KR100473212B1 - 분산성고분자조성물과이의제조방법및용도 - Google Patents

Abstract

본 발명은 생물학적 고분자의 초미립자를 제조하는 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 상기 고분자의 액체 용액을 미립화하고, 미립화 단계에서 형성된 액적을 건조시키며, 건조에 의해 생성된 입자를 수집하는 단계를 포함한다. 상기 미립화 단계, 건조 단계 및 수집 단계를 각각 적절히 조절함으로써, 치료 및 기타 목적을 위하여 폐로 송달하기에 특히 적합한 특성을 지닌 초미립자 건조 분말 조성물을 제조할 수 있다.

Description

분산성 고분자 조성물과 이의 제조 방법 및 용도

본 발명은 고분자(macromolecule) 조성물 및 이의 제조 방법과 용도에 관한 것이다. 구체적으로는, 본 발명은 단백질 순도를 보존하는 제어 조건하에서 분무 건조시킴으로써 분말 분산성이 우수하고 기타 소정 특성을 지니는 고분자 조성물을 제조하는 방법에 관한 것이다.

수년 동안, 어떤 약제들은 인간의 각종 질환을 치료하기 위하여 경구 흡기용(폐로의 송달)의 약제 분산물을 형성하기에 적합한 조성물로 시판되어 왔다. 이러한 폐로의 약제 송달 조성물은 환자가 약제 분산물을 흡입함로써 분산물 중의 활성 약제가 폐에 송달될 수 있도록 설계된다. 폐에 송달된 특정 약제는 폐포 영역을 통해 직접 혈액 순환계로 용이하게 흡수된다는 사실이 확인되었다. 폐로의 송달은 다른 투여 경로로 송달시키기 어려운 고분자(단백질, 폴리펩티드, 고분자량의 다당류 및 핵산)의 송달에 특히 유망한 것이다. 이러한 폐로의 송달은 폐 질병을 치료하기 위한 전신 송달 및 국소 송달 양자 모두에 효과적일 수 있다.

폐로의 약제 송달은 액체 연무기, 에어로졸계 계측 투여 흡입기(MDI's) 및 건조 분말 분산 장치를 비롯한 다양한 접근법으로 이루어질 수 있다. 에어로졸계 MDI's는 오존층에 나쁜 영향을 미친다는 이유로 금지된 화학 물질인 염화플루오로탄소(CFC's)를 사용할 필요성이 있기 때문에 바람직하지 못하다. 건조 분말 분산 장치는 CFC 에어로졸 기술에 의존하지 않으며, 건조 분말로 용이하게 제제화될 수 있는 송달 약제를 제공하기 위하여 유망한 것이다. 수많은 다른 불안정한 고분자는 이들을 동결 건조시키거나 또는 분무 건조시킨 분말로 보관하거나 또는 적합한 분말 담체와 함께 안정하게 보관할 수 있다.

그러나, 건조 분말로서의 약학 조성물의 송달 성능은 특정 측면에서 문제가 된다. 수많은 약학 조성물의 투여량은 종종 임계적으로, 따라서 건조 분말 송달계는 규정된 함량의 약제를 정확하게, 정밀하게 그리고 신뢰성있게 송달할 수 있을 것이 요망된다. 게다가, 대부분의 약학 조성물은 매우 고가이다. 따라서, 약제의 손실을 최소화하면서 건조 분말을 효과적으로 조제, 가공, 포장 및 송달하는 것이 중요하다. 천연 고분자의 폐로의 침투성은 잘 알려져 있지만, 고분자 제조 공정과 고분자 송달성의 조합 비능률 때문에 폐 송달용의 건조 고분자 분말은 상업화가 제한되어 왔다.

건조 분말 약제를 폐로 송달하기 위하여 특히 유망한 방법은 가압된 가스의 제공원을 제공하기 위한 수동 펌프를 구비한 포켓용 장치을 사용하는 것이다. 가압된 가스는 벤츄리 노즐 등의 분말 분산 장치를 통해 돌발적으로 방출되고, 분산된 분말은 환자가 흡입할 수 있다. 이러한 포켓용 장치는 여러 측면에서 유리하지만, 문제가 되는 측면도 많이 있다. 송달되는 입자는 통상 그 크기가 5 ㎛ 이하이므로, 이보다 더 큰 입자로 분말을 취급 및 분산시키는 것은 곤란하다. 이러한 문제점은 손으로 정확한 펌핑을 해야되는 비교적 작은 용량의 가압 가스에 의해 더 심화된다. 특히, 벤츄리 분산 장치는 소량의 가압 가스만이 수동 펌프로 이용가능한 경우에 분말을 분산시키는 것이 어렵기 때문에 부적합하다. 포켓용의 다른 필수품 및 기타 분말 송달 장치가 효율적이다. 약제를 폐 송달용의 최적 분산 크기로 환자의 폐에 송달하는 고성능 장치는 상업적으로 시판가능한 제품인 것이 필수적이다. 송달 투약에 사용된 기존의 기술은 상업화에 요구되는 송달 효율을 지니지 못하였다. 적당한 분산 및 소량의 분산 용량 모두를 달성하기 위한 성능은 분말화된 조성물의 단위 투여량이 용이하고도 신뢰성있게 분산되어야 한다는 필요성에 대한 중요한 기술적 도전이다.

분무 건조법은 각종 액체 및 슬러리 출발 물질로부터 무수 미립자 고형물을 제조하는데 사용하는 종래의 화학 공정 단위 작업이다. 건조 분말 약학물질을 조제하기 위하여 분무 건조법을 사용하는 것은 잘 알려져 있으나, 이들은 통상 열분해 및 기타 격심한 처리 조건에 대하여 덜 민감한 기타 안정한 약제 및 작은 분자에 국한된다. 단백질, 폴리펩티드, 고분자량 다당류 및 핵산을 비롯한 생물학적 고분자 조성물을 제조하기 위하여 분무 건조법을 사용하면, 이러한 고분자들이 흔히 불안정한상태가 되고, 고온 및 분무 건조 공정의 다른 조건에 노출되는 경우에 분해되므로 문제가 될 수 있다. 고분자의 과도한 분해는 약제 제제의 필수 순도를 손상시키는 결과를 초래할 수 있다. 또한, 분무 건조에 의해 생성된 조성물에서 입자의 크기 및 입자 크기 분포를 조절하는 것이 어려울 수 있다. 폐로의 송달에 있어서, 평균 입자 크기는 5 ㎛ 미만, 바람직하게는 0.4~5 ㎛로 유지되고, 목적하는 크기 범위를 벗어나는 입자를 포함하는 조성물의 양은 최소화하는 것이 중요하다. 분말의 90 중량% 이상은 입자 크기 범위가 0.1 내지 7 ㎛인 것이 바람직하다. 95 중량% 이상이 0.4 내지 5 ㎛인 것이 더욱 바람직하다. 게다가, 특히 경제적인 방법으로,최종 미립자 생성물에 물리적 및 화학적 안정성에 필요한 소정의 낮은 수분 함량을 달성하는 것이 때때로 어려울 수 있다. 결과적으로, 아마도 가장 중요한 점은 폐로 송달하기에 필수적인 소량의 미립자를 효과적인 방법으로 제조하는 것이 어렵다는 것이다. 고가의 고분자 약제에 있어서, 수집 효율(즉, 사용가능한 형태로 공정으로부터 회수된 미립자 약제의 함량)은 80 중량%, 바람직하게는 90 중량% 이상, 더욱 바람직하게는 95 중량% 이상이어야 한다. 분무 건조법은 하기하는 바와 같이 실험실 규모의 장치에서 고분자의 분말을 제조하기 위하여 사용되어 왔으나, 시판용의 분무 건조기는 폐 크기 범위의 분말을 제조하도록 설계되지 않았다. 미립화(atomization), 분말 건조 및 수집 방법들은 단백질 분말을 폐로 송달할 수 있고 수율이 충분하며 상업적으로 허용되는 생산율(30 g/시 이상)을 갖는 소정 생성물로 경제적으로 제조하도록 수정되야만 한다.

따라서, 폐 및 기타 약제 송달에 사용하기 위한 고분자의 분무 건조법에 대하여 개선된 방법을 제공하는 것이 요망된다. 특히, 전술한 단점의 적어도 일부를 개선시킨 제법 및 분말 조성물을 제공하는 것이 요망된다.

미국 특허 제5,260,306호, 제4,590,206호, 독일 특허 제2 105 189호 및 유럽 특허 제072 046호에는 네도크로밀 나트륨을 분무 건조시켜 폐로 송달하기에 바람직한 범위인 2 내지 15 ㎛의 작은 입자를 형성시키는 방법이 기재되어 있다. 미국 특허 제5,376,386호에는 폐 송달 약제용의 미립자 다당류 담체의 제법을 기재하고 있는데, 이 담체는 입자 크기가 5 내지 1000 ㎛이고, 주름도(rugosity)는 1.75 이하인 입자를 포함한다. 무멘탈러(Mumenthaler) 등의 Pharm. Res. 11:12(1994)에는 재조합 인간 성장 호르몬과 재조합 조직형 플라스미노겐 활성제가 기재되어 있다. 상기 연구를 통해 상기 단백질들이 분무 건조 중에 분해될 수 있고, 따라서 치료 용도에 필요한 충분한 활성을 보유할 수 없을 수 있다는 사실이 입증되었다. 국제 특허 출원 공개 제95/23613호에는 실험실 규모의 장치를 사용하여 분무 건조시킴으로써 DNase(데옥시리보뉴클레아제의 약어)의 흡입 분말을 제조하는 방법이 기재되어 있다. 국제 특허 출원 공개 제91/16882호에는 단백질 및 기타 약제를 리포좀 담체 중에 분무 건조하기 위한 방법이 기재되어 있다.

본 발명의 양수인에게 양도된 후술하는 특허들에서는 각각 생물학적 고분자의 건조 분말을 제조하기 위하여 이용할 수 있는 분무 건조법을 기재하고 있다. 특허 출원 일련 번호 제08/423,515호(1995년 4월 14일자 출원); 특허 출원 일련 번호 제08/207,472호(1994년 3월 7일자 출원)의 일부 계속 출원인 특허 출원 일련 번호 제08/383,475호; 지금은 포기된 특허 출원 일련 번호 제08/417,507호(1995년 4월 4일자 출원)의 일부 계속 출원이고, 지금은 포기된 특허 출원 일련 번호 제08/044,358호(1993년 4월 7일자 출원)의 계속 출원인 특허 출원 일련 번호 제08/472,563호(1995년 4월 14일자 출원); 지금은 포기된 특허 출원 일련 번호 제07/953,397호의 계속 출원인 특허 출원 일련 번호 제08/232,849호(1994년 4월 25일자 출원); 제07/953,397호의 우선권이 주장된 국제 특허 출원 공개 제94/07514호; 제08/207,472호 및 제08/383,475호의 우선권이 주장된 국제 특허 출원 공개 제95/24183호.

도 1은 본 발명의 방법의 주요한 유닛 작업을 도시한 블록 다이아그램이다.

도 2는 본 발명에 따른 예시적인 방법을 실시하는데 적합한 시스템을 보다 상세히 도시한 흐름도이다.

도 3은 본 발명의 방법의 미립화 단계를 실시하는데 유용한 바람직한 미립화 노즐을 도시한 개략도이다.

도 4는 본 발명의 방법의 분리 단계를 실시하기 위하여 도 2의 시스템과 다른 장치의 도면이다.

바람직한 실시 형태의 상세한 설명

본 발명은 다양한 치료 및 임상학적 목적으로 생물학적 고분자의 초미립자 건조 분말을 환자의 폐에 송달하는 것을 주목적으로 하여 상기 분말을 포함하는 조성물을 제조하는 방법에 관한 것으로, 본 발명의 제1 특징은 상기 의도한 목적을 위하여 상기 분말의 용도를 향상시키는 분말 특성을 제어하는 것과 관련이 있다. 본 발명의 제2 특징은 상기 조성물 그 자체 뿐만 아니라, 포장된 조성물, 특히 조성물의 단위 투여 제형을 포함한 조성물의 포장물과 관련이 있다. 본 발명의 제3 특징은 제공된 소정 특성을 갖는 분말을 약제의 시장 요구 조건을 지지할 수 있는 규모로 제조하기 위한 입증된 공정의 성능과 관련이 있다.

본 명세서에서 사용된 용어 "생물학적 고분자(biological macromolecule)"에는 공지된 생물학적 화합물 및 치료적 활성 및 기타 유용한 활성을 갖는 다른 생물학적 화합물이 포함된다. 생물학적 고분자는 통상, 단백질, 폴리펩티드, 올리고펩티드, 핵산 및 비교적 고분자량의 다당류이며, 본 발명의 방법은 이러한 화합물들을 소정 특성, 특히 폐 송달 특성을 갖는 초미립자 건조 분말로 전환시킬 수 있다. 본 발명의 방법에 따른 초미립자 건조 분말로 제조하기에 적합한 생물학적 고분자의 예를 하기 표 1a 내지 표 1c에 나타내었다. 이러한 생물학적 고분자는 본 발명에 따라 먼저 가용화, 현탁 또는 증발성 액체 매질 중에 분산시킨 다음, 미립화, 건조 및 수집한다. 바람직한 생물학적 고분자에는 인슐린, 인터루킨-1 수용체, 파라티로이드 호르몬(PTH-34), 알파-1 항트립신, 칼시토닌, 저분자량 헤파린, 헤파린, 인터페론 및 핵산을 들 수 있다. 본 발명의 방법에 유용한 인슐린 조성물의 제법에 대한 상세한 예를 이하 실험예에 예시하였다.

[표 1a] 생물학적 고분자 약제의 예

[표 1b] 생물학적 고분자 약제의 예

[표 1c] 생물학적 고분자 약제의 예

"초미립자 건조 분말"은 후술하는 특성을 갖는 다수개의 분리된 건조 입자를 포함하는 분말 조성물을 의미한다. 구체적으로, 건조 입자의 평균 입자 크기는 5 ㎛ 이하, 더욱 바람직하게는 평균 입자 범위가 0.4 내지 5 ㎛, 더욱 더바람직하게는 0.4 내지 4 ㎛, 가장 바람직하게는 0.4 내지 3 ㎛이다. 상기 분말의 평균 입자 크기는 통용되는 기술로 질량 평균 직경(MMD)으로 측정한다. 특정 분말 크기 측정 기술은 원심분리 침전 입자 크기 분석기(호리바 카파 700)를 사용한다. 상기 분말은 흡입 장치로 용이하게 분산되는 성능을 지니며, 결과적으로 환자가 흡입함으로써 상기 입자들은 폐의 폐포 영역으로 침투될 수 있다.

본 발명에 특히 중요한 것은, 전신계로 작용하는 단백질을 폐로 송달하기 위하여 본 발명의 방법에 의해 제조된 초미립자 건조 분말은 폐의 폐포 영역으로 송달될 수 있는 입자 크기 분포를 가진다는 것이다. 이러한 조성물은 추가의 크기 분류 없이도 단위 투여 제형 및 기타 제형으로 혼입될 수 있어서 좋다. 일반적으로, 초미립자 건조 분말의 크기 분포는 분말의 90% 이상이 0.1 내지 7 ㎛의 평균 입자 크기를 갖는 입자를 포함하고, 바람직하게는 95% 이상이 0.4 내지 5 ㎛의 평균 입자 크기를 갖는 입자를 포함한다. 그 외에도, 입자 크기 분포는 너무 작은 평균 직경, 즉 0.4 ㎛ 이하인 입자가 과도하게 많은 것은 피하는 것이 좋다.

이와는 반대로, 천식 및 만성 기관지염을 치료하기 위하여 흡입되는 공지의 치료학적 화합물의 분말은 기도에 더욱 중심적으로(즉, 폐포 영역이 아님) 송달될 필요가 있다. 이들 분말은 평균 직경이 3 내지 10 ㎛인 비교적 큰 입자 크기 분포를 갖는 에어로졸을 생성할 수 있다. 이러한 크기의 분말은 폐 송달용으로 최적의 입자 크기를 갖는 분말들 보다 더 높은 수율로 종래의 분무 건조기에서 더 용이하게 수집된다.

"건조"란 분말이 실온에서 물리적 및 화학적으로 안정하고, 흡입 장치에서 에어로졸을 형성하기에 용이한 분산성을 지니도록 하는 수분 함량을 지닌 분말 입자를 의미하는데 사용되는 용어이다. 일반적으로, 입자의 수분 함량은 10 중량% 이하, 통상 5 중량% 이하, 바람직하게는 3 중량% 이하이며, 더욱 바람직하게는 2 중량% 이하, 선택적으로는 약 1 중량% 이하이다. 수분 함량은 일반적으로 이하에서 더욱 상세히 설명하는 바와 같이 건조 조건에 의해 조절될 수 있다.

분말 입자가 "건조"하다는 것은 입자가 흡입 장치에서 용이하게 분산되어 에어로졸을 형성하는 수분 함량을 지닌다는 의미이다. 일반적으로 입자의 수분 함량은 10 중량% 이하, 통상 5 중량% 이하, 바람직하게는 3 중량% 이하이며, 더욱 바람직하게는 2 중량% 이하, 선택적으로는 약 1 중량% 이하이다. 수분 함량은 일반적으로 이하에서 더욱 상세히 설명하는 바와 같이 건조 조건에 의해 조절될 수 있다. 그러나, 어떤 경우에는 생물학적 고분자를 분산시키기 위하여 비수성 매질을 사용할 수 있는데, 이 경우에 수 함량은 0에 가깝다.

"치료학적 유효량"은 치료하고자 하는 환자에 소정 수준의 약제를 제공하여 예상되는 생리학적 반응을 제공하는데 필요한 조성물의 함량이다. 이 함량은 사례별로 각각의 약제에 대하여 결정된다. "생리학적 유효량"은 소정의 경감 또는 치료 효과를 제공하기 위하여 환자에 송달되는 함량이다. 이 함량은 각각의 약제 및 이들의 허용 최대 투여량에 대하여 특이성이 있다.

활성 약학물질의 치료학적 유효량은 사용된 생물학적 고분자의 생리학적 활성 및 단위 투여 제형에 필요한 함량에 좌우되는 조성물에 따라 달라진다. 대상 분말이 분산성이기 때문에, 이들은 제약업자 및 소비자에 조작하기 용이하도록 단위 투여 제형으로 제조되는 것이 매우 바람직하다. 이는 단위 제형의 총량이 약 0.5 내지 15 mg, 바람직하게는 약 2 내지 10 mg인 건조 분말 조성물인 것을 의미한다. 일반적으로 조성물 중의 고분자의 함량은 약 0.05 내지 약 99.0 중량%로 달라질 수 있다. 조성물은 고분자를 약 0.2 내지 약 97.0 중량%로 포함하는 것이 가장 바람직하다.

약학적 허용 담체는 임의로 입자에 혼입시켜(또는 입자용 벌크 담체로 혼입시켜) 안정성, 분산성, 일체성 및/또는 부피 증가 특성을 제공함으로써, 조성물이 균일하게 환자이 폐로 송달되는 특성을 향상시킬 수 있다. 용어 "약학적 허용 담체"는 담체가 폐에 심각한 독성 효과를 나타냄이 없이 폐에 흡수될 수 있는 담체를 의미한다. 계산상으로 상기 함량은 약 0.05 내지 약 99.95 중량% 일 수 있고, 이는 사용되는 약제의 활성에 좌우된다. 약 5 내지 약 95 중량%로 사용되는 것이 바람직하다.

이러한 약학적 허용 담체는 단독으로 사용할 수도 있고, 2 이상의 약학적 부형제와 함께 사용할 수 있도 있으나, 일반적으로 임의의 "침투 증강제"는 거의 없다. 침투 증강제는 점성막 또는 라이닝을 통해 약제의 침투를 촉진시키는 표면 활성 화합물이며, 비내, 직장내 및 질내 약제 제형으로 사용된다. 침투 증강제의 예로는 타우로콜레이트, 글리코콜레이트 및 데옥시콜레이트 등의 담즙 염류; 타우로데히드로푸시데이트 등의 푸시데이트; 및 트윈스, 로렌쓰(Laureth)-9 등의 생체적합성 세제 등을 들 수 있다. 그러나, 폐용 제제내에 침투 증강제를 사용하는 것은 일반적으로 폐에서 상피 혈액 장벽이 이러한 표면 활성 화합물에 의해 나쁜 영향을 미칠 수 있기 때문에 바람직하지 못하다. 본 발명의 건조 분말 조성물은 침투 증강제를 사용할 필요 없이 폐에서 쉽게 흡수된다.

본 발명에서 담체로 유용한 약학적 부형제의 유형에는 사람의 혈청 알부민(HSA) 등의 안정화제, 탄수화물, 아미노산 및 폴리펩티드 등의 부피 증가제; pH 조절제 또는 완충제; 염화나트륨 등의 염류를 들 수 있다. 이들 담체들은 결정형 또는 무정형일 수도 있고, 또는 이들 두가지의 혼합물일 수도 있다.

HSA는 이것이 개선된 분산성을 제공한다는 점에서 담체로서 특히 유용하다는 사실이 확인되었다.

본 발명의 분말과 배합할 수 있는 부피 증강제로는 상용성 탄수화물, 폴리펩티드, 아미노산 또는 이들의 배합물을 들 수 있다. 적당한 탄수화물에는 갈락토오스, D-만노스, 소르보스 등의 일당류; 락토오스, 트레할로스 등의 이당류; 2-히드록시프로필-β-시클로덱스트린 등의 시클로덱스트린; 및 라피노오스, 말토덱스트린, 덱스트란 등의 다당류; 만니톨, 크실리톨 등의 알디톨이 있다. 탄수화물의 바람직한 군으로는 락토오스, 트레할로스, 라피노오스, 말토덱스트린 및 만니톨을 들 수 있다. 적합한 폴리펩티드로는 아스파르탐을 들 수 있다. 아미노산에는 알라닌 및 글리신을 들 수 있고, 이중에서 글리신이 바람직하다.

본 발명의 조성물의 미량 성분인 첨가제는 분무 건조 중에 형태 안정성 및 분말의 분산성을 향상시키기 위하여 첨가될 수 있다. 이들 첨가제에는 트립토판, 티로신, 류신, 페닐알라닌 등의 소수성 아미노산을 들 수 있다.

적합한 pH 조절제 또는 완충제로는 구연산나트륨, 아스코르브산나트륨 등의 유기산 및 유기 염기로부터 제조된 유기염을 들 수 있고, 구연산나트륨이 바람직하다.

본 발명의 방법은 분산성이며, 취급 및 포장 작업 중에 응집 및 바람직하지 못한 압축에 대해 저항성이 있는 입자를 제공함이 밝혀졌다. 이러한 개선된 분산성 및 취급 특성과 직접 관련하여 확인된 특정 특성은 제품의 주름도이다. 주름도(rugosity)는 비다공성의 구형 입자로 추정되는 입자의 비표면적(BET, 분자 표면 흡착 또는 기타 종래의 기술로 측정됨)과 입자 크기 분포로 계산된 표면적(원심분리 침전 입자 크기 분석기, 호리바 카파 700으로 측정됨) 및 입자 밀도(비중계로 측정함)의 비율이다. 입자가 건조 분무의 경우에서 처럼 일반적으로 마디형(nodular shape)인 것으로 알려진 경우에 주름도는 표면의 나선 또는 접힘도의 측정치이다. 이것은 본 발명에서 제조된 분말에 대하여 SEM 분석에 의해 확인될 수 있다. 주름도 1은 입자 표면이 구형이고 비다공성임을 나타낸다. 주름도의 수치가 1보다 큰 것은 입자 표면이 균일하지 않고 적어도 어느 정도는 서로 뒤엉킨 것을 나타내며, 그 수치가 커질수록 불균일성은 더 커진다. 본 발명의 분말에 있어서, 입자는 2 이상의 주름도를 갖는 것이 바람직하고, 3 이상이 더 바람직하며, 일반적인 범위는 2 내지 6, 바람직한 범위는 3 내지 6, 더욱 바람직한 범위는 4 내지 6이라는 사실이 확인되었다.

분산성의 건조 분말 생물학적 고분자의 폐 송달용의 단위 투여 제형은 전술한 바와 같은 건조 분말이 담긴 단위 투여 용기를 포함한다. 상기 분말은 단위 투여 치료용 약제를 환자에 제공하기에 충분한 양으로 적당한 투여 용기내에 포함된다. 투여 용기는 건조 분말 조성물을 분산에 의해 가스류로 에어로졸화시켜 에어로졸을 형성한 다음, 생성된 에어로졸을 추후에 환자가 흡입하기 위하여 장착된 마우스피스를 갖는 챔버에 포획되도록 하기에 적합한 흡입 장치에 설치한다. 이러한 투여 용기로는 조성물이 내장되는 젤라틴 또는 플라스틱 캡슐 등의 당업계에서 잘 알려진 임의의 컨테이너를 들 수 있다. 상기 용기는 건조 분말 조성물을 분산시키기 위하여 가스류(예, 공기)를 컨테이너에 안내하는 제거 가능한(removable) 부품을 구비한다. 이러한 컨테이너의 예가 미국 특허 제4,227,522호(1980년 10월 14일), 제4,192,309호(1980년 3월 11일) 및 제4,105,027호(1978년 8월 8일)에 기재되어 있다. 또한, 적당한 컨테이너에는 갈락소 벤톨린 로토헤일러(Glaxo's Ventolin Rotohaler) 브랜드 분말 흡입기 또는 피슨즈 스핀헤일러(Fison's Spinhaler) 브랜드 분말 흡입기와 함께 사용되는 것을 들 수 있다. 우수한 수분 장벽을 제공하는 다른 적당한 단위 투여 컨테이너는 알루미늄 호일의 플라스틱 적층체로부터 형성된다. 약학물질 주성분 분말은 형성가능한 호일의 함몰부에 중량 단위 또는 부피 단위로 충전시키고 호일-플라스틱 적층체를 커버하도록 용접 밀봉한다. 분말 흡입 장치에 사용하기 위한 이러한 컨테이너는 미국 특허 제4,778,054호에 기재되어 있고, 갈락소 디스크헤일러(등록 상표)(미국 특허 제4,627,432호; 제4,811,731호; 및 제5,035,237호)를 사용한다. 바람직한 건조 분말 흡입기는 본 발명의 양수인에게 양도된 미국 특허 출원 일련 번호 제08/309,691호 및 제 08/487,184호에 기재되어 있다. 후자의 출원은 국제 특허 제96/09085호로 공개되었다.

도 1에 관하여 살펴보면, 생물학적 고분자의 분산성 건조 분말을 제조하기 위한 본 발명에 따른 공정은 액체 매질의 액적을 생성시키는 미립화 작업(10)을 포함하고, 상기 액적은 건조 작업(20)에서 건조시킨다. 액체 액적을 건조시켜 분리성 입자를 형성하고, 이 입자는 건조 분말 조성물을 형성하며, 이후에 분리 작업(30)에서 수집된다. 이들 각각의 유닛 작업은 이하에서 더욱 상세히 설명하고자 한다.

미립화 공정(10)은 몇 가지 종래의 미립화기 형태 중 임의의 하나를 사용할 수 있다. 미립화 공정은 출발 액체의 표면적을 증가시킨다. 이는 액체의 표면 에너지를 증가시킬 필요가 있고, 에너지의 양은 면적 증가에 정비례하며, 액적 직경의 제곱에 역비례한다. 이러한 에너지 제공원의 증가는 사용된 미립화기의 유형에 좌우된다. 질량 중간 직경이 약 11 ㎛ 이하인 액적을 생성할 수 있는 임의의 미립화기(원심분리, 음파, 압력, 2개의 유체)가 사용될 수 있다. 본 발명에서는 액체 매질이 고압 가스류와 병류로 노즐을 통해 송달되는 2개의 유체 미립화기를 사용하는 것이 바람직하다. 특히 바람직한 것은 이하에서 보다 상세히 설명하는 바와 같이 2개의 유체 미립화 노즐을 사용하는 것으로, 상기 노즐은 직경 중간 값이 10 ㎛ 이하인 액적을 생성할 수 있다.

미립화 가스는 일반적으로 여과 또는 세정하여 미립자 및 기타 오염물을 제거한 공기이다. 대안으로, 다른 가스, 예컨대 질소를 사용할 수 있다. 미립화 가스는 미립화 노즐을 통해 송달하기 위하여 통상 25 psig 이상, 바람직하게는 50 psig 이상으로 가압시킨다. 미립화 가스의 흐름이 일반적으로 음속으로 제한되더라도, 송달 압력이 더 높아지면 증가된 미립화 가스의 밀도는 더 증가되는 결과를 낳는다. 이렇게 증가된 가스 밀도는 미립화 작업에서 형성된 액적 크기를 감소시킨다는 사실이 확인되었다. 사실상, 액적 크기가 작아지면, 입자 크기는 더 작아진다. 미립화 가스 유속, 미립화 가스 압력, 액체 유속 등을 비롯한 미립화 조건은 상(phase) 도플러 속도계로 측정된 평균 입자 직경이 11 ㎛ 이하인 액체 액적을 생성하도록 조절된다. 바람직한 미립화기 디자인 및 작업 조건에 있어서, 액체 분무의 액적 크기 분포는 에어로메트릭 상 도플러 입자 크기 분석기를 사용하여 직접 측정한다. 또한, 액적 크기 분포는 측정된 건조 입자 크기 분포(호리바 카파 700) 및 입자 밀도로부터 계산할 수 있다. 이들 두가지 방법의 결과는 서로 잘 일치한다. 미립화 액적의 평균 직경 범위는 5 내지 11 ㎛인 것이 바람직하고, 6 내지 8 ㎛이 더욱 바람직하다. 가스:액체 매스 유량비는 5 이상인 것이 바람직하고, 8 내지 10인 것이 더욱 바람직하다. 상기 범위내로 가스:액체 매스 유량비를 조절하는 것은 입자 액적 크기를 조절하는데 특히 중요하다.

지금까지, 종래의 분무 건조기용 미립화 설비는 본 발명에 사용되는 매우 미세한 액적(>11 ㎛)을 생성시키는데 적합하지 않다고 일반적으로 생각되었다(매스터, Handbook of Spray Drying, 4판, 윌리 앤드 선즈 1985 참조). 그러나, 앞서 설명한 변수내에서 2개의 유체 노즐의 작업은 소정 크기 범위의 분무 액적을 용이하게 얻을 수 있음이 확인되었다.

액체 매질은 적당한 액체 담체 중의 생물학적 고분자의 용액, 현탁액 또는 기타 분산액일 수 있다. 생물학적 고분자는 약학적 허용물과 함께 액상 용매 중의 용액으로 존재하는 것이 바람직하고, 상기 액체 담체는 물이다. 그러나, 유기 액체, 에탄올 등의 다른 액상 용매를 사용할 수도 있다. 용해된 총 고형물(고분자 및 기타 담체, 부형체 등 포함, 이들은 최종 건조 입자에 존재할 수 있음)은 광범위한 농도로 존재할 수 있다. 통상 0.1 내지 10 중량%로 존재할 수 있다. 그러나, 일반적으로 흡입 크기 범위로 입자를 생성시키고 소정의 분산 특성을 가지는 고형물 농도를 최대화하는 것이 바람직하며, 통상 고형물 농도 범위는 0.5 내지 10%, 바람직하게는 1.0 내지 5%이다. 비교적 저농도의 생물학적 고분자를 포함하는 액체 매질은 비교적 직경이 작은 건조된 미립자를 생성시킨다. 이에 관해서는 이하에서 더욱 상세히 설명하고자 한다.

건조 작업(20)은 미립화 작업(10)에 의해 생성된 액적으로부터 액체를 증발시키기 위하여 미립화 작업 이후에 실시한다. 일반적으로, 건조는 액적에 에너지를 도입할 필요가 있고, 통상 물 또는 기타 액체 매질을 증발시키는 가열된 가스와 상기 액적을 혼합시킨다. 상기 혼합은 가열된 가스류가 도입되는 분무 건조기 또는 균등물의 챔버에서 실시하는 것이 바람직하다. 가열된 가스류는 미립화 액체와 병류로 유동하는 것이 바람직하지만, 역류, 교차류 또는 다른 유동 패턴을 이용할 수도 있다.

건조 작업은 전술한 바와 같이 특정 특성(예, 주름도가 2 이상)을 갖는 건조된 입자를 제공하도록 조절된다. 주름도가 2 이상인 입자는 재료의 점성층이 액적의 외부에 급속히 형성되도록 건조 속도를 조절하므로써 얻어진다. 따라서, 건조 속도는 수분이 재료의 외부층을 통해 제거되어 외층의 붕괴 및 나선 형성으로 외면에 높은 불균형을 제공하도록 충분히 빨라야 한다. 그러나, 재료의 외층이 파손될 정도로 건조가 너무 급속해서는 안된다. 건조 속도는 액적 크기 분포, 가스류의 유입 온도, 가스류의 유출 온도, 액체 액적의 유입 온도 및 미립화 분무물과 고온 건조 가스의 혼합 방식을 비롯한 수많은 변수들에 근거하여 조절할 수 있다. 건조 가스류의 유입 온도는 90℃ 이상인 것이 바람직하고, 전술한 범위에 속하는 것이 더욱 바람직하다. 유출 온도는 통상 약 70℃ 이상이고, 전술한 범위에 속하는 것이 바람직하다. 건조 가스는 여과 또는 기타 처리에 의해 미립자 및 기타 오염물이 제거된 공기인 것이 일반적이다. 상기 공기는 통용되는 송풍기 또는 압축기를 사용하는 계를 통해 이동된다.

분리 작업(30)은 건조 작업(20)에서 생성된 초미립자의 수집을 매우 높은 효율로 실시하도록 선택된다. 미크론 이하의 입자를 수집하도록 개작되어야 하는 경우가 있기는 하지만 종래의 분리 작업을 이용할 수 있다. 한 실시 형태에서, 분리는 막 재료(백 필터), 소결화 금속 섬유 필터 등의 필터 매체를 사용하여 수행한다. 별법으로, 분리는 사이클론 분리기를 사용하여 실시하는 것이 종종 바람직하다. 그러나, 일반적으로는 미크론 이하의 입자를 효과적으로 수집하기 위하여 높은 에너지 분리를 제공하는 것이 요망된다. 분리 작업은 평균 입자 크기가 1 ㎛ 이상인 모든 입자의 80% 이상, 바람직하게는 85% 이상, 더욱 바람직하게는 90% 이상, 더욱 더 바람직하게는 95% 이상의 수집 효율로 수집이 이루어져야 한다.

일부 경우에, 사이클론 분리기를 사용하여 최종적으로 수집된 입자로부터 매우 미세한 입자, 예컨대 0.1 ㎛의 입자를 분리시킬 수 있다. 사이클론 작업 변수들은 약 0.1 ㎛ 이상의 입자는 수집되는 반면, 0.1 ㎛ 이하의 입자는 상부로 배기되는 대략적 커트오프를 제공하도록 선택할 수 있다. 폐 송달용 분말 중에 0.1 ㎛ 이하의 입자가 존재하면 이들이 일반적으로 폐의 폐포 영역으로 침적되지 않고 호기되기 때문에 바람직하지 않다.

본 발명 방법의 특정 이점은 건조 작업에서 생성되고 분리 작업에서 수집된 입자의 거의 전부가 입자들을 소정 크기 범위로 추가로 분리 또는 분류할 필요 없이 소정의 약제 포장물로 포장하는데 유용하다는 데 있다. 미립화 및 건조 조건을 조합한 결과, 폐 송달용으로 바람직한 범위에 속하는 크기의 개개의 입자를 갖는 초미립자 건조 분말 조성물을 생성되게 된다. 따라서, 분리 작업(30)은 건조 가스류(임의로 0.4 ㎛ 커트오프)로부터 입자를 분리시킬 필요만이 있고, 분리는 가능한 한 고효율로 달성되어야 하는데, 그 이유는 수집된 재료의 거의 전부가 약학 제제로 사용하기 적합하기 때문이다.

도 2는 본 발명의 방법을 수행하기 위한 예시적인 공정 흐름 다이아그램을 도시하고 있다. 상기 공정 흐름도는 분무 건조기(50)를 포함하며, 이 분무기는 부치(Buchi), 니로(Niro), APV, 야마토 케미칼 컴파니, 오카와라 카코기 컴파니 등의 공급업체에서 시판되는 것과 같은 시판 분무 건조기(본 발명의 방법에 사용하기 위하여 개작함) 및 기타 건조기일 수 있다. 상기 분무 건조기에 전술한 액체 매질의 용액(용액 공급물)을 공급 펌프(52), 필터(54) 및 공급 라인(56)을 통해 공급한다. 공급 라인(56)은 도 3에 나타낸 바와 같이 2개의 유체 미립화 노즐(57)에 연결된다. 미립화 공기는 압축기(58), 필터(60) 및 라인(62)으로부터 노즐(57)에 공급된다. 또한 건조 공기는 가열기(65) 및 필터(66)를 통해 분무 건조기(50)에 제공된다.

분무 건조기(50)로부터 건조된 입자는 도관(70)을 통해 필터 하우징(72)으로 공기류에 의해 운반된다. 필터 하우징(72)은 다수개의 내부 필터 부재(74)을 구비하고, 이들은 Smale, Manufacturing Chemist, 29 페이지(1992년 4월)에 기재된 유형의 소결화 스텐레스강 섬유 필터와 같은 소결화 금속 섬유 필터 또는 백 필터일 수 있다. 다른 필터 매체로는 백 필터, 직물 필터 및 카트리지 필터가 포함된다. 모든 경우에 있어서, 건조된 입자를 운반하는 가스류는 분리기 하우징(72)의 쉘로 유동하고, 운반 가스는 필터 부재(74)를 통과한다. 그러나, 건조된 입자의 통로는 필터 부품에 의해 차단되고, 건조된 입자는 중력에 의해 하우징(72)의 바닥으로 낙하되어, 입자 수집 용기(76)에서 수집된다. 용기(76)는 주기적으로 제거하고 대체하며, 용기 중의 건조 분말은 단위 제형 또는 기타 제형으로 포장하는데 사용된다. 운반 가스는 분리기 하우징(72)의 상부로부터 라인(80)을 통해 배기 팬(84)으로 통과된다. 필터(82)는 필터 매체(74)를 통해 부주의하게 통과될 수 있는 임의의 입자를 수집한다. 고압 가스 제공원(90)은 필터 매체(74)를 통해 공기를 역류로 유동시키기 위하여 펄스를 주기적으로 제공된다. 이러한 역방향으로의 펄스화 공기류는 필터 매체의 유입면에 부착된 입자를 배출시켜 점결(caking)을 방지한다. 본 발명의 방법 및 도 2에 따른 공정 흐름을 사용하여 인슐린 분말을 제조하기 위한 예시적인 시스템은 하기 실시예에 나타내었다.

도 3에는 예시적인 2개의 유체 노즐을 도시하였다. 유동 라인(56)은 내부 도관(100) 및 외부 도관(102)을 구비한다. 내부 도관(100)은 용액 공급물을 운반하고 액체의 유속에 따라 달라지는 직경의 범위가 0.015 내지 0.075 인치, 바람직하게는 0.025 내지 0.05 인치인 오리피스(104)까지 연장된다. 외부 도관(102)은 내부 도관(100)에 대하여 동축에 위치하며, 라인(62)으로부터 배출된 미립화 가스를 운반한다. 도관(62)은 도관(100)의 오리피스(104)와 거의 동심인 오리피스(100)까지 연장된다. 오리피스(110)의 직경은 통상 오리피스(104)의 직경 보다 더 넓고, 일반적으로 소정의 상류 압력을 지닌 공기의 소정 매스 유속을 생성하기에 충분한 단면적을 가진다.

임의로 냉각 자켓(120)을 분무 노즐(또는 미립화 가스와 용액 공급물 사이)에 제공하여 용액 공급물이 분무 건조기(50)에 유입될 때 용액 공급물의 온도를 비교적 낮게 유지시킬 수 있다. 냉각 자켓(120)은 통상 생물학적 고분자가 분해되는 수준 이하의 온도, 일반적으로 4℃ 내지 45℃로 용액 공급물의 온도를 유지하기에 충분한 온도 및 함량으로 냉각수를 운반한다. 냉각은 일반적으로 감열성 고분자에 대해서만 필요하다. 용액 공급물의 온도가 높아질수록 점도는 낮아지고, 이러한 낮은 점도는 미립화 작업에 의해 형성되는 액적의 크기를 감소시킨다.

도 4에서는 도 2에서 도시한 필터 분리기(72)의 사용에 대한 대안으로 수집 작업을 사이클론(150)에서 실시하는 것에 대하여 예시하고 있다. 사이클론(150)은 건조된 입자를 도관(70)을 통해 수용하고, 운반 가스는 도 2에서 도시한 것과 유사한 방식으로 라인(80)을 통해 상향으로 통과한다. 사이클론(150)은 본 발명의 방법에 의해 생성된 초미립자를 매우 높은 효율로 수집하는 방식으로 작동된다. 사이클론을 사용함으로써 오버헤드 배출구(80)를 통해 매우 미세한 입자를 어느 정도 운반할 수 있다. 이것이 바람직하지 않은 어떤 경우에는, 폐의 폐포 영역에 도달하기에 너무 작은 크기, 예컨대 7 ㎛ 이하의 입자를 제거하기 위하여 추가의 분리를 행할 수 있다.

이하 실시예는 예시를 목적으로 제시한 것이므로, 이들에 의해 본 발명은 국한되지 않는다.

발명의 개요

본 발명에 따른 생물학적 고분자를 분무 건조하기 위한 방법은 종래의 분무 건조법에 대하여 전술한 바와 같은 단점중 적어도 일부를 해결하는 것을 특징으로하는 개선된 특성을 갖는 약학 조성물을 제공한다. 본 발명의 방법은 규정 농도의 고분자와, 액체 매질, 통상 물 중의 용액, 슬러리, 현탁액 등의 기타 임의의 부형제를 수용액으로서 제공하는 단계를 포함한다. 상기 고분자를, 필요에 따라 당, 완충제, 염류 및 기타 단백질 등의 상용성 부형제와 용액으로 임의로 조제되어 치료학적 유효 투여량으로 제공함으로써, 건조 중에 분해를 억제하고, 분말 분산성을 향상시키며, 실온에서 허용가능한 분말의 물리적 및 화학적 안정성을 제공할 수 있다. 규정 수치 이하의 평균 입자 크기를 갖는 액적을 형성하도록 선택된 조건하에서 상기 액체 매질을 미립화시킨 후, 수분 함량이 규정 한계치 이하인 입자를 형성하도록 선택된 조건하에서 상기 액적을 건조시킨다. 건조된 입자는 수집되고 사용하기에 적당한 형태, 통상 단위 투여 용기로 포장한다. 미립화 및 건조 조건은 입자가 1회 건조 단계에서 목적하는 수분 함량 이하로 건조되고, 포장하기 전에 추가분리(예, 크기 분류) 단계 없이도 소정의 입자 범위로 생성되도록 선택하는 것이 바람직하다.

본 발명 방법의 바람직한 제1 양태에 있어서, 액체 매질(고분자와 부형제(들)을 포함함) 중의 총 고형분 함량은 10% 이하, 통상 0.5 내지 10 중량%이다. 바람직하게는, 상기 농도는 약 1 내지 5 중량%이고, 액체 매질은 수용액을 포함한다. 총 고형물의 농도를 5% 이하로 조절하는 것이, 소정 크기 범위, 예컨대 5 ㎛ 이하, 바람직하게는 0.4 내지 5 ㎛의 건조 입자를 생성시키는 성능을 향상시키는데 중요하다는 사실이 확인되었다.

본 발명 방법의 바람직한 제2 양태에 있어서, 상기 용액은 미립자화시켜 중앙 액적 크기가 11 ㎛ 이하인 액적을 제조한다. 미립화기 디자인 및 작업 조건의 최적화에 의해, 고형물 함량을 전술한 수치로 증가시켜 실용적이고 경제적인 고용량 생산을 할 수 있다. 두 개의 유체 노즐을 통하여 용액과 미립화 가스류를 규정된 가스:액체 유량비, 바람직하게는 5로 유동시킴으로써 상기 미립화 단계를 수행하는 것이 바람직하다. 공기 오리피스의 상류 공기압은 25 psig 이상으로 유지시킨다. 이러한 공기압은 음속(즉, 이 속도는 음속 이상으로 계속 증가되지 않음)을 일으키는 압력 이상이지만, 고압 미립화 가스의 밀도 증가는 생성되는 액적의 크기를 감소시킨다는 사실이 확인되었다.

본 발명 방법의 또 다른 양태에 있어서, 상기 미립화 액적을 건조시켜 최종 수분 함량이 5 중량% 이하인 입자를 형성한다. 상기 입자는 1회 건조 작업으로 상기 수준으로 건조되는 것이 바람직하고, 통상 1회 분무 건조 작업 중에 액적은 입자 중의 수분을 증발시키기에 충분한 열 에너지를 갖는 고온의 가스류와 병류로 유동하여 입자가 건조 작업으로부터 수집되기 전에 소정 수준이 된다. 일반적으로, 가열된 가스류, 통상 가열된 공기류는, 건조되는 고분자에 따라, 유입 온도가 90℃ 이상이 되며, 바람직하게는 120℃ 이상, 더욱 바람직하게는 135℃이상, 더욱 더 바람직하게는 145℃ 이상, 종종은 175℃ 또는 200℃ 정도의 고온이 된다. 적어도 부분적으로, 가열된 건조 가스류의 유입 온도는 처리되는 생물학적 고분자의 불안정성에 좌우된다. 예를 들어, 인슐린의 경우에 유입 온도 범위는 140℃ 내지 150℃가 바람직하다.

건조 작업에서 생성된 입자의 최종 수분 함량을 조절하기 위하여, 가스 유출 온도를 조절하는 것이 요망된다. 가스 유출 온도는 유입 온도, 생성물 건조 단계에서 부하된 열(이는 액체 매질의 유입 온도, 증발되는 물의 양 등에 좌우됨) 및 기타 인자들의 함수이다. 가스 유출 온도는 50℃ 이상, 바람직하게는 70℃ 이상, 통상은 60℃ 내지 80℃로 유지되는 것이 바람직하다.

본 발명 방법의 다른 특정 양태에 있어서, 건조 조건은 분말 분산성을 증강시키기 위하여 입자의 형태를 조절하도록 선택한다. 구체적으로, 건조 조건은 주름도가 2 이상인 미립자가 제공되도록 선택한다. 주름도는 표면 나선(convolution)의 측정치이고, 이 수치가 높을수록 표면 불균일성이 더 높다는 것을 의미한다. 주름도로 측정된 표면 불균일도의 증가는 인접한 입자들 간의 응집성을 감소시킨다고 생각된다(이는 본 발명의 범위를 제한하려는 의도가 아님). 이러한 표면 상호 작용의 감소는 산출된 분말의 분산성을 향상시킨다. 입자 주름도는 개개의 액적의 건조 속도 및 용해된 고형물의 조성 모두에 영향을 받는다.

액적은 초기에 비교적 높은 속도로 건조되어 액체 액적의 외부에 물질의 점성층이 형성된다. 건조가 계속됨에 따라, 상기 점성층은 용매가 증발되는 만큼 입자 수축에 의해 그렇게 급속히 유동할 수 없게 되어, 입자의 표면 나선(주름)이 생긴다. 상기 점성층의 점도는 WLF 공식(윌리엄즈, Landel, Ferry Equation)[알렉산더(K. Alexander) 및 킹(C.J. King), Drying Technology, 제3권, 3호, 1985]에 따라 물질의 유리 전이 온도와 관련된다. 건조 영역내의 온도 구배는 입자가 파괴될 정도로 급속히 진행됨이 없이 표면 붕괴 및 나선이 일어날 정도로 충분히 빠르게 입자 건조가 진행되도록 조절해야 한다.

본 발명 방법의 또 다른 특징에 있어서, 가스류로부터 건조 단계의 입자 배출물 거의 전부를 분리시키므로써 건조된 입자를 수집한다. 미립화 및 건조 조건의 적절한 조절에 의해 입자 크기 범위가 0.1 내지 7 ㎛인 입자가 90% 이상인 건조된 분말, 더 바람직하게는 입자 크기 범위가 0.4 내지 5 ㎛인 입자가 95% 이상인 건조된 분말이 생성될 수 있고, 따라서 건조 단계의 배출물을 수집하여 포장하기 전에 생성물의 크기를 분류할 필요성이 없이 그 분말을 그대로 사용할 수 있음이 확인되었다. 그 다음, 수집된 분말은 임의의 통상 방식에 따라 분말 약학 물질로 사용될 수 있다. 일반적으로, 입자 배출물의 일부는 적당한 용기, 예컨대 건조 분말 흡입기로 유용한 단위 투여 용기으로 포장될 수 있다.

본 발명 방법의 또 다른 양태에서는 분말의 분리 단계에 가스류 전체를 분리기를 통해 통과시키는 작업이 포함되고, 이때 분리기에는 가스류로부터 크기가 1 ㎛인 모든 입자의 약 90 중량% 이상이 남게 된다. 상기 분리기는 특별히 설계된 고성능 사이클론을 구비할 수 있고, 본 발명의 방법에 따라 생성된 초미립자에 대하여 필수적인 높은 제거 효율을 산출시키는 조건하에 작동시킨다. 별법으로, 상기 분리기는 소결화 금속 섬유 필터, 막 필터[예, 백(bag) 필터] 등의 필터 부재를 구비할 수 있다.

본 발명의 방법은 생물학적 고분자의 건조 분말, 통상 약학적 용도, 즉 인간 및 수의학적 용도의 약제에 적합한 고분자 건조 제조 방법에 유용하다. 생물학적 고분자에는 단백질, 폴리펩티드, 올리고펩티드, 고분자량의 다당류(통상, 분자량이 2 kD 이상임), 핵산 등이 있다. 특정 생물학적 고분자는 하기 표 1a 내지 표 1c에 나타내었다. 상기 방법은, 분자량이 약 7.5 kD 이상인 폴리펩티드 호르몬인 인슐린의 건조 분말을 제조하는데 특히 유용하다. 본 발명에 따라 제조되는 인슐린 분말은 소의 인슐린과 같이 동물 제공원으로부터 유도할 수도 있고, 재조합에 의해 제조할 수도 있다. 재조합 인슐린은 사람의 천연 인슐린과 동일한 아미노산 서열을 가지거나 또는 소정의 인슐린 활성을 유지하면서 어느 정도 개질될 수도 있다.

본 발명에 따른 조성물은 폐 송달, 즉 환자가 흡입함으로써 환자의 폐의 폐포 영역으로 송달되도록 의도된 분산성 고분자 분말을 포함한다. 상기 조성물은 평균 입자 크기가 10 ㎛ 이하이고, 주름도가 2 이상, 바람직하게는 3 이상이며, 때때로는 5 이상, 일반적으로는 상기 범위가 2 내지 6, 바람직하게는 3 내지 6, 때때로는 4 내지 6인 입자를 포함한다. 상기 조성물의 입자는 수분 함량이 5 중량% 이하인 것이 바람직하고, 3 중량% 이하인 것이 더욱 바람직하며, 2 중량% 이하인 것이 전형적인 것이다. 주름도는 BET 또는 기타 통용되는 입자 표면 분석 기술을 사용하여 측정할 수 있다. 상기 조성물의 입자는 입자 크기가 0.1 내지 7 ㎛인 입자를 90 중량% 포함하는 것이 바람직하고, 입자 크기가 0.4 내지 5 ㎛인 입자를 95 중량% 포함하는 것이 더욱 바람직하다. 상기 조성물은 통상 블리스터 팩, 젤라틴 캡슐 등의 단위 투여 용기에 치료학적 유효량의 조성물이 내장된 단위 투여형으로 포장한다.

실시예 1

분무 건조 장치의 형태는 도 2 및 도 4에 나타내었다. 용액 총 20 리터를 작업 중에 처리하였다. 상기 용액은 총 고형물 250 g(1.25 중량%)을 포함하고, 이것의 20%는 인슐린이다. 상기 고형물의 나머지는 만니톨, 구연산나트륨 및 글리신의 혼합물이다. 상기 용액은 와트슨 말로우(Watson Marlow) 연동 펌프 및 실리콘 튜빙을 사용하여 약 44 ml/분의 속도로 4℃에서 미립화기에 공급하였다. 실제 공급 속도는 제어 변수로서 분무 건조기 유출 온도을 사용하는 PID 루프로 조절하였다. 미립화기 온도 조절 순환 자켓은 이것을 통해 순환되는 4℃의 물을 보유한다. 미립화기 공기는 니들 밸브 및 유리 로타미터를 사용하여 12 scfm 및 38 psig로 흐름 조절하고 측정하였다. 미립화기(밀리팩 60 및 밀리포어 웨이퍼가드 II F-40 인라인 가스 필터)에 유입되기 직전에 연마 필터를 통해 공기 및 액체 양자 모두를 통과시킨다. 상기 분말은 55 인치 H₂O의 압력 강하에서 작업된 고효율 사이클론에서 수집된다. 건조 공기 유속은 송풍기 구동 모터의 AC 속도 조절계로 100 scfm으로 조절하고, 오리피스 플레이트 및 시차 압력 전환기를 사용하여 송풍기의 배출물을 측정하였다. 건조 공기 온도는 시간 비례 PID 루프 및 7.5 KW 가열기로 130℃로 조절하였다. 총 225 g의 분말을 4개의 별도의 수집기에서 회수하여 총 수율은 90%가 되었다. 수집기 각각의 분말을 분석하였고 그 결과를 표 2에 나타내었다.

[표 2]

실시예 2

용액 총 2.4 리터를 공정 처리하였다. 상기 용액은 총 고형물 100 g(4.0 중량%)을 포함하고, 이것의 20%는 인슐린이었다. 상기 고형물의 나머지는 만니톨, 구연산나트륨 및 글리신의 혼합물이다. 상기 실시예 1에서 사용된 분무 건조기를 본 실시예에 사용하였다. 상기 용액은 와트슨 말로우 연동 펌프 및 실리콘 튜빙을 사용하여 유출 온도에 따라 변하는 속도로 4℃에서 미립화기에 공급하였다. 실제 공급 속도는 제어 변수로서 분무 건조기 유출 온도를 사용하는 PID 루프로 조절하였다. 미립화기 온도 조절 순환 자켓은 이것을 통해 순환되는 45℃의 물을 보유한다. 미립화기 공기는 니들 밸브 및 유리 로타미터를 사용하여 13.8 scfm 및 70 psig로 흐름 조절되고 측정하였다. 미립화기(밀리팩 60 및 밀리포어 웨이퍼가드 II F-40 인라인 가스 필터)에 유입되기 직전에 연마 필터를 통해 공기 및 액체 양자 모두를 통과시킨다. 건조 공기 유속은 송풍기 구동 모터의 AC 속도 조절계로 95 scfm으로 조절하고, 오리피스 플레이트 및 시차 압력 전환기를 사용하여 송풍기의 배출물을 측정하였다. 건조 공기 온도는 시간 비례 PID 루프 및 7.5 KW 가열기로 150℃로 조절하였다. 건조 배출 공기는 70℃, 75℃ 및 80℃로 변하였다. 분말 수집기는 각각의 온도 설정점으로 교환되었다. 수집기 각각의 분말을 분석하였고 그 결과를 표 3에 나타내었다.

[표 3]

실시예 3

분무 건조기를 소결화 스텐레스강 섬유 필터 부재(Fairey Microfiltrex)가 장착된 백 하우스로 재배치하였다. 장치 형태는 도 2에 나타내었다.

용액 총 8 리터를 인슐린 작업중에 처리하였다. 상기 용액은 총 고형물 100 g(1.25 중량%)을 포함하였고, 이것의 20%는 인슐린이었다. 상기 고형물의 나머지는 만니톨, 구연산나트륨 및 글리신의 혼합물이었다. 상기 용액은 와트슨 말로우 연동 펌프 및 실리콘 튜빙을 사용하여 55 ml/분의 속도로 4℃의 미립화기에 공급하였다. 미립화기 온도 조절 순환 자켓은 이것을 통해 순환되는 4℃의 물을 보유한다. 미립화기 공기는 니들 밸브 및 유리 로타미터를 사용하여 12 scfm 및 42 psig로 흐름 조절하고 측정하였다. 미립화기(밀리팩 60 및 밀리포어 웨이퍼가드 II F-40 인라인 가스 필터)에 유입되기 직전에 연마 필터를 통해 공기 및 액체 양자 모두를 통과시킨다. 건조 공기 유속은 송풍기 구동 모터의 AC 속도 조절계로 100 scfm으로 조절하고, 오리피스 플레이트 및 시차 압력 전환기를 사용하여 송풍기의 배출물을 측정하였다. 건조 공기 온도는 니로 7.5 KW 가열기로 145℃로 조절하였다. 입자 수집은 변형된 패시픽 엔지니어링(캘리포니아주 아나헤임) 자기 세정 챔버(백 하우스 또는 필터 하우징)로 실시하였다. 상기 백 하우스를 하우스에 도입하고, 다수의 필터가 변화되도록 수정하였다. 케이지 및 직물 필터를 두 개의 페어리 마이크로필트렉스(영국 햄프셔) 소결화 금속 섬유 필터로 대체하였다. 역으로 진동하는(고압 공기를 사용하여 백을 역으로 플러싱함) 필터 부재용 시스템은 회수를 돕기 위하여 백 하우스의 상부에 배치한다. 펄스는 매 20초마다 1초 이하로 가속된다. 펄스 압력은 110 psig이었다. 분말은 중력 및 기계적 보조물(진탕)에 의해 백 하우스의 바닥에 강하되었다. 수집기의 분말을 분석하였고 그 결과를 표 4에 나타내었다.

[표 4]

본 발명은 이해를 돕고자 전술한 실시예를 예시하는 방법으로 상세히 예시하였으나, 본 발명의 범위내에서 임의의 변경 및 수정이 가능하다는 것은 명백하다.

Claims (16)

1. 분자량이 2 kD 이상인 규정 농도의 생물학적 고분자를 포함하는 증발성 액체 매질을 준비하는 단계,

   상기 액체 매질을 미립화시키는 단계; 및

   가열된 가스류 중에서 액적을 건조시킴으로써, 공기 투과법(air permeametry)으로 측정한 주름도(rugosity)가 2.0 이상이고, 수분 함량이 10 중량% 이하이며, 입자 크기가 10 미크론 이하인 입자를 생성시키는 단계

   를 포함하는 생물학적 고분자의 분산성 건조 분말의 제조 방법.
2. 제1항에 있어서, 액체 매질 중의 총 고형물 함량은 10 중량% 이하인 것인 생물학적 고분자의 분산성 건조 분말의 제조 방법.
3. 제2항에 있어서, 상기 고형물 함량이 5 중량% 이하인 것인 생물학적 고분자의 분산성 건조 분말의 제조 방법.
4. 제1항에 있어서, 평균 입자 크기가 11 마크론 이하인 액적이 형성되도록 미립화 조건을 선택하는 것인 생물학적 고분자의 분산성 건조 분말의 제조 방법.
5. 제1항에 있어서, 상기 입자를 수집하는 단계를 추가로 포함하는 생물학적 고분자의 분산성 건조 분말의 제조 방법.
6. 제1항에 있어서, 상기 분산성 분말의 90 중량%가 직경 범위 0.1 내지 7 미크론의 입자로 구성된 것인 생물학적 고분자의 분산성 건조 분말의 제조 방법.
7. 제1항에 있어서, 상기 분산성 분말의 95 중량%가 직경 범위 0.4 내지 5 미크론의 입자로 구성된 것인 생물학적 고분자의 분산성 건조 분말의 제조 방법.
8. 제1항에 있어서, 상기 액적은 상기 가열된 가스류와 병류로 유동되며, 상기 가스류는 유입 온도가 90℃ 이상인 것인 생물학적 고분자의 분산성 건조 분말의 제조 방법.
9. 제8항에 있어서, 상기 유입 온도가 120 내지 200℃인 것인 생물학적 고분자의 분산성 건조 분말의 제조 방법.
10. 제8항에 있어서, 상기 가스류는 유입 온도가 110℃ 이상이고, 유촐 온도가 50℃ 이상인 것인 생물학적 고분자의 분산성 건조 분말의 제조 방법.
11. 제10항에 있어서, 상기 유출 온도가 60 내지 80℃인 것인 생물학적 고분자의 분산성 건조 분말의 제조 방법.

    분산성 건조 분말의 제조 방법.
12. 제5항에 있어서, 상기 수집 단계 후에 상기 입자의 적어도 일부를 용기에 포장하는 단계를 추가로 포함하고, 상기 입자는 포장하기 전에 크기 분류를 행하지 않는 것인 생물학적 고분자의 분산성 건조 분말의 제조 방법.
13. 제12항에 있어서, 상기 입자를 단위 투여 용기에 포장하는 것인 생물학적 고분자의 분산성 건조 분말의 제조 방법.
14. 제1항에 있어서, 상기 고분자가 칼시토닌, 에리트로포이에틴, 인자 IX, 과립 구 콜로니 자극 인자, 과립구 대식세포 콜로니 자극 인자, 성장 호르몬, 인슐린, 인터페론 알파, 인터페론 베타, 인터페론 감마, 인터루킨-2, 황체형성 호르몬 방출호르몬(LHRH), 소마토스타틴, 바소프레신 유사체, 난포 자극 호르몬(FSH), 아밀린,모양체 신경영양성 인자, 성장 호르몬 방출 인자, 인슐린 유사 성장 인자, 인슐리노트로핀, 인터루킨-1 수용체 길항물질, 인터루킨-3, 인터루킨-4, 인터루킨-6, 대식세포 콜로니 자극 인자, 신경 성장 인자, 부갑상선 호르몬, 티모신 알파 1, 인자IIb/IIIa 억제제, 알파-1 항트립신, 항 호흡기 세포융합 바이러스(RSV) 항체, 데옥시리보뉴클레아제(DNase), 살균/침투 증강 단백질(BPI), 항 사이토메갈로 바이러스(CMV) 항체, 인터루킨-1 수용체 및 인터루킨-1 수용체 길항물질로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 생물학적 고분자의 분산성 건조 분말의 제조 방법.
15. 제1항에 있어서, 상기 입자가 공기 투과법으로 측정한 주름도 3 내지 6 범위의 것을 포함하는 것인 생물학적 고분자의 분산성 건조 분말의 제조 방법.
16. 제1항 내지 제4항 및 제6항 내지 제15항에 기재된 방법 중 어느 하나의 방법에 따라 제조한 고분자 조성물.