CN108653280A - 一种含蛋白激酶g抑制剂的片剂和制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种含蛋白激酶G抑制剂的片剂及其制备方法,该片剂包括蛋白激酶G抑制剂、填充剂、黏合剂、崩解剂及润滑剂。该片剂制备方法包括:将适量的润湿剂与蛋白激酶G抑制剂混匀;将填充剂、黏合剂、崩解剂按一定比例混合后与混合物蛋白激酶G溶液混匀、过筛制粒;所得颗粒经干燥,整粒后过筛收集干颗粒;所得干颗粒与润滑剂混合后压片。本发明的片剂采用湿法制粒,提高了蛋白激酶G抑制剂片剂的含量均匀度,主药溶出度,产品的稳定性以及重现性。
Description
技术领域
本发明涉及一种药物制剂领域,具体涉及一种含蛋白激酶G(PKG)抑制剂的片剂及其制备方法。
背景技术
蛋白激酶G作为环磷酸鸟苷(cGMP)的底物,是一种广泛存在于真核细胞中的苏氨酸蛋白激酶,可分为Iα、Iβ和II型三种亚型,其中PKG-I主要在心血管系统中起作用,而PKG-II主要存在于小肠、肾、脑。研究发现环磷酸鸟苷/蛋白激酶G信号通路与疼痛抑制相关,其中,外周神经系统受损后间接导致环磷酸鸟苷水平增加刺激C-型和A-δ型痛觉神经元轴突中蛋白激酶G活化,活性蛋白激酶G从损伤位点沿轴突反向传播至神经元细胞体使得丝裂原活化蛋白激酶-erK(MAPKerK)被磷酸化激活,活性MAPKerK转移至细胞核调节疼痛相关基因。
具有更高蛋白激酶G(PKG)抑制活性的式I的化合物及其药学上可接受的盐可抑制活性蛋白激酶G可选择性抑制外周神经系统中PKG活性,还可阻断它在细胞体内的活性。此化合物的水溶性及镇痛效果较美国专利申请US2008/0176920中设计的化合物显著提高。然而,此化合物中低分子量聚乙二醇的增加同时导致其吸湿性增高,导致其与辅料混匀困难、粘冲、含量均匀度不合格等问题,在一定程度上限制了其临床应用,现有技术中也没有对具有高蛋白激酶G制剂技术的相关报道。
CN104511018公开了一种改善左卡尼汀片强吸湿性和溶出行为的处方和工艺,将左卡尼汀片和甘露醇以0.9∶1~3.4∶1比例预先混合均匀,再添加粘合剂、崩解剂、助流剂和润滑剂后混合均匀,采用粉末直压获得左卡尼汀片,一定程度上解决了制备片剂过程中的吸湿性和物料粘冲问题。
CN101829190B公开了丹灯通脑片剂及其制备工艺,在制备过程中添加特定的赋形剂即淀粉和微晶纤维素(1:2-1:1)混匀,加入硬脂酸镁压片得到素片,使得其颗粒的吸湿性降低。
目前,关于含蛋白激酶G抑制剂的片剂在压片过程中由于吸湿性导致的物料粘冲、片剂裂开等难题限制了其临床应用,现有技术中没有对蛋白激酶G抑制剂的制剂技术的相关报道,因而蛋含白激酶G抑制剂的片剂的研究仍有待深入。
发明内容
针对现有技术中存在的缺陷,本发明的一个目的提供一种溶出度高、稳定性和含量均匀度好的含蛋白激酶G抑制剂的片剂。
本发明的另一个目的是提供上述含蛋白激酶G抑制剂片剂的制备方法,该方法工艺简单,重现性好,适合工业化生产。
本发明的另一个目的是对蛋白激酶G抑制剂进一步筛选和优化,提供一种镇痛作用更加优异,毒副作用更小的蛋白激酶G抑制剂片剂。
因此本发明提供了一种含蛋白激酶G抑制剂的片剂,包括:蛋白激酶G抑制剂、填充剂、崩解剂、黏合剂和润滑剂,其质量比为10-30:60-85:1-2:2-5:0.6-3。
本发明所述蛋白酶激酶G抑制剂为具有更高蛋白激酶G(PKG)抑制活性的化合物或其药学上可接受的盐(式I):
其中R1、R2相同或不同,各自独立地选自由卤素、C1-C6的烷氧基、C1-C6的烷基、C2-C6的烯基和C2-C6的炔基组成的组;优选地,R1、R2各自独立地选自由卤素、C1-C6的烷氧基组成的组,更优选地,R1为F、R2为F或OCH3;R3为端基,选自H、卤素、取代或未取代的C1-C6的烷基、C3-C6的环烷基、C2-C6的烯基、C2-C6的炔基、芳基和杂芳基组成的组,更优选地,R3选自由H、取代或未取代的C1-C3的烷基组成的组,最优选地,R3为H、甲基或丙基;n为重复单元数目,为0-15的整数,优选地,n为1-10的整数,更优选的,n为1-6的整数;
在本发明的实施例中,所述的化合物具有式Ⅱ的结构
其中R3为端基,选自由H、卤素、取代或未取代的C1-C6的烷基、C3-C6的环烷基、C2-C6的烯基、C2-C6的炔基、芳基和杂芳基组成的组,优选的,R3选自由H、取代或未取代的C2-C6的烷基组成的组,更优选地,R3选自由H、取代或未取代的C1-C3的烷基组成的组,最优选地,R3为H、甲基或丙基;n为重复单元数目,为0-15的整数,优选地,n为1-10的整数,更优选的,n为1-6的整数;
在本发明的另一实施例中,所述的化合物具有式Ⅲ的结构
其中R3为端基,选自由H、卤素、取代或未取代的C1-C6的烷基、C3-C6的环烷基、C2-C6的烯基、C2-C6的炔基、芳基和杂芳基组成的组,优选的,R3选自由H、取代或未取代的C2-C6的烷基组成的组,更优选地,R3选自由H、取代或未取代的C1-C3的烷基组成的组,最优选地,R3为H、甲基或丙基;n为重复单元数目,为0-15的整数,优选地,n为1-10的整数,更优选的,n为1-6的整数;
本发明中所提供的优选的化合物:
更优选地,所述化合物为JK-03M。
优选地,在本发明一具体实施方式中,所述化合物为JK-03M的药学上可接受的盐,包括甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、乙酸盐、乙磺酸盐、羟基乙酸盐、丙酸盐、柠檬酸盐、丙二酸盐、草酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、富马酸盐、肉桂酸盐、扁桃酸盐、苯甲酸盐、抗坏血酸盐、α-酮戊二酸盐、α-甘油磷酸盐、丙酮酸盐、水杨酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硝酸盐、碳酸氢盐、碳酸盐。最优选的,所述的化合物为JK-03M的盐酸盐。
所述片剂中的填充剂选自乳糖、甘露醇、微晶纤维素和可压淀粉中的一种或多种组合,优选,甘露醇与微晶纤维素组合,更优选的,所述填充剂为甘露醇和微晶纤维素PH102组合。
所述崩解剂选自羧甲基淀粉钠、交联聚维酮和交联羧甲基纤维素钠中的一种或几种,优选的,所述崩解剂为交联羧甲基纤维素钠;
所述黏合剂选自聚维酮、羟丙基甲基纤维素和羧甲基纤维素钠中的一种或几种,优选为聚维酮,更优选的,所述粘合剂为聚维酮K30;
所述的润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸钙和硬脂富马酸钠中的一种或几种,优选的,所述润滑剂为硬脂酸镁。
所述含蛋白激酶G抑制剂的片剂包含:蛋白激酶G抑制剂、填充剂、崩解剂、粘合剂和润滑剂,其质量比为2-20:74-80:1-1.5:2.5-4:1-2.5。
在本发明中一实施例中,所述填充剂为甘露醇/微晶纤维素混合物,所述崩解剂为交联甲基纤维素钠;所述粘合剂为聚维酮;所述润滑剂为硬脂酸镁;
其中,所述含蛋白酶激酶G抑制剂的片剂中有效成分和辅料比例为:
在本发明的实施例中所述甘露醇/微晶纤维素混合物的重量比优选为3~5:1,更优选为3:1。
在本发明的一具体实施例中所述甘露醇/微晶纤维素混合物的重量比为3:1;微晶纤维素为微晶纤维素PH102,所述聚维酮为聚维酮K30,
其中,含蛋白酶激酶G抑制剂的有效成分和辅料比例为:
具有该配比的片剂具有优于其他配比的性能。
在本发明的一优选的实施例中,所述含蛋白酶激酶G抑制剂的片剂包括:蛋白激酶G抑制剂、甘露醇、微晶纤维素PH102、羧甲基淀粉钠、聚维酮K30和硬脂富马酸钠,其质量比为14:60:20:2:3:2.5。
在本发明的另一优选的实施例中,所述含蛋白激酶G抑制剂的片剂包括:蛋白激酶G抑制剂、乳糖、羧甲基淀粉钠、聚维酮K30和硬脂富马酸钠,其质量比为14:80:1.5:2:2.5。
在本发明的另一优选的实施例中,所述含蛋白激酶G抑制剂的片剂包括:蛋白激酶G抑制剂、乳糖、羧甲基淀粉钠、羟丙基甲基纤维素和硬脂酸镁,其质量比为14:78.5:2.5:4:1.5。
本发明的片剂还可根据需要添加着色剂、矫味剂等辅料,以提高患者的适应性。其中,着色剂可使片剂美观且易于识别,矫味剂可改善片剂的口味,缓和或消除药物不良味道,增加适口性。
本发明另一方面,提供了一种含蛋白激酶G抑制剂的片剂的制备方法,包括以下步骤:
1)将具有高抑制活性的蛋白激酶G抑制剂与润湿剂混合均匀;
2)将填充剂、崩解剂和黏合剂混合均匀,加入到步骤1)所得混合物中制成软材,制粒;
3)将湿颗粒干燥,控制水分,整粒收集干颗粒;
4)将润滑剂加入至步骤3)所得干颗粒中,混匀,压片得到片剂。
本发明步骤1)中所述润湿剂选自水、乙醇/水混合物,优选的,润湿剂为乙醇/水混合物。
本发明步骤2)中所述制粒包括过20-80目筛得到湿颗粒。
本发明步骤3)中所述干燥过程中,可选自减压干燥或常压干燥,优选为常压干燥;所述常压干燥所用设备选自鼓风干燥箱或流化床干燥器中的一种;干燥温度50~85℃,优选50~70℃;所述控制水分至1~3%;所述干颗粒为过20-80目筛后的干颗粒。
本发明步骤3)中所述控制水分,采用卤素水分测定仪或红外线快速水分测定仪测定,温度105℃,时间10min。
本发明制备的含有蛋白激酶G抑制剂的片剂含量均匀度合格,主药溶解度高,产品质量稳定,解决了因蛋白激酶G抑制剂吸湿性引起的与辅料混匀困难、粘冲、含量均匀度不合格等问题,且其制备工艺可操作性高,重现性好,适合工业化生产。
具体实施方式
通过以下的具体实施例,可以更加具体地说明本发明,但本发明不局限于以下实施例。
所使用的蛋白酶G抑制剂为采用专利CN104610233A中的方法制备得到的具有更高蛋白激酶(G)抑制活性的化合物及其药学上可接受的盐。
实施例1含蛋白激酶G抑制剂的片剂及其制备方法
配方:
制备工艺步骤:
1)将蛋白激酶G抑制剂与润湿剂乙醇混合物混合均匀;
2)将甘露醇、微晶纤维素PH102、交联羧甲基纤维素钠、聚维酮K30混合均匀,加入到步骤1)所得混合物中制成软材,过20-80目筛,制粒;
3)将湿颗粒干燥,测定并控制水分,整粒,过20-80目筛收集干颗粒;
4)将硬脂酸镁加入至步骤3)所得干颗粒中,混匀,压片得到片剂。
实施例2含蛋白激酶G抑制剂的片剂及其制备方法
配方:
制备工艺步骤:
1)将蛋白激酶G抑制剂与润湿剂水混合物混合均匀;
2)将甘露醇、微晶纤维素PH102、交联羧甲基纤维素钠、聚维酮K30混合均匀,加入到步骤1)所得混合物中制成软材,过20-80目筛,制粒;
3)将湿颗粒干燥,测定并控制水分,整粒,过20-80目筛收集干颗粒;
4)将硬脂酸镁加入至步骤3)所得干颗粒中,混匀,压片得到片剂。
实施例3含蛋白激酶G抑制剂的片剂及其制备方法
配方:
制备工艺步骤:
1)将蛋白激酶G抑制剂与润湿剂水混合物混合均匀;
2)将甘露醇、微晶纤维素PH102、交联羧甲基纤维素钠、聚维酮K30混合均匀,加入到步骤1)所得混合物中制成软材,过20-80目筛,制粒;
3)将湿颗粒干燥,测定并控制水分,整粒,过20-80目筛收集干颗粒;
4)将硬脂酸镁加入至步骤3)所得干颗粒中,混匀,压片得到片剂。
实施例4含蛋白激酶G抑制剂的片剂及其制备方法
配方:
制备工艺步骤:
1)称取处方量的蛋白激酶G抑制剂,用20%乙醇-水溶液配制成浓度为1g/mL的溶液;
2)将甘露醇、微晶纤维素PH102、交联羧甲基纤维素钠、聚维酮K30按比例混合均匀,加入1)中蛋白激酶G抑制剂溶液制软材,20目制粒;
3)将湿颗粒放入鼓风干燥箱50℃烘干,颗粒水分至1~3%,20目整粒;
4)外加硬脂酸镁压片制成片剂。
实施例5含蛋白激酶G抑制剂的片剂及其制备方法
配方:
制备工艺步骤:
1)称取处方量的蛋白激酶G抑制剂(JK02H),用20%乙醇-水溶液配制成浓度为1g/ml的溶液;
2)将甘露醇、微晶纤维素PH102、交联羧甲基纤维素钠、聚维酮K30按比例混合均匀,加入1)中蛋白激酶G抑制剂溶液制软材,20目制粒;
3)将湿颗粒放入鼓风干燥箱50℃烘干,颗粒水分至1~3%,20目整粒;
4)外加硬脂酸镁压片制成片剂。
实施例6
采用《中国药典(2015版)四部》通则中的溶出度与释放度测定法第二法(桨法)装置,测定本发明实施例4得到的片剂的溶出度,分别以0.01M盐酸、pH4.5醋酸盐缓冲液、pH6.8磷酸盐缓冲液和水为溶出介质,介质体积为900ml,转速为50rpm,温度为37℃,依法操作,经5min时,分别取溶液适量,滤过,弃去10ml初滤液,取续滤液作为供试品溶液;取上述两种溶液,通过紫外-可见分光光度法,测定吸光度,计算每片的溶出量。限度为表示量的85%。
表1溶出度
由结果可以看出,实施例4制备的含有蛋白激酶G抑制剂的片剂在不同pH值的溶出介质中,45min内药物溶出度均达到85%以上,说明本发明所提供的含有蛋白激酶G抑制剂的片剂及其制备方法有利于药物溶出。
实施例7
采用《中国药典(2015版)四部》通则中原料药物与制剂稳定性试验指导原则中的影响因素试验,考察本发明中实施例1制备的片剂的影响因素试验:将本发明实施例4制备得到的片剂分别在高温(60℃)、高湿(92.5%)、光照(4500lx)条件下放置10天,然后通过高效液相色谱(HPLC)法测定其有关物质和含量,此外,测定其45min溶出度。
表2影响因素试验
放置条件 | 含量(%) | 45min溶出度(%) | 有关物质(%) |
0天 | 99.15 | 98.24 | 2.16 |
高温60℃10天 | 98.36 | 98.06 | 2.18 |
光照4500lx10天 | 98.28 | 97.53 | 2.28 |
高湿RH92.5%10天 | 98.74 | 97.42 | 2.23 |
由结果可以看出,实施例4制备的含有蛋白激酶G抑制剂的片剂在影响因素条件下放置10天有关物质含量基本无变化,表现出优异的稳定性,并且45min累计溶出度均在97%以上,溶出度稳定且高。
实施例8含蛋白激酶G抑制剂的片剂及其制备方法(对比例)
该实施例作为对比实施例,其片剂配方及质量比如下,
粉末直压制备工艺:
1)将蛋白激酶G抑制剂、喷雾甘露醇、微晶纤维素PH102、交联羧甲基纤维素钠按处方量称取,混合均匀;
2)外加硬脂酸镁压片制成片剂。
实施例9含量均匀度对比试验
为客观评价本发明提供的含蛋白激酶G抑制剂的片剂,对实施例4得到的本发明片剂和实施例8得到的对比片剂进行含量均匀度比较。含量均匀度测定,采用《中国药典(2015版)四部》通则中的含量均匀度检查法。
表3含量均匀度
由结果可以看出,本发明片剂平均含量达99.22%,且含量均匀度A+2.2S<15.0,说明本发明采用制备的含有蛋白激酶G抑制剂的片剂含量均匀度合格,而对比片剂A+2.2S>15,说明对比方法制备得到的对比片剂不符合国标。
实施例10不同蛋白激酶G抑制剂的药效进行比较
(1)药效学实验
实验目的:验证受试品JK-03M-A(JK-03M盐酸盐)、JK-03M-C(JK-03M甲磺酸盐)、JK-03M-D(JK-03M草酸盐)、JK-03M-E(JK-03M柠檬酸盐)、JK-02H、JK-02A(参见CN104610233A)口服给药在小鼠醋酸扭体模型的镇痛作用,并与相同剂量及给药途径的布洛芬进行比较。
实验方法:取50只雌性昆明种小鼠,称重,随机均分5组,并进行标记,各组均为灌胃给药:阴性对照组生理盐水、阳性对照组布洛芬水溶液(200mg/kg)、JK-03M-A组(200mg/kg)、JK-03M-C组(200mg/kg)、JK-03M-D组(200mg/kg)、JK-03M-E组(200mg/kg)、JK-02A组(200mg/kg)、JK-02H组(200mg/kg)。给药60min后,每组小鼠分别腹腔注射0.6%醋酸溶液0.2ml/10g,记录15min内小鼠的扭体反应次数(腹部内凹、躯干与后腿伸张、臀部抬高)。
实验结果:结果如表4所示,各给药组均有不同程度的镇痛作用,与生理盐水比较,小鼠在15分钟内的扭体次数明显下降。其中,JK-03M-A、JK-03M-C、JK-03M-D、JK-03M-E的镇痛作用相近,其中以JK-03M-A最为明显,药效明显好于相同剂量的布洛芬。其它两受试物,JK-02A和JK-02H的镇痛活性与布洛芬相近。
表4小鼠扭体次数
实验组 | 扭体次数 | 实验组 | 扭体次数 |
生理盐水 | 27±3.9 | JK-03M-D | 10±1.9 |
布洛芬 | 17±2.6 | JK-03M-E | 12±2.1 |
JK-03M-A | 9±2.4 | JK-02A | 18±3.2 |
JK-03M-C | 12±3.1 | JK-02H | 19±2.1 |
(2)受体亲和力实验
实验目的:测试JK-03M-A及JK-02H对PKG(镇痛相关)、PKA(镇痛无关)及COX-1、COX-2各酶的亲和力,同时评价了样品与3种阿片受体(μ,κ,σ)的亲和力;Staurosporine(星形孢菌素,一种非选择性抑制剂,可同时抑制PKA和PKG),SC-560(COX-1的选择性抑制剂)和Rofecoxib(COX-2的选择性抑制剂)作为阳性对照。拟通过以上实验,初步确定样品的镇痛机制,是否通过PKG抑制作用实现。
实验方法:PKG、PKA及COX-1、COX-2亲和力检测采用酶学实验方法,使用Envision多功能酶标仪读取化学发光,并计算相应的IC50值,结果参见表5和表6。
实验结果:通过实验证明,两受试样品均对PKG具有较好的选择性,而对其它的酶或受体,则无明显的抑制或激动作用。比较而言,JK-03M对PKG的选择性好于JK-02H。
表5待测化合物对各激酶抑制IC50结果
表6待测化合物对COX-1及COX-2抑制的IC50
(3)毒理学实验
实验目的:初步评价JK-03M-A致癌、致突变风险及引发心脏毒性及其它全身毒性的风险。
实验方法:采用Ames实验、hERG实验两种体外实验方法,评价JK-03M的致癌、致突变及引发心脏毒性的风险;通过小鼠安全药理实验,观察样品单次口服给药后对小鼠神经系统是否具有影响。
实验结果:实验结果见表7。通过本实验证明,JK-03M-A在全部毒理学实验中均为阴性,初步认为,样品具有较好的完全性。
表7 JK-03M-A毒理学实验结果
上述实施例只是对本发明的举例说明,本发明也可以以其它的特定方式或其它的特定形式实施,而不偏离本发明的要旨或本质特征。因此,描述的实施方式从任何方面来看均应视为说明性而非限定性的。本发明的范围应由附加的权利要求说明,任何与权利要求的意图和范围等效的变化也应包含在本发明的范围内。
Claims (10)
1.一种含蛋白激酶G抑制剂的片剂,其特征在于,所述片剂包括:蛋白激酶G抑制剂、填充剂、崩解剂、黏合剂和润滑剂,其质量比为10-30:60-85:1-2:2-5:0.6-3。
2.根据权利要求1所述的含蛋白激酶G抑制剂的片剂,其特征在于,所述蛋白酶激酶G抑制剂为如式I的具有更高蛋白激酶G抑制活性的化合物或其药学上可接受的盐:
其中R1、R2相同或不同,各自独立地选自由卤素、C1-C6的烷氧基、C1-C6的烷基、C2-C6的烯基和C2-C6的炔基组成的组;n为重复单元数目,为0-15的整数。
3.根据权利要求1所述含蛋白激酶G抑制剂的片剂,其特征在于,所述填充剂选自乳糖、甘露醇、微晶纤维素和可压淀粉中的一种或多种;
和/或,所述崩解剂选自羧甲基淀粉钠、交联聚维酮和交联羧甲基纤维素钠中的一种或几种;
和/或,所述黏合剂选自聚维酮、羟丙基甲基纤维素和羧甲基纤维素钠中的一种或几种;
和/或,所述的润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸钙和硬脂富马酸钠中的一种或几种。
4.根据权利要求1或3所述含蛋白激酶G抑制剂的片剂,其特征在于,所述含蛋白激酶G抑制剂的片剂包含:
5.根据权利要求1所述含蛋白激酶G抑制剂的片剂,其特征在于,所述含蛋白激酶G抑制剂的片剂包括:蛋白激酶G抑制剂、甘露醇、微晶纤维素PH102、羧甲基淀粉钠、聚维酮K30和硬脂酸镁,其质量比为14:60:20:2:3:1;
或,蛋白激酶G抑制剂、甘露醇、微晶纤维素PH102、羧甲基淀粉钠、聚维酮K30和硬脂富马酸钠,其质量比为14:60:20:2:3:2.5;
或,蛋白激酶G抑制剂、乳糖、羧甲基淀粉钠、聚维酮K30和硬脂富马酸钠,其质量比为14:80:1.5:2:2.5;
或,蛋白激酶G抑制剂、乳糖、羧甲基淀粉钠、羟丙基甲基纤维素和硬脂酸镁,其质量比为14:78.5:2.5:4:1.5;
或,蛋白激酶G抑制剂、乳糖、羧甲基淀粉钠、羟丙基甲基纤维素和硬脂酸镁,其质量比为14:78.5:2.5:4:1.5。
6.根据权利要求4所述含蛋白激酶G抑制剂的片剂,其特征在于,所述甘露醇/微晶纤维素其重量比为3~5:1。
7.一种根据权利要求1所述的含蛋白激酶G抑制剂的片剂的制备方法,包括如下步骤:
1)将蛋白酶G抑制剂与润湿剂混合均匀;
2)将填充剂、崩解剂和黏合剂混合均匀,加入到步骤1)所得混合物中制成软材,制粒;
3)将湿颗粒干燥,控制水分,整粒收集干颗粒;
4)将润滑剂加入至步骤3)所得干颗粒中,混匀,压片得到片剂。
8.根据权利要求7所述的含蛋白激酶G抑制剂的片剂的制备方法,其特征在于,所述步骤3)中干燥为减压干燥和常压干燥中的一种。
9.根据权利要求7所述的含蛋白激酶G抑制剂的片剂的制备方法,其特征在于,所述步骤3)中所述干颗粒为过20-80目筛后的干颗粒。
10.根据权利要求7所述的含蛋白激酶G抑制剂的片剂的制备方法,其特征在于,所述步骤3)中的控制水分包括水分测定,采用卤素水分测定仪或红外线快速水分测定仪测定。
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CN102525966A (zh) * | 2010-12-13 | 2012-07-04 | 江苏万全特创医药生物技术有限公司 | 一种含有帕罗西汀的片剂及其制备方法 |
CN105693520A (zh) * | 2013-11-04 | 2016-06-22 | 天津键凯科技有限公司 | 具有更高蛋白激酶g抑制活性的化合物及其制备方法 |
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