CN102625661B - 用于预防和/或治疗溶酶体贮积失调的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一些方法，这些方法使用5-(氟甲基)哌啶-3，4-二醇、5-(氯甲基)哌啶-3，4-二醇、或它的一种药学上可以接受的盐、溶剂化物、或药物前体、或它们中两种或多种的任何组合，用于预防和/或治疗溶酶体贮积失调。特别是，本发明提供了用于预防和/或治疗高雪病的方法。
Description
发明领域
本发明提供了一些方法，这些方法使用5-(氟甲基)哌啶-3,4-二醇、5-(氯甲基)哌啶-3,4-二醇、或它的一种药学上可接受的盐、溶剂化物、或药物前体、或它们中两种或多种的任何组合，用于预防和/或治疗溶酶体贮积失调。特别是，本发明提供了用于预防和/或治疗高雪病的方法。
发明背景
溶酶体贮积失调是由溶酶体功能缺陷引起的，这种缺陷导致很多物质在细胞溶酶体中累积。这一缺陷通常是缺乏一种酶的结果，这种酶是脂类、糖原、糖蛋白、或粘多糖代谢所需要的。高雪病是最常见的溶酶体贮积失调，其特征在于糖脂葡糖脑苷脂(也称为葡萄糖基神经酰胺)的累积。高雪病的症状包括脾脏和肝的肿大、肝功能不全、骨骼疾病以及骨骼损伤(可能很痛)，严重的神经并发症、淋巴结和(偶然的)邻近关节的膨胀、腹部膨胀、皮肤呈棕色、贫血、血小板低、以及巩膜上的黄色脂肪沉积。此外，患有高雪病的人群还可能更易受到感染。
对预防和/或治疗溶酶体贮积失调的方法存在需要，以便为患者提供更高的生活质量并且达到更好的临床效果。特别是，对预防和/或治疗高雪病的方法存在需要，以便为患者提供更高的生活质量并且达到更好的临床效果。
发明概述
本发明提供了一些方法，这些方法用于对有风险发展或诊断为溶酶体贮积失调的患者预防和/或治疗该失调，它包括对其有需要的患者给予有效量的治疗剂，这种治疗剂是5-(氟甲基)哌啶-3,4-二醇、5-(氯甲基)哌啶-3,4-二醇、或它的一种药学上可接受的盐、溶剂化物、或药物前体、或它们中两种或多种的任何组合。在一个实施方案中，该方法包括给予5-(氟甲基)哌啶-3,4-二醇或它的一种药学上可接受的盐、溶剂化物、或药物前体。在一个实施方案中，该方法包括给予(3R,4R,5S)-5-(氟甲基)哌啶-3,4-二醇或它的一种药学上可接受的盐、溶剂化物、或药物前体。在一个实施方案中，该方法包括给予(3R,4R,5S)-5-(氟甲基)哌啶-3,4-二醇盐酸盐。在一个实施方案中，该方法包括给予5-(氯甲基)哌啶-3,4-二醇或它的一种药学上可接受的盐、溶剂化物、或药物前体。在一个实施方案中，该方法包括给予(3R,4R,5S)-5-(氯甲基)哌啶-3,4-二醇或它的一种药学上可接受的盐、溶剂化物、或药物前体。在一个实施方案中，该方法包括给予(3R,4R,5S)-5-(氯甲基)哌啶-3,4-二醇。在一个实施方案中，该溶酶体贮积失调与至少一种糖脂的积累有关。在一个实施方案中，该溶酶体贮积失调与至少一种鞘糖脂的积累有关。在一个实施方案中，该溶酶体贮积失调与葡糖脑苷脂的积累有关。在一个实施方案中，该溶酶体贮积失调与葡糖脑苷脂酶的缺乏有关。在一个实施方案中，该溶酶体贮积失调与葡糖脑苷脂酶的一种突变有关。在一个实施方案中，该溶酶体贮存病是尼曼-皮克病。在一个实施方案中，该溶酶体贮存病是高雪病。在一个实施方案中，该方法进一步包括给予有效量的至少一种其他治疗剂。在一个实施方案中，该方法包括至少一种其他治疗剂，该治疗剂是伊米苷酶或1,5-(丁基亚氨基)-1,5-双脱氧-D-山梨醇。
本发明还提供了一些方法，这些方法对有风险发展或确诊为高雪病的患者预防和/或治疗该病，它包括对其有需要的患者给予有效量的(3R,4R,5S)-5-(氟甲基)哌啶-3,4-二醇、(3R,4R,5S)-5-(氯甲基)哌啶-3,4-二醇、或它的一种药学上可接受的盐、溶剂化物、或药物前体、或它们中两种或多种的任何组合。在一个实施方案中，该方法包括给予(3R,4R,5S)-5-(氟甲基)哌啶-3,4-二醇或它的一种药学上可接受的盐、溶剂化物、或药物前体。在一个实施方案中，该方法包括给予(3R,4R,5S)-5-(氟甲基)哌啶-3,4-二醇盐酸盐。在一个实施方案中，该方法包括给予(3R,4R,5S)-5-(氯甲基)哌啶-3,4-二醇或它的一种药学上可接受的盐、溶剂化物、或药物前体。在一个实施方案中，该方法包括给予(3R,4R,5S)-5-(氯甲基)哌啶-3,4-二醇。在一个实施方案中，该方法进一步包括给予有效量的至少一种其他治疗剂。在一个实施方案中，至少一种其他治疗剂是伊米苷酶或1,5-(丁基亚氨基)-1,5-双脱氧-D-山梨醇。
本发明还提供了包括以下各项的试剂盒：
一个容器，该容器具有有效量的5-(氟甲基)哌啶-3,4-二醇、5-(氯甲基)哌啶-3,4-二醇、或它的一种药学上可接受的盐、溶剂化物、或药物前体、或它们中两种或多种的任何组合；
用法说明，用于使用以上物质来预防和/或治疗一种溶酶体贮积失调。
在一个实施方案中，该溶酶体贮积失调是高雪病。
本发明还提供了一些方法，用于在体外使用5-(氟甲基)哌啶-3,4-二醇、5-(氯甲基)哌啶-3,4-二醇、或它的一种药学上可接受的盐、溶剂化物、或药物前体、或它们中两种或多种的任何组合来增强一个细胞内的葡糖脑苷脂酶活性。
此外，本发明提供了用于诊断患者是否适合治疗的方法，包括将有风险发展或诊断为溶酶体贮积失调的患者的一个细胞与一种治疗剂体外接触，该治疗剂是5-(氟甲基)哌啶-3,4-二醇、5-(氯甲基)哌啶-3,4-二醇、或它的一种药学上可接受的盐、溶剂化物、或药物前体、或它们中两种或多种的任何组合，并且测定该细胞的溶解产物的溶酶体葡糖脑苷脂酶活性，其中相对于另一个未用该治疗剂治疗的细胞，溶酶体葡糖脑苷脂酶活性的增加表明该患者将适合治疗。在一个实施方案中，该溶酶体贮积失调是高雪病。
附图简要说明
图1A说明了在单次给予30mg/kg(游离碱当量)口服剂量的IFG-酒石酸盐或化合物A的盐酸盐形式的小鼠中，参考化合物IFG以及测试化合物(3R,4R,5S)-5-(氟甲基)哌啶-3,4-二醇(在此称为化合物A)的血浆水平。
图1B说明了在单次给予30mg/kg(游离碱当量)口服剂量的IFG-酒石酸盐或化合物A的盐酸盐形式的小鼠中，参考化合物IFG以及测试化合物、化合物A的脑水平。
图1C说明了在单次给予30mg/kg(游离碱当量)口服剂量的IFG-酒石酸盐或化合物A的盐酸盐形式的小鼠中，参考化合物IFG以及测试化合物、化合物A的脑与血浆水平的比率。
图2说明了在单次给予30mg/kg(游离碱当量)口服剂量的IFG-酒石酸盐或化合物B的游离碱的小鼠中，参考化合物IFG以及测试化合物(3R,4R,5S)-5-(氯甲基)哌啶-3,4-二醇(在此称为化合物B)的脑水平。
图3A-D分别说明了6只C57BL小鼠的脑、脾脏、肝和肺部的葡萄糖苷酶(GCase)水平，这些小鼠被给予一个2周给药方案，该方案由九次给予以下各项组成：(i)对照载体；(ii)100mg/kg(游离碱当量)的参考化合物IFG-酒石酸盐；或(iii)10mg/kg或100mg/kg(游离碱当量)的测试化合物、化合物A的盐酸盐形式。应该注意在这些图中条柱上方出现的数值代表相当于对照组增加的倍数。类似地，在这些图中，符号“*”代表与对照组相比，t-检验中p<0.05，而符号“#”代表与用参考化合物IFG-酒石酸盐处理的小鼠相比，t-检验中p<0.05。
图4A-D分别说明了6只C57BL小鼠的脑、脾脏、肝和肺部的葡萄糖苷酶水平，这些小鼠被给予一个2周给药方案，该方案由九次给予以下各项组成：(i)对照载体；(ii)100mg/kg(游离碱当量)的参考化合物IFG-酒石酸盐；或(iii)1、3、10、30或100mg/kg(游离碱当量)的测试化合物、化合物A的盐酸盐形式。应当注意在这些图中条柱上方出现的值代表相对于对照组增加的倍数。类似地，在这些图中，符号“*”代表与对照组相比，t-检验中p<0.05，而符号“#”代表与用参考化合物、IFG-酒石酸盐处理的小鼠相比，t-检验中p<0.05。
图5A-D分别说明了在6只C57BL小鼠的脑、脾脏、肝和肺部的葡萄糖苷酶水平，这些小鼠被给予一个2周给药方案，该方案由九次给予以下各项组成：(i)对照载体；(ii)10mg/kg或100mg/kg(游离碱当量)的参考化合物IFG-酒石酸盐；或(iii)10mg/kg或100mg/kg(游离碱当量)的测试化合物、化合物B。应当注意在这些图中条柱上方出现的值代表相对于对照组增加的倍数。类似地，在这些图中，符号“*”代表与对照组相比，t-检验中p<0.05，而符号“#”代表与用参考化合物、IFG-酒石酸盐处理的小鼠相比，t-检验中p<0.05。
图6A说明了在静脉内单次给予3mg/kg剂量(游离碱当量)的化合物A盐酸盐形式的大鼠中，测试化合物化合物A的血浆水平。
图6B说明了在单次给予10、30、或300mg/kg口服剂量(游离碱当量)的化合物A盐酸盐形式的大鼠中，化合物A的血浆水平。
发明详细说明
如在此使用，以下术语应具有以下列出的定义。
如在此使用，术语“治疗”是指改善与所提及的失调有关的一种或多种症状。
如在此使用，术语“预防”指缓解所提及的失调的一种症状。
如在此使用，短语“有效量”是指一个量值，该量值有效预防和/或治疗有风险发展或诊断为所提及的失调的患者，并且因此产生所希望的治疗效果。
如在此使用，术语“患者”是指一种哺乳动物(例如，人类)。
如在此使用，短语“溶酶体贮积失调”是指由导致溶酶体中底物累积的不正常代谢所引起的一组疾病中的任何一种。表1包括了示例性的溶酶体贮积失调以及与这些失调相关的缺陷性酶的非限制性清单。
表1溶酶体贮积失调
高雪氏病是最常见的溶酶体贮积失调，其特征在于糖脂葡糖脑苷脂(也称为葡萄糖基神经酰胺)的累积。高雪病可以用三种表型来描述，分别为不牵涉神经系统(1型)或在儿童期牵涉神经系统(2型)或青春期牵涉神经系统(3型)。例如，参见Grabowski,Gaucher’s disease.Adv HumGenet 1993；21:377-441。
这三种类型的高雪病以常染色体隐形方式遗传。双亲必须都是携带者才能使孩子患病。如果双亲都是携带者，则每次怀孕有四分之一(或25％)的可能生出一个患病的孩子。对于可能是突变携带者的家庭，推荐进行遗传咨询和遗传检测。每一类型都已与特定的突变相互联系。总计，存在着约80个导致高雪病的已知突变(参见，例如McKusick,V.A.:MendelianInheritance in Man.A Catalog of Human Genes and Genetic Disorders.Baltimore:Johns Hopkins University Press,1998(12th edition))。
类型1高雪病是泛族群的，但是在具有德系犹太血统的人群中尤为普遍，在德系犹太人中携带者机率为1/17。在德系犹太人的葡糖脑苷脂酶基因中，N370S和84GG突变是最常见的突变，在普通健康的德系犹太人群中N370S的突变率为1/17.5，而84GG的突变率为1/400，并且分别与轻微型和严重型高雪病有关。84GG突变几乎只在德系犹太人群中出现。在患有高雪病的德系犹太血统患者中所鉴定的其他稀有葡糖脑苷脂酶基因变体包括L444P、IVS2+1G→A、V394L、以及R496H。与德系犹太人群中存在1型高雪病形成对比，在日本患者中1型高雪病往往是严重型和进行性的(参见，Ida et al.,Type 1 Gaucher Disease Patients:Phenotypic Expressionand Natural History in Japanese Patients,Blood Cells,Molecules and Diseases,1984,24(5):73-81)。此外，3型高雪病与葡糖脑苷脂酶基因变体L444P的一个或两个拷贝有关，在北博滕地区的瑞典患者中普遍存在。
使用遗传检测进行高雪病的明确诊断。由于存在很多不同的突变，所以有时必须进行葡糖脑苷脂酶基因测序来确认该诊断。当已知的遗传风险因素存在时，可进行产前诊断，并且是有用的。然而，高雪病的诊断还可以通过以下方式进行：生物化学异常，如碱性磷酸酶、血管紧张素转化酶(ACE)以及免疫球蛋白水平，或通过显示出“皱纹纸”细胞质和充满糖脂的巨噬细胞的细胞分析。值得注意的是，尼曼-皮克病是相似的，因为其特征在于除了葡糖脑苷酯之外，GM2-神经节甘脂与GM1-神经节甘脂的累积。(Vanier et al.,Brain Pathology.1998；8:163-74)。
高雪病包括以下症状：
无痛型肝肿大以及脾肿大(与正常大小50-200ml相比，脾脏大小可达到1500-3000ml)
脾机能亢进：血细胞快速并过早受损，导致贫血、嗜中性白细胞减少症和血小板减少(感染和流血的风险增加)
肝硬化，尽管很罕见
神经症状仅发生在某些类型的高雪病中(参见以下内容)：
o类型II：严重惊厥、张力增强、精神发育迟缓、呼吸暂停。
o类型III：肌肉颤搐(被称为肌阵挛)、惊厥、痴呆、眼睛肌肉失用症。
骨质疏松症：由于葡糖神经酰胺累积，75％出现可见性骨异常。通常被描述为呈锥形烧瓶状的股骨远端畸形。
黄棕色皮肤色素沉积
化学合成
a.___异法戈明(IFG；(3R,4R,5S)-5-(羟甲基)-3,4-哌啶二醇)
异法戈明(IFG；(3R,4R,5S)-5-(羟甲基)-3,4-哌啶二醇)是指具有以下结构的化合物：
在Sierks等人的美国专利号5,844,102中第17栏第53行至第20栏第6行，通过引用结合在此，以及Lundgren等人的美国专利号5,863,903实例1中第5栏第20行至第7栏第33行，通过引用结合在此，说明了异法戈明的合成。异法戈明酒石酸盐，也称为IFG和PliceraTM，已经指定为CAS号919364-56-0。在美国US 2007/0281975I中第段至第段说明了异法戈明酒石酸盐的制备，并且在第段至第段说明了异法戈明酒石酸盐的纯化，这二者均分别通过引用具体结合在此。
b.合成(3R,4R,5S)-5-(氟甲基)哌啶-3,4-二醇盐酸盐
(4aR,8R,8aR)-6-苯甲基-2,2-二甲基六氢化-4H-[1,3]二氧杂并[5,4,c]吡啶-8-醇(2)。
向在干燥DMF(75mL)中的(3R,4R,5S)-5-(羟甲基)哌啶-3,4-二醇(1)的溶液中添加K2CO3(6.4g，46.0mmol)，随后添加氯甲苯(4.8mL，42.0mmol)，并且将生成的混合物加热至70℃维持14小时，这时不能通过薄层色谱法(tlc)检测到起始材料。在真空中蒸发溶剂，并将残余物重新溶解于最小量的水中用EtOAc萃取该溶液10-12次，并且将合并的萃取液在Na2SO4上干燥并过滤。在真空中蒸发滤液，以给出标题化合物(7.5g，79％)，为一种无须进一步纯化就可使用的棕色固体。将该棕色固体溶解于DMF(75mL)中，并且添加甲苯磺酸(6.7g，35.0mmol)，随后添加2-甲氧基丙烯(7.2mL,75.0mmol)，并且在室温下搅拌该混合物过夜。在搅拌过夜以后，再次添加7.2mL的2-甲氧基丙烯，并且在室温下再次搅拌该混合物过夜。此时，通过薄层色谱法不能检测到起始材料。将氢氧化钠(50％aq，5mL)加至反应混合物中，并且在真空中蒸发溶剂。将残余物溶解在EtOAc中，并用水洗涤。将水性洗涤液合并，并用EtOAc洗涤1次。将该洗涤液与起始时的萃取物合并，用盐水洗涤并且在MgSO4上干燥。将该溶液过滤，并且蒸发溶剂以给出一种蜡质固体。该固体可以直接用于下一步。可以从层析法获得一种分析样品(在CHCl3中0至5％(9/1MeOH/NH4OH))以获得标题化合物。1H NMR(CDCl3)1.35(s,3H)、1.39(s,3H)、1.66(t,1H)、1.83(m,1H)、1.95(t,1H)、2.56(ddd,1H)、3.03(ddd,1H)、3.30(t,1H),3.6-3.8(m,5H)、7.27(m,5H)。
(3R,4R,5S)-1-苯甲基-3-(苄氧基)-5-(羟甲基)哌啶-4-醇(3)。
向在DMF(50mL)中的2(4.4g，15.9mmol)的溶液添加95％NaH(0.43g，17.9mmol)，并且在N2下搅拌生成的混合物1小时。然后添加氯甲苯(1.9mL，16.3mmol)，并且在室温下搅拌该混合物过夜。在约14小时以后，在真空中蒸发DMF。将残余物溶解于EtOAc中，并用水、然后用盐水洗涤，并且然后在MgSO4上干燥。将该溶液过滤，并且在真空中蒸发滤液以给出粗产品。在硅胶上进行层析，用0-25％EtOAc/己烷洗脱，给出2.1g白色泡沫。1H NMR(CDCl3)1.15(m,1H)、1.19(s,3H)、1.39(s,3H)、1.9-2.05(m,4H)、2.53(ddd,1H)、3.04(ddd,1H)、3.3(s,1H)、3.45-3.8(m,4H)、7.2(m,10H)。将该物质溶解于MeOH(100mL)，并且添加1.5mL的2-PrOH中的6N HCl，并且在室温下搅拌混合物。1小时以后，正如通过薄层色谱法所判断，起始材料消失。蒸发溶剂，并且将残余物溶解于10％Na2CO3中，并且用EtOAc萃取(2次)。用一小部分水、并接着用盐水洗涤合并的萃取物，并且在MgSO4上干燥。将溶液过滤，并且蒸发滤液以给出标题化合物(1.7g，33％)。1H NMR(CDCl3)1.6-1.95(m,3H)、2.63(ddd,1H)、3.00(ddd,1H)、3.25-3.65(m,5H)、4.35(d,1H)、4.5(d,1H)、7.2(m,10H)。
((3R,4R,5S)-1-苯甲基-4,5-双(苄氧基)-3-哌啶基)甲醇(4b)。
向在DMF(10mL)中的3(1.1g，3.36mmol)的溶液添加NaH(0.10g，4.0mmol)，并且在室温下搅拌该反应30分钟，在此时添加氯甲苯(0.38mL，3.3mmol)，并且在室温下搅拌该反应过夜。在真空中蒸发溶剂，并将残余物溶解于EtOAc中，并用水、然后用盐水洗涤，并且在Na2SO4上干燥过夜。将溶液过滤，并且蒸发滤液以给出4a和4b的混合物(约2/1混合物)。在硅胶上对该混合物进行层析，用0-50％EtOAc/己烷洗脱。将对应着主要区域异构体的馏分合并以给出4a(0.49g，35％)，作为一种无色的油。1H NMR(CDCl3)1.81(t,2H)、1.96(m,1H)、2.80(m,1H)、3.05(ddd,1H)、3.3-3.6(m,6H)、4.41(s,2H)、4.55(q,2H)、7.2(m,15H)。将次要区域异构体的馏分合并以给出4b(0.23g，16％)，作为一种无色的油。1H NMR(CDCl3)1.8-2.0(m,3H)、2.72(dd,1H)、3.05(ddd,1H)、3.27(t,1H)、3.4-3.6(m,4H)、3.65(m,1H)、4.56(s,2H)、4.60(d,1H)、4.90(d,1H)、7.2(m,15H)。
(3R,4R,5S)-1-苯甲基-3,4-(苄氧基)-5-(氟甲基)哌啶-4-醇(5)。
在冰/盐浴中将在CH2Cl2(40mL)中的4b(0.32g，0.77mmol)的溶液冷却至-15℃至-20℃。向该溶液添加(二乙氨基)硫三氟化物(0.15mL，1.15mmol)，并且允许搅拌该反应约20分钟，在这时正如通过薄层色谱法判断，起始材料被耗尽。通过添加NaHCO3淬灭该反应，并且用EtOAc萃取该混合物(2次)。用盐水洗涤合并的萃取物，并且接着在Na2SO4上干燥。将溶液过滤，并且蒸发滤液以给出粗产品。硅胶层析(0-25％EtOAc/己烷)提供了所希望的产品(0.2g，63％)，为一种无色的油。1H NMR(CDCl3)1.9-2.15(m,3H)、2.88(dd,1H)、3.12(ddd,1H)、3.36(t,1H)、3.55(d,1H)、3.65(m,1H)、4.3-4.6(m,3H)、4.63-4.65(m,3H)、4.95(d,1H)、7.2(m,15H)。
(3R,4R,5S)-5-(氟甲基)哌啶-3,4-二醇盐酸盐(6)。
向在EtOH(40mL)中的5(0.24g，0.57mmol)的溶液添加0.5mL的在2-PrOH中的6N HCl。在真空中蒸发溶剂，并且接着与EtOH再共蒸发2次。将残余物溶解于EtOH中，并且在55psi下、使用Pd(OH)2作为催化剂进行氢化。在14小时以后不再能检测到起始材料，并且将该溶液过滤，并在真空中蒸发滤液。用丙酮研磨残余物，并接着过滤以给出一种白色固体(0.09g，85％)，为标题化合物。1H NMR(DMSO-d6)1.95-2.05(m,1H)、2.65(t,1H)、2.85(t,1H)3.15-3.4(m,3H)、3.55(m,1H)、4.55(m,1H)、4.65(m,1H)、5.45-5.6(dd,2H)、9.05(br s,2H)。
(3R,4R,5S)-1-苯甲基-3-(苄氧基)-5-(氟甲基)哌啶-4-醇(7)
向溶解于哌啶(300mL)中、并在冰浴中冷却的3(26.0g，79.5mmol)的溶液按部分添加TsCl(16.6g，87.5mmol)。在添加完成以后，将反应混合物加温至室温并且搅拌过夜。在真空中蒸发溶剂，并且将残余物溶解于EtOAc中。用水洗涤该溶液(2次)并接着用盐水洗涤，然后在MgSO4上干燥。将该溶液过滤，并且在真空中蒸发滤液以给出在高真空下干燥的粗产品。将残余物溶解于THF(400mL)中，并且添加1.0M Bu4NF(100mmol，100mL)，并且在回流下加热该混合物。2小时以后，不存在剩余的起始材料。用EtOAc稀释该反应混合物，并且用水洗涤(2次)，并接着用盐水洗涤，并且在MgSO4上干燥。将溶液过滤，并且在真空中蒸发滤液。通过硅胶层析(25％EtOAc/己烷)纯化该粗产品，以给出标题化合物(7.5g，2步产率29％)。
(3R,4R,5S)-5-(氟甲基)哌啶-3,4-二醇盐酸盐(6)
向在EtOH(150mL)中的7(7.5g，22.8mmol)的溶液添加在2-PrOH中的5N HCl(7mL)。在真空中蒸发溶液，并接着与EtOH再共蒸发2次。将生成的材料溶解于EtOH(100mL)中，并且在50psi下、用Pd(OH)2将生成的溶液氢化过夜。通过过滤除去催化剂，并且在真空中蒸发滤液。用丙酮研磨残余物，并且收集一种浅黄色固体。将生成的固体从EtOH中重结晶，以给出标题化合物，为一种熔点是200℃-202℃的灰白色固体。1H NMRDMSO d6与以上光谱一致。
c.合成(3R,4R,5S)-5-(氟甲基)哌啶-3,4-二醇
一种获得(3R,4R,5S)-5-(氟甲基)哌啶-3,4-二醇的游离碱的方法是如以上段落“b”中所说明，合成(3R,4R,5S)-5-(氟甲基)哌啶-3,4-二醇盐酸盐，随后使用在CHCl3中的5％-15％MeOH/NH4OH(9:1)进行(3R,4R,5S)-5-(氟甲基)哌啶-3,4-二醇盐酸盐的层析，该步骤将(3R,4R,5S)-5-(氟甲基)哌啶-3,4-二醇的HCl盐形式转化为它的游离碱。
d.合成(3R,4R,5S)-5-(氯甲基)哌啶-3,4-二醇
(2S,3S,4aR,8S,8aR)-6-苯甲基-8-(氯甲基)-2,3-二甲氧基-2,3-二甲基八氢-[1,4]二氧杂并[2,3-c]哌啶(2)
向在氯仿(35mL)中的((2S,3S,4aR,8R,8aR)-6-苯甲基-2,3-二甲氧基-2,3-二甲基八氢-[1,4]二氧杂并[2,3-c]-8-哌啶基)甲醇(1)(2.5g，7.1mmol)添加亚硫酰氯(1.3mL，18mmol)。在回流下将生成的混合物加热4-8小时，直至通过薄层色谱法(98:2CH2Cl2/2-PrOH)判断反应完成。在真空中将溶剂和过量反应物蒸发，并且将残余物层析(98:2CH2Cl2/2-PrOH)以给出标题化合物(2.2g,，85％)。经由HPLC/MS(MH+＝369)将产品特征化。判断纯度为>95％。
(3R,4R,5S)-1-苯甲基-5-(氯甲基)哌啶-3,4-二醇(3)
向在二氯甲烷(15mL)中的(2S,3S,4aR,8S,8aR)-6-苯甲基-8-(氯甲基)-2,3-二甲氧基-2,3-二甲基八氢-[1,4]二氧杂并[2,3-c]哌啶(2)(2.2g，5.9mmol)添加三氟乙酸(0.35mol，26mL)。在回流下将反应混合物加热约1小时，此时通过薄层色谱法判断反应完成。在真空中将过量溶剂和TFA蒸发，并且使用硅胶(在CHCl3中2％-8％MeOH)层析残余物。将馏分合并，并且蒸发以给出(1.3g，87％)作为标题化合物。经由HPLC/MS(MH+＝255)将产品特征化，并且判断>95％纯。
(3R,4R,5S)-5-(氯甲基)哌啶-3,4-二醇(4)
将5N HCl(4.7mmol,0.94mL)添加到溶解于EtOH中的(3R,4R,5S)-1-苯甲基-5-(氯甲基)哌啶-3,4-二醇(3)(5.1mmol，1.3g)。在真空中蒸发溶液，并接着与EtOH共蒸发2-3次。将残余物再次溶解于EtOH中，并且与Pd(OH)2(0.27g)合并，并且在55psi下氢化12小时。随后将催化剂过滤通过Dicalite，并将滤液蒸发以获得粗(4)，作为一种HCl盐。然后层析(在CHCl3中5％-15％MeOH/NH4OH(9:1))以给出0.4g的(4)，作为一种白色固体，具有165的.MH+和1H NMR(DMSO-d6)1.6(m,1H)、2.2(m,3H)、2.9(m,3H)、3.15(m,1H)、3.6(m,1H)、3.8(dd,1H)、4.68(d,1H)、4.88(d,1H)。
e.合成(3R,4R,5S)-5-(氯甲基)哌啶-3,4-二醇盐酸盐
一种用于获得(3R,4R,5S)-5-(氯甲基)哌啶-3,4-二醇盐酸盐的方法是如在以上段落“d”中所说明，合成(3R,4R,5S)-5-(氯甲基)哌啶-3,4-二醇，随后用HCl再次酸化(或作为一种水溶液，或如通常所销售在2-PrOH中)，借此该游离碱被转化为(3R,4R,5S)-5-(氯甲基)哌啶-3,4-二醇的HCl盐形式，并随后分离(3R,4R,5S)-5-(氯甲基)哌啶-3,4-二醇盐酸盐。
可替代地，如在以上段落“d”中所说明，之后是合成(3R,4R,5S)-5-(氯甲基)哌啶-3,4-二醇，除了最后的层析步骤以外，借此使用CHCl3中的5％-15％MeOH/NH4OH(9:1)层析该HCl盐，因为这一步导致(3R,4R,5S)-5-(氯甲基)哌啶-3,4-二醇的粗HCl盐形式转化为游离碱。当然，可以通过结晶来纯化(3R,4R,5S)-5-(氯甲基)哌啶-3,4-二醇的粗HCl盐形式。
盐、溶剂化物和药物前体
本发明的化合物包括(3R,4R,5S)-5-(氟甲基)哌啶-3,4-二醇(在此也称为化合物A)以及(3R,4R,5S)-5-(氯甲基)哌啶-3,4-二醇(在此也称为化合物B)的药学上可接受的盐类、溶剂化物和药物前体。药学上可接受的盐类包括衍生自无机碱(例如Li、Na、K、Ca、Mg、Fe、Cu、Zn、Mn)的盐类；有机碱(例如N,N'-二乙酰乙二胺、还原葡糖胺、三乙胺、胆碱、氢氧化物、二环己胺、二甲双胍、苄胺、三烷基胺、硫胺素)的盐类；手性碱(像烷基苯胺、甘氨醇、苯基甘氨醇)的盐类，天然氨基酸(例如甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、正亮氨酸、酪氨酸、胱氨酸、半胱氨酸、蛋氨酸、脯氨酸、羟脯氨酸、组氨酸、鸟氨酸、赖氨酸、精氨酸、丝氨酸)的盐类；非天然氨基酸(例如D-异构体或取代的氨基酸)的盐类；胍、取代的胍，其中取代基选自硝基盐、氨基盐、烷基盐、链烯基盐、炔基盐，铵盐或取代的铵盐和铝盐。盐类可以包括酸加成盐，其中适当的是盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、高氯酸盐、硼酸盐、氢卤化物、乙酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐、琥珀酸盐、扑酸盐、甲磺酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐、苯磺酸盐、抗坏血酸盐、甘油磷酸盐、酮戊二酸盐。在一个实施方案中，(3R,4R,5S)-5-(氟甲基)哌啶-3,4-二醇的药学上可接受的盐是盐酸盐(在此称为化合物A的盐酸盐形式)。
“溶剂化物”表示一种化合物与一种或多种溶剂分子的物理缔合作用。这种物理缔合作用涉及不同程度的离子键和共价键，包括氢键。在某些实例中，该溶剂化物将能够分离，例如当一种或多种溶剂分子结合到该结晶固体的晶格中时。“溶剂化物”包括溶液相和可分离的溶剂化物这二者。“水合物”是一种溶剂化物，其中该溶剂分子是H2O。合适的溶剂化物的其他非限制性实例包括醇类(例如，乙醇盐、甲醇盐、以及类似物)。
药物前体是在体内被转化为活性形式的化合物(参见例如，R.B.Silverman,1992,"The organic Chemistry of Drug Design and Drug Action",Academic Press，第8章，通过引用结合在此)。另外，在T.Higuchi and V.Stella,Pro-drugs as Novel Delivery Systems,Volume 14 of the A.C.S.Symposium Series中，以及在Drug Design,Edward B.Roche,ed.,AmericanPharmaceutical Association and Pergamon Press,1987中的BioreversibleCarriers中提供了药物前体的讨论，这两者都通过到那里的引用结合在此。药物前体可以用于改变生物分布(例如，允许不会典型地进入蛋白酶反应活性部位的化合物)或一种特定化合物的药物代谢动力学。例如，一个羧酸基团可以与例如一个甲基基团或一个乙基基团酯化，产生一种酯。当将该酯给予受试者时，该酯被酶或非酶、还原地、氧化地、或水解地切开，暴露出阴离子基团。一个阴离子基团可以与多个部分(例如，酰氧甲基酯)酯化，这些部分被切开以暴露一种中间化合物，随后该中间化合物分解以生产该活性化合物。
药物前体的实例和它们的用途在本领域是熟知的(参见例如，Berge etal.(1977)"Pharmaceutical Salts",J.Pharm.Sci.66:1-19)。药物前体可在这些化合物的最后分离和纯化期间原位制备，或者通过分别将经纯化的化合物与一种合适的衍生化试剂反应来制备。例如在催化剂的存在下，羟基基团可经由一种羧酸处理而转化为酯类。可切割的醇药物前体部分的实例包括取代的和未取代的、分支的和未分支的低级烷基酯部分(例如，乙基酯)，低级链烯基酯、二-低级烷基-氨基低级烷基酯(例如，二甲基氨基乙基酯)、酰氨基低级烷基酯、酰氧基低级烷基酯(例如，新戊酰氧基酯)、芳基酯(苯基酯)、芳基-低级烷基酯(例如，苯甲基酯)、取代的(例如，用甲基、卤素、或甲氧基取代基)芳基和芳基低级烷基酯、酰胺、低级烷基酰胺、二-低级烷基酰胺、以及羟基酰胺。
5-(氟甲基)哌啶-3,4-二醇和5-(氯甲基)哌啶3,4-二醇的所有立体异构体(例如，几何异构体、旋光异构体和类似物)(包括这些化合物的盐、溶剂化物以及药物前体，连同这些药物前体的盐和溶剂化物)，例如由于不同取代基上的不对称碳而可能存在的那些立体异构体，包括对映异构体形式(这些形式甚至可以在没有不对称碳时存在)、旋转异构形式、阻转异构体、以及非对映异构体形式，这些都考虑在本发明的范围内。这些化合物的个别立体异构体可以例如基本不含有其他异构体，或者可以例如作为消旋体混合或与所有其他、或其他选择的立体异构体混合。以上提到的化合物的手性中心可以具有S或R构型，正如IUPAC 1974推荐规范所定义。使用术语“盐”、“溶剂化物”、“药物前体”和类似术语旨在同样施用于5-(氟甲基)哌啶-3,4-二醇和5-(氯甲基)哌啶-3,4-二醇的对映异构体、立体异构体、旋转异构体、互变异构体、消旋体或药物前体的盐、溶剂化物和药物前体。
配制品
这些治疗剂可被配制为适于任何给药途径，包括例如，以片剂或胶囊或液体的形式口服，或者在无菌水溶液中用于注射。当这些治疗剂被配制为用于口服给药时，可以通过常规手段用药学上可接受的赋形剂来制备片剂或胶囊，这些赋形剂例如粘结剂(例如，糯性玉米淀粉、聚乙烯吡咯酮或羟丙基甲基纤维素)；填充剂(例如，乳糖、微晶纤维素或磷酸氢钙)；润滑剂(例如，硬脂酸镁、滑石或硅石)；分解剂(例如，马铃薯淀粉或淀粉乙醇酸钠)；或湿润剂(例如，月桂基硫酸钠)。可以通过本领域熟知的方法包被这些片剂。用于口服给药的液体制品可以采取例如溶液、糖浆或悬浮液的形式，或者它们可以作为一种干的产品存在，在使用前用水或另一种合适的运载体构成。此类液体制品可以通过常规手段、用药学上可接受的添加剂来制备，这些添加剂例如助悬剂(例如，山梨醇糖浆、纤维素衍生物或氢化的食用脂肪)；乳化剂(例如，卵磷脂或阿拉伯胶)；非水性运载体(例如，杏仁油、油性酯、乙醇或分级分离的植物油)；或防腐剂(例如，甲基或对羟基苯甲酸丙酯或山梨酸)。这些液体制品还可以适当地含有缓冲剂盐类、调味剂、着色剂或甜味剂。可以适当配制用于口服给药的制品以给出一种或多种治疗剂的受控或持续的释放。
在本发明的某些实施方案中，这些治疗剂以允许全身吸收的剂型给药，这样这些治疗剂可以穿过血脑屏障以便在神经细胞上发挥作用。例如，这些适于肠胃外/可注射使用的治疗剂药物配制剂通常包括无菌水溶液(水溶性的)、或分散体和用于即时制备无菌可注射溶液或分散体的无菌粉末。在所有情况下，该形式必须是无菌的，并且必须是达到易于注射程度的流体。该形式在制造和储存条件下必须是稳定的，并且保存时必须防止微生物(例如细菌和真菌)的污染作用。该载体可以是一种溶剂或分散介质，含有例如水、乙醇、多元醇(例如，甘油、丙二醇、聚乙二醇、以及类似物)、它们的合适混合物、或植物油。可以例如，通过使用包衣(例如卵磷脂)、通过在分散体的情况下保持所要求的颗粒大小、以及通过使用表面活性剂来保持适当流动性。可以通过不同的抗细菌和抗真菌的试剂(例如对羟基苯甲酸酯、三氯叔丁醇、苯酚、苯甲醇、山梨酸、以及类似物质)来防止微生物起作用。在很多情况下，将等渗剂(例如糖类或氯化钠)包括在内是合理的。通过在这些组合物中使用延迟吸收的试剂(例如单硬脂酸铝或明胶)，可以使这些可注射的组合物产生延长吸收作用。
通过在适当溶剂中、按所要求的量值将这种或这些治疗剂与以上枚举的其他各种成分相结合，正如所需要的，随后进行过滤或最终灭菌，制备无菌可注射溶液。通常，通过将这些不同的灭菌活性成分结合到含有碱性分散介质、以及所要求的来自以上枚举的那些其他组分的无菌运载体中，制备分散体。在用于制备无菌可注射溶液的无菌粉末时，优选的制备方法是真空干燥和冷冻干燥技术，这些技术产生了活性成分以及来自该成分的无菌过滤溶液中额外希望成分的粉末。
该配制品可以含有赋形剂。可以包括在配置品中的药学上可接受的赋形剂是缓冲液，例如柠檬酸盐缓冲液、磷酸盐缓冲液、乙酸盐缓冲液、以及碳酸氢盐缓冲液、氨基酸、脲、醇类、抗坏血酸、磷脂；蛋白质，例如乳清蛋白、胶原、以及明胶；盐类，例如EDTA或EGTA、以及氯化钠；脂质体；聚乙烯吡咯烷酮；糖类，例如右旋糖酐、甘露醇、山梨醇、以及甘油；丙二醇和聚乙二醇(例如，PEG-4000,PEG-6000)；甘油；甘氨酸或其他氨基酸；以及脂类。与这些配制品一起使用的缓冲系统包括柠檬酸盐；乙酸盐；碳酸氢盐；以及磷酸盐缓冲液。磷酸盐缓冲液是一种优选的实施方案。
该配制品还可以含有一种非离子洗涤剂。优选的非离子洗涤剂包括聚山梨酯20、聚山梨酯80、曲通X-100、曲通X-114、诺纳P-40、辛基α-葡萄糖、辛基β-葡萄糖、Brij 35、普流尼克、以及吐温20。
给药途径
这种或这些治疗剂可以口服或肠胃外给药，包括静脉内、皮下、动脉内、腹膜内、眼部、肌内、口腔、经直肠、经阴道、眶内、脑内、皮内、颅内、脊柱内、脑室内、鞘内、脑池内、囊内、肺内、鼻内、穿粘膜、透皮地给药、或经由吸入给药。在一个优选的实施方案中，这种或这些治疗剂是口服给药的。
这种或这些治疗剂的给药可通过定期注射一针配制品，或者可通过来自外部储库(例如，静脉袋)或内部(例如，可生物侵蚀(bioerodable)的植入体)进行静脉给药或腹膜内给药来完成。参见例如，美国专利号4,407,957和5,798,113，每一个均通过引用结合在此。例如，在美国专利号5,654,007、5,780,014、和5,814,607中说明了肺内递送方法和装置，每一个均通过引用结合在此。其他有用的肠胃外递送系统包括乙烯-乙酸乙烯酯共聚物颗粒、渗透泵、可植入的输注系统、泵递送、胶囊化的细胞递送、脂质体递送、针递送注射、无针注射、喷雾器、雾化器、电穿孔、以及透皮贴剂。在美国专利号5,879,327；5,520,639；5,846,233和5,704,911中说明了无针注射器装置，其说明书通过引用结合在此。以上说明的任何配制品都可以使用这些方法给药。
皮下注射具有允许自身给药的优点，与此同时，与静脉给药比较还导致血浆半衰期延长。此外，为了患者方便所设计的多种装置，例如可再次灌注的注射笔和无针注射装置，如在此所讨论，都可以与本发明的配制品一起使用。
剂量
合适的药物制剂位于一个单位剂型中。在这种形式中，将制剂再分为大小合适的单位剂量，该剂量含有适当量的活性组分，例如一个有效量以达到所希望的目的。在某些实施方案中，这种或这些治疗剂以每日一次或多次的剂量给药(例如一天一次、一天两次、一天三次)。在某些实施方案中，这种或这些治疗剂是间断给药的。
在2008年6月11日公布为WO 2008/134628的国际专利申请PCT/US08/61764和在2009年10月23日提交的美国专利申请12/604,855中说明了示例性的给药方案，这两个文件均通过引用以其全文结合在此。在一个实施方案中，这种或这些治疗剂按照一个间断给药方案给药，该方案包括一个每天给予的最初“负荷剂量”，随后是一个非每日给药间隔期。
本领域的技术人员可以根据具体情况，确定用于预防或治疗所提及失调的有效治疗剂的量值。考虑到诸如年龄、患者的状况和身材等条件、连同发展呈失调的风险或所提及的正在治疗的失调其症状的严重性，会根据主治医生(医师)的判断来调整这种或这些治疗剂的给药量和给药频率。
联合药物治疗
本发明的治疗剂可以与至少一种其他治疗剂联合给药。本发明的治疗剂与至少一种其他治疗剂的给药应当理解为涵盖了顺序给药或同时给药。
在一个实施方案中，这些治疗剂以分开的剂型给药。在另一实施方案中，两种或多种治疗剂以相同的剂型同时给药。
在某些实施方案中，本发明的治疗剂与至少一种其他治疗剂联合给药，所述治疗剂是抗运动障碍剂(例如，卡比多巴、左旋多巴)、抗感染剂(例如，麦格司他)、抗肿瘤剂(例如，白消安、环磷酰胺)、胃肠剂(例如，甲泼尼龙)、微量营养素(例如，钙三醇、维生素D3、维生素D2、维生素D)、血管收缩剂(例如，钙三醇)。在一个优选的实施方案中，以上提到的其他治疗剂是在该失调是高雪病时给药的。
在某些实施方案中，本发明的治疗剂与以下物质联合给药：別孕烯醇酮，一种低胆固醇饮食，或降胆固醇剂，例如他汀类(例如)；贝特类，例如非诺贝特()；烟酸；和/或结合树脂，例如消胆胺()。
在一个实施方案中，本发明的治疗剂与基因治疗联合使用。基因治疗可以考虑使用置换基因(例如葡糖脑苷脂酶)或SNCA基因的抑制性RNA(siRNA)。在2004年2月17日提交的美国专利号7,446,098中更详细地说明了基因治疗。
在一个实施方案中，本发明的治疗剂与至少一种其他治疗剂联合给药，所述治疗剂是一种抗炎剂(例如，布洛芬或其他NSAID)。
在一个实施方案中，本发明的治疗剂与一种葡糖脑苷脂酶底物抑制剂(例如正丁基脱氧野尻霉素(；可从Actelion Pharmaceuticals,US,Inc.,South San Francisco,CA,US得到的麦格司他))联合给药。
还考虑了本发明的治疗剂与至少一种其他治疗剂的组合，所述治疗剂是针对一种或多种其他溶酶体酶的治疗剂。表2包括了针对溶酶体酶的治疗剂的非限制性清单。
表2
在某些实施方案中，本发明的这些治疗剂与至少一种治疗剂联合给药，所述治疗剂是抗运动障碍剂(例如，卡比多巴、左旋多巴)、抗感染剂(例如，环孢霉素、麦格司他、乙胺嘧啶)、抗肿瘤剂(例如，阿仑单抗、硫唑嘌呤、白消安、克罗拉滨、环磷酰胺、美法仑、甲氨蝶呤、利妥昔单抗)、抗风湿剂(例如利妥昔单抗)、胃肠剂(例如，甲泼尼龙)、微量营养素(例如，钙三醇、维生素d3、维生素D2、叶酸、维生素D)、生殖控制剂(例如，甲氨蝶呤)、呼吸系统药物(例如，四氢唑啉)、血管收缩剂(例如，钙三醇、四氢唑啉)。
在某些实施方案中，本发明的治疗剂与至少一种治疗剂联合给药，所述治疗剂是针对β-己糖胺酶A的治疗剂和/或针对酸性β-半乳糖苷酶的治疗剂。在某些实施方案中，本发明的治疗剂与至少一种治疗剂联合给药，所述治疗剂是抗感染剂(例如，麦格司他)、抗肿瘤剂(例如，阿仑单抗、白消安、环磷酰胺)、胃肠剂(例如，甲泼尼龙)。在一个实施方案中，将以上提到的组合给予有风险患有或诊断为尼曼-皮克病(例如，尼曼-皮克病C型)的受试者。
实例
通过以下所示的实例进一步说明本发明。此类实例的使用只是说明性的，并且绝不是限制本发明或任何例证条款的范围和含义。同样，本发明并不局限于在此说明的任何具体优选的实施方案。的确，对于阅读本说明书的本领域的技术人员而言，本发明的很多修饰和变化将是显然的。因此，本发明只受附加权利要求条款、以及这些权利要求所赋予的全部范围等效物的限制。
实例1抑制常数的测定
使用酶抑制测定，经验性地确定本文件中所说明的小分子药物分子伴侣的葡萄糖苷酶(Gcase)结合力(在此用Ki结合常数定义)。简言之，所用的酶抑制测定监测了测试化合物结合并阻止一种荧光底物以浓度依赖方式进行水解的能力。具体地，在不存在或存在变化量值的每一种测试化合物的条件下，使用4-甲基伞形酮基-β-D-吡喃葡萄糖苷(4-MU-β-D-Glc)荧光底物测量了重组人葡萄糖苷酶(Gcase)(rhGCase；，Genzyme Corp.)的酶活性。通过比较所有测试样品与无抑制对照样品(没有化合物，对应着100％酶活性)，分析所得数据以确定当测试化合物存在时的剩余酶活性。随后，对标准化的剩余活性数据(在y轴上)相对于测试化合物的浓度(在x轴上)作图，以推断导致50％酶活性抑制的测试化合物浓度(定义为IC50)。然后将每种测试化合物的IC50值代入Cheng-Prusoff方程(以下详细说明)，得出绝对抑制常数Ki，Ki准确地反映了该测试化合物的葡萄糖苷酶(GCase)结合力。在pH7.0(内质网pH)和pH5.2(溶酶体pH)下进行了酶抑制测定，以深刻了解在内质网和溶酶体中针对葡萄糖苷酶(GCase)的化合物的结合力(即，效能)。
体外测定
在pH 7.0和pH 5.2下，在缓冲液“M”中制备了不同浓度的测试化合物，“M”由50mM磷酸钠缓冲液与0.25％牛磺胆酸钠组成。在pH 7.0和pH 5.2下，在相同的缓冲液“M”中稀释酶(，人类酶β-葡糖脑苷脂酶的重组形式)。在两种pH条件下，底物溶液由在含有0.15％曲通X-100的缓冲液“M”中的3mM 4-甲基伞形酮-β-D-吡喃葡萄糖苷组成。将5μl稀释的酶添加到15μl不同浓度的抑制剂中或仅有缓冲液“M”中，并且在37℃下用50μl的底物制品孵育1小时，以评定在pH 7.0和pH 5.2下β-葡糖苷酶的活性。通过添加等体积的0.4M甘氨酸，pH 10.6使反应停止。在酶标仪上以1秒/孔的速度测量荧光，使用355nm激发和460nm发射。分别使用不添加酶或不添加抑制剂的孵育，以确定无酶活性以及最大活性，并且将给定测定的抑制百分数标准化。下表2A总结了参考化合物IFG-酒石酸盐和测试化合物，化合物A的盐酸盐形式以及化合物B的抑制测定结果。
原位测定
使用从正常受试者建立的成纤维细胞，原位测定IFG和它的衍生物对溶酶体葡萄糖苷酶(Gcase)活性的效应。将接种于48孔板上的细胞用指示浓度的化合物孵育16-24小时。为了剂量-反应测定，将细胞用原位底物5-(五氟苯甲酰基氨基)荧光黄二-β-D-吡喃葡萄糖苷(PFBFDβGlu)孵育1小时，并随后将细胞裂解以确定在化合物存在的条件下底物水解的程度。该测定采用一系列12种浓度，涵盖5个数量级，以IC50为中心。具体采用了以下浓度范围。化合物A 1x10-5至3.33x10-11；IFG 3.33x10-5至1x10-10；化合物B 3x10-5至9x10-11；其中化合物在规定的范围内从最高浓度以1:3连续稀释。确定抑制作用为化合物存在时的活性与化合物不存在时的活性的比率。对于冲洗测定，在浓度等于IC90的条件下，用化合物处理细胞16-24小时。将细胞全面冲洗，并且在不含药物的培养基中孵化以允许纯化合物从细胞流出。然后，在化合物去除以后总计8小时内，以2小时为间隔测试细胞的溶酶体葡萄糖苷酶(Gcase)活性。将活性随时间的增加用单指数函数进行拟合，以确定化合物的冲洗时间。下表2B总结了这些抑制测定的结果。
值得注意的是，发现测试化合物，化合物A的盐酸盐形式和化合物B引起葡萄糖苷酶(GCase)活性的浓度依赖性增加。此外，与IFG-酒石酸盐相比，测试化合物，化合物A的盐酸盐形式和化合物B在相当低的浓度就将酶活性增强至相同的最大水平。
实例2：血脑屏障穿透
在小鼠口服给药以后，测定了参考化合物(IFG酒石酸盐)和测试化合物(IFG-衍生物，化合物A的盐酸盐形式和化合物B)的血脑屏障(BBB)穿透。为了这一目的，通过填喂法给予8周龄野生型雄性小鼠(C57BL/6)单次30mg/kg(游离碱当量)口服剂量的参考化合物或测试化合物(每个时间点n＝3只小鼠)。在水中制备给药溶液。在给药后，在以下时间点用CO2将小鼠无痛处死：给药后0、0.5、1、和4小时。在无痛处死以后，从下腔静脉收集全血到肝素锂管中。类似地，收集每只小鼠的脑。通过在4℃、以2700g的速度旋转全血10分钟得到血浆，随后将其储存在干冰上。在冷PBS中洗涤全脑以除去沾染的血，擦干，在干冰上速冻，并且最后储存在-80℃直到分析。为了制备用于分析的脑样品，在400μl的水/mg组织中将50-100mg的组织匀浆。然后通过离心使样品澄清。接下来，将25μl的脑匀浆上清液或25μl血浆与25μl乙腈:水(95/5)合并。向其中补充25μl乙腈和50μl内标物(在(70:30)乙腈:甲醇中0.5％的甲酸，其中含有100ng/mL的IFG 13C2-15N)。通过离心再一次使样品澄清，并且将75μl上清液与75μl乙腈合并。然后通过PPD Inc.的LC-MS/MS(3230DemingWay,Middleton,WI 53562)分析样品的化合物水平。简言之，采用一个Thermo Betasil,Silica-100,50x3mm，5μ柱，用一种流动相混合物进行平衡，该流动相由5mM甲酸铵以及在(A)95:5乙腈:水中、或在(B)70:20:10甲醇:水:乙腈中的0.05％甲酸组成。注射20μl与30μl之间的样品用于分析。注意到，IFG、化合物A和化合物B的保留时间分别为4.91、4.33、和4.32分钟。对于MS/MS，由具有以下离子质量(Q1/Q3，amu)的MRM监控分析物：IFG 13C2-15N同位素标记的内标物(151.1/115.1)、IFG(148.1/112.1)、化合物A(150.1/103.1)、化合物B(166.2/130.1)。当分析化合物B时，化合物A被用作内标物(150.1/130.1)。为了计算药物浓度，使用对应化合物的分子量并且假定1g组织等于1mL体积，将血浆(ng/mL)和脑(ng/g)的原始数据转化为nM。在GraphPad Prism version 4.02中标绘出浓度作为时间的函数。
图1A和1B分别说明了在单次给予30mg/kg(游离碱当量)口服剂量的IFG-酒石酸盐或化合物A的盐酸盐形式的小鼠中所检测到的参考化合物、IFG，以及测试化合物、化合物A的血浆水平和脑水平。类似地，图1C说明了在这些小鼠中所检测到的化合物A和IFG的脑与血浆水平的比率。令人惊讶的是，这些结果反映出与IFG相比，化合物A更容易穿过血脑屏障。
图2中说明了在单次给予30mg/kg(游离碱当量)口服剂量的IFG-酒石酸盐或化合物B的游离碱形式的小鼠中所检测到的参考化合物IFG和测试化合物，化合物B的脑水平。应当注意，与给予化合物A的盐酸盐形式之后所观察的相比，脑中甚至检测到更高水平的化合物B。
实例3葡萄糖苷酶(Gcase)增强
用小鼠评估了与参考化合物IFG-酒石酸盐相比，口服给予测试化合物(化合物A的盐酸盐形式和化合物B)以提升葡萄糖苷酶(GCase)水平的能力。为了这一目的，给予8周龄野生型雄性小鼠(C57/BL6)单次口服(填喂法)剂量(在图3A-D、4A-D、和5A-D中详细说明)的对照、参考化合物(IFG-酒石酸盐)或测试化合物(化合物A的盐酸盐形式或化合物B)。每一剂量使用七只动物。在水中制备给药溶液。按以下方案在2周内给予化合物：第1周，周一-周五(给药)，周六-周日(停药)；第2周，周一-周四(给药)；在周五解剖尸体。因此，给予每只小鼠总计9次给药(每天制备新鲜的给药溶液)，在最后一次给药和解剖尸体之间进行24小时冲洗。
在给药完成后，用CO2无痛处死小鼠，并且从下腔静脉将全血收集到肝素锂管中。通过在4℃、以2700g的速度旋转血液10分钟收集血浆。除去肝、脾脏、肺、和脑组织，在冷PBS中洗涤，擦干，在干冰上速冻，并且储存于-80℃直到分析。通过在pH 5.2下、在500μL McIlvane(MI)缓冲液(100mM柠檬酸钠、200mM磷酸氢二钠、0.25％牛磺胆酸钠、以及0.1％曲通X-100，pH 5.2)中，在冰上用微型均质器将大约50mg组织匀浆3-5秒来测量葡萄糖苷酶(GCase)水平。然后，在不具有和具有2.5mM牛弥菜醇-B-环氧化物(CBE)的条件下，在室温将匀浆物孵育30分钟。最终，添加3.7mM 4-甲基伞形酮基-β-葡萄糖苷(4-MUG)底物，并且在37℃孵育60分钟。通过添加0.4M甘氨酸，pH 10.6停止反应。在酶标仪上以1秒/孔的速度测量荧光，使用355nm激发和460nm发射。使用MicroBCA试剂盒，根据制造商的说明书确定裂解产物中的总蛋白。平行运行范围从1.0nM至50μM的4-甲基伞形酮(4-MU)标准曲线，用于将原始的荧光数据转化至绝对葡萄糖苷酶(GCase)活性(在CBE存在和不存在的条件下)，并且表示为每小时每毫克蛋白释放的4-MU的纳摩尔数(nmol/mg蛋白/hr)。使用Microsoft Excel(Redmond,WA)和GraphPadPrism version 4.02计算葡萄糖苷酶(GCase)水平和蛋白质水平。
图3A-D分别说明了6只C57BL小鼠的脑、脾脏、肝和肺部的葡萄糖苷酶(GCase)水平，这些小鼠被给予了一个2周给药方案，该方案由九次给予以下各项组成：(i)对照载体；(ii)100mg/kg(游离碱当量)的参考化合物IFG-酒石酸盐；或(iii)10或100mg/kg(游离碱当量)的测试化合物、化合物A的盐酸盐形式。此外，表3A-C分别详细说明了在如上述处理的小鼠中脑、脾脏、和血浆中的葡萄糖苷酶(GCase)增强的水平。
类似地，图4A-D分别说明6只C57BL小鼠的脑、脾脏、肝和肺部的葡萄糖苷酶(GCase)水平，这些小鼠被给予一个2周给药方案，该方案由九次给予以下各项组成：(i)对照载体；(ii)100mg/kg(游离碱当量)的参考化合物IFG-酒石酸盐；或(iii)1、3、10、30或100mg/kg(游离碱当量)的测试化合物、化合物A的盐酸盐形式。
如在图3A-D和4A-D连同表3A-3C所反映的，与给予了对照或IFG-酒石酸盐的小鼠相比，给予了化合物A的盐酸盐形式的小鼠在统计学方面显示出脑、脾脏、肝和肺部的葡萄糖苷酶(GCase)显著更强。此外，当与IFG-酒石酸盐相比，给予了远远更低剂量的化合物A的盐酸盐形式时，在给予化合物A的盐酸盐形式的小鼠中葡萄糖苷酶(Gcase)的增强出人意料地大于使用IFG-酒石酸盐所观察到的数值。
同样，图5A-D分别说明了如上所述使用化合物B和IFG-酒石酸盐处理的小鼠在其脑、脾脏、肝、和肺部检测到的葡萄糖苷酶(Gcase)水平。此外，表4A-4C分别详细说明了如上述处理的小鼠在脑、脾脏、和血浆中葡萄糖苷酶(GCase)增强的水平。
如在图5A-D连同表4A-4C所反映的，与给予了对照或IFG-酒石酸盐的小鼠相比，给予了化合物B的小鼠在统计学方面表现出脑、脾脏、肝和肺部葡萄糖苷酶(GCase)增强显著更大。此外，当与IFG-酒石酸盐相比，给予了远远更低剂量的化合物B时，在给予了化合物B的小鼠中葡萄糖苷酶(Gcase)的增强出人意料地大于使用IFG-酒石酸盐所观察到的数值。
实例4：大鼠的药物代谢动力学
获得了大鼠的药物代谢动力学(PK)数据以评定测试化合物的生物利用度。特别是，计算了以下PK参数：如通过浓度/时间曲线下面积(AUC)所测量的生物利用度、可用剂量分数(％F；以下进一步定义)、清除率(CL)、分布容积(Vd)、以及半衰期(t1/2)。为了这一目的，对8周龄Sprague-Dawley雄性大鼠单次静脉内(IV)给予等效于3mg/kg的游离碱的剂量，或者单次给予等效于10、30、和100mg/kg游离碱的测试化合物的上升口服(填喂法)剂量。每个剂量组使用三只大鼠。在一个24小时时段内收集血液。在静脉给药以后，血液收集的时间点是：0、2.5、5、10、15、30、45分钟，1、2、4、8、12、和24小时；在口服给药以后，血液收集的时间点是：0、5、15、30、45分钟，1、2、3、4、8、12、和24小时。在PPD，通过LC-MS/MS分析血浆样品的化合物水平。在Win-nonLin中通过非隔室分析来分析原始数据以计算Vd、％F、CL、和t1/2。
图6A说明了在单次静脉内给予3mg/kg(游离碱当量)的化合物A的盐酸盐形式后，大鼠中的血浆水平。类似地，图6B说明了在给予单次剂量10、30、和300mg/kg(游离碱当量)口服剂量的化合物A的盐酸盐形式的大鼠中的血浆水平。在下表5中详细地说明了基于以上提及研究的化合物A的不同药物代谢动力学参数。
如图6A和6B连同表5所反映，化合物A的盐酸盐形式具有发展为一种药物分子伴侣的有利的药物代谢动力学特性。特别是，化合物A的盐酸盐形式显示出良好的口服生物利用度(约50％)和剂量均衡，半衰期为1.0至2.5小时，并且分布容积提示了向周围组织的充分渗透。
Claims (14)
1.一种治疗剂用于制备在有风险发展或诊断为患有溶酶体贮积失调的患者中预防和/或治疗该失调的药剂的用途，其中所述治疗剂是5-(氟甲基)哌啶-3,4-二醇、5-(氯甲基)哌啶-3,4-二醇、5-(氟甲基)哌啶-3,4-二醇的一种药学上可以接受的盐、5-(氯甲基)哌啶-3,4-二醇的一种药学上可以接受的盐、或它们中两种或多种的任何组合。
2.如权利要求1所述的用途，其中所述治疗剂是(3R,4R,5S)-5-(氟甲基)哌啶-3,4-二醇或它的一种药学上可以接受的盐。
3.如权利要求1所述的用途，其中所述治疗剂是(3R,4R,5S)-5-(氯甲基)哌啶-3,4-二醇或它的一种药学上可以接受的盐。
4.如权利要求1所述的用途，其中所述溶酶体贮积失调与至少一种选自以下的物质的积累有关：糖脂、鞘糖脂和葡糖脑苷脂。
5.如权利要求1所述的用途，其中所述溶酶体贮积失调与葡糖脑苷脂酶的缺乏有关。
6.如权利要求1所述的用途，其中所述溶酶体贮积失调与葡糖脑苷脂酶的一种突变有关。
7.如权利要求1所述的用途，其中所述溶酶体贮积失调是尼曼-皮克病或高雪病。
8.如权利要求1所述的用途，其中所述药剂进一步包括有效量的至少一种其他治疗剂。
9.如权利要求8所述的用途，其中所述至少一种其他治疗剂是伊米苷酶或1,5-(丁基亚氨基)-1,5-双脱氧-D-山梨醇。
10.一种试剂盒，包括：
·一个容器，具有有效量的5-(氟甲基)哌啶-3,4-二醇、5-(氯甲基)哌啶-3,4-二醇、5-(氟甲基)哌啶-3,4-二醇的一种药学上可以接受的盐、5-(氯甲基)哌啶-3,4-二醇的一种药学上可以接受的盐、或它们中两种或多种的任何组合；
·用法说明，用于使用以上物质来预防和/或治疗溶酶体贮积失调。
11.如权利要求10所述的试剂盒，其中所述溶酶体贮积失调是高雪病。
12.5-(氟甲基)哌啶-3,4-二醇、5-(氯甲基)哌啶-3,4-二醇、5-(氟甲基)哌啶-3,4-二醇的一种药学上可以接受的盐、5-(氯甲基)哌啶-3,4-二醇的一种药学上可以接受的盐、或它们中两种或多种的任何组合用于制备增强离体细胞内的葡糖脑苷脂酶的活性的药剂的用途。
13.一种治疗剂用于制备诊断有风险发展或诊断为患有溶酶体贮积失调的患者是否适合治疗的药剂的用途，包括将所述患者的离体细胞与所述治疗剂接触，其中所述治疗剂是5-(氟甲基)哌啶-3,4-二醇、5-(氯甲基)哌啶-3,4-二醇、5-(氟甲基)哌啶-3,4-二醇的一种药学上可以接受的盐、5-(氯甲基)哌啶-3,4-二醇的一种药学上可接受的盐、或它们中两种或多种的任何组合，并且测定所述细胞裂解产物的溶酶体葡糖脑苷脂酶活性，其中与另一个未用所述治疗剂处理的细胞相比，溶酶体葡糖脑苷脂酶活性的增加表明所述患者适合治疗。
14.如权利要求13所述的用途，其中所述溶酶体贮积失调是高雪病。
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