분말은 1㎛ 내지 5㎛의 평균 입자 크기를 갖는 것을 특징으로 한다. 미세 분말은 50㎛ 내지 600㎛, 바람직하게는 150㎛ 내지 500, 가장 바람직하게는 200㎛ 내지 500㎛의 평균 크기를 갖는 응집 단위체로 형성된다. 환자의 폐에 전달하기 위해서 응집 조성물은 리셉터클로부터 기체류를 통해 추출되며, 상기 기체류는 응결 단위체를 거의 완전히, 즉 미세 입자의 30% 이상, 바람직하게는 50% 이상, 가장 바람직하게는 70% 이상 분쇄할 수 있는 충분한 파열력을 갖는다. 특정 일양태에서, 응집 조성물은 리셉터클내 삽입된 관을 지나는 기체류에 의해 추출된다.

일양태에서, 충분한 파쇄력을 제공하기 위해서 기체류를 음속으로 유동시킨다. 또 다른 일양태에서, 일반적으로 리셉터클내에 초기에 존재하는 응집 조성물의 55 중량%, 바람직하게는 70중량% 및 가장 바람직하게는 90중량%를 환자의 폐에 전달하기 위해서 공기류로 추출된다.

본 발명은 미세 입자를 응집시킬 수 있는 방법을 제공한다. 본 방법에 따라서, 미세 입자의 분말을 결합액과 혼합하여 과립 또는 페이스트와 같은 습윤 덩어리를 형성시킨다. 이어서 습윤 덩어리를 작은 용적으로 분할하여 결합액을 제거하고 제 1 크기 분포를 갖는 건조 분말 응집 단위체를 형성하도록 건조시킨다. 그 후, 건조 분말 응집 단위체를 10 내지 60의 파쇄 지수를 갖는 제 2 크기 분포로 조정한다.

미세 입자는 1㎛ 내지 5㎛의 평균 입자 크기를 갖는 것이 바람직하다. 제 2 크기 분포로 조정될 때, 건조 분말 응집 단위체는 50㎛ 내지 600㎛, 바람직하게는 150㎛ 내지 500㎛, 가장 바람직하게는 200㎛ 내지 500㎛의 평균 크기를 갖는 것이 바람직하다. 응결 단위체를 거의 전부, 즉 약 90% 이상이 제한된 크기 분포에(즉, 약 ±250㎛, 더 바람직하게는 ±150㎛, 가장 바람직하게는 ±100㎛) 적합하도록 형성시킬 수 있다.

예시적 측면에서, 페이스트 또는 과립은 40㎛ 내지 650㎛, 더 바람직하게는 150㎛ 내지 650㎛의 구멍이 있는 스크린으로 페이스트 또는 과립을 압출하여 작은 용적으로 분할한다. 구멍은 기하학적으로 원형이 바람직하며, 따라서 압출물의 신장된 실린더형 부분을 형성한다. 압출물은 15℃ 내지 40℃의 온도에서 건조시키는 것이 바람직하다. 압출물을 건조하기에 바람직한 조건은 건조 공기를 이용한 강제 대류를 사용하거나 또는 압출물을 진공하에 놓는 것이다. 응집 단위체를 제 2 크기 분포로 조정하기 위해서, 건조 분말 응집 단위체를 선별하는 것이 바람직하다. 임의적으로, 건조 분말 응집 단위체는 추가로 구형의 모양을 갖도록 조정할 수 있으며, 이를 종종 구형화하고 한다. 일양태에서, 용기내의 응집 단위체를 회전시켜서 구형화한다.

또 다른 예시적 일양태에서, 결합액은 바람직하게는 비수성 용매, 더 바람직하게는 플루오로탄소이며, 미세 입자는 약제 분말을 포함하는 것이 바람직하다. 약제 분말에 첨가되는 결합액의 양은 분말의 표면적을 기준으로하는 것이 바람직하다. 플루오로탄소 액체는 퍼플루오로데카린이 바람직하며, 미세 입자는 1㎛ 내지 5㎛의 평균 입자 크기를 갖는 것이 바람직하다. 상기 구성에서, 첨가되는 플루오로탄소의 양은 미세 입자 1g 당 0.5g 내지 5g인 것이 바람직하다.

약 0.5g 내지 10g의 중량을 갖는 미세 입자를 비수성 용매와 혼합시켜 습윤 덩어리를 형성하였다. 이어서 습윤 덩어리를 스크린을 통하여 압출하였다. 생성된 압출물을 실온에서 1시간 이상동안 건조(강제 대류 또는 진공하)시켜 비수성 용매를 제거하였다. 이어서 건조된 압출물을 선별하여 응결 단위체를 형성하였다. 200㎛ 내지 500㎛ 범위의 응결 단위체의 백분율을 결정하기 위해서 응결 단위체의 크기를 측정하였다. 응결 단위체의 처음 3개 배치의 파쇄도는 10 내지 60의 파쇄 지수를 갖었다. 응결 단위체를 이미 참고로 인용한 미국 특허 출원 일련 번호 08/309,691 호에 개시된 장치에서 이용할 수 있는 경우 응결 단위체의 나머지 배치의 파쇄도를 허용하였다. 6개의 상이한 미세 분말 조성물의 결과는 하기 표 1에 나타나있다.

미세 분말 조성물	비수성 용매/ 첨가된 양(g/g)	스크린 형태/ 구멍 크기	적절한 크기 범위로 압출된 물질	파쇄도
HSA와 만니톨	PFOB/2.0	표준 체 스크린/355㎛	92%	적합
인슐린과 만니톨	PFD/3.8	레이저 드릴링/250㎛	69%	적합
HSA와 만니톨	PFD/2.2	레이저 드릴링/175㎛	73%	적합
HSA와 만니톨	아세톤/0.8	레이저 드릴링/355㎛	12%	적합
HSA와 만니톨	염화 메틸렌/1.3	레이저 드릴링/355㎛	14%	적합
HSA와 만니톨	톨루엔/0.9	레이저 드릴링/355㎛	64%	적합

앞서 설명한 본 발명에서 이해를 명백하게 할 목적으로 예 및 실시예로 일부 상세히 기술 하였지만, 일부 변화 및 변형이 첨부된 청구항의 범위내에서 실시가능하다는 것이 명백해 질 것이다.

Claims (30)

1. 입자는 1㎛ 내지 5㎛의 평균 입자 크기를 갖고, 응결 단위체는 50㎛ 내지 600㎛의 평균 크기를 갖으며, 응결 단위체가 약 10 내지 60의 파쇄 지수를 갖는 응결된 미세 입자 단위체를 포함하는 응집 조성물.
2. 제 1 항에 있어서, 상기 입자가 약제 분말을 포함하는 응집 조성물.
3. 제 2 항에 있어서, 약제가 단백질, 핵산, 펩티드, 완충염, 및 탄수화물 약제로 구성된 군에서 선택된 응집 조성물.
4. 제 1 항에 있어서 응결 단위체가 기하학적으로 구형인 응집 조성물.
5. 입자는 1㎛ 내지 5㎛의 평균 입자 크기를 갖고, 응결 단위체는 50㎛ 내지 600㎛의 평균 크기를 갖으며, 상기 응결 단위체가 비수성 용매 결합액을 사용하여 형성된 응결된 미세 입자로 구성된 응집 조성물.
6. 제 5 항에 있어서, 비수성 용매 결합액이 플루오로탄소 결합액을 포함하는 응집 조성물.
7. 제 6 항에 있어서, 입자가 약제 분말을 포함하는 응집 조성물.
8. 제 7 항에 있어서, 약제가 단백질, 핵산, 펩티드, 완충염, 및 탄수화물 약제로 구성된 군에서 선택된 응집 조성물.
9. 제 6 항에 있어서, 플루오로탄소 결합액은 퍼플루오로데카린 및 퍼플루오로옥틸 브롬화물로 구성된 군에서 선택된 응집 조성물.
10. 제 5 항에서, 응집물이 기하학적으로 구형인 응집 조성물.
11. 제 1 항 또는 제 5 항의 응집 조성물의 양을 보유하고 있는, 밀폐된 내부 용적 및 관통할 수 있는 벽 부분을 갖는 리셉터클.
12. 제 11 항에 있어서, 응집 조성물이 약제 분말을 포함하고, 그 양이 단위 복용량인 리셉터클.
13. 분말이 1㎛ 내지 5㎛의 평균 입자 크기를 갖고 응집 조성물이 50㎛ 내지 600㎛의 크기를 갖는 응결 단위체를 지닌, 미세 분말 응집 조성물을 포함하는 리셉터클을 제공하는 단계;

    리셉터클로부터 단위체를 거의 전부 미세 입자로 분쇄할 수 있는 충분한 파열력을 가진 기체류내로 응집 조성물을 추출하는 단계를 포함하여, 유동 기체류로 미세 입자를 분산시키는 방법.
14. 제 13 항에 있어서, 기체류가 음속으로 유동하여 충분한 파열력을 제공하는 방법.
15. 제 13 항에 있어서, 리셉터클내에 처음 존재한 응집 조성물 양의 55 중량% 이상이 기체류내로 추출되는 방법.
16. 제 13 항에 있어서, 추출 단계가 리셉터클내로 삽입된 관으로 기체류를 통과시켜 흐르게하는 것을 추가로 포함하는 방법.
17. 미세 입자의 분말을 결합액과 혼합하여 과립 또는 페이스트를 생성시키는 단계;

    과립 또는 페이스트를 작은 용적으로 분할시키는 단계;

    작은 용적을 건조하여 결합액을 제거하고 제 1 크기 분포를 갖는 건조 분말 응집 단위체를 형성하는 단계; 및

    건조 분말 응집 단위체를 조정하여 약 10 내지 60의 파쇄 지수가 특징인 제 2 크기 분포를 갖게 하는 단계를 포함하여 미세 입자를 응집시키는 방법.
18. 제 17 항에 있어서, 미세 입자가 1㎛ 내지 5㎛의 평균 입자 크기를 갖는 것을 특징으로 하는 방법.
19. 제 17 항에 있어서, 상기 분할 단계가 40㎛ 내지 650㎛의 구멍을 갖는 스크린으로 과립 또는 페이스트를 통과시켜 과립 및 페이스트를 작은 용적으로 분할하는 압출 과정을 포함하는 방법.
20. 제 19 항에 있어서, 구멍이 기하학적으로 원형이고, 과립 또는 페이스트가 신장된 실린더형 부분으로 압출되는 방법.
21. 제 17 항에 있어서, 과립 또는 페이스트가 15℃ 내지 40℃의 온도에서 건조되는 방법.
22. 제 17 항에 있어서, 과립 또는 페이스트가 진공에서 건조되는 방법.
23. 제 17 항에 있어서, 과립 또는 페이스트가 강제 공기 대류에 의해서 건조되는 방법.
24. 제 17 항에 있어서, 조정 단계가 건조 분말 응집 단위체를 제 2 크기 분포로 조정하기 위해서 건조 분말 응집 단위체를 선별하는 것을 포함하는 방법.
25. 제 24 항에 있어서, 건조 분말 응집 단위체가 50㎛ 내지 600㎛의 평균 크기가 특징인 제 2 크기 분포를 갖도록 조정하는 방법.
26. 제 25 항에 있어서, 제 2 크기 분포가 건조 분말 응집 단위체의 90% 이상이 서로 약 ±250㎛내의 크기를 갖는 크기 분포를 추가의 특징으로 하는 방법.
27. 제 17 항에 있어서, 기하하적으로 구형을 갖도록 크기를 조정한 응집 단위체를 처리하는 것을 추가로 포함하는 방법.
28. 제 27 항에 있어서, 처리 단계가 응집 단위체를 구형화시키기 위해서 용기내의 응집 단위체를 회전시키는 것을 포함하는 방법.
29. 제 17 항에 있어서, 결합액이 비수성 용매이고, 미세 입자가 약제 분말이며, 첨가된 결합액의 양이 미세 입자의 표면적을 기준으로 한 방법.
30. 제 17 항에 있어서, 결합액이 플루오로탄소이고, 미세 입자가 1㎛ 내지 5㎛의 평균입자 크기를 갖으며, 첨가되는 플루오로탄소의 양이 미세 입자 1g당 0.5g 내지 5g인 방법.