KR101746911B1 - 활성성분의 입도 및 활성성분을 포함하는 과립의 입도가 이중으로 조절된 약제학적 조성물 - Google Patents
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Abstract
하기 화학식 (I)
[화학식 I]
로 표시되는 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물에 있어서, 상기 활성성분은 (A) 입자의 최장 치수에 있어서 입자의 D90이 10 ㎛이하인 입자 크기 분포를 가지며, (B) 상기 활성성분은 약제학적으로 허용되는 부형제와 함께 과립의 형태로 존재하되, 상기 과립은 입자가 D10이 50㎛이상, D90이 400㎛ 이상 500㎛ 이하의 입자 크기 분포를 갖는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물이 개시된다.
[화학식 I]
로 표시되는 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물에 있어서, 상기 활성성분은 (A) 입자의 최장 치수에 있어서 입자의 D90이 10 ㎛이하인 입자 크기 분포를 가지며, (B) 상기 활성성분은 약제학적으로 허용되는 부형제와 함께 과립의 형태로 존재하되, 상기 과립은 입자가 D10이 50㎛이상, D90이 400㎛ 이상 500㎛ 이하의 입자 크기 분포를 갖는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물이 개시된다.
Description
본 발명은 활성성분의 입도 및 상기 활성성분을 포함하는 과립의 입도가 이중으로 조절된 약제학적 조성물에 관한 것이다. 보다 구체적으로는, 약리학적으로 활성을 갖는 활성성분을 포함하는 약제학적 조성물에 있어서, 활성성분의 입도를 소정 범위로 조절함과 동시에 활성성분을 포함하는 과립의 입도 역시 특정 범주내로 조절함으로써, 실제 대량생산 공정에 있어서, 질량편차와 마손도가 극소화된 단위 투여제형의 제조를 가능케 하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
의약품의 경구투여 단위제형 중 정제는 조제가 편리하며, 제형 중 성분 함량이 정확하고, 쓴 맛등의 마스킹이 용이하고, 대량 생산이 가능하다는 등의 이점을 가지므로 가장 폭넓게 이용된다.
정제의 제형설계에 있어서는 원료분체의 유동성, 결합성, 활택성등이 요구됨과 아울러, 제조 후의 정제는 질량 손실에 대한 저항성을 강화시키는 것이 필요하다. 질량 손실에 대한 저항성은 정제를 취급하거나, 포장 및 운반 중 파손에 견딜 수 있는 능력의 평가지표로 활용되는데, 이는 단순히 정제의 기계적 강도를 높게 한다고 하여 해결되는 것은 아니다. 왜냐하면, 질량 손실에 대한 저항성을 강화하고자 결합제등을 다량사용하여 정제의 기계적 강도를 높게 하는 경우, 붕해성이 저하되는 경향이 있으므로, 이는 제제학적, 치료학적 관점에서 적당하지 않기 때문이다.
한편, 정제의 제조에 있어서 질량편차는 유효성분의 함량편차로 이어지므로, 가능한 한 질량편차를 적게 할 필요가 있다. 압축용 과립에 미분말이 많이 혼입되거나, 입도분포가 넓으면 함량 균일성에 문제가 발생하고, 입자가 커지면 질량편차가 커질 가능성이 있다. 정제의 질량 손실에 대한 저항성은 마손도 측정으로 평가할 수 있으며, 질량 편차는 질량편차시험법에 의해서 평가된다.
정제의 마손도와 관련해서는 하기와 같은 종래기술이 존재한다.
한국 공개특허공보 제 10-2013-0076015호에서는 분무 건조 만니톨 및 백당 결합제를 포함하고, 건조 과립의 건조감량의 1.05배 이상에서 5배 이하의 건조감량 값을 갖는 저습윤 과립을 개시하면서, 이와 같은 저습윤 과립을 이용해서 속붕정을 타정하는 경우 정제의 경도 및 마손도가 증가함을 개시한다.
한국 공개특허공보 제 10-2014-0015361호에서는 결합성 및 유동성이 높은 신규한 결합제를 사용하여 정제의 붕해시간을 지연시키지 않고 정제의 경도를 향상시킬 수 있는 결합제를 개시한다.
한국 공개특허공보 제 10-2009-0103810호에서는 붕해성이 양호하고 기계적 강도가 우수한 정제의 제조법을 개시하는데, 카르멜로오스 또는 그 염 및 이산화규소를 함유시키는 것을 특징으로 한다.
그러나, 위 어떤 문헌에서도, 활성성분의 입도 및 활성성분을 포함하는 과립의 입도와 마손도 및 질량편차를 연계시키는 내용은 찾을 수 없는데, 본 발명에서 개시하는 활성성분 및 과립의 입도와 마손도 및 질량편차의 상관관계는 실제 정제를 대량으로 생산하는 생산공정에 대한 깊은 성찰없이는 인지할 수 없기 때문인 것으로 생각된다.
통상, 고형제제에 대한 제형설계를 하는 경우, 활성성분과 함께 다양한 부형제를 검토하게 되며, 특정한 기능을 부여하기 위한 첨가제등이 사용된다. 이와 같은 과정을 거쳐서 어느 정도 수준의 처방이 확립되면 실험실용 타정기 또는 충전기를 이용하여 정제를 시험생산하여 각종 물리화학적 성질등을 테스트하면서 최종 처방을 확정하게 된다. 그러나, 이와 같은 실험실적인 과정만으로는 실제 정제를 대량으로 생산할 때 발생하는 문제점을 모두 인식하기란 불가능하다. 왜냐하면, 실제 정제를 대량으로 생산하는 공정은, 원료 및 부형제를 다량으로 사용하며, 공정속도가 증가하는 등, 실험실적인 환경과는 다른 요인이 존재할 수 있는데, 이와 같은 요인으로 인하여 실험실 처방에 발현되었던 물리화학적 성질이 그대로 생산공정에서 나타난다고 단언하기 어렵기 때문이다.
특히, 본 발명에서 개시하는 활성성분 및 이를 포함하는 과립의 입도가 마손도 및 질량편차에 영향을 미친다는 것은, 실제의 대량 생산공정에서 나타나는 것이므로, 단순히 입자의 균일성을 높인다는 종래의 지견과는 명확히 구별되는 것이다.
즉, 본 발명은, 대량생산 공정에 있어서 마손도와 질량편차를 감소시킬 수 있는 수단을 예의검경한 결과, 활성성분의 입도 및 활성성분을 포함하는 과립의 입도를 이중으로 조절함으로서 마손도와 질량편차를 감소시킨다는 신규한 지견을 발견했다는 데에 그 특징이 있다.
본 발명은 활성성분을 포함하는 약제학적 조성물에 있어서, 최종 정제를 제조하였을 때 마손도가 최소화됨과 아울러 질량 편차를 줄일 수 있는 약제학적 조성물을 제공하는 것을 해결과제로 한다
상기 과제를 해결하기 위한 수단으로서, 하기와 같은 해결수단이 개시된다.
하기 화학식 (I)
[화학식]
로 표시되는 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물에 있어서, 상기 활성성분은 (A) 입자의 최장 치수에 있어서 입자의 D90이 10㎛ 이하인 입자 크기 분포를 가지며, (B) 상기 활성성분은 약제학적으로 허용되는 부형제와 함께 과립의 형태로 존재하되, 상기 과립은 입자가 D10이 50㎛ 이상, D90이 이 400 이상 500 ㎛이하의 입자 크기 분포를 갖는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물이 개시된다.
상기 약제학적 조성물에 있어서, 상기 입자의 최장 치수에 있어서, 약물 입자의 D90이 7 ㎛이하인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물이 개시된다.
상기 약제학적 조성물에 있어서, 상기 입자의 최장 치수에 있어서, 약물 입자의 D90이 5㎛ 이하인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물이 개시된다.
상기 약제학적 조성물에 있어서, 과립물의 D90이 400 이상 450㎛ 인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물이 개시된다.
상기 약제학적 조성물에 있어서, 단위 용량 캡슐 또는 정제 형태를 가지며, 상기 부형제는 약학적으로 허용되는 희석제, 붕해제, 결합제, 습윤제 및 윤활제 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물이 개시된다.
상기 약제학적 조성물에 있어서, 하기의 처방을 갖는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물이 개시된다.
배합목적 성분명
주성분 게피티닙
부형제 유당수화물
부형제 미결정셀룰로스
결합제 포비돈
붕해제 크로스카멜로스나트륨
용해보조제 라우릴황산나트륨
활택제 스테아르산마그네슘
활택제 스테아릴푸마르산나트륨
제피제 오파드라이 II 브라운
본 발명의 약제학적 조성물을 정제의 형태로 제조하는 경우, 용출률이 우수하고, 마손도가 최소화되며, 나아가 질량편차가 작은 정제를 생산할 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 특정 입도를 갖는 활성성분 및 상기 활성성분을 포함하는 과립의 입도를 조절함에 의해서, 용출이 우수하고, 마손도가 최소화되며, 나아가 질량편차가 작은 정제를 제조할 수 있는 압축용 조성물을 포함한다.
본 발명의 약제학적 조성물은 기타 약제학적으로 허용되는 부형제를 혼합하여 타정하여 정제로 제조될 수 있다.
본 발명의 활성성분은, 경구 투여에 의해 약리학적 활성을 나타내는 성분이면 되고, 특별히 한정되어야 하는 것은 아니지만, 하기 화학식 (I)
[화학식 I]
로 표시되는 퀴나졸린 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 사용할 수 있다. 상기 퀴나졸린 화합물은 표피성 증식 인자 수용체(EGFR)와 연계된 수용체 티로신 키나아제를 억제함으로서 항암활성등의 증식 억제 작용을 보유한다.
본 발명자들은, 활성성분의 입도와 추후 설명하는 활성성분을 포함하는 과립의 입도사이의 상관관계가, 활성성분의 용출률, 마손도 및 질량편차에 영향을 줄 수 있다는 지견을 얻었고, 이에 따라서, 활성성분의 입도와 관련하여 D90이 10 이하로 하는 것이 최적화된 효과를 얻을 수 있음을 발견하였다. D90이 10을 초과하는 경우, 용출률에 있어서 불리할 뿐만 아니라, 최종 제조된 정제의 마손도 및 질량편차의 측면에서 보아도 바람직하지 않다.
통상적으로, 활성성분의 입도는, 활성성분의 용해도 또는 생체이용률에 영향을 주는 것으로 알려져 있지만, 본 발명에서는, 용해도의 증가 및 용출률 증가뿐만 아니라, 최종 제조되는 정제의 마손도 및 질량편차를 줄이기 위한 목적으로 활성성분의 입도를 한정했음을 유의하여야 한다.
본 발명에 있어서의 입도는 (QICPIC-OASIS/L (제조사 : Sympatec(독일)), 측정 레인지 : 2~1705㎛, 분산기 : RODOS, 건식 분산 시스템, 분산압 : 0.5 bar, 1초당 촬영속도 450Hz, 부피평균) 방식으로 측정한 것이다. 본원에서 사용하는 용어 D10, D50 및 D90(또는 X10, X50, X90으로 표시된다.)은 입도의 누적분포에서 최고 큰 값에 대하여 10% , 50%, 그리고 90%에 해당하는 크기의 값을 의미한다. 입도 분포 측정 장치는 Sympatec 또는 Malvern Instruments Ltd.와 같은 다양한 공급업체로부터도 상업적으로 입수가능하다.
본 발명에서는 상기와 같이 조절된 입도를 갖는 활성성분을 포함하는 과립이 개시된다. 상기 과립은 활성성분과 약제학적으로 허용되는 기타 부형제 또는 첨가제를 습식 또는 건식 과립법을 사용하거나 또는 유동층 조립법을 이용해서 제조될 수 있다.
상기 부형제 또는 첨가제로서는, 한정되지 않지만, 희석제, 붕해제, 계면활성제, 결합제, 윤활제, 및 활택제를 포함할 수 있으며, 이와 같은 부형제의 예는 문헌(Handbook of Pharmaceutical Excipients, 7th Ed. Pharmaceutical Press)을 참조할 수 있다. 예를 들면, 희석제로서는, 유당, 전분류, 결정 셀룰로오스, 자당, 만니톨등을 들 수 있으며, 붕해제로서는, 크로스포비돈, 옥수수 전분, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스를, 결합제로서는 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 젤라틴, 알파화전분, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐알코올, 풀루란등을 들 수 있다. 활택제로서는 스테아르산마그네슘, 스테아릴푸마르산나트륨 탤크, 경화유등을 들 수 있다. 계면활성제로서는 라우릴황산나트륨등을 사용할 수 있다.
본 발명의 상기 과립을 제조하는 방법은, 활성성분과 약제학적으로 허용되는 부형제를 혼합한 후, 이와는 별도로 적당한 용매에 결합제를 용해시킨 결합액을 이용해서 연합하는 습식과립법을 이용할 수 있으며, 또는 유동층 조립법을 이용할 수 있다.
본 발명의 한 측면은, 활성성분을 포함하는 과립의 입도를 D90이 400 ㎛이상 500 ㎛이하의 입자 크기 분포를 갖도록 하는 것이다. 후술하는 실시예에서 알 수 있는 바와 같이, 과립의 입도가 400㎛미만이거나 500㎛를 초과하는 경우에는, 실제 정제를 대량으로 생산하는 제조공정에 있어서 마손도 및 질량편차에 있어서 불리하게 된다.
이와 같이 특정한 입도를 가지는 과립을 사용하여 타정하는 경우, 제조된 정제는 마손도 및 질량편차가 작아지게 되는데, 압축용 과립의 입도와 마손도 및 질량편차의 관계는 종래에 보고된 바 없다는 점에서, 본 발명의 이와 같은 지견은 신규한 것이다.
본 발명에서 이와 같이 마손도 및 질량편차가 과립의 입도분포에 의해서 영향을 받는 것은, 대량 생산공정이라는 환경하에서, 특정 활성성분의 물성과 과립의 입도분포와의 물리적 상호작용인 것으로 추정되지만 특정한 이론에 의해 제한되지는 않는다.
본 발명의 다른 측면은, 위와 같은 과립의 입도와 마손도 및 질량편차와의 관계는 실제 생산현장에서 발생하는 문제로서, 단순한 실험실적 설비에서는 이와 같은 해결과제를 미처 인식하기 어렵다는 것이다. 즉, 실험실적으로는, 마손도를 증가시키기 위해서 각종의 특정한 첨가제나 수분함량, 또는 타정압을 조절할 수 있겠지만, 과립의 특정한 입도범위와 마손도, 질량편차와의 사이에 이와 같은 인과관계가 있음을 인지할 수는 없다.
상기 과립은 이를 그대로 타정될 수 있으며, 또는, 활택제와 혼합하여 타정할 수 있다.
입도가 조절된 본 발명의 과립은 본 발명의 입도범위를 만족하지 못하는 과립과 비교했을 때 안식각이 작으므로 유동성의 측면에서도 우수하다는 또 다른 이점을 갖는다. 통상적으로, 안식각이 작을수록 유동성이 좋다는 것은 알려져 있지만, 종래의 지견에 의하면, 입도가 클수록 안식각이 커진다는 경향성이 있다고 알려져 있을 뿐, 과립의 입도가 특정 수치범위내에 존재할 때, 안식각이 최소화된다는 것은 알려져 있지 않다.
본 발명에서는 상기 과립을 타정한 고형제제를 제공한다. 본 발명의 상기 과립을 타정한 정제는 위에서 설명한 바와 같이, 활성성분의 용출이 우수하고, 마손도 및 질량편차가 작다. 구체적으로는, 대한약전의 규정에 의한 마손도 시험 및 함량시험에서, 본 발명의 조건을 만족하는 정제는 그렇지 않은 정제와 비교하여 우수한 효과를 나타낸다. 또한, 얻어진 정제는, 원하는 바에 따라, 통상적인 방법에 따라서 피막을 형성시켜 필름 코팅정이나 당의정으로 할 수도 있으며, 구체적인 코팅물질은 제한되지 않지만, 오파드라이 II 브라운 등을 사용할 수 있다.
이하, 실시예에 의하여 본 발명의 기술사상을 설명한다. 하기 실시예는 본 발명의 기술사상을 예시하는 것이고, 특허청구범위에 기재된 본 발명의 권리범위를 어떤 방식으로든 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다.
제조예 1 :게피티닙 과립의 제조
게피티닙 과립 혼합물은 하기 [표 1]의 조성으로 아래의 제조방법을 통해 제조한다.
| 구분 (단위 : mg) | 제조예 |
| 게피티닙 | 250.00 |
| 유당수화물 | 153.00 |
| 미결정셀룰로오스 | 50.00 |
| 크로스카르멜로오스 소디움 | 20.00 |
| 포비돈 K-30 | 15.00 |
| 라우릴황산나트륨 | 2.00 |
| 스테아린산 마그네슘 | 5.00 |
| 스테아릴푸마르산 나트륨 | 5.00 |
| 총 량 | 515.00 |
1) 결합액 또는 분무액의 조제
물에 포비돈 K-30, 라우릴황산나트륨을 교반하여 완전히 용해시킨다.
2) 혼합
게피티닙과 유당수화물, 미결정셀룰로오스, 크로스카르멜로오스 소디움을 혼합기에 넣고 주성분과 부형제의 혼합을 진행한다.
3) 연합 및 건조
2)의 혼합물을 연합기에 넣고 1)의 결합액을 분무하여 연합을 진행한 한 후 유동층 건조기에 넣어 건조한다. 이를 코밀 정립기로 정립한다.
4) 최종 혼합 및 타정
3)의 정립물을 혼합기에 넣고 크로스카르멜로오스 소디움을 투입한 후 1차 혼합을 진행한다. 1차 혼합이 완료되면 스테아르산 마그네슘을 30 mesh 체과하여 투입한 후 2차 혼합을 진행하여 최종혼합물을 제조한 이후, 자동 타정기(XP1, Korsch, 독일)를 이용하여 타정하여 정제를 수득하였다.
실시예 1 내지 5 : 게피티닙 원료 입자 크기 영향
게피티닙 원료의 입자 크기에 따른 조성물의 물성 및 생물학적 활성에의 영향을 알아보기 위해 제조예 1에 따라 실시예 1내지 5의 게피티닙 조성물을 제조하였다. 각 최종혼합물은 타정하여 총 중량 515 mg의 정제를 얻었다. 얻어진 정제는 게피티닙 250 mg을 포함한다. 각 실시예의 원료 입자의 특징은 하기 [표 2]와 같다.
| 원료 입자 크기 | 실시예 1 | 실시예 2 | 실시예 3 | 실시예 4 | 실시예 5 |
| D90(㎛) | 5 | 7 | 10 | 15 | 20 |
실험예 1 : 원료 입자 크기에 따른 조성물의 용출실험
상기 본 발명에 따른 실시예 1 내지 5에서 수득된 제제를 대한민국약전 제 10개정의 용출시험법 제 2법(패들법)에 따라 용출시험을 실시하고, 아래의 방법에 따라 분석을 실시하였다.
1) 실험방법
[용출 시험법]
- 용출시험장치 : Hanson SR 8 (Hanson Research, 미국)
- 용출액 : pH 1.2 매질 900 mL
- 용출액의 온도 : 37±0.5
- 회전속도 : 50 rpm
- 시험시간 : 30분
[분석법 : HPLC 액체 크로마토그래프법 조건]
- 검출기 : 자외가시부흡광광도계 (측정파장 : 247 nm)
- 컬럼 : Inertsil ODS 3 (3.0×100 mm, 5㎛) 또는 이와 동등한 칼럼
- 이동상 : 초산암모늄 시액과 아세토니트릴의 혼액(4:6)
- 주입량 : 5 ㎕
- 유속 : 1.0 mL/분
- 컬럼온도 : 50℃
- 샘플온도 : 4℃
2) 실험 결과
원료의 입도 크기를 달리한 게피티닙 조성물의 용출을 측정하였을 때, 하기 [표 3]과 같은 결과를 보였다.
| pH 1.2 | 시간에 따른 용출률(%) | ||||||
| 검체 | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 평균 |
| 실시예 1 | 96 | 88 | 94 | 94 | 96 | 88 | 93 |
| 실시예 2 | 86 | 91 | 87 | 90 | 94 | 92 | 90 |
| 실시예 3 | 91 | 88 | 83 | 85 | 89 | 92 | 88 |
| 실시예 4 | 68 | 75 | 78 | 85 | 73 | 88 | 78 |
| 실시예 5 | 65 | 66 | 68 | 73 | 69 | 78 | 70 |
실시예 1 내지 5의 pH 1.2 매질에서의 용출 결과를 보면 실시예 1 내지 3의 경우, 기준에 모두 적합한 결과를 나타내었다. 입자가 작을수록 평균 용출률(%)이 증가하는 경향을 보였다. 그리고 실시예 4 내지 5의 경우 평균 용출률이 기준에 부적합한 결과를 나타내었다. 용출은 생물학적 동등성을 나타내는 in vitro 실험의 대표적인 지표이므로, 조성물을 제조하는데 사용되는 원료는 입자 크기 특징이 D90을 10㎛이하로 선정해야 한다.
실시예 6 내지 8 : 연속 세 배치 과립 조성물 제조
과립 물성과 타정성을 비교하기 위해 같은 조성과 제조방법으로 연속 세 배치를 제조하였다. 제조예 1에 따라 실시예 6 내지 8의 게피티닙 조성물을 제조하였다. 그리고 이를 타정하여 총 중량 515 mg의 정제를 얻었다. 얻어진 정제는 게피티닙 250 mg을 포함한다.
실험예 2 : 연속 세 배치 과립 조성물의 물성
상기 본 발명에 따른 실시예 6 내지 8에서 수득된 제제를, 아래의 방법에 따라 여러 가지 물성 조사를 실시하여, 그 결과를 [표 4] 및 [표 5]에 나타내었다.
1) 실험방법
다음의 기기를 사용하여 물성 조사를 실시한다.
[비용적 측정]
- 사용기기 : PT-TDI((Pharmatest Apparate, 독일)
- 측정방식 : 1250회 tapping 하여 측정
[안식각 측정]
- 사용기기 : PTG-S4 + PTG-NIR((Pharmatest Apparatebau, 독일)
- 측정방식 : 준비된 시료로 측정기를 사용하여 측정
[건조감량 측정기]
- 사용기기 : MB45((OHAUS, 미국)
- 측정방식 : 105℃, 30분으로 건조감량 측정
[입도 측정기]
- 사용기기 : QICPIC-OASIS/L(Sympatec, 독일)
- 측정방식 : 준비된 시료로 입도 측정기를 사용하여 측정
[마손도 측정]
- 사용기기 : SVM-102((Pharmatest Apparatebau, GmbH, 독일)
- 측정방식 : 20정, 100회 회전 후 마손도 측정
[함량 시험법 : HPLC 액체 크로마토그래프법 조건]
- 검출기 : 자외가시부흡광광도계 (측정파장 : 247 nm)
- 컬럼 : Inertsil ODS 3 (3.0×100 mm, 5㎛) 또는 이와 동등한 칼럼
- 이동상 : 초산암모늄 시액과 아세토니트릴의 혼액(62:38)
- 주입량 : 5 ㎕
- 유속 : 1.0 mL/분
- 컬럼온도 : 50℃
- 샘플온도 : 4 ℃
2) 시험 결과
| 항목 | 실시예 6 | 실시예 7 | 실시예 8 | |
| 비용적(ml/g) | bulk | 2.00 | 1.90 | 2.22 |
| tapped | 1.40 | 1.30 | 1.45 | |
| Hausner Ratio | 1.43 | 1.46 | 1.53 | |
| 안식각 | 39 | 44 | 38 | |
| 수분 | L.O.D | 0.78 | 0.80 | 0.80 |
| 입도 | X10 | 44.97 | 45.84 | 49.41 |
| X50 | 86.10 | 105.41 | 113.91 | |
| X90 | 353.92 | 500.86 | 536.41 | |
| 함량 | 97.9 | 101.3 | 98.9 | |
연속 세배치 모두 안식각이 38이상으로 흐름성 기준에 fair에 해당한다. 그리고 입도의 경우 X90은 편차가 심하다. 이 과립을 타정하였을 시 [표 5]와 같이 질량편차와 마손도가 모두 큰 결과값이 나왔다.
| 항목 | 실시예 6 | 실시예 7 | 실시예 8 |
| 질량편차(%) | 1.8 | 2.0 | 1.9 |
| 마손도(%) | 0.41 | 0.45 | 0.46 |
제조예 2:게피티닙 과립의 제조
게피티닙 과립 혼합물을 상기 [표 1]의 조성으로 아래의 제조방법을 통해 제조한다.
1) 결합액 또는 분무액의 조제
물에 포비돈 K-30, 라우릴황산나트륨을 교반하여 완전히 용해시킨다.
2) 혼합
게피티닙과 유당수화물, 미결정셀룰로오스, 크로스카르멜로오스 소디움을 혼합기에 넣고 주성분과 부형제의 혼합을 진행한다.
3) 연합 및 건조
2)의 혼합물을 유동층 과립기에 넣고 1)의 결합액을 분무하여 과립 제조 및 건조를 진행한다. 코밀 정립기로 정립한다.
4) 최종 혼합 및 타정
3)의 정립물을 혼합기에 넣고 크로스카르멜로오스 소디움을 투입한 후 1차 혼합을 진행한다. 1차 혼합이 완료되면 스테아르산 마그네슘을 30 mesh 체과하여 투입한 후 2차 혼합을 진행하여 최종혼합물을 제조한 이후, 자동 타정기(XP1, Korsch, 독일)를 이용하여 타정하여 정제를 수득하였다.
실시예 9 내지 11 : 연속 세 배치 과립 조성물 제조
제조예 2에 따라 연속 세 배치의 실시예 9 내지 11의 게피티닙 조성물을 제조하였다. 각 최종혼합물은 타정하여 총 중량 515 mg(게피티닙 250 mg을 포함)의 정제를 얻었다. 각 실시예의 과립 물성은 [표 6]과 같았다.
실험예 3 : 연속 세 배치 과립 조성물의 물성
상기 본 발명에 따른 실시예 9 내지 11에서 수득된 제제를, 아래의 방법에 따라 여러 가지 물성 조사를 실시하여, 그 결과를 [표 6] 및 [표 7]에 나타내었다.
1) 실험방법
다음의 기기를 사용하여 물성 조사를 실시한다.
[비용적 측정]
- 사용기기 : PT-TDI((Pharmatest Apparate, 독일)
- 측정방식 : 1250회 tapping 하여 측정
[안식각 측정]
- 사용기기 : PTG-S4 + PTG-NIR((Pharmatest Apparatebau, 독일)
- 측정방식 : 준비된 시료로 측정기를 사용하여 측정
[건조감량 측정기]
- 사용기기 : MB45((OHAUS, 미국)
- 측정방식 : 105℃, 30분으로 건조감량 측정
[입도 측정기]
- 사용기기 : QICPIC-OASIS/L(Sympatec, 독일)
- 측정방식 : 준비된 시료로 입도 측정기를 사용하여 측정
[마손도 측정]
- 사용기기 : SVM-102((Pharmatest Apparatebau, GmbH, 독일)
- 측정방식 : 20정, 100회 회전 후 마손도 측정
[함량 시험법 : HPLC 액체 크로마토그래프법 조건]
- 검출기 : 자외가시부흡광광도계 (측정파장 : 247 nm)
- 컬럼 : Inertsil ODS 3 (3.0×100 mm, 5㎛) 또는 이와 동등한 칼럼
- 이동상 : 초산암모늄 시액과 아세토니트릴의 혼액(62:38)
- 주입량 : 5 ㎕
- 유속 : 1.0 mL/분
- 컬럼온도 : 50 ℃
- 샘플온도 : 4 ℃
2) 시험 결과
| 항목 | 실시예 9 | 실시예 10 | 실시예 11 | |
| 비용적(ml/g) | bulk | 2.50 | 2.45 | 2.30 |
| tapped | 2.05 | 1.90 | 1.65 | |
| Hausner Ratio | 1.22 | 1.29 | 1.39 | |
| 안식각 | 34 | 35 | 33 | |
| 수분 | L.O.D | 1.03 | 1.15 | 1.04 |
| 입도 | X10 | 77.62 | 62.84 | 74.73 |
| X50 | 185.87 | 243.90 | 191.46 | |
| X90 | 410.45 | 423.73 | 422.41 | |
| 함량 | 99.8 | 99.7 | 99.2 | |
연속 세 배치 과립의 안식각이 33~35로써 흐름성 기준에 Good에 해당한다. 그리고 입도의 경우 누적입자 10%, 50%, 90% 모두 유사한 결과를 보였다.
| 항목 | 기준 | 실시예 9 | 실시예 10 | 실시예 11 |
| 질량편차(%) | 2.0% 이하 | 1.2 | 1.1 | 0.9 |
| 마손도(%) | 0.5% 이하 | 0.10 | 0.08 | 0.11 |
질량 편차와 마손도 값도 실시예 6 내지 8과 비교하여 현저히 낮은 값을 나타냈다. 이는 누적 입자 10%의 입도가 60이상이고, 이로 인해 미분 입자 감소에 따른 결과이다. 또한 누적입자 90%의 값이 400대로 일정하게 형성되어 재현성도 확보되었다. 이런 과립의 입도 크기가 질량편차 값이 줄어드는 최적의 입도 사이즈인 것으로 사료된다.
본 발명에 의하면, 정제의 대량생산 공정에 있어서, 용출률이 우수하고, 마손도가 최소화되며 질량편차가 작은 정제를 생산할 수 있다.
Claims (6)
- 하기 화학식 (I)
[화학식 I]
로 표시되는 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물에 있어서, 상기 화학식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염인 활성성분은 (A) 입자의 최장 치수에 있어서 입자의 D90이 10 ㎛이하인 입자 크기 분포를 가지며, (B) 상기 화학식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염인 활성성분은 약제학적으로 허용되는 부형제와 함께 과립의 형태로 존재하되, 상기 과립은 입자가 D10이 50㎛이상, D90이 400㎛ 이상 500㎛ 이하의 입자 크기 분포를 갖는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물. - 제 1항에 있어서, 상기 입자의 최장 치수에 있어서, 약물 입자의 D90이 7㎛ 이하인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
- 제 1항에 있어서, 상기 입자의 최장 치수에 있어서, 약물 입자의 D90이 5㎛ 이하인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
- 제 1항에 있어서, 과립물의 D90이 400㎛ 이상 450㎛ 이하인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
- 제 1항 내지 제 4항 중 어느 한 항에 있어서, 단위 용량 캡슐 또는 정제 형태를 가지며, 상기 부형제는 약학적으로 허용되는 희석제, 붕해제, 결합제, 습윤제 및 윤활제 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
- 제 1항 내지 제 4항 중 어느 한 항에 있어서, 하기의 처방을 갖는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
(배합목적 성분명
주성분 게피티닙
부형제 유당수화물
부형제 미결정셀룰로스
결합제 포비돈
붕해제 크로스카멜로스나트륨
용해보조제 라우릴황산나트륨
활택제 스테아르산마그네슘
활택제 스테아릴푸마르산나트륨
제피제 오파드라이 II 브라운)
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| KR1020140190653A KR101746911B1 (ko) | 2014-12-26 | 2014-12-26 | 활성성분의 입도 및 활성성분을 포함하는 과립의 입도가 이중으로 조절된 약제학적 조성물 |
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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| KR100567645B1 (ko) | 1995-06-07 | 2006-07-06 | 넥타르 테라퓨틱스 | 분산성미분을처리하는방법및시스템 |
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2014
- 2014-12-26 KR KR1020140190653A patent/KR101746911B1/ko active IP Right Grant
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